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吳繼紅主任醫(yī)師 上海市五官科醫(yī)院 玻璃體視網(wǎng)膜疾病學(xué)科 精準(zhǔn)醫(yī)療是指即使患者目前無癥狀，或者存在著相似、復(fù)雜甚至重疊的臨床表現(xiàn)，依據(jù)遺傳學(xué)、生物標(biāo)志物、患者生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù)等，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類和診斷，進(jìn)而實(shí)施個體化治療。眼遺傳病是嬰幼兒及成人盲的重要原因之一，目前對大多數(shù)遺傳性眼病尚無有效而可靠的治療方法，而且這類疾病本身又具有先天性、終身性和遺傳性的特點(diǎn)，一旦罹患不僅嚴(yán)重危害患者的視力和身心健康，也會給家庭和社會帶來極大的負(fù)擔(dān)。基因檢測、基因治療和干細(xì)胞治療是精準(zhǔn)醫(yī)療的三大利器，可望開啟眼科遺傳病診療的新篇章。哪些疾病屬于遺傳性眼?。磕壳耙阎劭萍膊≈信c遺傳相關(guān)的有600余種，常見的有視網(wǎng)膜色素變性，視神經(jīng)萎縮，黃斑營養(yǎng)不良，Stargardt’s病，先天性白內(nèi)障，先天性青光眼，角膜營養(yǎng)不良，色盲、高度近視等。然而需要注意的是：還有一種為常染色體隱性遺傳及雙基因遺傳，這種情況往往父母不患病，子女中有25%的概率患病。由于優(yōu)生優(yōu)育，很多家庭只有一個或者兩個孩子，很難通過完整追溯疾病在子女中的發(fā)病情況來判斷疾病的遺傳方式，所以患者通常自覺沒有明顯的家族史。一般來說， 父母近親結(jié)婚，其子女患常染色體隱性遺傳性疾病的概率明顯增加。 此外還有一些特殊遺傳方式導(dǎo)致的疾病很容易被忽略為非遺傳性病變。如 de nvo突變，即患者自己原發(fā)發(fā)生基因突變導(dǎo)致疾病發(fā)生，且這種突變將來也會遺傳給其子女，這種情況并不少見。還有些突變不符合孟德爾遺傳規(guī)律，如基因印記。通過基因檢測你會“獲得”什么？許多患者往往很糾結(jié)：醫(yī)生告訴我這個病治不好，那我為什么還要做基因檢測呢?其實(shí)基因檢測不但對疾病的確診有很大的幫助，對患者本身及其家庭都有很多的益處。舉例：劉XX，男，38，雙眼視力下降16年余，一直未能明確診斷。視力：OD:0.4，OS:0.5。來我院門診做詳細(xì)的臨床檢查，依然未能明確診斷。雙眼底未見明顯異常。視野正常。ERG：右眼錐反應(yīng)、30HZ輕度下降，余反應(yīng)正常。左眼正常。 mfERG: 雙眼中心凹功能降低。診斷考慮什么？錐桿營養(yǎng)不良？ Stargardt’s 早期？中央型視網(wǎng)膜色素變性？隱匿性黃斑營養(yǎng)不良？Best病？黃斑色素上皮營養(yǎng)不良？臨床鑒別診斷困難，通過基因檢測：RP1L1 c.133C>T（p.Arg45Trp; Het）。基因診斷：隱匿性黃斑營養(yǎng)不良。家系情況見上圖。通過此例我們發(fā)現(xiàn)基因檢測價值：1 精準(zhǔn)診斷：包括疾病前診斷和已有臨床癥狀眼病的精確診斷。在此例中，幫助先證者明確診斷，對其兒子做出了癥狀前診斷。一年后其兒子來門診復(fù)查，視力出現(xiàn)下降，臨床檢測結(jié)果跟其父親極其相似。遺傳性眼病種類繁多，具有顯著的臨床表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性。不同的致病基因可以導(dǎo)致相同的臨床表型相同的臨床表型可以由不同的致病基因引起。即使同一個基因突變，但突變位置和突變類型不同，其表型及預(yù)后也有顯著差異。通過基因檢測、生物信息分析和患者完整詳細(xì)準(zhǔn)確的臨床信息這三方面的綜合分析，精準(zhǔn)地確定患者的致病基因突變，使患者獲得一個對原有臨床診斷進(jìn)行細(xì)化、補(bǔ)充甚至糾正的精準(zhǔn)分子診斷，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)所關(guān)注的焦點(diǎn)。2精準(zhǔn)預(yù)后評估。在上例子中，我們根據(jù)先證者母親視力的改變、突變位點(diǎn)的功能預(yù)測及生物信息分析等綜合評價，對先證者及其兒子的預(yù)后進(jìn)行了評估。目前美國每年有400萬人接受遺傳基因檢測，盡管價格高達(dá)數(shù)萬美元，但檢測人數(shù)逐年遞增。 通過對突變的分析，預(yù)測患者的病情進(jìn)展及預(yù)后，使患者“掌握自己的命運(yùn)”。比如馬凡綜合征，是一種由基因突變引起的遺傳性疾病，目前普遍認(rèn)同的概念為：馬凡綜合征患者除有晶狀體脫位之外，患病特征為四肢、手指、腳趾細(xì)長不勻稱，身高明顯超出常人，伴有心血管系統(tǒng)異常，特別是合并的心臟瓣膜異常和主動脈瘤。該病同時可能影響其他器官，包括肺、硬脊膜、硬顎等。因心臟異常危及患者生命，因此，醫(yī)生常規(guī)囑咐患者定期進(jìn)行心肺檢查，終生堅(jiān)持為宜，患者也經(jīng)常為此緊張焦慮。但臨床上我們發(fā)現(xiàn)并不是每個患者都有這些癥狀，不同患者表型之間有顯著差異，有些病人很早就合并心臟異常，有些病人卻終生都不會累及心臟。為什么會出現(xiàn)這種差異呢，什么情況下患者四肢和晶狀體脫位，什么情況下會伴有心臟異常呢？原來，這種差異是由于基因突變類型的不同導(dǎo)致的。同一基因的不同突變會導(dǎo)致馬凡綜合征不同的臨床表型，如有些突變位點(diǎn)會導(dǎo)致心臟病變，但有些突變位點(diǎn)僅僅或主要累積呼吸系統(tǒng)或者骨骼系統(tǒng)，通過基因檢測，明確突變位點(diǎn)，不僅可預(yù)知患者可能出現(xiàn)的臨床表型，有針對性的進(jìn)行臨床隨訪，也可消除那些不會發(fā)生嚴(yán)重心血管異?；颊叩木o張情緒和過度檢查。再如同為臨床上診斷為視網(wǎng)膜色素變性的患者，預(yù)后卻不盡相同，這種情況往往跟突變類型有關(guān)，有些突變位點(diǎn)惡性程度低，患者的病情進(jìn)展就相對緩慢，視力相對較好；而有些屬于烈性突變往往導(dǎo)致病情迅速進(jìn)展，甚至盲；有些突變基因和位點(diǎn)還會同時引起其它的癥狀，如耳聾。因此，精準(zhǔn)的預(yù)后評估可以使患者提前“預(yù)知自己的未來”。以下為不同leber先天性黑朦患者不同突變位點(diǎn)的不同表現(xiàn)。3 精準(zhǔn)健康指導(dǎo)：基因檢測后的遺傳咨詢不僅能提前告知檢測對象患病風(fēng)險(xiǎn)的高低，還能提供個性化健康指導(dǎo)服務(wù)、個性化用藥指導(dǎo)服務(wù)和個性化體檢指導(dǎo)服務(wù)。幫助人們在疾病發(fā)生之前進(jìn)行準(zhǔn)確的預(yù)防，通過調(diào)整膳食營養(yǎng)、改變生活方式、增加體檢頻度、接受早期診治等多種方法，有效避免誘發(fā)疾病的環(huán)境因素。4 遺傳風(fēng)險(xiǎn)評估：在上例子中，我們對患者及其兒子進(jìn)行了遺傳風(fēng)險(xiǎn)評估。其后代的發(fā)病率為50%。基因檢測結(jié)果可以用于評估疾病異常風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)評估的意義在于趨利避害，指導(dǎo)患者進(jìn)行個性化健康管理，采取個性化的行為生活方式，提前做好預(yù)防和保健工作，最終達(dá)到遠(yuǎn)離疾病、降低出生缺陷的目的。由于多數(shù)常見眼遺傳病屬于多基因遺傳病，而且存在遺傳異質(zhì)性和地域、民族差異，很難明確各種眼遺傳病致病基因的突變位點(diǎn)和表型間的關(guān)系，這為眼遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)評估帶來了一定的困難，必須由具有眼科專業(yè)背景的醫(yī)生結(jié)合遺傳學(xué)知識進(jìn)行綜合評估。5 優(yōu)生優(yōu)育：在上例子中，患者及其兒子可以拿著我們的檢測報(bào)告到有資質(zhì)的婦產(chǎn)科醫(yī)院進(jìn)行生育指導(dǎo)，規(guī)避有害突變，生出一個視力健康的寶寶。優(yōu)生優(yōu)育對于個人、家庭及整個社會的意義都很重大。通過基因檢測可以評估后代的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，通過胚胎植入前遺傳學(xué)診斷、性別篩選等輔助生育技術(shù)孕育健康的寶寶。不但可以免除家庭的負(fù)擔(dān)，還可以降低群體發(fā)病率和出生缺陷率，提高民族整體遺傳素質(zhì)，是健康中國的重要保障。然而前提是通過基因檢測知道“遺傳密碼” 。6 精準(zhǔn)治療：根據(jù)每一個患者的分子譜與突變信息特征，進(jìn)行“量身定制”式的制定個性化“精準(zhǔn)治療”方案，從而達(dá)到針對關(guān)鍵分子靶點(diǎn)的個體化治療的目的。主要包括精準(zhǔn)用藥、基因治療和干細(xì)胞治療?；蛑委熀透杉?xì)胞治療有望為部分遺傳性眼病的治療帶來突破性進(jìn)展，隨著RPE65基因的臨床應(yīng)用，越來越多的基因治療將會進(jìn)入臨床。除了基因治療之外，另一個具有潛力的針對遺傳性眼病的精準(zhǔn)治療的策略是結(jié)合多能誘導(dǎo)干細(xì)胞（Induced pluripotent stem cells，iPSC）和CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)的細(xì)胞治療。將患者自身的體細(xì)胞，首先通過重新編程得到iPS細(xì)胞。之后利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，更正患者的基因缺陷。然后將擁有正?；蛐偷膇PS細(xì)胞誘導(dǎo)分化成治療的目標(biāo)細(xì)胞，比如，感光細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞等，對患者進(jìn)行自體細(xì)胞治療。這樣既繞開了胚胎干細(xì)胞治療面臨的倫理問題，又避免了異體細(xì)胞移植出現(xiàn)的災(zāi)難性排異反應(yīng)，是修復(fù)自身疾病的最佳選擇?；驒z測程序復(fù)雜嗎?價格昂貴嗎？患者往往比較關(guān)心檢測程序及價格問題。實(shí)際上檢測程序是相對復(fù)雜的，需要DNA抽提、選擇合適的測序芯片、上機(jī)測序，測序完成后的海量數(shù)據(jù)解析更需要大量專業(yè)知識，然而對于患者來說則非常簡單。只需抽取15ml左右的靜脈血即可。因?yàn)闄z測的方法不同，測序時間也不同，一般2-4個月可以拿到檢測報(bào)告。由于檢測技術(shù)、耗材等問題使得基因檢測的價格也高于一般的體檢，當(dāng)然，選擇不同的檢測方法價格也懸殊很大 (我院視網(wǎng)膜相關(guān)疾病二代芯片捕獲測序 4800元/人)。目前我院眼遺傳病基因檢測免費(fèi)。如果想做基因檢測，患者需要做哪些準(zhǔn)備呢？突變的解析是個性化的，是建立在患者個體表征的基礎(chǔ)上，因此，詳細(xì)的臨床資料、家族史、個人史等是必須的。如果家中沒有明顯的家族史，建議患者同父母兄弟姐妹及孩子一起檢測。如果家中有明顯的家族史，則要擴(kuò)大檢測，除前邊提到的親屬外，整個大家系中患病的人、2個確認(rèn)正常的人都要一起來檢測。吳繼紅教授簡介：吳繼紅，女，眼科博士，研究員，現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院研究院副院長，上海市視覺損害與重建重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任，《中國眼耳鼻喉科雜志》編委。主攻方向是眼遺傳性疾病的基因診斷與遺傳咨詢和視網(wǎng)膜視神經(jīng)相關(guān)疾病的臨床基礎(chǔ)研究。近年來主持多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、上海市自然科學(xué)基金、上海市視覺復(fù)明中心等研究課題，作為學(xué)術(shù)骨干參加科技部973課題、國家杰出青年基金、海外杰出青年基金、上海市領(lǐng)軍人才和上海市登山計(jì)劃等多項(xiàng)課題的研究工作。多次在國際學(xué)術(shù)會議上進(jìn)行大會發(fā)言。發(fā)表文章90余篇，其中SCI收錄近60余篇篇，申報(bào)國家專利7項(xiàng)，授權(quán)3項(xiàng) 。本文系吳繼紅醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2018年01月16日
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