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董曉榮主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 胸部腫瘤科 為了進一步的獲取臨床試驗數(shù)據(jù)來驗證局限期小細胞肺癌藥物的有效性，目前有相關(guān)臨床試驗正在本中心開展。PD-L1單抗SHR-1316或安慰劑聯(lián)合同步放化療一線治療局限期小細胞肺癌的隨機、雙盲、對照、多中心III期臨床研究在協(xié)和腫瘤中心招募局限期小細胞肺癌的患者，有意向的患者或家屬可以攜帶資料預約董曉榮教授門診詳細咨詢、通過網(wǎng)上診室申請圖文問診咨詢。PD-L1單抗SHR-1316或安慰劑聯(lián)合同步放化療一線治療局限期小細胞肺癌的隨機、雙盲、對照、多中心III期臨床研究主要研究者信息單位名稱：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心姓名：董曉榮教授職稱：主任醫(yī)師電話：027-85872116通訊地址：湖北省武漢市江漢區(qū)馬場角109號協(xié)和腫瘤中心盧曉黎：13871244098要點提示1.年齡為18-75周歲（含兩端值），性別不限；2.經(jīng)組織學證實的，未經(jīng)過系統(tǒng)抗腫瘤治療的局限期小細胞肺癌（所有病灶能包含在一個可耐受的放射治療計劃中）；3.存在至少一個可測量病灶；4.能夠提供腫瘤組織標本，可以是首劑研究藥物前6個月內(nèi)存檔的，也可以是新鮮獲取的；5.ECOGPS0~1分。藥物簡介SHR-1316（阿得貝利單抗注射液）規(guī)格：12ml：0.6g作用機制：由其公司自主構(gòu)建的單克隆細胞株表達獲得的重組人源化單克隆抗體，其宿主細胞為中國倉鼠卵巢細胞。其抗體類型為IgG4亞型，抗體分子由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈通過16個二硫共價鍵結(jié)合而成，其分子量為145.468KD，共含1328個氨基酸。董曉榮教授門診時間：周一上午（8:00-12:00）協(xié)和醫(yī)院金銀湖院區(qū)3樓A區(qū)周二上午（8:00-12:00）協(xié)和腫瘤中心3號樓1樓周二下午（14:30-17:30）協(xié)和本部門診樓9樓名醫(yī)門診周四上午（8:00-12:00）協(xié)和本部門診樓5樓A區(qū)2022年05月09日
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王朝霞主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 腫瘤科 眾所周知，小細胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性強、快速倍增、易發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，雖然僅占肺癌患者總數(shù)的13-15%，但惡性程度較高，而且近70%SCLC患者處于廣泛期，多數(shù)患者預后較差。 雖然依托泊苷聯(lián)合鉑類（EP/EC方案）早就成為廣泛期小細胞肺癌標準治療方案，但治療效果并不佳，中位生存期不足一年，近三十年小細胞肺癌治療進展幾乎處于停滯狀態(tài)。 如今，小細胞肺癌的治療困境終于被打破，小細胞肺癌治療正式進入免疫新時代！ 1.IMpower133臨床研究 IMpower133研究是三十年來對廣泛期小細胞肺癌首個獲得中位改善的III期臨床研究，是廣泛期小細胞肺癌一線治療的里程碑事件。阿特珠單抗（PD-L1抑制劑）聯(lián)合化療使中位生存期達到12.3 個月，與標準化療相比，阿特珠單抗聯(lián)合化療可以顯著延長廣泛期小細胞肺癌患者的總生存，降低死亡風險。 2.CASPIAN臨床研究 度伐利尤單抗（PD-L1抑制劑）聯(lián)合化療是目前唯一中位生存時間（mOS）達到近13個月的一線免疫治療方案，顯著優(yōu)于對照組，顯示出度伐利尤單抗聯(lián)合化療治療廣泛期小細胞肺癌的生存優(yōu)勢。 度伐利尤單抗聯(lián)合化療1年無進展生存（PFS）率是標準化療組的近4倍(17% vs 4.5%)；近1/4患者2年以上生存；1年P(guān)FS率提升3倍；客觀緩解率（ORR）比標準化療組高出10%。 此外，度伐利尤單抗聯(lián)合化療治療亞裔SCLC患者OS達到14.8個月，絕對數(shù)值略優(yōu)于整體人群。 不僅如此，無論是否發(fā)生胸部外轉(zhuǎn)移瘤灶，患者均能從度伐利尤單抗聯(lián)合化療方案中獲益。 目前，《NCCN小細胞肺癌指南（v3.2021）》和《CSCO小細胞肺癌診療指南 2021》均推薦阿特珠單抗、度伐利尤單抗聯(lián)合化療作為廣泛期小細胞肺癌的一線治療方案，國內(nèi)也已經(jīng)批準阿特珠單抗、度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷/卡鉑或順鉑用于廣泛期小細胞肺癌一線治療的適應癥。2021年09月19日1695
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匡山 中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心 放療科 為時3天的2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）會議已經(jīng)圓滿結(jié)束。本次會議上，眾多期待已久的重磅研究公布了結(jié)果，可以說為2020下半年腫瘤內(nèi)科診療進展迎來大更新。在盛會落幕之際，小編給大家匯總了9大癌種的會議進展重點，一起學習。北京309醫(yī)院放療科匡山一句道精華非小細胞肺癌：奧希替尼耐藥有救了，“國藥之光”閃爍胃食管癌：免疫扎堆沖擊一線，驚喜不斷乳腺癌：三陰性乳腺癌迎來兩項重大成果前列腺癌：精準靶向治療時代到來，治療思路革新肝癌：國藥齊發(fā)力，中國癌中國治！尿路上皮癌：PD-1耐藥有新方案婦科腫瘤：“中國方案”來了，新藥有奇效腎癌：靶向+免疫沖擊一線黑色素瘤：免疫治療耐藥？不怕，“王炸組合”來救1、非小細胞肺癌1. EGFR一線驚現(xiàn)雙靶向口服藥，還能延長PFS！在ESMO大會上公布了雙口服酪氨酸酶抑制劑（TKI）聯(lián)合一線治療EGFR突變晚期患者的研究，為EGFR治療帶來嶄新思路。CTONG1706（ACTIVE）研究由中山大學附屬腫瘤醫(yī)院張力教授在今年ESMO大會上進行報道。在這項III期研究中，納入了EGFR突變初治晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，一線使用一代EGFR抑制劑吉非替尼聯(lián)合多靶點抗血管靶向藥阿帕替尼進行治療，對照組為吉非替尼單藥。結(jié)果顯示，根據(jù)獨立放射學評估委員會（IRRC），雙靶向藥組的中位無進展生存期（PFS）優(yōu)于單藥組，為13.7 vs 10.2個月（P=0.0189），達到了主要研究終點。根據(jù)研究者評估，雙口服TKI的中位PFS同樣得到延長（13.8 vs 12.0個月，P=0.0186）。兩組的客觀緩解率（ORR）相似，但值得注意的是，雙TKI組的療效明顯更持久，中位緩解持續(xù)時間達到12.9個月，而吉非替尼組為9.3個月（P=0.005）。驚喜的是，亞組分析顯示，雙TKI方案在合并TP53突變的亞組人群中展現(xiàn)了獲益趨勢，HR 0.56（95%CI 0.31-1.01），而且兩組的T790M突變率也相似，雙TKI在耐藥后也能較好地序貫使用奧希替尼。2. EGFR/MET雙抗聯(lián)合第三代EGFR-TKI猛進，攻克奧希替尼耐藥在今年ESMO大會上，公布了許多針對第三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥的解決新方案。其中一項研究使用EGFR/MET雙功能抗體amivantamab聯(lián)合另一種三代EGFR抑制劑lazertinib用于治療初治或奧希替尼耐藥的患者。結(jié)果顯示，在奧希替尼耐藥的患者中，該方案的ORR達到36%，臨床獲益率（CBR）達到60%，對于奧希替尼耐藥的患者，已經(jīng)算是可觀的療效。在初治患者中，該方案的ORR達到100%。將EGFR/MET抑制劑與三代EGFR-TKI，初步研究顯示能克服奧希替尼耐藥，在不化療的情況下達到了36%的ORR，未來可期。3. 奧希替尼輔助治療早期NSCLC，可預防腦轉(zhuǎn)移！ADAURA研究再次亮相ADAURA研究可說是今年最火的早期肺癌研究。該研究納入了IB-IIIA期EGFR突變早期NSCLC患者，在術(shù)后接受或不接受輔助化療之后，序貫奧希替尼或安慰劑輔助治療持續(xù)3年。既往公布的研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，奧希替尼顯著延長了II-IIIA期患者的中位無病生存期（DFS），為未達到 vs 20.4個月（P＜0.0001），降低了83%的疾病復發(fā)或死亡風險（HR 0.17），達到主要研究終點。在本次ESMO大會上，ADAURA研究進行腦轉(zhuǎn)移相關(guān)數(shù)據(jù)的亞組結(jié)果報道。經(jīng)過22個月的中位隨訪時間，數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼組有更少的腦病灶復發(fā)率（1% vs 10%）。奧希替尼組的顱內(nèi)中位DFS未達到，安慰劑組為48.2個月（HR 0.18，P＜0.0001）。4. AMG510再報數(shù)據(jù)，疾病控制率達91.2%，拿下KRAS指日可待AMG510相信大家對這個藥并不陌生，它開創(chuàng)了歷史先河，在去年首次公布了對“不可攻克”靶點KRAS突變治療的驚人療效。今年ESMO大會更新了AMG510治療KRAS突變晚期NSCLC的研究結(jié)果。結(jié)果顯示，在59例患者中，確認的ORR為32.2%，共有71.2%患者在治療第一周就出現(xiàn)腫瘤縮小！總?cè)巳杭膊】刂坡剩―CR）為88.1%。在960mg劑量組中的ORR為35.3%，DCR為91.2%。根據(jù)基線情況，這些患者的既往治療中位線數(shù)為3，能得出如此結(jié)果，已經(jīng)非常不錯。5. 三代ALK-TKI沖擊一線，延長PFS，提高顱內(nèi)療效ALK-TKI已經(jīng)從一代研發(fā)到三代，并都在國外獲批上市。從適應證和指南推薦來看，一代、二代ALK-TKI都可用于一線治療，其中二代藥阿來替尼為優(yōu)選。在ESMO大會上公布了CROWN研究結(jié)果，三代ALK-TKI也向一線進擊，ALK重排一線治療即將呈現(xiàn)“三代同堂”之勢。這項III期研究納入了296例初治的ALK重排陽性晚期NSCLC患者，一線使用勞拉替尼或克唑替尼進行治療。經(jīng)過18.3個月的中位隨訪時間，結(jié)果顯示，根據(jù)盲化的獨立評審委員會（BIRC）評估，勞拉替尼顯著性延長了中位PFS（未達到 vs 9.3個月），降低了72%的疾病進展或死亡風險（HR 0.28，P＜0.001）。根據(jù)研究者分析，勞拉替尼同樣延長了中位PFS（未達到 vs 9.1個月，HR 0.21），并且顱內(nèi)的ORR達到83%之高，遠超過克唑替尼組的23%。其中，有71%（12例）具有可測量腦轉(zhuǎn)移病灶的患者使用勞拉替尼達到顱內(nèi)完全緩解（CR），體現(xiàn)出勞拉替尼的驚人入腦能力。6. “中國方案”閃耀ESMO，信迪利單抗+吉西他濱+鉑類取得一線成功同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授在大會上匯報了ORIENT-12研究。這是一項隨機、雙盲、III期對照臨床研究，納入了357例初治晚期肺鱗癌患者，隨機分別接受信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱+鉑類（GP）或安慰劑聯(lián)合GP進行治療。與既往不同的是，這項研究的化療使用了亞洲肺鱗癌人群更常用的GP方案，避開了紫杉類常引起的脫發(fā)。最新分析顯示，與安慰劑組相比，信迪利單抗組顯著延長了由IRRC評估的中位PFS，分別為5.5個月和4.9個月（HR 0.536，P< 0.00001），研究者評估的中位PFS分別為6.7個月和4.9個月（HR 0.532，P< 0.00001），達到預設(shè)的主要研究終點。兩組的中位OS未達到，但信迪利單抗組較安慰劑組OS有獲益趨勢（HR 0.567，P=0.01701）。兩組出現(xiàn)3級的不良反應發(fā)生率相似（86.6% vs 83.1%），未觀察到新的安全性信號。7. PD-1+貝伐珠單抗+化療一線治療晚期非鱗，NSCLC，顯著延長PFSTASUKI-52研究納入了EGFR/ALK初治的晚期非鱗NSCLC患者，一線使用納武利尤單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑或貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑進行治療。結(jié)果顯示，在550例患者中，免疫聯(lián)合組顯著延長了中位PFS，為12.12 vs 8.11個月（HR 0.56，P＜0.0001），兩組1年的PFS率為50.1%和30.2%，ORR為61.5%和50.5%。2、胃食管癌1. 兩項III期研究重磅登場，納武利尤單抗成功，進階胃食管癌一線治療在今年ESMO大會上，消化道腫瘤的進展可說是光彩奪目，成為大會今年最大亮點之一。其中，納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療胃食管癌的CheckMate 649和ATTRACTION-4研究同時公布了研究結(jié)果。兩項研究分別是：CheckMate 649研究評估納武利尤單抗+化療vs化療一線治療晚期胃癌/胃食管交界處癌/食管腺癌的療效；ATTRACTION-4研究評估納武利尤單抗+化療vs化療一線治療晚期胃癌/胃食管交界處癌的療效。CheckMate 649研究結(jié)果顯示，相比化療，納武利尤單抗+化療在PD-L1 CPS5患者中顯著延長了中位PFS（7.7 vs 6.1個月，P＜0.0001）和中位OS（14.4 vs 11.7個月，P＜0.0001），達到了主要研究終點。更令人滿意的是，在PD-L1 CPS1和全人群中，納武利尤單抗+化療組同樣做到了OS延長！ATTRACTION-4研究共納入了724例亞洲患者，結(jié)果顯示，納武利尤單抗+化療組較化療組顯著改善了中位PFS（10.5 vs 8.3個月，P=0.0007），達到主要研究終點。這兩項研究的成功為納武利尤單抗+化療組合奠定了一線治療胃食管癌的地位。2. 另一勝利，帕博利珠單抗+化療一線治療，食管癌成功提高OS、PFS和ORRKEYNOTE-590研究評估了帕博利珠單抗+化療 vs 化療一線治療晚期食管癌（鱗癌或腺癌或Siewert 1型胃食管交界處腺癌）的療效，共納入了749例患者。結(jié)果顯示，在食管鱗癌CPS10的患者中，帕博利珠單抗+化療組較化療組顯著延長了中位OS（13.9 vs 8.8個月，P＜0.0001），在食管鱗癌總?cè)巳褐幸惭娱L了OS（12.6 vs 9.8個月，P=0.0006），在CPS10人群中延長了OS（13.5 vs 9.4個月，P＜0.0001）以及在總?cè)巳褐醒娱L了OS（12.4 vs 9.8個月，P＜0.0001）。同時，在食管鱗癌、CPS10人群和總?cè)巳褐?，PD-1單抗+化療延長了PFS，分別為6.3 vs 5.8個月（P＜0.0001）、7.5 vs 5.5個月（P＜0.0001）和6.3 vs 5.8個月（P＜0.0001）。以上不同人群的PFS及OS指標正是該研究的所有共同主要研究終點，帕博利珠單抗+化療治療都成功達到。在總?cè)巳褐校琌RR為45.0% vs 29.3%，中位DOR為8.3 vs 6.0個月。研究數(shù)據(jù)來看，該方案做到了不同人群的全指標獲益。3、乳腺癌1. 將中位OS延長7.5個月，阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇取代一線化療地位晚期三陰性乳腺癌（TNBC）由于缺乏有效的治療靶點，只能用傳統(tǒng)化療進行治療，但療效欠佳。在2019年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，IMpassion130公布了PFS結(jié)果，改寫了晚期TNBC的一線用藥格局，隨后迅速獲得美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于PD-L1表達陽性的晚期TNBC一線治療。在今年ESMO大會上，該研究OS數(shù)據(jù)的更新再次為TNBC治療帶來震撼消息。這項III期研究納入902例初治的晚期TNBC患者，隨機分為PD-L1單抗阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇組或安慰劑+白蛋白紫杉醇組。既往研究結(jié)果顯示，在總?cè)巳褐?，免疫?lián)合組成功延長了中位PFS（7.2 vs 5.5個月，HR 0.80，P=0.0025），在PD-L1表達陽性亞組中更是降低了38%的疾病進展或死亡風險（中位PFS為7.5 vs 5.0個月，HR 0.62，P＜0.001）。本次結(jié)果更新顯示，中位隨訪時間達到18.8個月時，在總?cè)巳褐忻庖呗?lián)合組延長了中位OS（21 vs 18.7個月，HR 0.87，P=0.0770），展現(xiàn)出生存獲益的趨勢。在PD-L1表達陽性的亞組，阿替利珠單抗組將中位OS延長了7.5個月（25.4 vs 17.9個月），降低了33%死亡風險（HR 0.67），并將3年的生存率提高了14%（36% vs 22%）。這意味著，使用阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇的晚期TNBC患者，超過三分之一可以活過3年，對于TNBC而言是個重大突破。2. TNBC后線不再無藥可治，新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）可將OS延長近一倍今年ESMO大會上公布了新型ADC藥物sacituzumab govitecan（SG），出色的療效為TNBC后線治療帶來新希望。SG是一款針對Trop-2靶點的ADC藥物。在ASCENT III期研究中納入了529例既往接受過二線及以上化療的晚期TNBC患者，隨機接受SG或單藥化療（卡培他濱、艾立布林、長春瑞濱或吉西他濱）治療。在納入的患者中，既往中位治療線數(shù)為4。結(jié)果顯示，在既往多線耐藥的難治性TNBC患者中，SG成功將中位PFS延長了數(shù)倍（5.6 vs 1.7個月，HR 0.41，P＜0.0001），同時還延長了5.4個月的中位OS（12.1 vs 6.7個月，HR 0.48，P＜0.0001）。此外，SG組的ORR達到了35%，相比之下化療組只有5%。在III期臨床研究中，抗Trop-2新型ADC藥物能在TNBC保底治療中取得優(yōu)異的成績，未來發(fā)展前景值得期待。04前列腺癌1. 奧拉帕利治療前列腺癌取得重大突破，顯著延長OS2020ESMO大會上，奧拉帕利治療晚期轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期臨床試驗（PROfound）結(jié)果公布，達到了主要終點。研究表明，相比于恩扎盧胺或阿比特龍，奧拉帕利顯著延長了患者的OS。PROfound研究針對先前接受過恩扎盧胺或阿比特龍治療的mCRPC患者。這些患者被隨機2:1分為兩組，接受奧拉帕利或標準治療，當對照組患者出現(xiàn)疾病進展時也會接受奧拉帕利治療。結(jié)果顯示，對于攜帶BRCA1, BRCA2 或ATM突變的mCRPC患者，相比于標準治療方案，奧拉帕利顯著延長了患者的中位OS（14.7 vs 19.1個月）。同樣地，對于所有患者來說，奧拉帕利同樣延長了患者的中位OS（14.0 vs 17.3個月）?？偟膩碚f，相比于標準治療方案，奧拉帕利顯著了延長了mCRPC患者的OS，尤其對于攜帶BRCA1、BRCA2或ATM突變的mCRPC患者來說，效果更明顯。2. Ipatasertib聯(lián)合阿比特龍延長PTEN丟失，mCRPC患者的PFSIPATential150是一項隨機對照、雙盲的III期臨床試驗，旨在評價ipatasertib聯(lián)合阿比特龍一線治療mCRPC的療效。1101名患者被隨機分為兩組，一組接受ipatasertib+阿比特龍+潑尼松，另一組接受安慰劑+阿比特龍+潑尼松治療。結(jié)果顯示，在PTEN丟失的患者中，ipatasertib+阿比特龍+潑尼松組患者的中位影像學PFS（rPFS）為18.5個月，明顯優(yōu)于安慰劑+阿比特龍+潑尼松組的16.5個月。這一研究表明，對于PTEN丟失的mCRPC患者，ipatasertib+阿比特龍+潑尼松可以有效延長患者的PFS。5、肝癌1. 國產(chǎn)靶向藥物多納非尼數(shù)據(jù)更新，一線治療晚期肝癌療效可觀索拉非尼是可以有效延長晚期肝癌患者的靶向藥物。而在本次ESMO大會上，國產(chǎn)靶向藥多納非尼與索拉非尼相比治療晚期肝癌，效果良好。在這項開放標簽、隨機、平行對照的多中心臨床試驗中，對于之前沒有接受過系統(tǒng)治療的、Child-Pugh評分7的患者的、不可切除或轉(zhuǎn)移的肝細胞癌（HCC）患者，隨機按1:1分為兩組，一組接受多納非尼，一組接受索拉非尼治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受多納非尼和索拉非尼治療的患者，6、9、12以及18個月的生存率分別為73.5% vs 72.5%、62.2% vs 57.7%、50.6% vs 45.0%、35.4% vs 28.1%。同時，亞組分析也顯示，多納非尼顯著延長了晚期HCC患者的OS。這一結(jié)果表明，相比于索拉非尼，多納非尼用于晚期HCC患者的一線治療可以帶來更好的生存獲益。2. 卡瑞利珠單抗治療晚期肝癌2年結(jié)果公布，患者持續(xù)緩解，生存獲益此前，一項多中心、開放標簽、隨機對照的II期臨床研究顯示，對于此前接受過治療的晚期肝癌患者，卡瑞利珠單抗顯示出潛在的抗腫瘤活性（ORR 14.7%，6個月生存率74.4%）以及良好的安全性。而現(xiàn)在，該研究2年的隨訪結(jié)果也在此次ESMO大會上公布。結(jié)果顯示，患者DoR率在12、18、24個月時，分別為68.3% (95%CI 47.782.2)、59.8% (95%CI 38.875.6)以及53.1% (95%CI 31.071.0)。患者的中位生存時間為14.2個月(95%CI 11.516.3)。18個月和24個月的生存率分別為41.3% (95%CI 34.647.9) 、33.7% (95%CI 27.340.2)。這一結(jié)果表明，在之后的隨訪過程中，接受過卡瑞利珠單抗治療的晚期患者，展現(xiàn)出持續(xù)緩解、長期生存的潛力。6、尿路上皮癌1. 對于化療和PD-1單抗無效的mUC患者，sacituzumab govitecan效果良好Sacituzumab govitecan是一種抗體偶聯(lián)藥物。TROPHY-U-01是一項全球、開放標簽、多隊列的II期臨床研究，旨在評估sacituzumab govitecan治療晚期尿路上皮癌（mUC）的療效。而本次研究的結(jié)果主要針對其中的隊列1，即此前接受過鉑類化療和免疫檢查點抑制劑的治療的患者。在113例接受治療的患者中，6例出現(xiàn)完全緩解（CR），25例部分緩解（PR），同時在肝轉(zhuǎn)移的患者中，ORR也達到了25%。中位緩解持續(xù)時間5.9個月(95%CI 4.78.6)，臨床獲益率37%，中位PFS和OS分別為5.4個月(95%CI 3.5-6.9)和10.5個月(95%CI 8.212.3)。不良反應耐受良好。這一研究結(jié)果表明，sacituzumab govitecan治療晚期mUC患者安全、有效，或許是mUC患者可能的選擇，不過下一步還需要III期臨床試驗數(shù)據(jù)來支持。7、婦科腫瘤1.尼拉帕利治療中國鉑敏感復發(fā)性卵巢癌，中位PFS達18.3個NORA研究由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院吳小華教授牽頭，在全國30家醫(yī)療中心開展，共納入265例以高級別漿液性復發(fā)性卵巢癌為主的鉑敏感患者，隨機接受尼拉帕利或安慰劑治療。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，尼拉帕利組顯著延長了中位PFS：18.3 vs 5.4個月（HR 0.32，P2020年11月10日3306
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黃德波副主任醫(yī)師 泰安市腫瘤醫(yī)院 放療科 對于小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移，目前指南推薦全腦放療為主要治療模式，那么單純立體定向放射外科治療是否可行呢？在一項對710例接受一線立體定向放射外科治療的小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，中位總生存期為8.5個月，中位中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展時間為8.1個月。在控制多種預后因素后，全腦放射治療與立體定向放射外科治療相比，延長了中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展的時間，但不能提供總體生存優(yōu)勢。這意味著這項研究為立體定向放射外科治療結(jié)果提供了一個新的標準，并表明這種單純SRS治療是經(jīng)篩選的小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的一個潛在選擇。盡管立體定向放射外科(SRS)是大多數(shù)局限性腦轉(zhuǎn)移的首選，但全腦放射治療(WBRT)仍然是小細胞肺癌患者的標準治療方案。關(guān)于SRS治療的數(shù)據(jù)還是很有限的。FIRE-SCLC研究(小細胞肺癌一線放射外科)是一項多中心隊列研究，分析了28個中心和一項單臂試驗的SRS結(jié)果，并將這些數(shù)據(jù)與一線WBRT隊列的結(jié)果進行了比較。數(shù)據(jù)采集時間為2017年10月26日至2019年8月15日，分析時間為2019年8月16日至2019年11月6日。在多變量和傾向得分匹配分析中，評估了SRS后的總生存率、中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展時間(TTCP)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)無進展存活率(PFS)，并與WBRT的結(jié)果進行了比較，調(diào)整了表現(xiàn)狀況、腦轉(zhuǎn)移數(shù)量、同步性、年齡、性別和治療年份。該研究總共分析了1994年至2018年間接受SRS的710名患者，中位年齡68.5[62-74]歲；531名男性(74.8%))。中位總生存期為8.5個月，中位TTCP為8.1個月，中位CNS PFS為5.0個月。按治療數(shù)目分層，1個病灶的中位總生存期為11.0個月(95%CI，8.9~13.4)，2~4個病灶的中位總生存期為8.7個月(95%CI，7.7~10.4)，5~10個病灶的中位生存期為8.0個月(95%CI，6.4~9.6)，11個以上病灶的中位生存期為5.5個月(95%CI，4.3~7.6)。在傾向得分匹配分析中，將SRS與WBRT進行比較，發(fā)現(xiàn)WBRT改善TTCP(風險比，0.38；95%CI，0.26-0.55；P<.001)，總體生存期中樞神經(jīng)系統(tǒng)PFS沒有改善，比較SRS和WBRT的多變量分析，包括控制顱外轉(zhuǎn)移能力和顱外轉(zhuǎn)移控制狀態(tài)的亞組分析，顯示了相似的結(jié)果。這項研究的結(jié)論和相關(guān)性結(jié)果表明，單純SRS雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制時間縮短，但不會降低總體生存率，進一步確立了SRS的可行性。因此下一步有必要進行開展前瞻性隨機對照研究來證實。那么臨床上有哪些患者可以忽略全腦放療，而單純進行立體定向放療呢，我想至少有兩個必要條件：有限的腦轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移數(shù)目比較少）和精確的腦轉(zhuǎn)移（增強核磁證實）。單純CT或平掃檢查很多情況下會漏掉一些小的轉(zhuǎn)移灶。那么滿足了這兩個基本條件下，有哪些患者可以不行全腦放療呢？1：年齡較大2:有神經(jīng)系統(tǒng)合并癥，全腦放療后認知功能下降風險比較大3：顱外控制不佳。4:腦轉(zhuǎn)移灶體積相對較大，控制該病灶尚且困難，全腦放療又有何意義。5:患者能接受后續(xù)的MRI動態(tài)隨訪。6:患者不能接受全腦放療所帶來的風險。期待最終的研究結(jié)果來驗證這一觀點，指南將會改寫。另外基于SRS技術(shù)的進步及增強MRI的普及，理論上也支持了這一 觀點的可行性。另外，從腦預防照射在小細胞肺癌的地位日趨下降，似乎也在映射這一觀點。參考文獻：Rusthoven CG, Yamamoto M, Bernhardt D, et al. Evaluation of First-line Radiosurgery vs Whole-Brain Radiotherapy for Small Cell Lung Cancer Brain Metastases: The FIRE-SCLC Cohort Study. JAMA Oncol. Published online June 04, 2020. doi:10.1001/jamaoncol.2020.12712020年06月19日3404
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武寧副主任醫(yī)師 上海長海醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科 肺癌作為發(fā)病率最高的惡性腫瘤，已成為人類因癌癥死亡的主要原因。肺癌按照組織病理學類型的差異，分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）兩大類，以非小細胞肺癌更為常見。盡管小細胞肺癌在肺癌中所占的比例僅約15%，但是，由于小細胞肺癌的細胞體積小、分化程度差、生長增殖速度快，非常容易侵犯血管和淋巴管而發(fā)生其它部位的轉(zhuǎn)移，是一種極具侵略性的肺癌，大約2/3的小細胞肺癌患者，確診的時候已是廣泛期，無法進行根治性的手術(shù)切除。 近些年來，在肺癌治療領(lǐng)域，新的治療藥物和方法層出不窮，尤其是針對不同驅(qū)動基因突變的多種靶向藥物的問世，使得很多非小細胞肺癌患者無論是生活質(zhì)量，還是生存時間，都有了顯著改善，但是，對小細胞肺癌的治療卻一直沒有重大突破。近30年來，對于占小細胞肺癌75%的廣泛期患者，首選治療方案始終是化療。盡管多數(shù)小細胞肺癌對化療藥物的初始反應較好，但療效維持時間短，在治療后6個月內(nèi)復發(fā)的概率很高，且一旦出現(xiàn)復發(fā)，小細胞肺癌常常會快速惡化，后續(xù)治療的效果較差。因此，小細胞肺癌的預后很差，患者的平均壽命僅有10個月左右，5年生存率只有6%。 免疫檢查點抑制劑的研發(fā)成功為多種癌癥患者帶來了曙光，其兩位發(fā)明者也因此獲得了諾貝爾醫(yī)學獎。免疫檢查點抑制劑中的代表性藥物——PD-1/PD-L1抗體已經(jīng)被廣泛應用到不同類型的非小細胞肺癌的治療中，并顯示出了非常好的治療效果，使很多非小細胞肺癌患者，尤其是驅(qū)動基因陰性、不適合使用靶向藥物的患者從中受益。然而，在前期的一些臨床研究中，多種免疫藥物對于小細胞肺癌的治療效果卻仍然不太理想，直到CASPIAN研究結(jié)果的出現(xiàn)。其最新臨床數(shù)據(jù)證實PD-L1免疫療法Durvalumab （中文譯名“度伐利尤單抗”）聯(lián)合一線化療可提供持續(xù)的療效獲益，相比單獨化療組降低25%的死亡風險，廣泛期小細胞肺癌的中位生存期已可以用“年”來計算，達到了12.9個月。 CASPIAN研究的主要目的是探索度伐利尤單抗在廣泛期小細胞肺癌治療中的作用。度伐利尤單抗是一種人源性的PD-L1抗體。CASPIAN研究在全球包括美國、歐洲、南美、亞洲和中東在內(nèi)的23個國家的200多個醫(yī)療中心進行，一共入組了805例剛剛確診的廣泛期小細胞肺癌患者。入組的患者按照隨機的方式被分入三個治療組，接受不同的治療，治療方案分別是：度伐利尤單抗聯(lián)合標準化療（依托泊苷+順鉑或卡鉑）、度伐利尤單抗+tremelimumab（一種抗CTL4抗體）+化療組，以及單獨化療。研究的目的就是比較廣泛期小細胞肺癌患者對這三種不同治療方案的反應如何，哪種方案能夠使病人最后獲得更長的壽命。 2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布的 CASPIAN研究最新臨床數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過兩年多的中位隨訪時間，接受度伐利尤單抗聯(lián)合化療這一方案的小細胞肺癌患者，中位生存期達到了12.9個月，而單獨化療組患者的生存期為10.5個月。將這一數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理后，結(jié)論認為，加用度伐利尤單抗后，相比單獨化療組，可以將廣泛期小細胞肺癌患者的死亡風險降低25%。數(shù)據(jù)分析還顯示，度伐利尤單抗+化療組與化療組患者的2年生存率分別為22.2%和14.4%。度伐利尤單抗聯(lián)合化療組的患者中，有11％的患者在接受治療24個月時仍然生存且沒有出現(xiàn)疾病進展，而單純化療組患者的這一占比僅2.9％。在研究進行了24個月時，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組中有12％的患者仍在接受度伐利尤單抗治療，這意味著，這些患者將會有更長的生存期。另根據(jù)2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學會年會（ESMO）公布的實驗數(shù)據(jù)，接受度伐利尤單抗聯(lián)合化療的東亞人群中位總生存期更是達到了接近15個月。 抗癌藥物的副作用是很多癌癥患者的心中之痛，即使效果很好，如果不良反應難以承受，很多藥物也難以真正的造福患者。所幸，CASPIAN研究過程中，患者出現(xiàn)的藥物不良作用相關(guān)數(shù)據(jù)分析顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組發(fā)生明顯不良事件的患者比例是62.3％，而化療組患者比例為62.8％，這提示，在化療基礎(chǔ)上加用度伐利尤單抗后，并沒有增加不良反應的發(fā)生幾率，證實了這種治療方案的安全性和患者可承受性。 盡管上面這些數(shù)據(jù)很枯燥，對于肺癌患者和家屬來說似乎仍不夠令人滿意，但是，這是廣泛期小細胞肺癌治療領(lǐng)域近30年來的重要突破，終于有了新的藥物被證實可以延長這些病人的壽命了！ CASPIAN臨床試驗的全球主要研究者——西班牙馬德里Universitario Doce de Octubre醫(yī)院腫瘤科主任Luis Paz-Ares教授講到：“廣泛期小細胞肺癌患者的治療非常具有挑戰(zhàn)，很少有患者可以活過五年。CASPIAN試驗的最新數(shù)據(jù)顯示，22％的患者生存時間超過了24個月，這是非常引人注目的，也證實了度伐利尤單抗聯(lián)合化療是一種有效的治療手段，可以為廣泛期小細胞肺癌患者帶來持續(xù)的獲益。” 在美國和新加坡，度伐利尤單抗聯(lián)合化療已經(jīng)被批準用于廣泛期小細胞肺癌的初始治療。2020年中國最具權(quán)威性的腫瘤學術(shù)機構(gòu)——中國臨床腫瘤學會（CSCO）也更新了關(guān)于小細胞肺癌的診療指南，推薦可以將度伐利尤單抗聯(lián)合化療作為廣泛期小細胞肺癌的一線治療方案。對于小細胞肺癌的治療，盡管根據(jù)目前的結(jié)果，生存期還有待進一步的改善，值得期待的是，隨著后續(xù)研究的持續(xù)開展，新的藥物，新的治療方案將不斷出現(xiàn)，為患者創(chuàng)造生機。2020年06月19日4626
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科 肺癌已成為男性和女性因癌癥死亡的主要原因，約占所有癌癥死亡人數(shù)的五分之一。通常，肺癌分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中小細胞肺癌（SCLC）的比例為15%左右。小細胞肺癌與吸煙關(guān)系密切，在所有小細胞肺癌病例中超過90%現(xiàn)在或曾經(jīng)都經(jīng)常吸煙。上海市肺科醫(yī)院呼吸科胡洋與吸煙密切相關(guān)的小細胞肺癌，對于醫(yī)生來說，屬于最難啃的骨頭。它是肺癌中侵襲性最強的分型，其發(fā)病率雖然不是最高的，但是惡性程度高，細胞增殖快，病情進展迅速，早期就會出現(xiàn)遠處臟器轉(zhuǎn)移，尤其是腦轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移。大約2/3的小細胞肺癌患者，確診的時候已是廣泛期，癌細胞已在肺部擴散或者轉(zhuǎn)移到身體其它組織或者器官。小細胞肺癌患者短期內(nèi)對化療敏感，但持續(xù)時間短，大部分患者往往很快出現(xiàn)耐藥并快速惡化，生存期不足1年，患者往往預后很差，僅6%的患者診斷后能存活超過5年?？梢哉f，小細胞肺癌治療需求仍遠遠未被滿足。全球的科學家一直在努力開展針對小細胞肺癌的各種創(chuàng)新藥物研究，但絕大多數(shù)的試驗都以失敗告終，值得高興的是，PD-L1免疫療法終于在油鹽不進的小細胞肺癌的治療中展現(xiàn)出了前所未有的療效。截至目前，已有4款PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑獲得美國FDA批準治療小細胞肺癌，其中，K藥獲批三線或三線以上治療、O藥獲批二線治療，T藥獲批一線治療。就在2020年3月，美國FDA已正式批準度伐利尤單抗（I藥）聯(lián)合化療用于未經(jīng)系統(tǒng)治療的廣泛期小細胞肺癌一線治療。度伐利尤單抗Durvalumab ，商品名：英飛凡，是阿斯利康研發(fā)的人源的PD-L1單克隆抗體，能夠阻斷PD-L1跟PD-1和CD80的結(jié)合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸并釋放被抑制的免疫反應。度伐利尤單抗之所以能斬獲一線治療，是因為CASPIAN研究。這是一項隨機、開放標簽、全球多中心的III期臨床研究，在23個國家的200多個中心開展，在805例ES-SCLC患者中探索一線療法。在近期的一場大型國際醫(yī)學會議上，CASPIAN研究更新結(jié)果顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組中位總生存期（OS）突破性地達到史上最長12.9個月，降低了25%的死亡風險，而化療單藥組中位OS僅為10.5個月。度伐利尤單抗聯(lián)合化療顯示了較高的客觀緩解率（68％對比58％）。事后分析顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組緩解的患者在用藥24個月之后，仍然有13.5％的患者持續(xù)緩解，而化療組僅為3.9％。不良反應方面，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組的嚴重不良事件率也較化療單藥組低。該研究結(jié)果顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組中，有62.3％的患者發(fā)生了3級或4級不良事件，而化療組患者比例為62.8％。 度伐利尤單抗聯(lián)合化療組中有10.2%的患者因為各種原因終止治療，而化療組患者為9.4％。與我們關(guān)系更近的是在2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學會亞洲峰會（ESMO Asia）上CASPIAN研究公布的亞裔亞組的結(jié)果。其中度伐利尤單抗聯(lián)合化療組納入35例亞裔患者，化療組納入41例亞裔患者，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組中位OS達到了14.8個月，而化療單藥組為11.9個月，同樣獲得與總體人群一致的趨勢。同時另一項與度伐利尤單抗相關(guān)的大型III期臨床試驗PACIFIC研究同樣值得我們關(guān)注，基于PACIFIC臨床試驗結(jié)果，度伐利尤單抗（英飛凡）已經(jīng)在全球多個國家獲批用于三期不可切除非小細胞肺癌化療之后的治療，包括美國、中國、日本、歐美和其它國家。在美國和新加坡，英非凡聯(lián)合化療被批準用于廣泛期小細胞肺癌的一線治療。此外，度伐利尤單抗已經(jīng)在美國在內(nèi)的全球10個國家被批準用于經(jīng)治晚期膀胱癌患者的治療。作為新藥研發(fā)項目的一部分，度伐利尤單抗目前正以單獨用藥或者聯(lián)合CTLA-4抗體tremelimumab以及其它新的藥物的形式，探索在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸癌、肝癌、宮頸癌、膽管癌和其它實體腫瘤等方向的治療前景。2020年06月11日4679
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侯廣杰主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 胸外科 小細胞肺癌比例占所有肺癌的15%－20%，它是惡性程度最高的肺癌類型，生長快，侵襲力強，轉(zhuǎn)移發(fā)生早，因此也是預后最差的肺癌病理類型。就診的小細胞肺癌患者絕大多數(shù)已是肺癌晚期（廣泛期），他們的中位生存時間（50%的患者）<10個月。生存時間超過兩年的約 4%。只有小部分早期發(fā)現(xiàn)的小細胞肺癌經(jīng)過聯(lián)合手術(shù)、化放療甚至預防性腦照射可以獲得較長時間生存。 小細胞癌與吸煙明顯相關(guān)，且患者多為青中年。筆者曾經(jīng)做過一組青年患者的臨床回顧性研究，發(fā)現(xiàn)小于30歲的青年患者中，小細胞癌的發(fā)生比例達30%以上。他們本來年富力強，家庭和美，但災難突降，生命難以挽回，為他們治療的一幕幕也深刻在筆者心頭。 近年來，非小細胞肺癌如腺癌、鱗癌隨著靶向治療、免疫治療、以及微創(chuàng)手術(shù)的快速進展，療效得到了巨大的提升，而小細胞肺癌的治療猶如堅冰，始終難有突破。據(jù)不完全統(tǒng)計，已經(jīng)有40項關(guān)于小細胞癌的大型三期臨床研究失敗，超過60種藥物被證明不能使小細胞癌患者獲益。于是小細胞癌的治療仍只有化放療，及局限期時聯(lián)合手術(shù)的綜合治療。 2018年世界肺癌大會，一項研究結(jié)果的公布掀開了小細胞肺癌治療的新篇章。IMpower133研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿替利珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)化療依托泊苷／卡鉑對比單純化療使得患者1年生存率明顯提高（51.7%對比 38.2%）。12個月PFS即無病生存率為12.6%（化療為5.4%）。持續(xù)緩解比例（隨訪13.9個月）為15%（對比化療5%）。而兩組發(fā)生不良反應率基本相當。阿替利珠單抗也因此獲2019年美國FDA、2020年中國NMPA等批準一線治療廣泛期小細胞肺癌，國內(nèi)商品名泰圣奇。 從以上結(jié)果來看，免疫治療藥物阿替利珠單抗聯(lián)合化療使得小細胞肺癌的療效有了不小的進步。但顯然，進步幅度仍然遠遠不能達到患者的期待。小細胞癌患者的預后仍然是肺癌各類型中最差的。但，這項研究無疑是30年來小細胞肺癌治療的一個重要突破，小細胞癌治療的堅冰，已經(jīng)開始松動。2020年05月25日9590
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黃德波副主任醫(yī)師 泰安市腫瘤醫(yī)院 放療科 腦預防照射（PCI）在廣泛期小細胞肺癌患者即將退出歷史舞臺，下面的研究顯示局限期患者也不獲益，PCI這是要徹底涼涼了嗎？？既往研究數(shù)據(jù)表明，在小細胞肺癌(SCLC)患者中，預防性顱骨照射(PCI)對總體生存有益。然而，隨著腦部磁共振成像(MRI)逼真度的不斷提升，這一實踐策略正逐漸遭受到質(zhì)疑，最近的研究表明，PCI在廣泛期SCLC中沒有生存益處；然而，PCI在局限性SCLC(LS-SCLC)患者中的作用尚不清楚。泰安市腫瘤防治院腫瘤內(nèi)科黃德波美國一家大型癌癥中心研究納入297名局限期SCLC患者?；颊呓邮苄夭糠派渲委煟?05人同時接受PCI治療，92人沒有接受PCI治療。所有患者都接受了基線MRI檢查，并進行了腦MRI和/或計算機斷層掃描；患者在接受胸部放射治療后沒有疾病進展。為了調(diào)整潛在的偏倚，進行了傾向得分匹配分析。在符合納入標準的297名患者中，根據(jù)患者、腫瘤和治療特征計算了295名患者的傾向評分。2019年10月對數(shù)據(jù)進行了分析。在297名患者中，162名(54.5%)為男性。接受PCI的患者的中位年齡為62.2歲(27.0-85.0歲)，未接受PCI的患者的中位年齡為68.6歲(范圍40.0-86.0歲)。非PCI組的3年腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率高于PCI組，但差異無統(tǒng)計學意義(20.40%[95%CI，12.45%-29.67%]vs 11.20%[95%CI，5.40%-19.20%]；P=.10)。PCI組與非PCI組之間的總存活率無明顯差異(風險比，0.844；95%CI，0.604-1.180；P=.32)。此發(fā)現(xiàn)表明，與沒有接受PCI治療的患者相比，接受胸部放射治療后接受PCI治療的LS-SCLC患者發(fā)生新的腦轉(zhuǎn)移的風險并不降低。PCI的使用與此類患者的總體生存益處無關(guān)。注：仍需要進一步大規(guī)模隨機對照研究及薈萃分析來證實，另外個人意見不具備核磁隨訪條件的患者仍不能完全放棄PCI。JAMA Netw Open. 2020 Apr 1;3(4):e201929. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.1929.Rates of Overall Survival and Intracranial Control in the Magnetic Resonance Imaging Era for Patients With Limited-Stage Small Cell Lung Cancer With and Without Prophylactic Cranial Irradiation. PMID: 32236532 PMCID: PMC7113726 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.19292020年05月07日1456
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科 肺癌大致可分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)，約15%為SCLC。小細胞肺癌常見于主支氣管和葉支氣管，中心型占90％-95％。典型表現(xiàn)為大的中心型原發(fā)病灶，伴肺門、縱隔淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移。約2/3的SCLC患者診斷時即為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC），這些患者已廣泛擴散至整個肺部或身體其他部位。 小細胞肺癌與其他類型肺癌，有著完全不同的特性。小細胞肺癌腫瘤惡性程度高，生長迅速，早期就容易發(fā)生遠處臟器轉(zhuǎn)移，預后很差。雖然對放療及化療敏感，但初始治療效果維持時間很短，短期內(nèi)就出現(xiàn)復發(fā)或新發(fā)的轉(zhuǎn)移。僅6%的SCLC患者在診斷后5年仍可存活。而廣泛期的小細胞肺癌5年生存率低于1%。 小細胞肺癌還可釋放一些神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)，這些物質(zhì)可引起抗利尿激素分泌異常綜合征、庫欣綜合征以及重癥肌無力綜合征等副腫瘤綜合征。對于小細胞肺癌的治療2020年04月26日3219
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周曉主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 胸外科 肺癌是全球發(fā)病率和致死率都是最高的癌癥之一，與占肺癌人群 85% 的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）在過去的 10 多年里取得的突出研發(fā)進展相比，免疫和靶向藥物才剛開始在小細胞肺癌（SCLC）治療開疆辟土之路。 占肺癌人群 15% 左右的小細胞（SCLC），惡性程度和復發(fā)率更高，常會轉(zhuǎn)移到腦、骨和胃腸道等難以手術(shù)切除的器官。SCLC 與 NSCLC 最大的不同是 SCLC 細胞為神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)，即腫瘤細胞能接收到神經(jīng)元的信號并釋放激素至血中。SCLC 分為限制期（LS，即無遠處轉(zhuǎn)移），和廣泛期（ES，即有遠處轉(zhuǎn)移），其中 ES-SCLC 占 2/3，5 年生存期低于 2%，遠低于 LS-SCLC 的 31% 的 5 年生存率。 圖 1 SCLC 分類 PD-L1 抑制劑成為 ES-SCLC 一線療法 在過去的 40 年中 SCLC 的治療選擇有限，對于 LS-SCLC 患者，胸腔和縱膈放化療后若能產(chǎn)生應答，可以進行預防性頭顱照射，以防止腦部轉(zhuǎn)移。對于 ES-SCLC 患者，順鉑或卡鉑+依托泊苷作為一線療法的地位難以取代，直至 PD-L1 抑制劑的出現(xiàn)。 圖 2 SCLC 療法進展 Nivolumab（納武利尤單抗）成為第一個進入 SCLC 市場的 PD-1 抑制劑?；卺槍?SCLC 患者的 I/II 期 CheckMate-032 試驗，比較 Nivo 單藥和 Nivo+Ipi 用于包括 SCLC 在內(nèi)的其他晚期鉑類化療經(jīng)治的實體瘤；在 Nivo 單藥治療組，109 名 SCLC 患者 ORR 為 12%，中位 DOR 為 17.9 個月；2018 年 8 月 Nivo 單藥獲批用于 SCLC 三線及以上療法，Nivo+Ipi 的治療方案被列入美國 NCCN 的 SCLC 治療指南，但未獲上市批準。 Nivo+Ipi 雙免疫療法在一線鉑類化療后 ES-SCLC 患者維持治療也不順利，在 CheckMate-451 結(jié)果顯示主要終點 OS 在 Nivo+Ipi 聯(lián)合組合安慰劑組分別為 9.6 和 9.2 個月，無顯著差別，但 6 個月 PFS 率顯著優(yōu)于安慰劑，分別為 21% 和 10%。 Pembrolizumab（帕博利珠單抗）是第二個獲批用于 SCLC 的 PD-1 抗體?；?KEYNOTE-158 和 028 試驗中鉑類經(jīng)治 SCLC 患者亞組數(shù)據(jù)，ORR 為 19%，DOR 能達到 6 個月、12 個月或 18 個月以上患者比例分別為 94%、63% 和 56%。與 Nivo 類似的是，Pembro 與依托泊苷+順鉑/卡鉑聯(lián)用在 ES-SCLC 的 III 期試驗 KEYNOTE-604 中未到達主要終點之一 OS，與化療相比 HR=0.8，僅達到另一主要終點 PFS，HR=0.75。 使 SCLC 一線治療真正迎來生存改善的是Atezolizumab（阿替利珠單抗），成為首個進入 SCLC 市場的抗 PD-L1 抗體藥物，在 IMpower133 試驗中，Atezolizumab+依托泊苷+卡鉑對比化療組，OS 和 PFS 都有顯著改善，分別為 12.3 個月和 10.3 個月，5.2 個月和 4.3 個月。 值得高興的是，Atezolizumab 聯(lián)合化療用于一線治療廣泛期的小細胞肺癌（SCLC）已于 2020 年 2 月在國內(nèi)獲批，為國內(nèi)小細胞肺癌患者帶來新的治療選擇。 在 Atezolizumab 獲得 FDA 批準的一年后，阿斯利康的Durvalumab（度伐利尤單抗），另一個抗 PD-L1 抗體藥物強勢入局，在 CASPIAN 試驗中，Durvalumab+依托泊苷+卡鉑/順鉑對比化療組，OS 顯著改善，分別為 13 和 10.3 個月。Durvalumab 還選擇了 Atezolizumab 聯(lián)用漏掉的順鉑方案，使得適用人群會稍有擴大。 SCLC 其他臨床在研新療法 除 PD-(L)1 抑制劑外，還有其他多種類型的抗腫瘤新藥也正在改變 SCLC 的治療格局。 Lurbinectedin 是一種海鞘素衍生物，為 RNA 聚合酶 II 的抑制劑 ，是由 PharmaMar 公司研發(fā)的腫瘤創(chuàng)新藥，將有可能成為下一個用于 SCLC 二線治療的新藥，從在 2019ASCO 上公布的數(shù)據(jù)看，相比 Nivo 和 Pembro 單藥二線治療 ORR 約為 12-19%，Lurbinectedin 的 ORR 幾乎翻倍。 目前，F(xiàn)DA 已經(jīng)受理了 Lurbinectedin 的新藥上市申請（NDA）并授予了優(yōu)先審查。國內(nèi)綠葉制藥擁有該藥物在中國開發(fā)及商業(yè)化的獨家權(quán)利，包括小細胞肺癌在內(nèi)的所有適應癥。 Trilaciclib 是一種依賴于細胞周期蛋白的激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制劑，嚴格上來說并不是 SCLC 治療的藥物，而是意在加入標準治療中以減少骨髓抑制不良反應。 表 1 目前處于 SCLC 臨床開發(fā)的主要藥物 在找尋下一個能與 PD-(L)1 抑制劑聯(lián)用的雙免疫療法的路上，TIGIT 抑制劑已經(jīng)成為熱門，羅氏的 Tiragolumab 是目前進展最快的 TIGIT 抑制劑，目前已經(jīng)開展了與 Atezolizimab 聯(lián)用的 III 期試驗，包括代號為 Skyscraper-01，聯(lián)用于 PD-L1 陽性 NSCLC 一線治療，和 Skyscraper-02，聯(lián)用于 ES-SCLC 一線治療。 目前處于臨床開發(fā)階段的 TIGIT 抑制劑還有：百時美施貴寶的 BMS-986207、OncoMed Pharmaceuticals 公司的 OMP-313M32、基因泰克的 MTIG7192A、默沙東（MSD）旗下的 MK-7684、以及 Arcus Biosciences 的 AB154，國內(nèi)藥企有信達的 IBI939、百濟神州的 BGB-A1217。 對于 VEGFR、FGFR、PDGFR 多靶點抑制劑，目前有 Lucitanib 處于 II 期試驗，同類靶點的正大天晴的安羅替尼 2019 年 8 月獲 NMPA 批準作為單藥用于三線及以上 SCLC。根據(jù)公布的 II 期試驗結(jié)果，與安慰劑相比，ORR 與無顯著性改善，但 PFS 比安慰劑的 0.7mos，顯著延長至 4.1mos,HR=0.19。 與正常的肺上皮細胞和肺癌的其他組織學亞型相比，研究發(fā)現(xiàn) PARP 酶在 SCLC 中高度表達，PARP 抑制劑也已經(jīng)進入 SCLC 臨床開發(fā)，已經(jīng)結(jié)束的 veliparib 與化療聯(lián)用作為 SCLC 一線治療，與安慰劑相比未顯示生存獲益。目前發(fā)現(xiàn)口服的烷基化劑 Temozolomide（TMZ）可引發(fā) SCLC 細胞 DNA 產(chǎn)生細胞毒性進而引起凋亡，但根據(jù) veliparib 與 TMZ 聯(lián)用與安慰劑組對比，mPFS 和 OS 均無顯著改善，另一個 veliparib 與依托泊苷+順鉑聯(lián)用與安慰劑組對比，mOS 顯示出適度改善，分別為 10.3 和 8.9 個月。 Delta 樣蛋白 3（DLL3）在 SCLC 腫瘤細胞表面上特異性高表達，應當是針對 SCLC 理想的靶標，但 DLL3-ADC 藥物 Rova-T 在與拓撲替康對比用于二線 SCLC 治療的試驗中未顯示生存獲益，且偶聯(lián)的細胞毒藥物 PBD 造成 40% 的患者有 3 級以上的不良反應，進而最終被艾伯維停止開發(fā)。目前正處于一期臨床的 AMG 757 是 DLL3 x CD3 雙抗。 4 家國產(chǎn) PD-(L)1 抑制劑同場競爭 SCLC 一線 目前在 4 家國產(chǎn) PD-(L)1 抑制劑同場競爭 ES-SCLC 一線治療，分別是君實、復宏漢霖、百濟神州和恒瑞。同為 PARP 抑制劑，再鼎的 Niraparib 選擇單藥作為 ED-SCLC 一線治療后維持療法，目前無藥物批準這一適應癥，而氟唑帕利則選擇探索與 PD-L1 抑制劑聯(lián)用作為二線療法。安羅替尼單藥獲批三線 SCLC 治療后，正大天晴也在探索其 PD-L1 抑制劑+安羅替尼+化療的「三聯(lián)療法」作為 ES-SCLC 一線治療。 表 2 中國正在進行的 SCLC 臨床試驗2020年04月19日1926
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