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田一梅主任醫(yī)師 巨鹿縣婦幼保健院 遺傳咨詢優(yōu)生優(yōu)育科 唐氏篩查，不僅僅是抽兩管血！ 3.21——世界唐氏綜合征日，產(chǎn)檢警鐘再次敲響！ 今天是3月21日，是一個(gè)特殊的日子，之所以說(shuō)今天特殊，是因?yàn)榻裉爝@個(gè)日子的數(shù)字意義與我們醫(yī)學(xué)上一種疾病的病名相吻合——21-三體綜合征，有“3”亦有“21”。21-三體綜合征俗稱“唐氏綜合征”，是由于人體內(nèi)多了一條21號(hào)染色體造成的。 2011年12月，聯(lián)合國(guó)大會(huì)將3月21日定為世界唐氏綜合征日，從2012年起每年為此舉辦活動(dòng)。大會(huì)邀請(qǐng)所有會(huì)員國(guó)、聯(lián)合國(guó)系統(tǒng)相關(guān)組織和其他國(guó)際組織以及包括非政府組織和私營(yíng)部門在內(nèi)的民間社會(huì)，以適當(dāng)方式舉辦世界唐氏綜合征日活動(dòng)，以便提高公眾對(duì)唐氏綜合征的認(rèn)識(shí)。每年的3月21日被國(guó)際唐氏組織定為“世界唐氏綜合征日”。 有超過(guò)半數(shù)的患兒在胎內(nèi)早期即流產(chǎn)，存活者有明顯的智能落后、特殊面容、生長(zhǎng)發(fā)育障礙和多發(fā)畸形。1866年，Down（中文音譯“唐”）醫(yī)生第一次對(duì)該患兒典型體征進(jìn)行完整的描述并發(fā)表，因此，這一綜合征以其名字命名為唐氏綜合征（Down綜合征）。臨床表現(xiàn)為特殊面容、智能障礙、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，并常伴有心血管系統(tǒng)畸形以及其他先天性畸形。目前尚無(wú)有效治療方法，最有效的辦法就是產(chǎn)前終止妊娠。 唐氏兒的出生無(wú)論給患兒、家庭還是社會(huì)都帶來(lái)了不同程度的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力，導(dǎo)致人均社會(huì)幸福感下降，所以做好孕前保健和孕期產(chǎn)檢對(duì)于及時(shí)發(fā)現(xiàn)和終止唐氏兒的出生有很大的現(xiàn)實(shí)意義。有很多孕婦，甚至醫(yī)生認(rèn)為對(duì)于唐氏兒的篩查，主要做好9～13周的早期唐氏和孕中期15～19周的中唐篩查，木有問(wèn)題就可以萬(wàn)事大吉，順利待產(chǎn)了。其實(shí)，這是走進(jìn)了一個(gè)誤區(qū)，因?yàn)椤霸缣啤焙汀爸刑啤钡臋z查只是排畸篩查的一部分，其檢查結(jié)果只是根據(jù)孕婦血清學(xué)相關(guān)標(biāo)志物的數(shù)值高低劃分出唐氏綜合兒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)高低，檢查結(jié)果低風(fēng)險(xiǎn)不能保證肯定懷的不是“唐寶寶”，高風(fēng)險(xiǎn)亦不能直接定性為唐氏兒而把胎兒“處理”掉。下面筆者就和大家仔細(xì)“扒一扒”唐氏綜合征妊娠的高危人群和較為全面的孕期唐氏篩查。 看一看，你是不是懷“唐寶寶”的高危人群 唐氏綜合征主要是由于21號(hào)染色體多出一條破壞了基因組遺傳物質(zhì)間的平衡所致。游離21-三體型占了唐氏綜合征的絕大部分, 其發(fā)生的主要機(jī)制是生殖細(xì)胞減數(shù)分裂時(shí)染色體不分離。所以，任何導(dǎo)致21號(hào)染色體不分離的原因都會(huì)導(dǎo)致“唐寶寶”妊娠的發(fā)生，無(wú)論是遺傳因素還是環(huán)境因素。近年來(lái)諸多研究表明，以下幾類人群更容易發(fā)生“唐寶寶”妊娠和唐氏兒的出生。 1、孕婦年齡＞35歲 母親年齡越大，處于分裂前期的初級(jí)卵母細(xì)胞在母體內(nèi)停留的時(shí)間越長(zhǎng)，產(chǎn)生減數(shù)分裂不分離的風(fēng)險(xiǎn)越大。此外，研究中還發(fā)現(xiàn)，年齡＞35歲的孕母將不能通過(guò)外周血檢查進(jìn)行無(wú)創(chuàng)的唐氏產(chǎn)前篩查，只能直接通過(guò)羊水穿刺或臍帶血檢查進(jìn)行產(chǎn)前診斷，因此，很多孕母拒絕有創(chuàng)的產(chǎn)前診斷。這也增加了高齡產(chǎn)婦生育出唐氏綜合征患兒的幾率。 2、孕前發(fā)熱 有研究認(rèn)為病原微生物感染所致的發(fā)熱會(huì)給母體造成傷害，治療感染所用的藥物也可能會(huì)在胚胎形成的特定時(shí)期作用于某些染色體上，導(dǎo)致胎兒出生缺陷的發(fā)生。孕早期的感染及用藥是導(dǎo)致唐氏綜合征不可忽略的重要因素。因此，有妊娠計(jì)劃的婦女及其配偶應(yīng)避免發(fā)生疾病及攝入藥物。 3、接觸有害物質(zhì) 有研究表明，孕婦美甲、居住周圍環(huán)境污染、孕前家庭裝修或購(gòu)買新家具新車、接觸農(nóng)藥都是唐氏綜合征發(fā)生的危險(xiǎn)因素。有人通過(guò)對(duì)唐氏綜合征父母職業(yè)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，父母職業(yè)為農(nóng)民或工人的家庭比例遠(yuǎn)大于父母為干部的家庭，提示接觸農(nóng)藥化肥等有毒有害物質(zhì)可能是增加孕母生育唐氏綜合征的危險(xiǎn)因素。由于配子在其成熟的減數(shù)分裂階段對(duì)外界環(huán)境敏感性高，所以環(huán)境因素可影響配子的正常形成，與出生缺陷的發(fā)生密切相關(guān)。環(huán)境中的物理、化學(xué)、生物因素都可能導(dǎo)致細(xì)胞染色體的畸變。 4、其他 夫妻雙方備孕期病毒感染、既往復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、已生育過(guò)一個(gè)唐氏兒。 史上最全的唐氏篩查內(nèi)容 1、NT&NF NT和NF是孕期最常用的唐氏篩查超聲軟指標(biāo)，全稱分別為NT-頸部透明層和NF-頸后皮膚褶皺，二者數(shù)值的增厚與先天性疾病的關(guān)系密切相關(guān)。NT 是指胎兒頸項(xiàng)背部皮膚層與筋膜層之間的半透明軟組織的最大厚度，顯示為胎兒頸后皮下組織內(nèi)的無(wú)回聲層，是唐氏綜合征患者較為有效的產(chǎn)前篩查指標(biāo)。NT 檢測(cè)多用在妊娠10～13周時(shí)，將胎兒頸部透明帶厚度超過(guò)3 mm劃為“唐寶寶”高危妊娠。NF 是指枕部顱骨外側(cè)緣到皮膚外側(cè)緣間的厚度。常以妊娠16～18周時(shí)NF 厚度≥6mm作為唐氏綜合征的診斷依據(jù)。 2、胎兒股骨及肱骨長(zhǎng) 唐氏胎兒普遍四肢短小，尤其是股骨與肱骨較為明顯。由于在孕早期超聲檢查對(duì)辨別骨骼發(fā)育情況并敏感性較差，所以多選擇孕中期對(duì)胎兒的長(zhǎng)骨進(jìn)行測(cè)量。兩者的數(shù)值可作為妊娠中期唐氏綜合征超聲篩查的輔助指標(biāo)，一般將股骨及肱骨長(zhǎng)度小于同孕周正常胎兒的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差作為唐氏綜合征的診斷依據(jù)。對(duì)這些高危人群應(yīng)進(jìn)行染色體分析，做進(jìn)一步確診。 3、胎兒鼻骨發(fā)育異常 胎兒鼻骨發(fā)育異常對(duì)篩查唐氏綜合征胎兒也有重要價(jià)值。胎兒鼻子形成時(shí)間較早，研究發(fā)現(xiàn)大約超過(guò)一半唐氏胎兒鼻骨短。當(dāng)胎兒鼻骨與NT 聯(lián)合使用時(shí)，“唐寶寶”妊娠檢出率超過(guò)90%，可作為妊娠早期和中期的超聲軟指標(biāo)。 4、血清標(biāo)志物篩查 這個(gè)才是咱們?cè)谇懊嫣岬降摹俺閮晒苎钡摹霸缣啤?、“中唐”血清?biāo)志物生化檢查項(xiàng)目。以孕中期15～20周較為常用（各個(gè)地方的檢查時(shí)間偶有差異），使用專門的篩查軟件結(jié)合孕婦的年齡和孕周等參數(shù)，算出孕婦唐氏綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)值，用于評(píng)估胎兒患病風(fēng)險(xiǎn)。孕婦血清學(xué)篩查指標(biāo)常包括：甲胎蛋白( AFP)、人絨毛膜促性腺激素(HCG) 、游離雌三醇( uE3)等。這些物質(zhì)均由胎盤組織和胎兒參與合成，它們的變化水平在一定程度上可反映出胎盤及胎兒的情況。此外，血清學(xué)篩查在預(yù)測(cè)染色體異常外，對(duì)妊娠不良結(jié)局也有一定的提示意義。唐氏胎兒妊娠的孕婦母體血清AFP 水平比正常孕婦明顯偏低。AFP被認(rèn)為妊娠中期唐氏綜合征篩查的有效標(biāo)志物之一。HCG 在妊娠8 周左右迅速增高，此后逐漸下降大約妊娠20 周時(shí)保持穩(wěn)定水平。唐氏綜合征胎兒在妊娠中期孕婦的血清β-HCG 濃度比正常妊娠至少高2 倍以上。游離β-HCG 是早、中妊娠期唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的有效指標(biāo)。早期研究發(fā)現(xiàn)妊娠唐氏綜合征母體血清uE3的水平比正常孕婦偏低25%。uE3是妊娠中期唐氏綜合征篩查的有效指標(biāo)之一。抑制素-A在妊娠10 周左右時(shí)顯著升高，此后逐漸下降，妊娠15～25周后保持在一個(gè)穩(wěn)定的水平。唐氏胎兒妊娠時(shí)孕婦血清中抑制素-A的值表現(xiàn)為持續(xù)升高不降的趨勢(shì)。 5、聯(lián)合篩查 沒有任何一項(xiàng)血清標(biāo)志物能百分之百的對(duì)唐氏胎兒做出定性診斷，單一的血清標(biāo)志物檢查均存在一定的假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果。所以，多項(xiàng)血清標(biāo)志物的檢測(cè)會(huì)有助于避免使用單項(xiàng)血清標(biāo)記的低檢出陽(yáng)性率和高假陽(yáng)性率。目前妊娠早期聯(lián)合篩查已成為世界范圍內(nèi)較為常用的產(chǎn)前篩查模式，臨床使用最為廣泛的主要是兩聯(lián)篩查、三聯(lián)篩查及四聯(lián)篩查。 1）二聯(lián)篩查 將血清AFP 和β-HCG 為標(biāo)志物的聯(lián)合篩查組合，一般選取孕中期15～20周。其陽(yáng)性檢出率可達(dá)65%，假陽(yáng)性率為5%。目前二聯(lián)篩查現(xiàn)逐漸被三、四聯(lián)取代。 2）三聯(lián)篩查 將血清AFP、β-HCG、uE3 為標(biāo)志物的組合方案。該方案目前在全球廣泛應(yīng)用，三聯(lián)篩查的檢出率能達(dá)到71%，假陽(yáng)性率為5%。用于高齡孕婦的陽(yáng)性檢出率更高，妊娠15～20周為主要篩查敏感期。目前，我國(guó)對(duì)產(chǎn)前篩查的主要模式為孕中期的血清二聯(lián)或三聯(lián)篩查。 3）四聯(lián)篩查 將血清AFP、β-HCG、uE3 和抑制素-A（DIA）為指標(biāo)的聯(lián)合篩查方案，時(shí)間一般選取孕中期。該方案比三聯(lián)法敏感性提高了20%，檢出率可達(dá)80%，假陽(yáng)性率為5%。四聯(lián)血清學(xué)篩查被認(rèn)為是聯(lián)合篩查最佳的選擇。但是由于經(jīng)濟(jì)和技術(shù)等原因，其在我國(guó)目前未被廣泛應(yīng)用。 6、羊水細(xì)胞染色體檢查 主要針對(duì)超聲檢查和血清篩查無(wú)創(chuàng)篩查方法假陽(yáng)性率偏高、敏感性差等問(wèn)題。對(duì)于唐氏綜合征胎兒篩查高危孕婦的確診，羊水細(xì)胞染色體檢查是“金標(biāo)準(zhǔn)”。最常用的是羊膜腔穿刺技術(shù)，在超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽取孕婦腹部羊水，然后進(jìn)行染色體分析。適宜孕中期16～20 周的孕婦。當(dāng)然，因?yàn)槭且环N有創(chuàng)性操作，所以孕婦的依從性不是很好。 7、染色體原位雜交技術(shù)（FISH） 該技術(shù)具有雜交信號(hào)分辨率高且能夠定量，不同熒光能夠標(biāo)記多種探針等特點(diǎn)。與傳統(tǒng)染色體核型分析方法比較，耗時(shí)少，僅需1天時(shí)間。操作相對(duì)簡(jiǎn)單，無(wú)需細(xì)胞培養(yǎng)，其靈敏度、特異度相對(duì)也較高，并且快速簡(jiǎn)便和準(zhǔn)確性高。FISH作為傳統(tǒng)的細(xì)胞遺傳學(xué)診斷的輔助手段，是具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值的。但是間期FISH只能檢出染色體的數(shù)目異常，而對(duì)于結(jié)構(gòu)異常，則無(wú)法進(jìn)行診斷。 8、外周血細(xì)胞染色體核型分析 早在1997年就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)孕婦外周血中存在胎兒游離DNA，唐氏綜合征妊娠孕婦血中胎兒DNA 含量是正常者的6 倍。這主要與唐氏綜合征妊娠孕婦的胎盤存在較多的絨毛出血及未成熟的滋養(yǎng)細(xì)胞，導(dǎo)致胎盤與母體之間的游離核酸交換，以至于唐氏妊娠孕婦血中胎兒DNA 含量明顯增高。一般在妊娠第5周就能夠檢測(cè)出胎兒DNA，并且隨妊娠周數(shù)增加而逐漸增高。無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)技術(shù)能夠在很大程度上降低檢查結(jié)果的假陽(yáng)性率。該技術(shù)的局限性是對(duì)于胎兒染色體的嵌合型和異位型等無(wú)法檢測(cè)，并且孕婦染色體異常以及孕婦2年以內(nèi)參與異體輸血、移植手術(shù)和免疫治療也會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果。此外該法檢測(cè)成本高，檢測(cè)周期較長(zhǎng)，也影響了該技術(shù)的推廣。 寫在最后：環(huán)境這么差，不去做唐篩，生出唐寶寶，后悔也沒用！在二胎時(shí)代fashion之際，不管生幾胎，都應(yīng)做好優(yōu)生優(yōu)育遺傳咨詢和產(chǎn)前相關(guān)檢查，尤其是上面提到的高危人群，一定要把“病”治好了再備孕，好身體才能生出好寶寶！對(duì)于先天注定會(huì)生出“唐寶寶”的夫婦，還是不要寶寶的好。愿有一天，“3.21”只是我們的回憶！2016年03月22日
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黃鳳華主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 產(chǎn)科 超聲檢查發(fā)現(xiàn)：心腔內(nèi)個(gè)或多個(gè)強(qiáng)回聲光斑或光點(diǎn)，是一個(gè)染色體異常的標(biāo)記物，就是一個(gè)標(biāo)志，唐氏有關(guān)的標(biāo)記，應(yīng)該引起注意。有些可能會(huì)自己消失，不消失也不影響心臟的跳動(dòng)和功能。它不是心臟異常，根本用不著復(fù)查或做心臟超聲。如何處理呢？ 超聲醫(yī)生看到它，會(huì)仔細(xì)尋找是否還有其它標(biāo)記物，如果胎兒沒有其他異常，那么預(yù)后良好。如果超聲報(bào)告同時(shí)還發(fā)現(xiàn)其它的異常，比如腎盂增寬、側(cè)腦室增寬等，需要給胎兒檢查，是否合并畸形或其它異常（包括唐氏檢查），甚至要做羊水或臍帶血穿刺查染色體。如果染色體是正常的，如果孕婦年齡是正常生育年齡，單一的強(qiáng)回聲光斑，是獨(dú)立的標(biāo)記物，不會(huì)增加這個(gè)孩子的唐氏風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后良好。2012年10月28日7969
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張穎主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 產(chǎn)科 唐氏綜合征篩查是采用經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便對(duì)胎兒無(wú)創(chuàng)傷性的方法，對(duì)孕婦腹中的胎兒進(jìn)行唐氏綜合征（21-三體綜合征）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一種方法。篩查的方法既有血清學(xué)篩查又有超聲學(xué)篩查，也有二者結(jié)合的篩查。目前全國(guó)乃至我市進(jìn)行的較成熟的篩查是孕中期的血清學(xué)篩查。 1.篩查的時(shí)間：懷孕15周至20周加5天。 2.篩查的方法：取孕婦靜脈血3mL（不需空腹），檢測(cè)血液中的甲胎蛋白和絨毛膜促性腺激素，將檢測(cè)的結(jié)果以及孕婦的年齡、孕齡輸入計(jì)算機(jī)，由國(guó)際通用的專門軟件進(jìn)行分析，最終得到21-三體綜合征發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估值。 3.篩查的疾病種類：21-三體綜合征篩查除了能夠篩查21-三體綜合征，還可以篩查18-三體綜合征和神經(jīng)管缺陷（主要是無(wú)腦兒和開放性脊柱裂）即NTD。 4.篩查結(jié)果的判讀：21-三體綜合征風(fēng)險(xiǎn)的截?cái)嘀凳迁R1:270。凡≧1:270者都是篩查高風(fēng)險(xiǎn)。如篩查結(jié)果1:40為篩查高風(fēng)險(xiǎn)，即40人中有1個(gè)人生育21-三體綜合征的胎兒；<1:270為低風(fēng)險(xiǎn)，如篩查結(jié)果為1:900，即900人中有1個(gè)人生育21-三體綜合征的胎兒，為篩查低風(fēng)險(xiǎn)。18-三體綜合征風(fēng)險(xiǎn)的截?cái)嘀凳迁R1:350。凡≧1:350者為篩查高風(fēng)險(xiǎn)，<1:350為低風(fēng)險(xiǎn)。 神經(jīng)管缺陷的篩查指標(biāo)是AFP 的MOM值，該值≧2.5為高風(fēng)險(xiǎn)，﹤2.5為低風(fēng)險(xiǎn)。 5.影響篩查結(jié)果的因素：(1)孕周一定要準(zhǔn)確，必要時(shí)要通過(guò)超聲確定孕周。孕周的準(zhǔn)確與否是影響篩查結(jié)果準(zhǔn)不準(zhǔn)的最主要因素。(2)孕婦的年齡，如有些孕婦身份證的出生年月與實(shí)際不符，也會(huì)影響篩查結(jié)果。(3)孕婦體重，由于稀釋作用使篩查指標(biāo)水平降低，但一般體型的孕婦，體重影響不大。(4)孕婦吸煙，會(huì)使AFP升高3% ， hCG降低3%，從而影響篩查結(jié)果。(5)種族差異：AFP在亞洲及黑人的水平較西班牙人和白人高。 6.對(duì)21-三體綜合征篩查高風(fēng)險(xiǎn)的解釋：(1)21-三體綜合征可以發(fā)生在父母完全正常、無(wú)家族史的胎兒。因只有易位型21-三體綜合征的發(fā)生與遺傳有關(guān)，占21-三體綜合征患兒的5%，其余的95%21-三體綜合征患兒的發(fā)生均與遺傳無(wú)關(guān)。 (2)21-三體、18-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)，只說(shuō)明胎兒患這兩種先天異常的可能性較大，但不是確診，建議其羊膜腔穿刺進(jìn)行羊水胎兒染色體核型分析，以排除染色體病。21-三體綜合征篩查在1:275~1:800、18-三體綜合征篩查在1:355~1:800之間，雖然不需要羊膜腔穿刺進(jìn)行胎兒染色體的檢測(cè)，但應(yīng)該進(jìn)行系統(tǒng)超聲檢查即老百姓所說(shuō)的“四維B超”。如篩查風(fēng)險(xiǎn)< 1:800，只需定期進(jìn)行常規(guī)的產(chǎn)前檢查。(3)對(duì)于年齡≥35歲的高齡孕婦，即使篩查結(jié)果是低風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生也應(yīng)告知產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷的區(qū)別，給孕婦提供選擇細(xì)胞遺傳學(xué)檢查的機(jī)會(huì)。(4)雖然畸形的發(fā)生率為千分之幾，但是每個(gè)家庭遇到了都是百分之百的災(zāi)難。應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)及時(shí)終止妊娠。(5)對(duì)于NTD高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，應(yīng)建議B超檢查排除神經(jīng)管缺陷的可能性。(6)篩查低風(fēng)險(xiǎn)只說(shuō)明胎兒患某一種先天缺陷的可能性很小，但不是絕對(duì)排除。 7.21-三體綜合征產(chǎn)前篩查中易被誤導(dǎo)的問(wèn)題：(1)產(chǎn)前篩查中高風(fēng)險(xiǎn)的胎兒肯定有問(wèn)題。產(chǎn)前篩查是風(fēng)險(xiǎn)概率的分析，不是胎兒異常確診的方法。根據(jù)我們幾年來(lái)大樣本的臨床分析，篩查高風(fēng)險(xiǎn)孕婦通過(guò)羊膜腔穿刺行羊水染色體的檢測(cè)，胎兒染色體的異常率在3%左右。(2)是一種能確定新生兒聰明不聰明的方法。21-三體綜合征篩查主要是篩查染色體異常，只能檢查出因染色體異常造成的智力低下，對(duì)其他原因造成的智力低下是不能檢測(cè)出來(lái)的。(3)所有21-三體綜合征均能通過(guò)篩查來(lái)發(fā)現(xiàn)，做過(guò)產(chǎn)前篩查肯定不會(huì)有胎兒異常。因篩查的檢出率不可能是100%，有一定的漏診率，所以篩查低風(fēng)險(xiǎn)不等于沒風(fēng)險(xiǎn)。2012年03月12日16033
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楊修臣副主任醫(yī)師 曲阜市人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科 唐氏綜合征是最常見的染色體異常性疾病，占受孕人數(shù)的1%，每700個(gè)出生嬰兒中就有1個(gè)唐氏綜合征患兒。大多數(shù)在早期發(fā)生自然流產(chǎn)。唐氏綜合征胎兒通常生長(zhǎng)遲緩，有嚴(yán)重的頭、面、心臟和肢體畸形。所有唐氏綜合征患兒都有精神異常，還可伴有消化道和肌肉、骨骼畸形。因?yàn)槟壳疤剖暇C合征還無(wú)法治療，故只有進(jìn)行早期診斷，終止妊娠，才能達(dá)到優(yōu)生的目的。目前已開展的羊水穿刺及絨毛活檢僅限于高危人群，并僅能檢出20%的唐氏綜合征胎兒。此外，絨毛活檢及羊水穿刺均為侵入性檢查，分別可引起胎兒羊膜束帶綜合征、截肢損傷等并發(fā)癥，且有1%～2%的流產(chǎn)率。所以，近年來(lái)許多學(xué)者致力于早期(8～14孕周)母體血清標(biāo)記物的篩查及胎兒的超聲波檢查的研究，現(xiàn)將有關(guān)的研究進(jìn)展綜述如下。 一、妊娠早期母體血清標(biāo)記物篩查 1.甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)：AFP是胎兒血清中最常見的球蛋白，其結(jié)構(gòu)和功能類似于白蛋白。早孕期由卵黃囊產(chǎn)生，晚孕期胎兒肝臟大量產(chǎn)生。胎兒上皮完整時(shí)，少量的AFP從胎兒泌尿道排入羊水中。非孕婦的血清中可以發(fā)現(xiàn)很少量的AFP。孕婦血清中的AFP在早、中孕期逐漸增加，大約在孕28～32周時(shí)達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定期。當(dāng)胎兒出現(xiàn)開放性神經(jīng)管缺陷或腹壁缺陷時(shí)，羊水和母體血清中的AFP顯著升高。 由于各個(gè)實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的數(shù)值不同，所以，所有實(shí)驗(yàn)室均以正常人群中位數(shù)的倍數(shù)(multiple of the unaffected population median, MoM)作為檢驗(yàn)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。正常人群為1.0 MoM。 母體血清AFP篩查最初用于開放性神經(jīng)管缺陷的診斷。大多數(shù)有開放性神經(jīng)管缺陷胎兒的母體血清AFP高于2.0 MoM。如AFP輕度升高(2.0～3.0 MoM)時(shí)重復(fù)血清測(cè)定有意義。如第二次AFP在1.0～2.0 MoM之間，提示胎兒可能正常。而唐氏綜合征的母體AFP低于1.0 MoM［1］。Aitken等［2］報(bào)道結(jié)果為0.65 MoM并多在0.47～0.86 MoM之間。一般來(lái)講，AFP需同時(shí)結(jié)合其它檢查，對(duì)篩查唐氏綜合征才有意義［3，4］。 2.游離雌三醇(uE3)：雌三醇是由經(jīng)胎兒腎上腺和肝臟最后由胎盤合成的一種甾體類激素。它以游離形式直接由胎盤分泌進(jìn)入母體循環(huán)。在母體肝臟內(nèi)很快地以硫酸鹽和葡萄糖苷酸雌三醇的形式代謝。母體血清中uE3水平隨著孕周的增長(zhǎng)而增加。唐氏綜合征胎兒的母體血清uE3偏低，推測(cè)可能與胎兒生長(zhǎng)遲緩有關(guān)。 3.絨毛膜促性腺激素(hCG)：hCG是婦產(chǎn)科醫(yī)生們所熟悉最常使用的妊娠試驗(yàn)激素。它是由α和β二聚體的糖蛋白組成。α亞單位為垂體前葉激素所共有。β亞單位是hCG所特異的。完整的hCG全部是由胎盤絨毛膜的合體滋養(yǎng)層產(chǎn)生?，F(xiàn)認(rèn)為是由滋養(yǎng)層過(guò)渡型細(xì)胞和合體細(xì)胞產(chǎn)生的。在妊娠的前8周增加很快，以維持妊娠。在大約8周以后，hCG逐漸下降，直到大約20周達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定。孕婦血清中的hCG主要以完整形式存在，游離β-hCG占總hCG的1%～8%。唐氏綜合征時(shí)母體血清hCG升高，約為2.11 MoM。有報(bào)道唐氏綜合征在孕8～14周時(shí)總hCG、游離α-hCG和游離β-hCG，分別為1.23、0.86和1.79MoM。Jauniaux［5］在對(duì)58 862例單胎早期妊娠進(jìn)行篩查，13例Dovn綜合征中有11例(84.6%)的總hCG>2.5 MoM。Noble［6］對(duì)76例唐氏綜合征胎兒及800例正常胎兒，在孕10～14周時(shí)測(cè)定母體血清游離β-hCG濃度，發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征胎兒的母體血清游離β-hCG濃度顯著高于正常(P95百分位數(shù)。而Wald等［4］測(cè)定了77例唐氏綜合征胎兒早孕時(shí)母體血清的抑制素-A為1.19 MoM，認(rèn)為對(duì)診斷唐氏綜合征也有所幫助。 二、妊娠早期超聲檢查 超聲檢查在唐氏綜合征篩查中占有重要地位。其主要作用有：(1)各種血清篩查是以孕齡為基礎(chǔ)，AFP、uE3、hCG和抑制素-A均隨孕齡的增加而變化，故必須用超聲來(lái)確認(rèn)孕齡。(2)由于唐氏綜合征胎兒往往伴有宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩和畸形，超聲檢查可直接發(fā)現(xiàn)這些異常。(3)唐氏綜合征還有一些特殊的表現(xiàn)，如張力減退，粗短頸和近端肢體骨短小。研究認(rèn)為某些異?？稍缭谠?～14周時(shí)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)分述如下。 1.頸部半透明厚度(nuchal translucency,NT)：在中孕及晚孕期，胎兒頸部水囊狀淋巴管瘤(nuchal cystic hygromas)或頸部水腫與染色體異常有密切關(guān)系。Cullen等［8］報(bào)道了145例頸部水腫胎兒中有52例(36%)有染色體異常，其中三體綜合征占43例。而44例水囊狀淋巴管瘤中33例(75%)有染色體異常。因而，有必要在孕早期檢測(cè)有否頸部水腫作為染色體異常的標(biāo)記。以5MHz探頭于腹部作探測(cè)，先找到胎頭的矢狀切面，測(cè)胎兒頭臀長(zhǎng)度以及頸椎部位皮膚與頸椎軟組織間的最大透亮厚度，此為NT。探測(cè)時(shí)切勿將羊膜誤作為胎兒皮膚。 Nicolaides等［9］對(duì)孕10～14周的孕婦進(jìn)行了827次胎兒NT測(cè)定，其中51例胎兒NT厚度為3～8mm，其中18例(35%)為染色體異常，均為三體征，都發(fā)生在35歲以上；而776例胎兒NT厚度為0～2mm者，有10例(1%)為染色體異常，其中4例為三體，6例為47，XXY、47，XXX及嵌合型者。 至中孕期時(shí)，胎兒NT可發(fā)展為兩方面：(1)水囊狀淋巴管瘤，往往為Turner綜合征的體征，是由于頸部淋巴管囊過(guò)度膨脹所致。(2)水腫胎兒的早期癥狀。水腫胎兒發(fā)病原因是多方面的，三體占了多數(shù)，其余為胎兒心血管、肺部畸形、骨骼發(fā)育不全、宮內(nèi)感染或其它代謝及血液、器官功能紊亂等。 目前，在臨床上不再用頸部水腫或水囊狀淋巴管瘤這些名稱，而用NT(頸部透明度)來(lái)表示觀察結(jié)果。在染色體正常組中，大部分增厚的NT在孕20周時(shí)會(huì)自然消失。 孕10～14周時(shí)，>80%的三體胎兒的頸部半透明厚度增加［10］。Zimmermann［3］等對(duì)孕婦年齡25～44歲，孕10～13周的1 151例進(jìn)行超聲篩查，在23例染色體異常胎兒中有9例NT>3 mm。Jauniaux等［5］發(fā)現(xiàn)，66.7%的病例NT超過(guò)95百分位數(shù)。Martinez等［11］對(duì)553例孕10～13周孕婦篩查，以NT≥3 mm作為分界線，534例正常胎兒中有19例NT≥3mm，19例染色體異常胎兒中11例NT>3mm，檢出率為57.8%，特異性為96.4%。以3mm為分界線，21、18、13三體的檢出率高達(dá)80%，假陽(yáng)性4%～5%［10］。 2.胎兒頭臀長(zhǎng)度(CRL)：唐氏綜合征的宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩可有兩種不同的表型，取決于多余的染色體從雙親的來(lái)源。如來(lái)源于父方，則生長(zhǎng)良好，胎頭大小比例正常。而來(lái)源于母方，就會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不對(duì)稱的生長(zhǎng)遲緩。Jauniaux等［5］報(bào)道，孕早期62.5%(10/16)的唐氏綜合征胎兒的CRL低于第5百分位數(shù)。提示，CRL可作為唐氏綜合征孕早期篩查項(xiàng)目之一。 3.臍動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(umbilical artery pulsatility index,UAPI)：Martinez等［11］還發(fā)現(xiàn)，在534例染色體正常的胎兒孕10～13周時(shí)有26例UAPI超過(guò)第95百分位數(shù)；19例染色體異常胎兒中有11例UAPI超過(guò)第95百分位數(shù)；檢出率為57.8%，特異性為95.1%。臍動(dòng)脈血流檢測(cè)間接地提供了一個(gè)可靠的胎兒胎盤循環(huán)灌注狀況方法。這個(gè)研究提示，UAPI可作為早期唐氏綜合征篩查的一個(gè)指標(biāo)。染色體異常時(shí)UAPI升高的原因還不清楚。可能與胎盤形成不足和滋養(yǎng)葉表面剝離有關(guān)。染色體異常的胎兒常常有早期功能改變和形態(tài)發(fā)育異常，主要出現(xiàn)在高流產(chǎn)率及早期宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩的胎兒。 4.胎心率：Jauniaux等［5］還發(fā)現(xiàn)，在13例21三體染色體異常胎兒中有4例早期(孕10～14周)胎心率低于第5百分位數(shù)(30.8%)。而Jauniaux等［12］在1996年的報(bào)道中發(fā)現(xiàn)21三體胎兒的平均心率明顯高于正常胎兒。胎心率增加的原因可能與心臟發(fā)育延遲及心臟畸形有關(guān)。心動(dòng)過(guò)緩可能與胎兒發(fā)育不良及胎兒死亡的先兆有關(guān)。 三、早期多項(xiàng)目綜合篩查 由于單獨(dú)血清學(xué)篩查或超聲檢查唐氏綜合征檢出的陽(yáng)性率低，綜合血清學(xué)及超聲檢查可提高檢出率，降低假陽(yáng)性率。選擇篩查項(xiàng)目必須符合下列3點(diǎn)：(1)所選擇篩查項(xiàng)目必須是疾病比較常見的和顯著的標(biāo)記；(2)必須是既快捷又便宜和低的假陽(yáng)性率(通常≤5%)；(3)陽(yáng)性結(jié)果必須有利于診斷試驗(yàn)及隨訪［1］。下面介紹幾種早期妊娠多項(xiàng)目綜合篩查及結(jié)果。 1.PAPP-A+游離β-hCG：孕10～13周時(shí)測(cè)定PAPP-A及游離β-hCG，唐氏綜合征的檢出率大約為65%，假陽(yáng)性率為5%［1］。 2.NT+PAPP-A：孕10～13周NT≥3 mm和低PAPP-A水平的染色體異常檢出率為39%，假陽(yáng)性率為2%，游離β-hCG和AFP可以協(xié)助診斷。 3.抑制素-A+游離β-hCG：抑制素-A結(jié)合游離β-hCG染色體異常的檢出率為30.3%，假陽(yáng)性率為5%［6］。 4.CRL+NT+胎盤部分水泡狀變性：超聲檢查CRL、NT及部分水泡狀胎盤，染色體異常的檢出率為88.9%(16/18)，84.6%染色體異常者β-hCG高于正常(11/13)［5］。水泡狀胎盤主要為三倍體及性染色體異常性疾病的表現(xiàn)。 5.UAPI+NT：UAPI結(jié)合NT，染色體異常的檢出率為84.2%，假陽(yáng)性率為6.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值31.3%，陰性預(yù)測(cè)值99.4%［11］。 四、中期妊娠的非侵入性篩查 早期遺漏篩查者、早期篩查可疑者或陽(yáng)性者，需要在中期妊娠繼續(xù)篩查。由于唐氏綜合征有多發(fā)性畸形及特殊的表型，結(jié)構(gòu)的異常在中期妊娠逐漸明顯，超聲檢查在早期更易檢出畸形；而且，一旦檢出畸形可行中期妊娠引產(chǎn)，以減少畸形兒的出生。早、中孕期連續(xù)篩查可提高檢出率。本文所指的中期妊娠是指孕14～22周。 1.母體三項(xiàng)血清標(biāo)記物的檢測(cè)：母體血清中的AFP、uE3及β-hCG在孕中期的檢測(cè)意義同孕早期一樣，唐氏綜合征者仍表現(xiàn)為低AFP、低uE3及高β-hCG［13］，故孕中期對(duì)這三項(xiàng)血清標(biāo)記物的檢測(cè)在篩查唐氏綜合征中仍有一定意義。 2.孕婦尿游離β-hCG的測(cè)定：測(cè)定孕婦尿中的游離β-hCG比測(cè)定血清hCG更容易方便，但易受尿量的影響。為了減少誤差，Hayashi等［14］測(cè)定了孕14～19周孕婦尿游離β-hCG與肌酐比值，發(fā)現(xiàn)3例唐氏綜合征胎兒母體尿游離β-hCG與肌酐比值≥2.0，檢出率為100%。 3.胎兒結(jié)構(gòu)異常的檢查：唐氏綜合征胎兒頸部厚度(>5mm)、水囊狀淋巴管瘤、腦室擴(kuò)張(≥10mm)、腎盂擴(kuò)張(>3mm)及腸回聲均可通過(guò)超聲檢查發(fā)現(xiàn)。研究證明，如超聲檢查發(fā)現(xiàn)上述某一種異常，再加上三項(xiàng)血清標(biāo)記陽(yáng)性，染色體異常的危險(xiǎn)性增加5.6倍。反之，超聲檢查正常，即使三項(xiàng)血清標(biāo)記陽(yáng)性，染色體異常的危險(xiǎn)性則減少56%。 4.胎耳長(zhǎng)度測(cè)量：在采用染色體核型分析以前，往往根據(jù)新生兒體型畸形來(lái)診斷唐氏綜合征，包括偏平臉、低張、頸部增厚、身材矮短、第5手指中節(jié)缺如、通貫手及外耳發(fā)育不良。其中外耳測(cè)量是最為可靠的體征。因?yàn)樘ザ^小，并不是IUGR之故，而是為胎耳本身發(fā)育不良所致。目前在推廣非侵入性唐氏綜合征篩查時(shí)，超聲測(cè)量胎耳長(zhǎng)度值得推薦。 Awwad等［15］于1994年認(rèn)為超聲測(cè)胎耳長(zhǎng)度為唐氏綜合征主要的超聲標(biāo)記之一。對(duì)孕20～28周中期妊娠孕婦418例應(yīng)用Aloka SSD—650超聲儀測(cè)到胎耳縱長(zhǎng)。418例中10例有染色體異常(4例21三體、6例18三體)，其余408例均為正常染色體胎兒。根據(jù)正常408例胎耳長(zhǎng)度與孕周的關(guān)系，得出直線回歸方程式。 EEL(預(yù)計(jì)胎耳長(zhǎng))=-6.00+1.075GA(孕周)然后，將超聲測(cè)得的胎耳長(zhǎng)(MEL)與預(yù)計(jì)胎耳長(zhǎng)(EEL)算出其比值，在唐氏綜合征中其比值比正常胎兒為低，21三體為0.78(S=0.05,P2010年12月02日15901
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張弘主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科 孕婦在孕15－20周會(huì)接受一項(xiàng)稱為“唐氏篩查”的檢查，這種檢查是初步篩查出有可能胎兒患神經(jīng)管缺陷（如無(wú)腦兒、脊柱裂等）、13-3體綜合征、18-3體綜合征、21-3體綜合征的高危孕婦，結(jié)果分為高危（風(fēng)險(xiǎn)）組和低危（風(fēng)險(xiǎn)）組，高危組的孕婦需通過(guò)羊水穿刺獲得胎兒細(xì)胞進(jìn)行染色體核型分析得到確診。 常有準(zhǔn)媽媽來(lái)咨詢，高風(fēng)險(xiǎn)怎么辦，要不要做羊水穿刺？會(huì)不會(huì)傷到胎兒？準(zhǔn)確率有多少？所以要先明白幾個(gè)道理。 唐氏篩查一般是通過(guò)母體血清中甲型胎兒旦白(AFP)、β絨毛促性腺激素（β-HCG）濃度，游離雌三醇的檢測(cè)結(jié)果，結(jié)合孕婦年齡、體重、孕產(chǎn)史和孕周，計(jì)算出相應(yīng)疾病的危險(xiǎn)系數(shù)，其結(jié)果是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)值，如1：2000，即表明有2000分之一的可能性患該疾病。根據(jù)所采用的軟件系統(tǒng)不同，進(jìn)入分析的參數(shù)略有差異，有些軟件還將胎兒頸部膠質(zhì)厚度參與計(jì)算，因此各個(gè)單位的參考風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)是不同的。 但是應(yīng)該指出的是，不管是什么結(jié)果，這只是個(gè)篩查結(jié)果，不管是高危組和低危組，都存在一定的誤差，即假陰性和假陽(yáng)性。假陽(yáng)性就是報(bào)告顯示異常而胎兒是正常的，假陰性則是報(bào)告正常，而胎兒為患病兒。要不要做羊水穿刺，要具體問(wèn)題分析。原則上排除了干擾因素后（一般比較多見的是孕周誤差）建議還是做確診，即羊水胎兒細(xì)胞染色體分析。如果是低風(fēng)險(xiǎn)，就繼續(xù)孕期檢查。 孕周誤差主要是針對(duì)一些月經(jīng)周期不規(guī)則或是周期較長(zhǎng)（超過(guò)37天）的孕婦，糾正孕周后再進(jìn)行分析，排除因孕周誤差引起的誤判。 唐氏綜合征（DOWn’s syndrome，DS）是最常見的染色體病，發(fā)病率為活嬰的1.5‰，其主要特征為智力低下、先天性多發(fā)畸形、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，迄今無(wú)有效的治療手段。患兒的出生給家庭和社會(huì)帶來(lái)極大的負(fù)擔(dān)，若在產(chǎn)前得以診斷，可以免除家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)，在國(guó)外，超過(guò)35歲的高齡產(chǎn)婦是常規(guī)做羊水穿刺的，雖然穿刺有一點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，如：引起感染、出血、流產(chǎn)等，但發(fā)生率極低，權(quán)衡利弊，高風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)媽媽還是該做羊水穿刺確診。2008年12月24日84254
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