小劉和小李是表兄弟，5年前同時到上饒市第二人民醫(yī)院綜合門診部找我診治慢性乙肝?？紤]到兩個人都是乙肝“小三陽”肝炎（HBeAg陰性慢性乙肝，這種情況使用干擾素即使有效，復發(fā)率特別高），而且兩個人都不愿意接受干擾素治療，我建議他們首選國產(chǎn)恩替卡韋治療。他們使用恩替卡韋治療的效果都很好，肝功能很快就好轉(zhuǎn)了，HBVDNA定量逐步下降，九個月后病毒量低于檢測下限。小劉的乙肝表面抗原定量下降緩慢，但是小李的乙肝表面抗原定量呈直線式地下降。小劉拿著化驗單有點郁悶地問我：“同樣是服藥5年，為啥我的乙肝表面抗原還有5千多？小李的乙肝表面抗原定量一直下降，現(xiàn)在只有幾十了？吃的都是恩替卡韋，為啥有這么大的區(qū)別？”是呀，為什么服用同樣的藥物，有的乙肝患者表面抗原定量下降緩慢，有的乙肝患者卻查一次降一次，下降速度很快，這里面有什么玄機嗎？最近美國學者完成的一項薈萃分析表明，乙肝表面抗原清除主要發(fā)生在基線時（開始治療的時候）HBeAg陰性、HBVDNA水平和HBsAg水平較低的慢性乙肝患者，而和患者的性別、乙肝病毒基因型或者治療用藥無關(guān)。該研究結(jié)果提示，慢性乙肝患者每年的乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰率為1.02%，5年、10年和15年時的累計乙肝表面抗原清除率分別為4.03%、8.16%和17.99%。結(jié)合這項研究，我談一點自己的臨床體會。首先，從病毒角度來看，治療之初的乙肝表面抗原定量越低，以后轉(zhuǎn)陰就越快；HBVDNA定量越低，治療后乙肝表面抗原清除的概率就越高。治療后乙肝表面抗原定量下降幅度越大，獲得乙肝臨床治愈的概率就越高。其次，從機體對乙肝病毒的免疫反應強弱來看，轉(zhuǎn)氨酶升高的程度和持續(xù)的時間，與將來乙肝表面抗原清除率高低是密切相關(guān)的。一般來說，轉(zhuǎn)氨酶越高，往往反應機體對乙肝病毒的免疫清除反應越強烈，將來獲得乙肝表面抗原清除的概率就越高。最后談?wù)動盟帉σ腋伪砻婵乖宄实挠绊?。上面的薈萃分析研究中，認為治療史對乙肝表面抗原清除影響不大。我個人不認同這一點，根據(jù)自己的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，曾經(jīng)使用過6個月以上干擾素的乙肝患者，再換用恩替卡韋或者替諾福韋，乙肝表面抗原清除率要明顯高于沒有用過干擾素的患者。如果比較口服藥物之間的的差距，個人覺得替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯要比恩替卡韋或者替諾福韋更好一些。所以，我經(jīng)常會建議患者先使用干擾素治療六個月左右，如果療效不好或者不良反應難以耐受，再換用替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯。聯(lián)合治療中發(fā)現(xiàn)不良反應，或者乙肝表面抗原定量下降緩慢，果斷換用一線藥物恩替卡韋或者替諾福韋或者TAF。

生活中有的人生來就感染乙肝，有的人在某一次體檢時發(fā)現(xiàn)感染乙肝。大家熟知所謂的乙肝“大三陽”“小三陽”。雖然不全面，但也算對乙肝感染的一個基本的認識。有很多“大三陽”患者就診詢問能不能轉(zhuǎn)歸為“小三陽”，而“小三陽”患者詢問能不能轉(zhuǎn)陰。大家對乙肝有擔心甚至恐懼，因為乙肝具有傳染性尤其是對家人。那么小三陽到底能不能轉(zhuǎn)陰呢？ 咱們先了解一下什么是轉(zhuǎn)陰。乙肝轉(zhuǎn)陰其實分為三個層面。1、E抗原的轉(zhuǎn)陰2、HBV DNA的轉(zhuǎn)陰3、表面抗原的轉(zhuǎn)陰。當然這三個轉(zhuǎn)陰的意義是不一樣的。 首選對于E抗原的轉(zhuǎn)陰，簡單的可以理解為“大三陽”轉(zhuǎn)為“小三陽”，預示著病毒活動減弱，傳染性減弱。有可能伴有病毒量減少及穩(wěn)定，從而進入免疫耐受期，大部分人群在此時不需要治療。 其次是病毒量即HBV DNA的轉(zhuǎn)陰，監(jiān)測不到病毒量，預示著病情好轉(zhuǎn)。但是這種情況可不是說明體內(nèi)已經(jīng)完全沒有病毒，可以高枕無憂，這只能說明體內(nèi)病毒很少，只是沒有檢測到。病情仍有可能會出現(xiàn)反復。當然HBV DNA轉(zhuǎn)陰是咱們治療的基本目標。 再者表面抗原的轉(zhuǎn)陰是咱們治療乙肝的理想目標，到達此目標的患者在定期復查的基礎(chǔ)上可以考慮停藥了。 而咱們所指的“小三陽”轉(zhuǎn)陰，一般就是乙肝表面抗原的轉(zhuǎn)陰。那么轉(zhuǎn)陰率到底有多少呢?乙肝表面抗原的轉(zhuǎn)歸與乙肝病毒感染人體時的年齡及免疫因素等有關(guān)。感染時的年齡越小，轉(zhuǎn)陰的幾率越小，有資料顯示乙肝患者的自然轉(zhuǎn)陰率低于2%。 現(xiàn)在我們已經(jīng)有了比較規(guī)范的抗病毒治療，包括兩類。即干擾素治療和口服抗病毒藥物如恩替卡韋治療。選擇合適的治療時機進行抗病毒治療，也可以有5%-10%的乙肝表面抗原的轉(zhuǎn)陰率。 但是可以看到其實轉(zhuǎn)陰率依舊很低。所以大家一定要理性看待乙肝的轉(zhuǎn)陰率，不能盲目追求轉(zhuǎn)陰，不能聽信保證轉(zhuǎn)陰的廣告。花錢是小事，不規(guī)范的治療還會使病情惡化，大家一定要到正規(guī)醫(yī)療機構(gòu)咨詢就診。相信隨著科技的發(fā)展，乙肝真正能治愈的那一天一定會來臨。

對于乙肝“小三陽”肝炎（HBeAg陰性慢性乙型肝炎）的診斷和治療，現(xiàn)有的各大乙肝指南的相關(guān)建議未必完備，需要不斷完善和改進。慢性乙肝病毒感染者發(fā)展成肝硬化或者肝癌的，大多數(shù)是從乙肝“小三陽”肝炎耽誤而來的。相對于“大三陽”肝炎而言，“小三陽”肝炎病情更隱蔽、診斷更困難。筆者長期關(guān)注乙肝“小三陽”肝炎的診斷和治療，現(xiàn)綜述如下，供讀者參考。病例一、張女士，今年45歲，一直是乙肝“小三陽”慢性感染者。2015年2月來我們醫(yī)院門診做檢查，肝功能和甲胎蛋白正常，彩超正常，HBVDNA定量二次方拷貝。張女士的母親和哥哥都死于肝癌，當時我建議她每三個月來復查一次肝功能和HBVDNA定量，觀察一年看看。張女士咨詢了別的肝病專家，認為她的情況問題不大，建議每半年復查一次就行了。因為人自我感覺很好，張女士最近三年多都沒有檢查過。2018年9月，她出現(xiàn)了惡心、嘔吐、尿黃等癥狀，趕緊到我們醫(yī)院做了一次檢查。結(jié)果出來嚇了她一大跳，谷丙轉(zhuǎn)氨酶飆升至1100多，HBVDNA定量比三年前高了一百萬倍，從2015年的二次方狂升至現(xiàn)在的8次方拷貝，總膽紅素40多，甲肝、丙肝、戊肝和肝病自身抗體等檢查都是正常的。我建議她盡量多臥床休息，靜脈滴注異甘草酸鎂和還原型谷胱甘肽，口服恩替卡韋抗病毒治療。張女士恢復得很好，目前肝功能基本正常，HBVDNA定量已經(jīng)下降至三次方拷貝。乙肝“小三陽”肝炎（HBeAg陰性慢性乙型肝炎）病毒量一般波動在三次方至六次方的比較多，為什么張女士的病毒量會從2次方飆升至8次方，個中原因不知道。舉這個例子，只是為了說明一個問題，乙肝“小三陽”肝炎真的不簡單！病例二、患者，男性，45歲，一直是乙肝“小三陽”慢性感染者，因為母親死于肝癌，所以很注意肝病的定期檢查。堅持每半年定期復查一次，肝功能持續(xù)正常，病毒量波動在7次方至8次方拷貝之間，彩超提示正常。當?shù)蒯t(yī)生考慮到肝功能和彩超持續(xù)正常，建議他定期復查，暫時不需要治療。該患者經(jīng)人介紹到上饒市第二人民醫(yī)院綜合門診部咨詢我，我仔細看了他最近幾年的檢查報告單，小三陽、病毒量高達8次方，但是肝功能持續(xù)正常，這是很稀奇的事情！！這是我遇見的第一例這樣的患者。一般來說，乙肝“小三陽”慢性感染者病毒量越高，肝臟炎癥和纖維化越嚴重。小三陽，病毒量超過五次方的，大多數(shù)會有轉(zhuǎn)氨酶的升高。該患者病毒量高達8次方拷貝，但是肝功能持續(xù)正常，肝臟硬度值只有 6.5 左右。這個特殊病例說明乙肝“小三陽”肝炎仍然是存在免疫耐受現(xiàn)象的，只不過不同患者之間個體差異很大。我建議其做一次肝活檢，患者不愿意做。我替他做了一個肝病危險因素匯總分析：①男性；②45歲；③病毒量波動在7次方----8次方拷貝；④母親死于肝癌。這樣的患者就是現(xiàn)在肝臟組織學檢查再正常，將來發(fā)展成肝硬化和肝癌的風險也非常高，所以必須及時抗病毒治療。病毒量8次方，肝功能正常，這樣的患者使用恩替卡韋或者替諾福韋會出現(xiàn)療效不好嗎？不會的，乙肝“小三陽”患者一般不會出現(xiàn)抗病毒治療應答不佳。病例三、患者年近70歲了，發(fā)現(xiàn)為乙肝“小三陽”慢性感染者40多年了，肝功能基本正常，HBVDNA定量 波動在2次方----4次方之間，最近幾年發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白輕度升高，做了肝活檢，肝臟組織學提示G1S1。老先生帶著這些檢查單，到了南昌、上海和北京和廣州，可以說幾乎找遍了中國有名的肝病專家咨詢。有的專家說必須及時抗病毒治療，有的專家認為他的肝臟組織學提示G1S1，可以觀察一下，暫時不要治療。老先生還特意坐高鐵到上饒來咨詢我，我的建議很明確：男性、70歲、病毒量波動在2----4次方、甲胎蛋白輕度升高，這種情況就是肝功能再正常、肝活檢提示肝臟組織再正常，也必須及時啟動抗病毒治療。理由很簡單，因為不治療的話，發(fā)展成肝硬化甚至肝癌的風險很高。既然抗病毒治療的利遠大于弊，為什么要拘泥于肝功能是否正常、肝臟組織學病變是否達到G2（和）或S2呢？乙肝“小三陽”慢性感染者，是肝炎還是攜帶者，主要是通過動態(tài)觀察HBVDNA定量變化來加以區(qū)別的。①HBVDNA定量 ＜ 20IU/ml (國產(chǎn)試劑一般是＜100 拷貝/ml)。如果病毒量長期處于這種狀態(tài)，一般提示為非活動性的乙肝表面抗原攜帶者，這種情況乙肝導致的肝臟炎癥一般是處于靜息狀態(tài)的，不需要治療。長期堅持定期復查很重要，檢查項目包括肝功能、病毒量、乙肝表面抗原精確定量、甲胎蛋白和彩超、肝臟纖維化掃描等。如果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶長期在參考高值（女性在19---40之間，男性在30---40之間、GGT和ALP長期偏高或者逐步升高、甲胎蛋白輕度升高、脾臟有增大的趨勢，血小板有逐步下降的趨勢等，即使HBVDNA定量＜ 20IU/ml (國產(chǎn)試劑一般是＜100 拷貝/ml)，也要警惕肝炎的存在。②HBVDNA定量 波動在21 ～ 1999 IU /ml(國產(chǎn)試劑一般是101 ～9999拷貝/ml)之間。這種情況比較難以判斷是肝炎還是攜帶者，建議每三個月復查肝功能和高靈敏HBVDNA定量，連續(xù)四次，動態(tài)觀察其變化。必須結(jié)合肝功能、乙肝表面抗原精確定量、甲胎蛋白和彩超、肝臟纖維化掃描、肝組織學檢查結(jié)果等綜合分析，還要參考既往肝炎發(fā)病經(jīng)歷和治療情況及相關(guān)家族史等。③HBVDNA定量 多次在2000 ～19999 IU /ml(國產(chǎn)試劑一般是10000 ～99999拷貝/ml)之間。這種情況只要有兩次以上，就要高度警惕是肝炎而非攜帶者了。根據(jù)我們觀察的結(jié)果，反復多次HBVDNA定量 在2000 ～19999 IU /ml(國產(chǎn)試劑一般是10000～99999拷貝/ml)之間，80%以上最終確診是“小三陽”肝炎，需要及時抗病毒治療。④HBVDNA定量 連續(xù)兩次達到20000 IU /ml(國產(chǎn)試劑一般是五次方拷貝/ml)以上，一般可以明確診斷“小三陽”肝炎，不需要其他輔助診斷條件。乙肝“小三陽”有下列情形之一的，也要酌情考慮抗病毒治療：1、明確診斷肝硬化的，只要病毒陽性，就要抗病毒治療；2、肝硬化失代償期，只要乙肝表面抗原陽性，就要考慮抗病毒治療；3、肝功能正常，近期沒有發(fā)生過明顯的轉(zhuǎn)氨酶升高，沒有脂肪肝等干擾因素，肝臟硬度值多次超過9.0 Kpa，病毒陽性，酌情考慮抗病毒治療；4、肝活檢提示肝臟組織學病變達到G2（和）或S2，病毒陽性，酌情抗病毒治療；5、轉(zhuǎn)氨酶長期處于參考高值，沒有脂肪肝等干擾因素，病毒徘徊在3次方拷貝左右，酌情抗病毒治療；6、有肝臟疾病進展的蛛絲馬跡，沒有脂肪肝、藥物、酒精等干擾因素，比如血小板數(shù)目有逐漸下降的趨勢、GGT或者ALP長期處于參考高值或者有逐漸升高的趨勢，脾臟有逐漸增大的趨勢等，病毒陽性，酌情抗病毒治療。動態(tài)觀察HBVDNA定量的變化，是診斷乙肝“小三陽”肝炎最重要的參考依據(jù)，很多時候是獨立診斷因素。由于乙肝“小三陽”肝炎患者血液內(nèi)HBVDNA定量波動比較大，而且國產(chǎn)普通試劑的檢測靈敏度相對較低，建議多次復查HBVDNA定量和盡量使用高靈敏的檢測試劑。還是那句老話，及時、準確診斷“小三陽”肝炎，長期、有效治療“小三陽”肝炎，可以挽救生命，可以避免大量人生悲劇的發(fā)生。本文系王春喜醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。

小羅今年42歲，一直從事藥品銷售工作。2017年12月突然出現(xiàn)大吐血，鮮紅的血液一直從嘴里噴涌出來，吐了小半臉盆。家里人趕緊撥打了急救電話，到了醫(yī)院，經(jīng)過輸血、止血等治療，命總算保住了。一系列的檢查結(jié)果很快出來了：MRI掃描提示肝硬化、脾臟腫大、門靜脈高壓、大量腹水；乙肝“小三陽”，HBVDNA定量小于500拷貝/ml；轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，白蛋白低，白球比例倒置；血小板低、白細胞低。小羅出院后，經(jīng)朋友介紹到門診咨詢我。我詳細詢問了小羅的病史。小羅沒有肝病家族史，他是20年前偶然發(fā)現(xiàn)自己為乙肝“大三陽”感染者的，當時轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，家人建議他吃草藥治療，小羅堅持服用了半年苦澀的草藥。此后檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)成了乙肝“小三陽”，轉(zhuǎn)氨酶有時候會輕度升高，注意休息或者服用護肝藥物，轉(zhuǎn)氨酶會恢復正常，人自我感覺不錯，偶爾會感覺比較疲倦。這20年間，小羅結(jié)婚生育，天天忙于從事藥品銷售，生意做得紅紅火火。但是感染乙肝病毒這件事，一直是小羅的心病。他不喝酒、不抽煙，盡量早睡早起，平時也注意適當運動。每半年小羅會定期去醫(yī)院檢查，肝功能基本正常，轉(zhuǎn)氨酶有時候會偏高一些，一般不會超過80 U/L，HBVDNA定量有時候低于檢測下限，有時候是2次方拷貝，有時候是3次方拷貝，從來沒有到過4次方拷貝。主治醫(yī)生認為他暫時沒有達到抗病毒治療的指針，建議定期復查就行。小羅其實是非常典型的HBeAg陰性慢性乙肝（“小三陽”肝炎），病毒量時高時低、時陰時陽其實是常態(tài)，病毒持續(xù)低水平復制，肝臟炎癥持續(xù)低水平活動，輕微的炎癥伴有輕微的纖維化積累，日積月累，持續(xù)了20年，發(fā)展成晚期肝硬化，其實一點也不稀奇！！我建議小羅做了一次高靈敏的HBVDNA定量和乙肝表面抗原精確定量，結(jié)果提示HBVDNA定量 ２５７ IU/ml （換算成拷貝是1490），乙肝表面抗原精確定量是 1653.491 IU/ml。我建議小羅當天晚上就開始服用恩替卡韋治療，同時服用心得安、水林佳等輔助藥物。等病情穩(wěn)定后再做胃鏡檢查，決定是否做血管套扎等治療。不久前，國際著名醫(yī)學雜志《柳葉刀 胃腸病學與肝臟病學》在線發(fā)表了一項研究結(jié)果，報告了2016年全球乙型肝炎的流行率、治療和預防情況。中國推算的乙肝表面抗原陽性率大約 6.1%，慢性乙肝病毒感染者大約8600.7萬，需要治療人數(shù)大約3231.5萬，實際接受抗病毒治療的人數(shù)大約350萬，治療率11%，診斷人數(shù)1608.5萬，診斷率19%。從這個數(shù)據(jù)中我們可以得知，大約有7000萬人不知道自己是慢性乙肝病毒感染者，大約有2876萬慢性乙肝患者沒有獲得救命的抗病毒治療，有無數(shù)個小羅仍然在不知不覺中耽誤，在自我感覺良好中走向肝硬化甚至肝癌。對于中國的乙肝患者來說，最最關(guān)鍵的是要“脫貧”--需要治療的群體盡快接受規(guī)范的抗病毒治療。最最關(guān)鍵的是要多做宣傳、多做篩查，在明明有很好的治療藥物的情況下，仍然懵懵懂懂地向肝硬化甚至肝癌發(fā)展，實在是太可惜了??！本文系王春喜醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。