復發(fā)性流產(chǎn)（RSA）是婦產(chǎn)科常見疾病，以妊娠28周之前出現(xiàn)2次或者2次以上的胎兒丟失為主要臨床表現(xiàn)。中醫(yī)古籍對復發(fā)性流產(chǎn)的記載為“滑胎”、“數(shù)墮胎”，或“屢孕屢墮”等。中醫(yī)對此病的治療有獨特優(yōu)勢，治療過程可分為孕前、孕后兩個階段，可在改善患者癥狀的同時，改善母胎健康狀況，提高保住胎兒的幾率。今天，王凌主任來為大家詳細講解復發(fā)性流產(chǎn)在中醫(yī)是如何治療、調(diào)理的：Part.1復發(fā)性流產(chǎn)的病機多為脾腎陽虛，氣血不足，胎元不固。Part.2預培其損法治療復發(fā)性流產(chǎn)西醫(yī)從遺傳、免疫、內(nèi)分泌、凝血、代謝等方面研究，中醫(yī)藥治療以“預培其損、防治結(jié)合”為原則；分階段治療，重在未孕之前調(diào)理，已孕之后保胎。注重調(diào)補脾、腎、肝三臟，“血以養(yǎng)胎，氣以載胎”，通過調(diào)理肝、脾、腎調(diào)補氣血。Part.3孕前、孕后不同階段的調(diào)理方向針對未孕的姐妹，補腎健脾，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)；已孕的姐妹，補腎健脾，固元安胎。今天的分享就到這啦~如果您想了解更多關(guān)于復發(fā)性流產(chǎn)方面的科普，可以在留言區(qū)留下你的問題喲~

新冠病毒當前，對于很多孕媽媽，尤其是遭遇過復發(fā)性流產(chǎn)的保胎媽媽們來說，是一個不小的挑戰(zhàn)。并不是說這部分姐妹會更容易感染，而是她們在用藥上要更加小心謹慎，復發(fā)性流產(chǎn)孕婦保胎治療用藥和新冠用藥之間是否會有沖突？這期文章，我針對感染新冠的復發(fā)性流產(chǎn)孕婦，在用藥和抽血上的一些關(guān)鍵問題進行解答，一起來看看吧~自身免疫性疾病患者感染新冠后多久可以抽血復查自身抗體？建議至少間隔2周以上，發(fā)熱和感染會影響自身抗體檢測結(jié)果的準確性。溫馨提示：以上科普僅供參考，請在專業(yè)醫(yī)生指導下對癥用藥。

摘要：凝血功能異常，尤其是血液高凝狀態(tài)——血栓前狀態(tài)（prethromboticstate，PTS）是導致復發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion，RSA）等不良妊娠結(jié)局的常見原因?？鼓?或抗血小板治療在RSA合并PTS患者的防治方面療效肯定，但由于缺乏相應的規(guī)范，過度檢查、過度治療和超適應證用藥等現(xiàn)象普遍存在。在我國，目前將連續(xù)發(fā)生3次或3次以上在妊娠28周之前，胎兒體質(zhì)量不足1000g的胎兒丟失定義為復發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion，RSA），但專家們同時提出連續(xù)發(fā)生2次自然流產(chǎn)或生化妊娠即應重視并予評估。RSA病因復雜，目前已知的病因包括染色體或基因異常（包括胚胎染色體或基因異常和夫妻雙方染色體或基因異常）、女性生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌異常、母體免疫學異常及血栓前狀態(tài)（prethromboticstate，PTS）等。近年來的研究顯示，約有66%的RSA患者存在至少1項凝血系統(tǒng)的功能異常?；颊唧w內(nèi)存在凝血、抗凝血功能紊亂或者障礙等可導致血液中抗凝物質(zhì)數(shù)量減少或功能下降，導致血液高凝狀態(tài)，這種狀態(tài)稱為PTS。系列病例報告表明，PTS與RSA等不良妊娠結(jié)局存在密切關(guān)聯(lián)。然而，由于缺乏RSA合并PTS的診療規(guī)范，臨床實踐中過度檢查、過度治療和超適應證用藥等現(xiàn)象普遍存在。PTS的定義及分類PTS是指血液中的有形及無形成分發(fā)生某些病理生理變化，使得血液呈高凝狀態(tài)，易于形成血栓的一種表現(xiàn)。PTS可引起全身血流動力學改變，導致全身血管血栓形成。妊娠時期的病理性血液高凝狀態(tài)或高血栓栓塞傾向會導致胎盤局部的微血栓形成，進而發(fā)生胎盤的微血管梗阻，供血供氧不足，最終可導致胚胎或胎兒發(fā)育不良以及死胎等不良妊娠結(jié)局。有研究表明PTS與RSA密切相關(guān)。APS是最常見的獲得性易栓癥，臨床表現(xiàn)為典型的PTS，也是導致RSA常見的自身免疫性疾病（autoimmunedisease，AID）。HHcy是PTS的獨立危險因素，可引起血管內(nèi)皮細胞損傷，引起胎盤或子宮螺旋動脈血栓形成，引起胎兒供血不足。在嚴重的情況下，它會導致流產(chǎn)、胎兒死亡和其他不良妊娠結(jié)局。PTS與RSA·遺傳性PTS：PTS的遺傳因素存在顯著的種族差異。在漢族人群中，蛋白C、蛋白S和抗凝血酶（antithrombin，AT）缺乏是最常見的遺傳PTS類型。大約50%的靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）患者是由于抗凝蛋白的三類缺陷造成的。（1）抗凝蛋白缺陷：蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）是人體內(nèi)的三種抗凝蛋白，參與維持凝血的動態(tài)穩(wěn)態(tài)和機體的抗凝和纖溶系統(tǒng)平衡。（2）APCR和FVL基因突變：APCR是由于激活蛋白C無法有效地水解和滅活凝血因子Ⅴa和Ⅷa，導致凝血酶原復合物和凝血酶的產(chǎn)生增加，使血液處于高凝狀態(tài)。（3）遺傳性HHcy和MTHFR基因突變：同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）是蛋氨酸在蛋氨酸循環(huán)過程中產(chǎn)生的一種含硫氨基酸。（4）凝血酶原基因突變：凝血酶原基因位于染色體11p11-q12上。（5）纖溶酶原激活物的抑制劑-1（plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1）升高：血漿組織型纖溶酶原激活物（tissue-typeplasminogenactivator，t-PA）是血管內(nèi)皮細胞合成的纖溶系統(tǒng)的主要生理激活劑，t-PA可將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶以分解并去除纖維蛋白凝塊。（6）凝血因子異常：妊娠期凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ和血管性血友病因子（vonwillebrandfactor，vWF）顯著升高，尤其是凝血因子Ⅶ可升高約10倍。（7）異常纖維蛋白原血癥：纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）主要在肝實質(zhì)細胞中合成并釋放到外周血中。【專家觀點及建議】針對遺傳性PTS，2012年ASRM及2018年ESHRE指南均推薦對于RSA患者進行篩查；易栓癥診斷中國專家共識（2012版）指出，中國人群最常見的遺傳性PTS病因是抗凝蛋白缺陷，建議篩查蛋白C、蛋白S、AT-Ⅲ；2016年中國RSA診治專家共識對PTS的篩查是條件性推薦；2020版自然流產(chǎn)診治中國專家共識推薦對RSA患者進行PTS篩查?！か@得性PTS：獲得性PTS主要包括APS、AHHcy以及各種易導致血栓形成的結(jié)締組織疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）、長期控制不佳的高血壓、糖尿病、慢性腎病、長期臥床休息、激素替代等。（1）APS：APS是一種以血栓形成或病理妊娠為主要臨床表現(xiàn)的AID。可分為原發(fā)性APS和繼發(fā)性APS。（2）AHHcy：營養(yǎng)失調(diào)、咖啡攝入、藥物、腎功能受損、甲狀腺功能異常、吸煙和高齡等因素都會引起AHHcy；2020版自然流產(chǎn)專家共識推薦對RSA患者進行血清Hcy檢測，2020年同型半胱氨酸專家共識中推薦對Hcy、葉酸、維生素B和葉酸代謝基因4項進行檢測，以明確病因，及早干預。【專家觀點及建議】（1）推薦對RSA患者常規(guī)篩查aPLs譜，首先篩查標準抗體，包括LA、aCL和anti-β2GPⅠAb，至少間隔12周并且有2次以上陽性，才能診斷APS（推薦級別B，證據(jù)水平2a）；（2）推薦對高度懷疑APS，而標準aPLs陰性的患者，進行非標準aPLs的檢測，包括抗β2GPⅠ結(jié)構(gòu)域1抗體（推薦級別B，證據(jù)水平2b）、抗PS/PT抗體、抗PE抗體以及抗膜聯(lián)蛋白A5抗體等；（3）推薦對RSA患者，常規(guī)進行血清Hcy檢測，Hcy升高，為了明確原因可進行葉酸、維生素B酸、維生素B以及葉酸代謝基因等檢測（推薦級別B，證據(jù)水平2c）；（4）AID和自身抗體異常與PTS：妊娠丟失或反復妊娠丟失可能是妊娠合并自身抗體陽性或AID的首發(fā)臨床表現(xiàn)?！緦＜矣^點及建議】（1）推薦對RSA患者常規(guī)進行相關(guān)自身抗體的篩查，包括ANA、可提取核抗原抗體（extractablenuclearantigens，ENA）、抗ds-DNA抗體、標準aPLs（包括LA、aCLIgG/IgM亞型、anti-β2GPⅠAbIgG/IgM亞型）、類風濕因子（rheumatoidfactor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cycliccitrullinatedpeptidantibody，anti-CCP）、抗中性粒細胞抗體（antineutrophilcellantibody，ANCA）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroidperoxidaseantibody，TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulinantibody，TGAb）、ESR、補體C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等（推薦級別B，證據(jù)水平2b）；推薦對RSA合并自身抗體陽性或自身免疫病者，常規(guī)進行凝血功能篩查（推薦級別B，證據(jù)水平2b）。RSA合并PTS篩查與評估針對RSA患者，2016年復發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識推薦首先進行常用的凝血指標篩查，如PT、APTT、TT、Fg、D-二聚體等，有條件的實驗室可根據(jù)病因開展不同的凝血項目檢測甚至基因檢測。臨床根據(jù)患者的病史、典型的臨床表現(xiàn)即可進行診斷。治療及監(jiān)測·治療：對于各種病因所致的PTS合并RSA患者，治療目的在于減少或消除血栓栓塞事件的風險，減少流產(chǎn)以及各種產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善妊娠結(jié)局。針對PTS和自身免疫異常所致的RSA，目前認為使用抗凝和/或抗血小板治療能明顯改善妊娠結(jié)局?！けO(jiān)測：對RSA合并PTS的監(jiān)測包括對抗凝藥物使用的監(jiān)測、妊娠期母體的監(jiān)測和胎兒的監(jiān)測。在RSA合并PTS、自身免疫異?；颊呤褂肔MWH或LDA等治療過程中需要嚴密監(jiān)測相關(guān)指標，在保證抗凝或抗血小板效果的同時，以最大限度減少不良反應的發(fā)生?？偨Y(jié)：本共識檢索國內(nèi)外有關(guān)領(lǐng)域的文獻，并進行篩選和分析，從PTS的定義及分類、PTS與RSA發(fā)生原因及機制、RSA合并PTS篩查、評估以及治療及監(jiān)測等進行了全面的梳理及歸納，形成本共識建議。對于臨床上合并多種因素導致RSA的PTS的分析，本文未納入討論；抗凝藥物使用時，對原發(fā)病因的治療及劑量標準、停藥時間和判斷標準等未進行詳細的說明，是本共識不足之處。隨著人們對RSA的病因?qū)W及發(fā)病機制研究的不斷深入，合并PTS診治將獲得更多的證據(jù)加以充實。本共識也將會不斷更新和完善，期待所有的臨床醫(yī)師在未來臨床實踐中共同努力，為RSA合并PTS診治的合理決策獻言獻策。

小婷（化名）是北方美女一枚，自然流產(chǎn)2次，人工授精失敗4次，外院曾經(jīng)保胎用藥：雌激素、孕激素、美卓樂、環(huán)孢素、免疫球蛋白、瑞白、肝素、阿司匹林等等，血?-HCG活性低下，檢查發(fā)現(xiàn)為空孕囊，保胎失敗。但取樣查胚胎染色體，結(jié)果卻顯示正常。她計劃再次備孕，要求明確反復妊娠失敗的原因，孕前就診我的門診，經(jīng)過我系統(tǒng)病因評估，發(fā)現(xiàn)她的蛋白S活性持續(xù)低下，波動在43.3~50%（正常值：60~130%），排查家族史，發(fā)現(xiàn)她的母親有腦梗史。初步診斷：復發(fā)性流產(chǎn)，繼發(fā)不孕，PS缺乏？進一步處理：明確PS活性低下原因！進行易栓基因PANNEL的確認，基因PANNEL結(jié)果出來，她本人沒有PS基因的突變，實驗室結(jié)果提示她只是APC抵抗，伴有蛋白S的功能降低。最終診斷：復發(fā)性流產(chǎn)，繼發(fā)不孕，易栓癥（APC抵抗，PS活性低下）結(jié)合病史，重新調(diào)整備孕方案，改變既往用藥時間節(jié)點，去除免疫用藥，單純抗凝治療。按照計劃移植，末次月經(jīng)：2020年10月，孕期進展一切順利，2021年7月足月分娩一健康嬰兒。下一期文章我們將會與大家分享：什么是易栓癥？什么是APC抵抗？以及產(chǎn)生APC抵抗的原因是什么？敬請期待吧~

首先我們要知道，臨床上自然流產(chǎn)的發(fā)生率為15%-25%，而其中的80%以上為發(fā)生在妊娠12周前的早期流產(chǎn)；發(fā)生2次或2次以上流產(chǎn)的患者約占生育期婦女的5%；而3次或3次以上者約占1%。其次，不得不提的是，復發(fā)性流產(chǎn)患者的復發(fā)風險伴隨流產(chǎn)次數(shù)和年齡的增加而上升，研究表明，既往自然流產(chǎn)史是導致后續(xù)妊娠失敗的獨立危險因素，曾有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史的患者再次妊娠后胚胎丟失率接近40%。最新《復發(fā)性流產(chǎn)病因檢查專家共識》發(fā)表于2022年第14卷第2期的中國計劃生育和婦產(chǎn)科雜志上，重點關(guān)注的內(nèi)容：一、第一次胎停流產(chǎn)要查什么？1、專家建議對僅有1次自然流產(chǎn)史患者，常規(guī)行盆腔超聲檢查，如果超聲提示子宮腔形態(tài)異常，建議做宮腔鏡檢查。2、如果有明確家族史、基礎(chǔ)疾病或高齡生育者，可根據(jù)患者意愿和個體特征選擇相應的流產(chǎn)病因檢查項目。也就是說，第一次胎?；拘枰懦易迨?、基礎(chǔ)疾病、高齡、宮腔異常這些情況，其他項目查不查并不強制，以自愿為原則。而此前2020年發(fā)布的自然流產(chǎn)中國專家共識中，對只有1次流產(chǎn)的患者，除有明確家族史或臨床表現(xiàn)，不推薦進行全面病因篩查。二、復發(fā)性流產(chǎn)遺傳因素查什么？1、推薦對反復流產(chǎn)夫婦常規(guī)進行外周血染色體核型分析，對自然流產(chǎn)次數(shù)≥2次，常規(guī)進行流產(chǎn)物染色體核型分析。2、對胎兒核型分子結(jié)果不能確定染色體畸變情況時，建議采用CMA或CNV檢測技術(shù)進行進一步分析以明確診斷。3、針對流產(chǎn)胚胎CMA或CNV檢測發(fā)現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)重排者，夫婦常規(guī)核型未見異常者，建議夫婦雙方進一步行高分辨染色體核型分析或FISH，以排除夫婦一方或雙方存在染色體結(jié)構(gòu)異常攜帶。4、對于自然流產(chǎn)一次，高育齡、有基礎(chǔ)疾病、有家族遺傳病史，直系親屬中有反復流產(chǎn)病史者，依據(jù)患者及家屬意愿酌情選擇夫妻雙方外周血染色體核型分析和流產(chǎn)物染色體核型分析。三、復發(fā)性流產(chǎn)免疫因素查什么？1、自身免疫因素2020自然流產(chǎn)專家共識和最新共識的差距在于增加了血沉、補體、免疫球蛋白五項等檢查，而且要求篩查至少3次，每次間隔4～6周。2、同種免疫異常最新共識認為同種免疫異常仍處于研究階段，是否檢查，應根據(jù)流產(chǎn)史和經(jīng)歷過全面流產(chǎn)病因篩查后仍未查到流產(chǎn)病因的患者進行檢查，2020年的共識推薦采用排除法進行檢查。四、復發(fā)性流產(chǎn)易栓因素查什么？最新共識推薦對反復流產(chǎn)患者進行易栓癥篩查，常規(guī)檢查抗磷脂抗體、同型半胱氨酸、D二聚體、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ。2020共識對易栓癥的篩查除了包含新共識的所有項目之外，還包含：凝血酶抗凝血酶復合物（TAT）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）、蛋白C、凝血因子Ⅴ、凝血酶原等因子的功能檢測，必要時可進行遺傳性PTS基因篩查。五、復發(fā)性流產(chǎn)感染因素查什么？最新共識對不明原因的反復流產(chǎn)患者，尤其是伴有晚期不良妊娠史如早產(chǎn)、胎膜早破等患者酌情進行宮頸分泌物解脲支原體、人型支原體、沙眼衣原體等相關(guān)感染指標的檢測。2020年的共識對感染部分的檢查均不做孕前推薦，對反復流產(chǎn)患者除非有生殖道感染的臨床表現(xiàn)，否則也不推薦進行有關(guān)感染項目的篩查。六、復發(fā)性流產(chǎn)男性及其他不良因素查什么？最新共識認為患者備孕期間及孕期盡量避免不良因素暴露，男性常規(guī)做染色體核型分析，酌情選擇精液常規(guī)、精子形態(tài)及精子DNA完整性檢測。有研究提示男性精子質(zhì)量與精子DNA完整性與復發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)。2020年的共識建議對患者的配偶詢問生活方式（如吸煙、飲酒、運動方式以及體重），條件性推薦對患者的配偶進行DNA碎片的檢測，用于解釋流產(chǎn)原因，但非直接證據(jù)，也不推薦對其配偶進行精子質(zhì)量篩查。同時也建議對患者進行心理因素評估，這在最新共識中并沒有體現(xiàn)。七、復發(fā)性流產(chǎn)有效治療方案①體重指數(shù)保持在19-25之間。體重指數(shù)與流產(chǎn)存在確切關(guān)聯(lián)，備孕的時候一定要把體重控制在合理范圍內(nèi)，這是目前最不花錢最無痛的治療了，請大家一定要重視！②戒煙戒酒戒咖啡備孕常規(guī)要求，指南中對咖啡量做了詳細規(guī)定：將咖啡限制在較少范圍內(nèi)，不超過每天200毫克（2杯）。這個因素和年齡因素在復發(fā)性流產(chǎn)所占的權(quán)重是一樣的，所以大家一定要引起十二萬分的重視，年齡不可逆，但咖啡量的控制是可逆的。③肝素阿司匹林薈萃分析表明，用阿司匹林和肝素治療抗磷脂綜合征會帶來顯著益處，但對不明原因流產(chǎn)不會帶來益處，同時還會帶來一些副作用，因此不應使用。需要注意的是，低分子肝素與普通肝素一樣安全，在孕期具有潛在優(yōu)勢，可以每天給藥一次，肝素誘導的骨質(zhì)疏松癥風險也較低。另外，抗磷脂綜合征相關(guān)妊娠即使在接受阿司匹林和肝素治療后，晚孕期發(fā)生并發(fā)癥的風險仍較高。④手術(shù)切除子宮縱膈對于復發(fā)性早孕期流產(chǎn)或中孕期流產(chǎn)婦女，應考慮切除子宮縱膈，最好是在有經(jīng)驗的醫(yī)療機構(gòu)，觀察性研究和病例對照研究表明，這種治療方法能給患者帶來顯著獲益。⑤甲狀腺素優(yōu)甲樂對于中度SCH（TSH＞4）可考慮補充甲狀腺素，這點與國內(nèi)指南一致。但對于輕度甲減（TSH＞2.5），不管TPO情況，均不常規(guī)推薦補充甲狀腺素。這點和國內(nèi)指南不一致，國內(nèi)指南對于TPO陽性，TSH＞2.5考慮補充優(yōu)甲樂。對于TPO陽性和/或亞臨床甲減，從7-9周定期檢測TSH。⑥孕激素在孕早期出現(xiàn)出血并接受黃體酮補充，活產(chǎn)率沒有明顯差異；然而，在復發(fā)性流產(chǎn)亞組分析中，觀察到活產(chǎn)率有明顯改善。所以對于復發(fā)性流產(chǎn)、早孕期出血患者考慮補充孕激素。對于無癥狀不明原因復發(fā)性流產(chǎn)建議常規(guī)補充孕激素。⑦心理支持一個值得專門寫一篇文章的消息：有相當一部分不明原因的復發(fā)性流產(chǎn)婦女可能是反復散發(fā)性流產(chǎn)的健康女性，并沒有持續(xù)病變。所以，這些女性及其伴侶可以放心，僅通過支持性護理，未來成功受孕的在75%左右。然而，隨著年齡增加和以前流產(chǎn)次數(shù)的增加，結(jié)局會變差。

什么是反復不良妊娠？反復不良妊娠是指發(fā)生2次或2次以上（10周以下）胎停、生化、不著床；發(fā)生1次或1次以上（10周以上）死胎、先兆子癇、胎盤早剝、羊水過少或過多、臍帶扭轉(zhuǎn)、胎膜早破、宮頸內(nèi)口松弛、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等。反復不良妊娠患者需要做哪些檢查呢？一.抗磷脂抗體譜：包括典型的和非典型的抗磷脂抗體。1.典型的抗磷脂抗體：①抗心磷脂抗體（IgA、ⅠgG、lgM）②抗β2糖蛋白抗體（ⅠgA、lgG、lgM）③狼瘡抗凝物（SCT、drVVT篩查試驗、確認試驗和標準化比值）如果典型的抗磷脂抗體陰性，則需要查非典型的抗磷脂抗體，如果典型的抗磷脂抗體陽性，則不需要查非典型抗磷脂抗體。2.非典型的抗磷脂抗體有：抗β2糖蛋白結(jié)構(gòu)域1抗體，抗膜聯(lián)蛋白A2或A5抗體，抗凝血素抗體，抗波形蛋白抗體，抗磷脂酰絲氨酸抗體，抗磷脂酰乙醇胺抗體，抗蛋白S或蛋白C抗體等。非典型抗磷脂抗體陽性，既使輕微升高也是有意義的。建議至少間隔6周做2次檢查，若2次均陽性，可明確診斷抗磷脂綜合癥。二.抗核抗體譜，屬于篩查試驗?？购丝贵w是指針對細胞核的自身抗體，抗核抗體陽性可以提示與未分化結(jié)締組織病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等有關(guān)。三.甲狀腺抗體，包括抗甲狀腺球蛋白抗體和抗甲狀腺微粒體抗體，甲狀腺抗體陽性提示橋本甲狀腺炎，可出現(xiàn)甲亢或甲減，甲減多見。四.淋巴細胞亞群，主要包括NK細胞和B細胞，NK細胞又叫自然殺傷細胞，外周血中NK細胞數(shù)超過16%，就會把胚胎視為侵入身體的異物，給予殺滅和清除。還需要查TNF-α/IL-10比值，它代表Th1/Th2比值，Th1代表促炎因子，Th1升高不利于胚胎著床、生長和發(fā)育，Th2則與之相反。五.免疫球蛋白，包括免疫球蛋白IgA、IgG、ⅠgM和補體C3、C4。六.凝血方面：易栓組合（蛋白S、蛋白C、抗凝血酶III、纖溶酶原、狼瘡抗凝物），血小板聚集率，D-二聚體，同型半胱氨酸，新凝血四項（TAT、PⅠC，TM，tPAl.C），葉酸代謝基因，PAⅠ-1基因等。七.其他：夫婦雙方染色體，25-羥維生素D3，性激素六項，抗苗勒氏管，子宮動脈阻力，宮腔鏡檢查等等。什么時間做這些檢查最好呢？①發(fā)現(xiàn)胎停，停用所有藥物后，清宮前1天查最好，可以更好地反映體內(nèi)的有害因素。友情提示：胎停后，最好查一查胚胎染色體，無論是第幾次胎停，都建議做胚胎染色體檢查，如果是胚胎染色體有問題，那么下一次妊娠成功機率會高；但如果胚胎染色體沒有問題，那更說明母體的內(nèi)環(huán)境有問題哦！②如果患者清宮前不知道或沒有來的及做檢查，建議患者在清宮后來一次月經(jīng)后的排卵期前后進行免疫方面的檢查，可以反映著床前后的免疫學狀態(tài)。③行免疫方面檢查時需注意：檢查時不能有感冒、發(fā)燒情況，盡量不在特別勞累、身體狀況不好時檢查，盡量在身體狀況良好的情況下檢查，以提高準確率。

復發(fā)性流產(chǎn)的定義2016年我國“復發(fā)性流產(chǎn)診治專家共識”將復發(fā)性流產(chǎn)（RSA）定義為：3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失。但大多數(shù)專家認為，連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應重視并予評估，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風險與3次者相近。2017年歐洲人類生殖與胚胎學會（ESHRE）的最新定義：反復妊娠丟失（RPL）又稱反復自然流產(chǎn)，是指2次或2次以上孕周在24周之前的妊娠丟失。復發(fā)性流產(chǎn)各種病因所占比例：內(nèi)分泌異常所致的復發(fā)性流產(chǎn)約占20%，主要為婦科內(nèi)分泌異常，如多囊卵巢綜合征(PCOS)、高泌乳素血癥、黃體功能不全等，其次為內(nèi)科內(nèi)分泌紊亂，如甲狀腺功能異常及高胰島素血癥等。一、黃體功能不全與復發(fā)性流產(chǎn)1.黃體功能不全(LPD)黃體功能不全(LPD)是指月經(jīng)周期中有卵泡發(fā)育及排卵，但黃體期孕激素分泌不足或黃體過早衰退，以致子宮內(nèi)膜分泌反應性降低。LPD導致孕激素分泌不足，內(nèi)膜發(fā)育與孕卵發(fā)育不同步，影響胚胎著床與生長，是臨床上造成不孕及自然流產(chǎn)的主要原因。LPD不是一種單一的診斷，是多種疾病最終共同途徑，復發(fā)性流產(chǎn)患者中，40%為LPD。2.黃體功能不全影響母胎免疫耐受的建立卵泡的發(fā)育成熟是黃體發(fā)育完全的前提，卵泡發(fā)育異?？蓪е曼S體功能不足。卵泡發(fā)育不良→黃體功能不全→孕酮分泌不足，子宮內(nèi)膜對孕激素水平反應異常,導致PIBF（孕酮誘導的封閉因子）分泌減少、Th1/Th2比例上升、外周NK活性上升→母胎免疫失調(diào)→流產(chǎn)發(fā)生。PIBF（孕酮誘導的封閉因子）是連接內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁。正常的懷孕過程孕激素↑→PIBF↑→Th2＞Th1(正常妊娠)黃體功能不全妊娠孕激素↓→PIBF↓→Th1＞Th2（流產(chǎn))添加孕酮→PIBF↑→Th2＞Th1(正常妊娠）3.孕酮在維持妊娠中的作用①維持子宮內(nèi)膜蛻膜化，改善胚胎著床環(huán)境，提高子宮內(nèi)膜容受性；②抑制子宮平滑肌的收縮，改善宮頸機能；③促使母胎界面CD56+淋巴細胞分泌PIBF，促進母胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥。4.LPD致RSA的防治：孕酮被廣泛用于復發(fā)性流產(chǎn)患者黃體支持。一般經(jīng)驗用藥為排卵后3d內(nèi)開始至孕10周，或孕激素使用至孕12-16周或上次流產(chǎn)后1-2周，若無先兆流產(chǎn)表現(xiàn)，超聲檢查正常，可予以停藥。其他治療LPD方法：①溴隱亭治療高泌乳素血癥相關(guān)LPD；②用克羅米芬等促排卵藥物糾正自發(fā)性LPD；③或用克羅米芬或HMG加HCG治療。二、高泌乳素血癥與復發(fā)性流產(chǎn)1.高泌乳素血癥(HPRL)高泌乳素血癥(HPRL)是一種下丘腦-垂體-性腺軸功能失調(diào)的疾病，以血清泌乳素水平異常升高為主要表現(xiàn)，可引起月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、泌乳、不孕及流產(chǎn)。血清泌乳素高于25ng/ml即可診斷為高泌乳血癥。臨床上發(fā)現(xiàn)的HPRL多數(shù)為特發(fā)性HPRL（未發(fā)現(xiàn)明顯病因），部分HPRL是由腦垂體瘤引起。垂體瘤直徑＜10mm的稱微腺瘤，直徑＞10mm的稱大腺瘤。2.高PRL血癥通過影響HPO軸,作用于下丘腦，抑制GnRH、FSH及LH分泌，造成卵泡發(fā)育不良,排卵障礙，導致黃體功能不全，子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，引起不孕不育。3.高泌乳素血癥的治療備孕期PRL降至正常,解除高PRL對HPO軸的抑制,恢復排卵。妊娠期預防流產(chǎn)，防止垂體瘤增大，保證孕期安全。治療藥物主要選擇以溴隱亭為代表的多巴胺受體激動劑，可控制PRL分泌，改善妊娠結(jié)局。微腺瘤明確診斷后立即停用多巴胺激動劑,用黃體支持預防流產(chǎn)?；蛘叱掷m(xù)溴隱亭用至孕10-12周，直至胎盤代替妊娠黃體功能。大腺瘤妊娠期在雌激素的刺激下，腫瘤細胞增生加快、腫瘤體積增大，可能出現(xiàn)血PRL水平異常升高，甚至出現(xiàn)視神經(jīng)受壓導致視野缺損，需要整個孕期持續(xù)給予藥物溴隱亭治療。三、多囊卵巢綜合征(PCOS)與復發(fā)性流產(chǎn)1.PCOS是以稀發(fā)排卵/無排卵、雄激素分泌過多及卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣鞯木C合征，病因尚不確切。PCOS常引起一系列代謝紊亂，如胰島素抵抗（IR）、高胰島素血癥、糖耐量異常、脂代謝異常、高雄激素血癥等。PCOS患者發(fā)生RSA的高達40%~56%，遠高于非PCOS女性。2.PCOS導致自然流產(chǎn)機制：①高胰島素血癥→子宮內(nèi)膜中妊娠相關(guān)蛋白降低(抑制子宮內(nèi)膜對胚胎的免疫反應，利于胎兒著床）→影響種植前子宮內(nèi)微環(huán)境；②PCOS→胰島素抵抗→高同型半胱氨酸血癥、血脂異常、高血壓、高胰島素血癥→血栓形成→自然流產(chǎn)；③高雄激素→反饋性LH增加→LH/FSH升高→排卵障礙→黃體功能不全→影響子宮內(nèi)膜容受性→流產(chǎn)發(fā)生;④高LH水平能過早的誘發(fā)卵母細胞成熟，造成早排卵，影響卵細胞質(zhì)量，同時影響了內(nèi)膜的容受性，導致胚胎著床失敗。3.多囊卵巢綜合癥的治療：①生活方式的調(diào)整，減輕體重，改善代謝紊亂的內(nèi)環(huán)境，有助于降低流產(chǎn)的發(fā)生。②胰島素抵抗的治療：二甲雙胍是胰島素增敏劑，能降低血糖濃度，增加肝臟和外周組織對胰島素的敏感性。IR或者糖耐量受損的患者，二甲雙胍是被廣泛認可的一線治療藥物，它能降低LH、SHBG（性激素結(jié)合球蛋白）水平，改善IR和高雄激素血癥；甚至對于克羅米芬抵抗的患者，二甲雙胍可以被用來誘發(fā)排卵，為妊娠B類藥物。因此，復發(fā)性流產(chǎn)合并IR患者使用二甲雙胍治療，必要時全孕期使用。③降雄治療：受孕前是否需要將雄激素降至正常水平，目前觀點仍存在爭議，但口服避孕藥可用于調(diào)理月經(jīng)周期以便進入促排卵周期。④抗凝治療：使用阿司匹林或聯(lián)合低分子肝素能有效改善血栓前狀態(tài)，降低流產(chǎn)風險。⑤對于合并HHcy的患者的治療補充葉酸、VitB6、VitB12。四、甲狀腺功能異常與復發(fā)性流產(chǎn)甲狀腺疾病能導致早期妊娠丟失和其他不良妊娠結(jié)局，因此對妊娠前及妊娠期存在高危因素的患者必須進行甲狀腺功能的篩查，早期診斷，早期治療。1.妊娠期甲狀腺功能減退(TSH↑，F(xiàn)T4↓)甲狀腺功能減退，是由于甲狀腺激素分泌不足引起的以機體代謝率減低為特征的疾病。甲減帶來的一系列激素水平變化導致孕酮分泌下降、黃體功能障礙，導致復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生。甲減與早產(chǎn)、低出生體重兒、流產(chǎn)和子癇前期密切相關(guān)，也會影響胎兒神經(jīng)發(fā)育。妊娠期亞臨床甲減(TSH↑，F(xiàn)T4正常)更多見，約有1/3的妊娠期亞臨床甲減出現(xiàn)甲狀腺過氧化物酶自身抗體(TPOAb)陽性。一般認為應盡早治療妊娠期甲減，原因如下：①孕20周以前胎兒發(fā)育需要的甲狀腺激素主要來源于母體。②10~18周是胎兒大腦快速發(fā)育的“關(guān)鍵期”，所以妊娠期婦女一日確診甲減，應及時足量補充外源性甲狀腺激素，糾正母體的甲狀腺激素水平，滿足胎兒腦快速發(fā)育需要。甲減的治療臨床甲減的治療應給予完全替代劑量左旋甲狀腺片（LT）治療,待甲狀腺功能恢復正常后再妊娠。妊娠后LT劑量應增加30%~50%，使TSH水平達到妊娠期理想的參考正常值范圍。妊娠期亞臨床甲減（SCH的治療）①TSH＞4.0mU/L，無論TPOAb是否陽性，均推薦LT4治療；②TSH＞2.5mU/L，＜4.0mU/L，伴TPOAb陽性考慮LT4治療；③TSH＞2.5mU/L，＜4.0mU/L，TPOAb陰性，不考慮治療；另外，妊娠期橋本氏甲狀腺炎（甲狀腺功能正常、TPOAb陽性),有不明原因流產(chǎn)史的妊娠婦女，應用LT4治療,可能有益，而且風險小，可起始予25~50ug/d治療。2、妊娠期甲狀腺功能亢進(TSH↓，F(xiàn)T4↑)分為兩類:一類為妊娠合并癥，另一類為妊娠并發(fā)癥。妊娠合并癥多為自身免疫性疾病，其中最常見的是Graves病，發(fā)病率為0.2%。妊娠并發(fā)癥由妊娠引起，發(fā)生在妊娠早期，妊娠中期以后自然緩解，一般稱之為“妊娠一過性甲亢”，發(fā)生率為1%~3%，其發(fā)病機制與孕婦體內(nèi)過高的血HCG水平有關(guān)。甲亢對妊娠的影響1.輕度甲亢對妊娠影響不大,但中、重度甲亢會引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒生長受限。2.妊娠一過性甲亢往往與妊娠劇吐相關(guān)，妊娠劇吐病情不能控制時會危及孕婦生命安全。治療原則控制甲亢發(fā)展，使孕婦安全渡過妊娠期和分娩期。1.甲亢不是終止妊娠的指征，伴有甲亢性心臟病及高血壓等重癥病例才考慮終止妊娠；妊娠一過性甲亢僅在出現(xiàn)妊娠劇吐時給予對癥處理，不考慮抗甲狀腺治療。2.抗甲狀腺治療：常用的抗甲狀腺藥物包括甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶。一般建議孕早期選擇丙硫氧嘧啶，孕中期和孕晚期選擇甲巰咪唑?？偨Y(jié)復發(fā)性流產(chǎn)病因復雜需明確病因，內(nèi)分泌因素是導致復發(fā)性流產(chǎn)的重要誘因之一，多種內(nèi)分泌因素導致復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生，黃體功能不全在其中居重要位置。內(nèi)分泌因素需針對病因治療，降低復發(fā)性流產(chǎn)的風險。參考文獻1.中國醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)學專業(yè)委員會孕激素維持妊娠與黃體支持臨床實踐指南[J].中華生殖與避孕雜志2021.41(2):95-1052.中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會內(nèi)分泌學組及指南專家組.多囊卵巢綜合征中國診療指南[J1.中華婦產(chǎn)科雜志，201853(1):2-6.3.中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會.多囊卵巢綜合征診治內(nèi)分泌專家共識[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,201834(1):1-74..中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會，中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會.妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)[J]中華內(nèi)分泌代謝雜志,2019,35(8):636-665.

推算末次月經(jīng)，YU（化名）應該差不多分娩了，助理也電話隨訪到了，2022年8月初足月剖宮產(chǎn)一個男孩，7.1斤，體健?；仡櫜∈?，她共懷孕5次，都不順利！第1次懷孕孕35天左右，生化妊娠。第2次懷孕孕60天左右，宮內(nèi)有卵黃囊，無胚芽，無胎心，清宮，胚胎染色體16三體。第3次懷孕孕90天左右，宮內(nèi)有卵黃囊，無胎芽，無胎心，清宮，胚胎染色體正常。第4次懷孕孕35天左右，生化妊娠。第5次懷孕孕60天左右，有胎心后胎心消失，清宮，胚胎染色體未查。兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，她來到我的門診，5次的妊娠丟失，不可能都是偶然事件，這背后必有“幺蛾子”作怪。系統(tǒng)病史回顧，系統(tǒng)病因篩查，發(fā)現(xiàn)了她的高危因素：非妊娠狀態(tài)的蛋白C（PC）活性持續(xù)低下：47.9%~32%（正常值：70~140%）。初步診斷：反復妊娠丟失（RPL-5）橋本氏甲狀腺炎PC缺乏？?進一步處理：明確PC缺乏原因！進行易栓基因PANNEL的確認，基因PANNEL結(jié)果出來，她的蛋白C基因的第9號外顯子發(fā)生p.Thr337Ile雜合突變，與蛋白C缺陷癥有關(guān)，是靜脈血栓的危險因素之一。最終診斷：反復妊娠丟失（RPL-5）易栓癥（PC缺乏）橋本氏甲狀腺炎結(jié)合病史，重新調(diào)整用藥方案，改變既往用藥時間節(jié)點，按照計劃備孕，進入第6次妊娠，孕期進展一切順利，末次月經(jīng)：2021年11月，于2022年8月3日足月剖宮產(chǎn)一個男孩，7.1斤，體健。那么YU被診斷的“蛋白C缺乏”究竟是什么？PC缺乏是遺傳性的嗎？我們下期分享，敬請關(guān)注。

對于反復流產(chǎn)的患者，三代試管是一種有效的干預手段。然而做三代試管必須培養(yǎng)到囊胚階段才能檢測，而有一些患者一個周期促排下來可能一個囊胚也沒有。而且三代檢測費用較昂貴，一個胚胎檢測費用在5000左右，此外根據(jù)文獻統(tǒng)計哪怕篩查出整倍體胚胎后，一個胚胎的成功率仍然不到百分之七十，種種因素都限制了三代試管的使用。因為除胚胎因素外，如適合的宮腔環(huán)境等也對妊娠結(jié)局至關(guān)重要。我們生殖中心最近在世界權(quán)威雜志美國婦產(chǎn)科雜志(IF=10.693)發(fā)表了一篇對臨床有重要指導作用的成果，一共納入了29825例冷凍胚胎移植患者，以及5476例人工受精患者。研究結(jié)果表明冷凍胚胎移植周期，既往反復妊娠失敗史與流產(chǎn)率及活產(chǎn)率沒有顯著關(guān)聯(lián)。也就是說有過反復胎停或者生化史的美女，可以選擇一代或者二代試管，并不一定做三代。