中樞性性早熟的治療需要長期“打針”。這打的是什么針？起什么作用？怎么打？ 這個“針”，指的是注射促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa），是當(dāng)前特發(fā)性中樞性性早熟，尤其是快速進(jìn)展型的主要治療選擇。 它是我們體內(nèi)分泌的GnRH的類似物，可以跟天然的GnRH競爭受體。GnRHa與受體結(jié)合比較牢固、不易降解；下丘腦分泌的GnRH就不能發(fā)揮作用，對垂體及性腺的促進(jìn)作用就沒有了。也就是說，打了這個針以后，性腺軸會被抑制。原來骨齡快速進(jìn)展的，打針后就被抑制了；那身高可以繼續(xù)增長，延長了長高的時間，慢慢地就能改善最終的成年身高。 GnRHa通用名有“亮丙瑞林（Leuprolide）、“曲普瑞林”（Triptorelin）、戈舍瑞林（Goserelin）和組氨瑞林（Histrelin）等。目前國內(nèi)用的主要是“亮丙瑞林”和“曲普瑞林”這兩種。 “GnRHa國內(nèi)目前多用1個月劑型的，打一次，藥物可以持續(xù)釋放28～32天。就是說，這種針，每28天到30天打1次。如果是想要改善身高，至少要連續(xù)打2年。

對于性早熟，家長最大的擔(dān)心就是骨骺提前閉合，影響孩子身高。 經(jīng)常有家長問我：我的孩子要不要打針？他們說的這個“針”，指的是注射促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa），是當(dāng)前治療中樞性性早熟的主要選擇。 這個治療要因人而異。一個重要的判斷標(biāo)準(zhǔn)是，孩子的骨齡發(fā)育狀況，看其是否可能影響身高。 如果孩子屬于中樞性性早熟，但沒有其他病因，那要進(jìn)一步判斷，是緩慢進(jìn)展還是快速進(jìn)展。如果是緩慢進(jìn)展的，那么身高可能就不受損，那就可以先不用注射治療，讓家長3個月之后再帶孩子來，再評估?！?如果性發(fā)育是快速進(jìn)展的，骨齡已經(jīng)比實際年齡大了兩歲了，預(yù)測到終身高肯定會受影響，女孩可能達(dá)不到一米五，男孩子可能達(dá)不到一米六，那就要馬上給打針治療了。 如果是因為其他疾病導(dǎo)致的性早熟，在治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，再評估需不需要用GnRHa來治療。如果骨齡提前非常明顯，預(yù)測終身高也會受損，那么就需要。

理論上來說，男孩9歲前出現(xiàn)睪丸體積增大、胡須喉結(jié)等表現(xiàn)，需要考慮性早熟的可能性。一些比較少見的疾病，如腎上腺皮質(zhì)增生癥，也可能導(dǎo)致男孩過早出現(xiàn)胡須。不過，家長先不必過于驚慌。如果孩子只是嘴邊汗毛多了些，而沒有出現(xiàn)其他超前的表現(xiàn)（如睪丸變大、喉結(jié)突出、開始長陰毛、生長加速等），那么也有可能只是正常的個體差異?？梢韵葎討B(tài)觀察幾個月，若有其他進(jìn)展，建議盡快帶孩子到醫(yī)院就診。如果實在擔(dān)心，不搞清楚心里難受，也可以直接帶孩子去做性早熟相關(guān)的檢查，請醫(yī)生評估一下，早弄明白早放心。

女童青春期發(fā)育：先出現(xiàn)乳房發(fā)育，身高增長加速，陰毛發(fā)育，一般在乳房發(fā)育2年后初潮呈現(xiàn)。男童青春期發(fā)育：先出現(xiàn)睪丸和陰莖增大，身高增長加速，陰毛、腋毛發(fā)育，胡須生長，一般在睪丸增大2年后出現(xiàn)變聲和遺精。性早熟是男童在9歲前，女童在8歲前，出現(xiàn)第二性征的發(fā)育，女童10歲前出現(xiàn)月經(jīng)來潮。性早熟分為三類：1.促性腺激素釋放激素依賴性性早熟（中樞性性早熟）2.非促性腺激素釋放激素依賴性性早熟（外周性性早熟）3.部分性性早熟（單純?nèi)榉吭绨l(fā)育，單純陰毛早現(xiàn)，單純月經(jīng)早現(xiàn)）中樞性性早熟：是由于下丘腦-垂體-性腺軸提前激活，即由下丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素，激活垂體分泌促性腺激素使性器官和第二性征發(fā)育。其臨床特點是第二性征提前出現(xiàn)，有性腺發(fā)育依據(jù)，身高增長突增，促性腺激素升高至青春期水平，骨齡提前。外周性性早熟：是由于各種原因引起體內(nèi)性甾體激素水平升高，造成第二性征過早發(fā)育，下丘腦-垂體-性腺軸未啟動，故無性腺發(fā)育。其臨床特點是第二性征提前出現(xiàn)，性征發(fā)育不按正常發(fā)育程序進(jìn)展，性腺大小在青春前期水平，促性腺激素在青春前期水平。部分性性早熟是指部分提前啟動青春發(fā)育的特殊形式，骨齡、性激素水平正常，B超提示子宮大小處于青春期前水平，常見單純?nèi)榉吭绨l(fā)育，單純陰毛早現(xiàn)，單純月經(jīng)早現(xiàn)。性早熟的診斷：孩子有第二性征早現(xiàn)，首先需要鑒別性早熟的病因，對性早熟患兒結(jié)合年齡、臨床特征、實驗室檢查和影像學(xué)檢查進(jìn)行綜合分析，明確性早熟是中樞性性早熟還是外周性性早熟，亦或是部分性性早熟，然后根據(jù)病因進(jìn)行個體化治療。

從上學(xué)開始就從來沒有離開過第一排座位的小朋友，印象最深的一定是常年沉浸在講臺前的粉筆灰以及老師觸目可及犀利的眼神中。這些孩子不管是在學(xué)校還是在家里都是被重點關(guān)注的對象，為什么別人家的孩子上學(xué)不久后就開始躥個，而自己家的卻一直在原地踏步？很多家長的第一反應(yīng)是覺得自家的孩子是晚長，過幾年就會追上同齡小孩。真相真的如此嗎？我們來看看什么是晚長吧！晚長又稱為‘體制性青春期發(fā)育延遲’，是指女性在13歲以后仍未出現(xiàn)乳房發(fā)育，男性14歲以后仍無睪丸體積增大跡象和（或）無其他第二性征發(fā)育的表現(xiàn)，多見于男孩，和遺傳有密切的關(guān)系。很多孩子是因為一些疾病導(dǎo)致孩子一直很矮，但家長誤以為是晚長，等到確實沒有長上來的跡象再去就醫(yī)時，發(fā)現(xiàn)孩子骨骺已經(jīng)接近閉合，錯失了干預(yù)的機(jī)會。家長們注意！孩子是否晚長需?？漆t(yī)生系統(tǒng)評估來決定孩子的身高是繼續(xù)觀察還是進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)。與晚長孩子相對的是性早熟，隨著生活水平的提升，性早熟的孩子越來越多。孩子是否性早熟？如何判斷性早熟？對照上圖，性早熟是指女孩在8歲前（10歲前月經(jīng)初潮）、男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征，女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)，男孩表現(xiàn)為睪丸增大。性早熟可能導(dǎo)致成年身高受損以及相關(guān)心理問題的出現(xiàn)。正常孩子的比例還是遠(yuǎn)高于晚長和性早熟，從正常孩子的生長發(fā)育規(guī)律來看，嬰幼兒期是兒童生長發(fā)育的第一個高峰，出生后第一年身高增加可達(dá)25cm，第二年10cm左右。兩歲以后生長速度逐漸下降，并過渡到兒童期的生長模式。兒童期是一個穩(wěn)定的生長速度，每年可增長5-7cm。青春期女孩9-11歲開始，男孩11-13歲開始，青春期是兒童生長發(fā)育的第二個高峰，也是最后的沖刺。青春期身高增長最快男孩可達(dá)9-11cm/年，女孩7-8cm/年。很多家長錯誤的以為女孩子月經(jīng)初潮、男孩子變聲才進(jìn)入青春期，其實這些標(biāo)志出現(xiàn)往往意味著孩子已處于青春期末，骨骺已經(jīng)接近閉合，身高增長的潛力已經(jīng)有限?？戳诉@么多，你了解自家孩子生長發(fā)育情況了嗎？如果還是一臉懵逼，那么就自查下孩子是否有以下特點：孩子常年坐在教室前幾排？褲子幾年都不用換？女孩8歲前乳房發(fā)育了或者10歲前來了月經(jīng)？對照下圖，看看孩子身高是否屬于矮小吧！如果您家孩子有以上4個特征中的一個，就趕緊找生長發(fā)育?？漆t(yī)生咨詢吧！為幫助更多孩子健康成長，湖南婦女兒童醫(yī)院兒童保健科寒假助力長高義診福利來啦！福利來啦！活動時間：2022年1月15日--2月15日活動地點：湖南婦女兒童醫(yī)院兒童保健科福利一：免費評估生長發(fā)育等級義診期間均可到兒童保健科免費測量身高體重，且免費出具生長發(fā)育等級評估報告（限3歲以上兒童）參與方式：門診一樓兒童保健科護(hù)士站報名福利二：免費拍攝、評估骨齡經(jīng)評估屬于矮小的孩子可免費拍攝、評估骨齡，價值130.8元，診后三個工作日內(nèi)返現(xiàn)，限前40名參與方式：掛號就診后由醫(yī)生評定福利三：矮小援助項目凡就診且符合條件的兒童，可申請中國紅十字會成長天使基金半年的生長激素藥品資助。參與方式：掛號就診后由醫(yī)生評定福利四：免費領(lǐng)取生長發(fā)育禮包轉(zhuǎn)發(fā)該文章至朋友圈并集贊8個，即可至兒童保健科護(hù)士站免費領(lǐng)取生長發(fā)育禮包1份（限300份）參與方式：門診一樓兒童保健科護(hù)士站領(lǐng)取活動對象：3-14歲有身材矮小、性早熟、生長發(fā)育落后問題，有身高促進(jìn)需求的兒童注意事項：活動名額有限，先報先得

近年來孩子的青春期發(fā)育提前成為了困擾家長及影響孩子身高發(fā)育的重要原因，第二性征發(fā)育提前一年的孩子成年終身高損失至少7cm。有報道顯示近年來孩子性早熟發(fā)病例明顯提升，我國性早熟的發(fā)病率已達(dá)到1%，大中城市發(fā)病例高于農(nóng)村，并有逐年增加的趨勢，而且出現(xiàn)青春期特征孩子的年齡也越來越小。導(dǎo)致性早熟增多的原因很多，主要有以下幾個方面： 1、生長發(fā)育的加速趨勢。隨著生活水平的提高，家庭生活條件及飲食營養(yǎng)物質(zhì)的改善，疾病減少等因素，孩子的生長發(fā)育加速，兒童及青少年普遍比上一代人身材高大，性發(fā)育及形成熟有提前趨勢。 2、攝入含有性激素的食物或誤服避孕藥物。 3、環(huán)境污染。由于洗滌劑、農(nóng)藥及塑料業(yè)制造廠向環(huán)境排放有害物質(zhì)及其分解物質(zhì)，自然界產(chǎn)生了一系列的環(huán)境類激素污染物。 4、社會心理因素。 5、肥胖和腫瘤。 什么是兒童性早熟，正常兒童的青春發(fā)育是怎么樣的呢？ 中樞性性早熟：指女童8歲前、男童9歲前出現(xiàn)第二性征，并具有與正常青春發(fā)育類同的下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)動和性成熟的程序性過程的一種兒科內(nèi)分泌疾病。此類患者由于性發(fā)育過早，骨骼成熟較快，骨骺提早閉合，青春期持續(xù)時間短，多導(dǎo)致成年終身高低于普通人群。 中樞性性早熟病因： ????1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變：先天性（蛛網(wǎng)膜囊腫、腦積水、下丘腦錯構(gòu)瘤、鞍上囊腫等）；后天性獲得病變（中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染后，下丘腦、垂體腫瘤，顱腦外傷、手術(shù)、化療、或放療后；暫時可逆性病變?nèi)缯嘉恍圆∽兓蚱渌蛞痫B內(nèi)壓升高性病損，或腦水腫緩解后發(fā)生性早熟）； ??????2、外周性性早熟轉(zhuǎn)變而來（先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、卵巢囊腫等）； ??????3、基因突變； ? 如何早期識別性早熟，避免孩子身高損失呢，首先我們來看看正常兒童第二性征發(fā)育的順序。 ????女孩：首先是乳房發(fā)育（可以先一側(cè)乳房發(fā)育，數(shù)月后另一側(cè)才開始發(fā)育），6個月后出現(xiàn)身高增長加速，其后才出現(xiàn)陰毛發(fā)育，腋毛逐漸出現(xiàn)，最后是月經(jīng)來潮。如果從乳房發(fā)育到孩子月經(jīng)來潮少于兩年，就要考慮快速進(jìn)展型的發(fā)育進(jìn)程，部分孩子需藥物干預(yù)。 ??????男孩：先是睪丸增大，繼而陰莖增大，身高增長加速，陰毛發(fā)育，出現(xiàn)腋毛，聲音低沉、出現(xiàn)胡須，當(dāng)出現(xiàn)遺精則說明第二性征發(fā)育完成。一般在睪丸發(fā)育兩年才變聲和遺精，如果少于兩年，就要考慮快速進(jìn)展型的發(fā)育進(jìn)程，部分孩子需藥物干預(yù)。男孩第二性征發(fā)育相對隱匿，不容易被發(fā)現(xiàn)，這是許多家庭錯過治療時機(jī)的常見原因，很多家長發(fā)現(xiàn)孩子出現(xiàn)變聲和喉結(jié)才意識到孩子開始青春發(fā)育了，其實此時發(fā)育已接近尾聲，建議孩子父親可以定期給男孩子洗澡觀察孩子睪丸是否有變大、顏色變深等變化。或進(jìn)行骨齡檢查，更清楚、準(zhǔn)確的了解孩子的發(fā)育年齡，杜絕性早熟的發(fā)生。 什么是骨齡檢查？ ????通過左手拍片檢查，參照TW計分法，為14塊掌指骨發(fā)育等級賦分，從而較準(zhǔn)確的反映兒童的成年身高；及早了解兒童的生長發(fā)育潛力，以及性成熟的趨勢；協(xié)助診斷部分內(nèi)分泌疾病。骨齡是預(yù)測成年身高的重要依據(jù)。 ? 排除疾病因素，且不需要特殊治療的兒童如何通過科學(xué)方法預(yù)防性早熟及促進(jìn)身高發(fā)育呢？ 1.?營養(yǎng)均衡：保持肉蛋奶的合理攝入；在兒科醫(yī)生指導(dǎo)下服用營養(yǎng)補充劑（如維生素D、鈣劑、鋅、鐵等）。 2.?合理飲食：避免過量攝如肉類食物，不吃生長周期短的動物肉質(zhì)；避免食用禽類脖子及內(nèi)臟。避免食用油炸食品；不吃反季蔬菜水果；避免服用促進(jìn)性早熟的補品（牛初乳、蜂王漿、蛋白粉、花粉制劑、蠶蛹、雞胚、胎盤等）；不盲目補充鋅制劑。 3.?合理運動：多做摸高及跳躍類運動。 4.?科學(xué)睡眠，心情愉悅等。 5.?其他：避免孩子接觸避孕藥，不使用成人化妝品；避免視覺刺激：不要當(dāng)孩子面談婚論嫁，禁止孩子觀看與性有關(guān)的書籍或影視資料；避免長時間的光線照射：夜燈、臺燈；避免使用劣質(zhì)塑料杯、奶瓶，不飲用暴曬后的瓶裝飲料等。

中樞性性早熟診斷與治療共識(2015) 中樞性性早熟(central precocious puberty, CPP)是指由于下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPGA)功能提前啟動而導(dǎo)致女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)的一種常見兒科內(nèi)分泌疾病。發(fā)病率約為1/5 000～1/10 000，女孩約為男孩的5～10倍[1]。其對機(jī)體的影響主要表現(xiàn)為：由于性發(fā)育過早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟較快，骨齡超過實際年齡而骨骺提前愈合，影響患兒的終身高；由于第二性征過早發(fā)育及性成熟，可能帶來相應(yīng)的心理問題或社會行為異常。目前國內(nèi)外普遍應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa)治療CPP。數(shù)十年來，世界范圍內(nèi)青春期發(fā)育開始的年齡有逐漸提前趨勢，CPP的診斷與治療日益引起人們重視。為規(guī)范兒童CPP的診療，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組早在2007年即制定了《中樞性(真性)性早熟診治指南》[2]。2010年衛(wèi)生部也組織制定了《性早熟診療指南(試行)》[3]。但關(guān)于CPP的診斷及GnRHa的臨床應(yīng)用仍存在較多頗具爭議的問題，亟待解決。為此，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組再次組織專家進(jìn)行討論并達(dá)成以下共識，以指導(dǎo)兒科內(nèi)分泌醫(yī)師對CPP的診療。 【CPP的診斷】 一、臨床診斷 根據(jù)患兒出現(xiàn)第二性征的時間、癥狀、體征及實驗室檢查，首先確定患兒是否為CPP。 性早熟按HPGA功能是否提前啟動分為中樞性性早熟(GnRH依賴性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依賴性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。 CPP的診斷需符合以下標(biāo)準(zhǔn)[2,3]：(1)第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。以女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)，男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)。(2)線性生長加速：年生長速率高于正常兒童。(3)骨齡超前：骨齡超過實際年齡1歲或1歲以上。(4)性腺增大：盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見多個直徑＞4 mm的卵泡；男孩睪丸容積≥4 ml。(5)HPGA功能啟動，血清促性腺激素及性激素達(dá)青春期水平。 在臨床診斷過程中還應(yīng)注意以下問題： 1．性早熟的年齡界定： 性早熟是指女孩在8歲前，男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。近年來世界各地的調(diào)查顯示，乳腺發(fā)育的年齡呈現(xiàn)明顯提前趨勢，但初潮年齡僅略為提前，且具有種族和地域差異[4]。美國Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會建議將性早熟的年齡界定為白種女孩＜7歲，非裔女孩＜6歲，但存在爭議[5]。性發(fā)育開始的時間與遺傳、環(huán)境、肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[6]。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。 2．性發(fā)育的順序及進(jìn)程： 性發(fā)育是一個連續(xù)的過程，且具有一定規(guī)律。CPP是由于HPGA功能提前啟動所致，性發(fā)育的順序與正常兒童基本一致。女孩青春期發(fā)育順序為：乳房發(fā)育，陰毛、外生殖器的改變，腋毛生長，月經(jīng)來潮。男孩性發(fā)育則首先表現(xiàn)為睪丸容積增大(≥4 ml時即標(biāo)志青春期開始)，繼而陰莖增長增粗，陰毛、腋毛生長及聲音低沉、胡須，出現(xiàn)遺精。性發(fā)育的速度存在明顯個體差異。一般性發(fā)育過程可持續(xù)3～4年，女孩每個Tanner分期的進(jìn)展歷時約1年。男孩Tanner分期進(jìn)展與女孩類似，但從睪丸開始增大至遺精歷時比女孩稍長。 在性早熟的診斷過程中，對于典型的界定年齡(女孩8歲，男孩9歲)前出現(xiàn)性發(fā)育征象的患兒較易診斷，但在重視性發(fā)育開始年齡的同時，還應(yīng)考慮性發(fā)育的順序及進(jìn)程，性發(fā)育順序或進(jìn)程異常，可為性早熟的不同表現(xiàn)。對進(jìn)一步診斷和處理有重要提示意義。 性發(fā)育順序異常時需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又稱變異型青春期(pubertal variants)，包括單純性乳房早發(fā)育(premature thelarche)、腎上腺功能早現(xiàn)(premature adrenarche)、單純性陰毛早現(xiàn)(premature pubarche)和單純性早初潮(premature menarche)。 性發(fā)育進(jìn)程異常時，應(yīng)警惕以下情況[7,8]：(1)慢進(jìn)展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分兒童在界定年齡前(7～8歲)出現(xiàn)性發(fā)育征象，但性發(fā)育過程及骨齡進(jìn)展緩慢，線性生長亦保持在相應(yīng)百分位數(shù)。(2)快進(jìn)展型青春期(rapidly progressive puberty)：部分兒童雖然在界定年齡后才開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程迅速，從一個發(fā)育分期進(jìn)展到下一分期的時間較短(＜6個月)。生長速率增加、骨骼成熟迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)骨齡明顯超過實際年齡，由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。對慢進(jìn)展型性早熟應(yīng)堅持隨訪，必要時每半年復(fù)查骨齡，發(fā)現(xiàn)異常及時給予干預(yù)。對于快進(jìn)展型青春期則可能需按性早熟方案處理。 3．生長加速： 在性發(fā)育的過程中可出現(xiàn)生長加速，一般女孩9～10歲，男孩11～12歲出現(xiàn)生長加速，但具有個體及種族差異，且與性發(fā)育分期相關(guān)。在Tanner Ⅱ～Ⅳ期，女孩出現(xiàn)生長加速的比例分別為40%、30%、20%，而男孩出現(xiàn)生長加速的比例則分別為8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺開始發(fā)育前出現(xiàn)生長加速，4%的男孩在TannerⅤ期始出現(xiàn)生長加速[9]。若缺乏患兒生長速率的資料，則需監(jiān)測生長情況3～6個月，以進(jìn)一步評估是否出現(xiàn)生長加速，以及評估是否為快進(jìn)展型性發(fā)育[7]。 4．性腺發(fā)育評估： 女孩盆腔B超：子宮長度3.4～4.0 cm，卵巢容積1～3 ml(卵巢容積=長×寬×厚×0.5233)，并可見多個直徑≥4 mm的卵泡，提示青春期發(fā)育。子宮內(nèi)膜回聲具有較好的特異性，但敏感性稍低(42%～87%)，可作為CPP與正常女孩及單純?nèi)橄僭绨l(fā)育女孩的鑒別診斷的輔助檢查之一，但不能作為與其他外周性性早熟的鑒別手段[7,10]。 男孩睪丸：睪丸容積≥4 ml(睪丸容積=長×寬×厚×0.71)或睪丸長徑＞2.5 cm，提示青春期發(fā)育[7]。 5．正確評估HPGA功能是否啟動： (1)黃體生成素(luteinising hormone, LH)基礎(chǔ)水平。在CPP的診斷過程中，LH較卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)更具有臨床意義。但基礎(chǔ)LH水平意義有限，因LH為脈沖式分泌；其水平受檢測方法的影響而差異較大；缺乏相應(yīng)的正常值資料；且約50%左右TannerⅡ期的女孩LH基礎(chǔ)值可在青春期前的水平[10]。 (2)GnRH激發(fā)試驗：GnRH激發(fā)試驗是診斷CPP的金標(biāo)準(zhǔn)，也是鑒別CPP和外周性性早熟的重要依據(jù)。但臨床上由于各種因素影響，不能單純依據(jù)GnRH激發(fā)試驗結(jié)果進(jìn)行診斷，在結(jié)果評估的過程中應(yīng)注意以下問題：①激發(fā)藥物：激發(fā)試驗應(yīng)用的藥物為GnRH，所用劑量為2.5 μg/(kg·次)，最大劑量100 μg。GnRHa的激發(fā)作用比天然GnRH強(qiáng)數(shù)十倍，峰值在60～120 min出現(xiàn)，一般不推薦其在常規(guī)診斷中使用。如用GnRHa替代，則應(yīng)有各實驗室自己的藥物劑量及試驗數(shù)據(jù)[11]。②檢測方法：應(yīng)用不同的方法檢測時，診斷臨界值不同。免疫熒光法(IFMA)，LH峰值＞ 9.6 U/L(男孩)或＞ 6.9 U/L(女孩)；免疫化學(xué)發(fā)光法(ICMA)，LH峰值≥5.0 U/L均提示性腺軸啟動。因此，不同的檢測方法，不宜采用同一臨界值進(jìn)行結(jié)果評判[12,13]。有條件的中心和實驗室宜建立自己的診斷界值。③正確評估LH峰值/FSH峰值：LH峰值/FSH峰值≥0.6，考慮青春期啟動，但應(yīng)注意同時要滿足LH峰值≥5.0 U/L。單純以LH峰值/FSH峰值＞0.6作為診斷指標(biāo)，易造成誤診。LH峰值/FSH峰值還有助于快進(jìn)展型與非進(jìn)展型CPP的鑒別(快進(jìn)展型CPP患兒的LH峰值/FSH峰值比值較高)[10,14]。④在GnRH激發(fā)試驗中，F(xiàn)SH的基礎(chǔ)值和峰值對性早熟診斷無明顯臨床意義[10]。⑤另外，在判斷結(jié)果時，尚需結(jié)合患兒性發(fā)育狀態(tài)、性征進(jìn)展情況、身高和骨齡的變化等進(jìn)行綜合分析。對于部分病程較短的患兒，在乳房開始發(fā)育的早期、未出現(xiàn)明顯的生長加速、骨齡未出現(xiàn)明顯超前時，GnRH激發(fā)試驗可為假陰性。對此類患兒應(yīng)密切隨訪性征發(fā)育情況、生長速率、骨齡等，必要時應(yīng)重復(fù)進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗。 (3)性激素水平：性激素水平不宜作為CPP的診斷指標(biāo)。雌二醇的水平變異較大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但當(dāng)雌二醇水平＞367 pmol/L(100 pg/ml)時，應(yīng)高度警惕卵巢囊腫或腫瘤[7]。 二、病因診斷 根據(jù)病因CPP又分為：特發(fā)性CPP和繼發(fā)性CPP(繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、繼發(fā)于外周性性早熟)(表1)。臨床診斷明確后，即應(yīng)進(jìn)行CPP的病因診斷，根據(jù)病情進(jìn)行頭顱MRI檢查、腎上腺功能、甲狀腺功能等檢測，以了解是否中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或其他疾病所致。 CPP的分類及病因 1．頭顱影像學(xué)檢查排除神經(jīng)系統(tǒng)異常： CPP以女孩多見，其中80%～90%為特發(fā)性CPP。但6歲前出現(xiàn)性發(fā)育的CPP女孩中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例約為20%，且年齡越小，影像學(xué)異常的可能性越大。男性性早熟雖然發(fā)病率相對較低，但25%～90%的患兒具有器質(zhì)性原因，約2/3的患兒有神經(jīng)系統(tǒng)異常，50%左右的患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。因此，對年齡小于6歲的CPP女孩以及所有男性性早熟患兒均應(yīng)常規(guī)行頭顱MRI檢查[15,16]。6～8歲的CPP女孩是否均需行頭顱MRI檢查尚有爭議，但對有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或快速進(jìn)展型的患兒則應(yīng)行頭顱MRI檢查[7,10]。 2．排除其他繼發(fā)性疾?。?在CPP的診斷過程中，還應(yīng)注意明確性早熟是否繼發(fā)于下列疾病。(1)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥　本病大多為21羥化酶缺乏，是導(dǎo)致男孩外周性性早熟的最常見原因。表現(xiàn)為陰莖增大、增粗，陰囊色素沉著，睪丸容積不大或睪丸容積與陰莖發(fā)育水平不一致。早期身高增長加速，骨齡提前顯著。血17羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮水平升高。長期未經(jīng)診斷治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 (2)McCune-Albright綜合征　又稱多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良，多見于女性，是由于Gs基因缺陷所致[17]。本綜合征以性早熟、皮膚咖啡斑、多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良三聯(lián)征為特點。多數(shù)患兒可僅表現(xiàn)有一種或兩種體征，可伴有垂體、甲狀腺和腎上腺等內(nèi)分泌異常，還可出現(xiàn)卵巢單側(cè)囊腫。但其性發(fā)育過程與CPP不同，常先有陰道出血發(fā)生；乳頭、乳暈著色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激發(fā)試驗呈外周性性早熟。隨病程進(jìn)展，部分可轉(zhuǎn)化為CPP。 (3)家族性男性限性性早熟(familial male-limited precocious puberty)　本病是由于LH受體激活突變所致，呈家族性[18]?；純?～3歲時出現(xiàn)睪丸增大，睪酮水平明顯增高，骨齡明顯增速，但LH對GnRH刺激無反應(yīng)。隨病程進(jìn)展可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 (4)原發(fā)性甲狀腺功能減低癥　本病繼發(fā)CPP可能和HPGA調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。甲低時，下丘腦分泌TRH增加，由于分泌TSH的細(xì)胞與分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的細(xì)胞具有同源性，TRH不僅促進(jìn)垂體分泌TSH增多，同時也促進(jìn)PRL和LH、FSH分泌。也有學(xué)者認(rèn)為FSH和TSH的糖蛋白受體結(jié)構(gòu)相似，甲低時升高的TSH可產(chǎn)生類FSH樣作用[19,20]?；純号R床出現(xiàn)性早熟的表現(xiàn)，如女孩出現(xiàn)乳房增大、泌乳和陰道出血等，但不伴有線性生長加速及骨齡增長加快。嚴(yán)重而長期未經(jīng)治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 三、鑒別診斷 CPP應(yīng)注意與外周性性早熟及不完全性性早熟相鑒別。女孩CPP特別應(yīng)注意與單純?nèi)榉吭绨l(fā)育相鑒別。 單純?nèi)榉吭绨l(fā)育為女孩不完全性性早熟，好發(fā)于2歲前的女童。除乳房發(fā)育外，不伴有其他性發(fā)育的征象，無生長加速和骨骼發(fā)育提前，不伴有陰道出血。血清雌二醇和FSH基礎(chǔ)值常輕度增高。一般認(rèn)為乳房早發(fā)育是一種良性、自限性過程，但有約15%左右的患兒會發(fā)展成CPP[21,22]。故對單純?nèi)榉吭绨l(fā)育的患兒應(yīng)注意追蹤檢查，常規(guī)隨訪性激素水平、生長速率、骨齡進(jìn)展等。 【CPP的治療】 一、病因治療 對繼發(fā)性CPP，應(yīng)強(qiáng)調(diào)同時進(jìn)行病因治療。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的CPP可考慮手術(shù)或放療，如鞍區(qū)腫瘤特別是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤多需手術(shù)；但對非進(jìn)行性損害的顱內(nèi)腫瘤或先天異常，如下丘腦錯構(gòu)瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫等，則宜謹(jǐn)慎處理。對繼發(fā)于其他疾病的CPP應(yīng)同時針對原發(fā)病治療。 二、GnRHa治療 特發(fā)性CPP的治療目的是抑制性發(fā)育進(jìn)程，延緩骨骼過快成熟和改善最終成人身高，避免心理行為問題。目前國內(nèi)外普遍采用GnRHa治療CPP，并取得較好臨床效果。 1．治療范圍： CPP的治療首先應(yīng)明確治療范圍，并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。 GnRHa治療指征[10,23]：(1)CPP(快進(jìn)展型)：性早熟患兒骨骼成熟和第二性征發(fā)育加速顯著(超過線性生長加快程度)；(2)預(yù)測成人身高受損者：預(yù)測成人身高＜3百分位數(shù)或＜遺傳靶身高，骨齡身高＜身高的2個標(biāo)準(zhǔn)差(–2s)；(3)快進(jìn)展型青春期：在性早熟界定年齡后開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程及骨骼成熟迅速，可影響最終成人身高者；(4)出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問題。 慢進(jìn)展型性早熟以及骨齡雖然提前，但生長速率亦高于正常，預(yù)測成人身高無明顯受損的CPP患兒，則不需立即治療，應(yīng)定期復(fù)查身高和骨齡變化，隨時評估治療的必要性。 在預(yù)期成年身高評估時應(yīng)注意，目前國內(nèi)外普遍采用Bayley-Pinneau法進(jìn)行身高預(yù)測，但資料顯示該方法可能高估了性早熟患兒的預(yù)測身高[10]。 2．GnRHa的藥物種類： GnRHa是將天然GnRH分子中第6個氨基酸，即甘氨酸置換成D-色氨酸、D-絲氨酸、D-組氨酸或D-亮氨酸而成的長效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和組氨瑞林(Histrelin)等幾種藥物，其藥效是天然GnRH的15～200倍[23]。制劑有3.75 mg的緩釋劑(每4周肌肉注射或皮下注射)、11.25 mg的長效緩釋劑(每3個月注射1次)等。國內(nèi)以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制劑最為常用。 GnRHa的作用機(jī)制是與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRH受體結(jié)合，開始可短暫促進(jìn)LH、FSH一過性釋放增多("點火效應(yīng)")，繼而使垂體靶細(xì)胞相應(yīng)受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)，抑制垂體-性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而控制性發(fā)育進(jìn)程，延遲骨骼成熟。 3．GnRHa治療方案： 關(guān)于GnRHa的用藥劑量及用藥方案，目前國內(nèi)外缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。 國內(nèi)推薦緩釋劑首劑3.75 mg，此后劑量為80～100 μg/(kg·4周)，或采用通常劑量3.75 mg，每4周注射1次。可根據(jù)性腺軸功能抑制情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。不同藥物制劑選擇劑量有所不同[2,3]。文獻(xiàn)報道曲普瑞林的給藥劑量為60～160 μg/(kg·4周)；亮丙瑞林的治療劑量為30～180 μg/(kg·4周)，甚至可達(dá)350 μg/(kg·4周)[7,10,23]。 應(yīng)用GnRHa治療CPP患兒強(qiáng)調(diào)個體化原則。應(yīng)采用國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的CPP適應(yīng)證藥物，并根據(jù)藥物的種類、劑型和注射方式等采用個體化治療方案?？砂凑债?dāng)?shù)厮幬锕?yīng)情況和醫(yī)生的用藥經(jīng)驗選用制劑。 GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患兒的HPGA功能。個別控制不良的患兒可能需要縮短用藥間期或超過標(biāo)準(zhǔn)劑量[7,10,23]，但宜謹(jǐn)慎，并注意進(jìn)一步評估診斷及病情。 4．治療監(jiān)測： GnRHa治療過程中，應(yīng)每3個月監(jiān)測性發(fā)育情況、生長速率、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDS)、激素水平等；每半年監(jiān)測1次骨齡。治療過程中可監(jiān)測任意或激發(fā)后的促性腺激素和性激素水平，以評估性腺軸抑制情況，但監(jiān)測方法目前尚未形成共識[10,11,12]。 診斷明確而暫不需特殊治療的CPP患兒仍應(yīng)定期監(jiān)測生長速率、骨齡等變化并進(jìn)行評估，必要時可考慮GnRHa治療。 治療有效的指標(biāo)：生長速率正?；蛳陆?；乳腺組織回縮或未繼續(xù)增大；男孩睪丸容積減小或未繼續(xù)增大；骨齡進(jìn)展延緩；HPGA處于受抑制狀態(tài)[10,12,23]。 治療過程中若出現(xiàn)以下幾種情況，則應(yīng)注意認(rèn)真評估診斷，排除其他疾病[10]。(1)在GnRHa治療過程中出現(xiàn)陰道出血。部分CPP患兒第一次GnRHa注射后可出現(xiàn)陰道出血，與GnRHa的"點火效應(yīng)"有關(guān)。治療后期的陰道出血可能與HPGA功能抑制不良有關(guān)，但同時應(yīng)重新評估診斷是否正確，注意排除腫瘤等疾病[6]；(2)生長速率顯著下降(≤2SDS)；(3)骨齡進(jìn)展迅速。另外，陰毛出現(xiàn)或進(jìn)展通常代表腎上腺功能初現(xiàn)，并不一定意味治療失敗。 GnRHa治療對HPGA的抑制作用已獲得公認(rèn)，但關(guān)于GnRHa治療改善CPP終身高及身高獲益的報道不一[24,25,26,27]。國外研究顯示6歲以前開始以GnRHa治療的性早熟女孩身高獲益較多[25]。但也有長期隨訪至終身高的研究發(fā)現(xiàn)，終身高或治療后身高的獲益與年齡無明顯相關(guān)性[26]。 在GnRHa治療過程中，治療半年后特別是治療1年后患兒出現(xiàn)生長速率下降，部分患兒甚至出現(xiàn)明顯生長減速。生長減速的具體機(jī)制不明，可能是GnRHa干擾和抑制了相關(guān)的生長調(diào)控層面，包括生長激素-胰島素樣生長因子1(GH/IGF1)軸的改變；過早暴露于雌激素而致生長板局部的改變；GnRHa對生長因子受體(growth factor receptor)通路的影響等[28,29,30]。因尚缺乏大樣本長期對照臨床研究資料，目前不建議常規(guī)聯(lián)用基因重組人生長激素(rhGH)治療。對預(yù)測成人身高嚴(yán)重受損者可考慮應(yīng)用rhGH，但需密切監(jiān)測。 5．GnRHa停藥時機(jī)[10,23]： 取決于治療目的。以改善成年身高為目的者治療一般宜持續(xù)2年以上；骨齡12～13歲(女孩12歲，男孩13歲)。 停藥可酌情考慮患兒及其家長的愿望，醫(yī)生需進(jìn)行謹(jǐn)慎評估。但缺乏相應(yīng)固定的停藥指標(biāo)，如骨齡、年齡、生長速率、治療療程、身高、遺傳靶身高等。骨齡并非合適的單一停藥指標(biāo)，骨齡12歲可出現(xiàn)在不同年齡的CPP患兒中，以骨齡評價治療后身高的獲益也并不可靠。 GnRHa的治療方案宜個體化，停藥應(yīng)考慮到身高的滿意度、依從性、生活質(zhì)量以及性發(fā)育與同齡人同期發(fā)育的需求。 6．安全性監(jiān)測： GnRHa治療過程中偶爾出現(xiàn)皮疹、潮紅、頭痛，但通常短暫輕微，不影響治療。10%～15%的患兒可出現(xiàn)局部反應(yīng)，過敏反應(yīng)非常罕見[23]。部分患兒首次應(yīng)用GnRHa治療3～7 d后可出現(xiàn)少量陰道出血，與GnRHa的"點火效應(yīng)"導(dǎo)致短暫雌激素水平增高、濾泡生長、囊泡形成有關(guān)[6]。長期治療安全性良好。 (1)生殖系統(tǒng)功能 文獻(xiàn)報道GnRHa治療不影響卵巢功能及生殖功能。停藥后HPGA功能迅速恢復(fù)，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宮、卵巢恢復(fù)發(fā)育。停藥后2～61個月(平均12～16個月)可出現(xiàn)月經(jīng)初潮，且60%～90%的患者出現(xiàn)規(guī)律的月經(jīng)周期，與正常女孩無顯著差異，未見有不育的報道[10,31,32,33]。最新大樣本橫向研究顯示，GnRHa治療的CPP患者成年后生育情況與正常對照組相似，自然受孕情況與正常相近。而未經(jīng)治療的CPP患者成年期更易發(fā)生生育問題，需要促排卵或應(yīng)用輔助生殖技術(shù)的比例明顯高于正常對照組以及經(jīng)GnRHa治療的CPP患者[32]。 (2)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI) 已有資料顯示，女孩早發(fā)育或性早熟與超重、肥胖相關(guān)。部分CPP女孩在診斷及治療之初，BMI即高于正常平均值，長期GnRHa治療不會加重肥胖趨勢，BMI的SDS或百分位數(shù)無明顯變化。 與正常女孩相比，明顯超重的CPP女孩，發(fā)生2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險增加，但并非GnRHa治療所致。早發(fā)育特別是12歲前出現(xiàn)初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌癥的發(fā)生風(fēng)險[6]。 (3)多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS) 關(guān)于CPP女孩GnRHa治療后高雄激素及PCOS的發(fā)生，文獻(xiàn)報道不一[32,33,34,35]。 有研究顯示GnRHa治療可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的發(fā)生率[34]。但也有研究認(rèn)為CPP治療后高雄激素的表現(xiàn)雖高于對照組，但無統(tǒng)計學(xué)意義。嬰兒期體重快速增加與初潮年齡早及卵巢高雄激素有關(guān)[6]。而最新大樣本橫向研究顯示CPP患者的高雄激素狀態(tài)與是否經(jīng)過GnRHa治療無關(guān)，未經(jīng)治療的CPP患者成年后更易出現(xiàn)高雄激素引起的癥狀，如痤瘡、多毛，伴有不規(guī)則月經(jīng)等[32]。對性早熟女孩的盆腔B超研究發(fā)現(xiàn)，CPP女孩在診斷時，其子宮、卵巢通常增大；在開始治療3個月后，子宮、卵巢的容積可降至正常范圍；停止治療后，子宮卵巢的容積仍在正常范圍，且未發(fā)現(xiàn)多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治療后隨訪平均12年的研究發(fā)現(xiàn)，與健康女性相比，CPP治療后女孩PCOS的發(fā)生率未見增加[35]。 在一般人群中，PCOS的發(fā)生率為5%～10%，而CPP女孩中PCOS的發(fā)生率為0～12%[34,36]。研究認(rèn)為腎上腺功能早現(xiàn)和兒童期胰島素抵抗是PCOS潛在的風(fēng)險因子，當(dāng)這些風(fēng)險因子與CPP同時存在時，是否最終會增加PCOS的風(fēng)險并不確定。也有認(rèn)為性早熟是部分PCOS患者的首發(fā)表現(xiàn)[6,10,23]。 (4)骨密度(bone mineral density, BMD) CPP患兒在診斷時其BMD的值常有增加。在GnRHa治療期間，由于卵巢功能受抑制導(dǎo)致骨礦物質(zhì)的獲得受限，但BMD值沒有變化或輕微降低，且治療停止后，骨礦物質(zhì)含量很快恢復(fù)[7,10,23]。 (5)脂代謝 有文獻(xiàn)顯示CPP女孩診斷時即存在空腹胰島素、甘油三酯、低密度脂蛋白及膽固醇水平升高，而胰島素敏感性、高密度脂蛋白/總膽固醇水平下降。而且性發(fā)育開始的年齡越早，上述脂代謝的異常越明顯[37]。治療過程中，部分患兒脂代謝的異常可能更加明顯，但也有文獻(xiàn)顯示上述改變可能與肥胖本身相關(guān)。 (6)社會心理影響 流行病學(xué)研究表明早發(fā)育更易引起功能性表現(xiàn)(如胃痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛等)、抑郁癥狀、性接觸等心理行為問題。女孩易出現(xiàn)酗酒、超重、性行為等。男孩則更易出現(xiàn)吸毒等冒險或犯罪行為。但性早熟患兒應(yīng)用GnRHa治療對社會心理行為的影響并不確定[10,23]。 7．非CPP領(lǐng)域的GnRHa應(yīng)用 以下情況不推薦常規(guī)應(yīng)用GnRHa[7,10]。 (1)惡性腫瘤化療的遠(yuǎn)期影響可致不育。但不建議兒童化療過程中應(yīng)用GnRHa保護(hù)性腺功能。 (2)單獨應(yīng)用GnRHa對正常年齡開始性發(fā)育的特發(fā)性矮身材和小于胎齡兒改善最終成人身高的作用有限，不建議應(yīng)用。 (3)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥預(yù)測身高嚴(yán)重受損時，單獨應(yīng)用GnRHa或聯(lián)合rhGH治療的療效，尚需進(jìn)一步大樣本研究。 三、GnRH拮抗劑(GnRH antagonists) GnRH拮抗劑直接作用于垂體的GnRH受體，因不具有"點火效應(yīng)"，且停藥后對性腺軸的抑制作用可很快恢復(fù)，應(yīng)具有較好的前景。目前仍在開發(fā)研究中[7]。 總之，CPP的診斷宜根據(jù)患兒的起病年齡、癥狀、體征、實驗室及影像學(xué)檢查等按照臨床診斷、病因診斷、鑒別診斷的步驟進(jìn)行，其中病因診斷尤為重要。CPP的治療首先為病因治療，同時應(yīng)明確并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。GnRHa治療應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，采用個體化治療方案，并在治療過程中密切關(guān)注性發(fā)育進(jìn)程、生長情況及安全性監(jiān)測，確保用藥的有效性與安全性。 (梁雁　杜敏聯(lián)　羅小平　執(zhí)筆) 參加本共識制定的專家 參加本共識制定的專家(按姓氏拼音排序)：陳臨琪(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)；陳瑞敏(福州兒童醫(yī)院)；陳少科(廣西婦幼保健院)；成勝權(quán)(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)；程昕然(成都市婦女兒童中心醫(yī)院)；董國慶(南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院)；董治亞(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)；杜紅偉(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)；杜敏聯(lián)(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；傅君芬(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院)；鞏純秀(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院)；顧學(xué)范(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)；何璽玉(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院307醫(yī)院)；黃永蘭(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心)；李桂梅(山東省立醫(yī)院)；李輝(首都兒科研究所)；李嬪(上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)；李堂(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)；梁黎(浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；梁立陽(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院)；梁雁(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)；劉戈力(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)；羅飛宏(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院)；羅小平(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)；馬華梅(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；邱正慶(北京協(xié)和醫(yī)院)；王偉(鄭州大學(xué)附屬第三醫(yī)院)；衛(wèi)海燕(鄭州市兒童醫(yī)院)；辛穎(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)；熊暉(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；楊凡(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)；楊艷玲(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；楊玉(江西省兒童醫(yī)院)；葉軍(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)；于寶生(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)；張璧濤(香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院)；張星星(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院)；張知新(北京中日友好醫(yī)院)；朱岷(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)

性早熟是兒科內(nèi)分泌系統(tǒng)常見疾病之一，2015年統(tǒng)計發(fā)病率約為 1/5000-1/10000，且呈上升趨勢。另外有數(shù)據(jù)顯示，隨著生活條件的好轉(zhuǎn)，男孩女孩的發(fā)育年齡每10年提前3～4個月。此外人們對于性早熟的關(guān)注度越來越高，這也從某些方面解釋了為什么性早熟接診量逐年升高。 什么是性早熟？臨床是指女童8歲前、男童9歲前出現(xiàn)第二性征即為性早熟。主要表現(xiàn)為女孩出現(xiàn)乳房增大或者初潮在10歲前發(fā)生，男孩出現(xiàn)睪丸容積增大等。青春發(fā)育是一個連續(xù)變化的復(fù)雜過程，整體評估需要從時間性、方向性和節(jié)律性幾個方面展開，最終確定是否治療以及選擇何種治療方案。所以性早熟的評估需要考慮年齡，但不僅限于年齡。 當(dāng)我們面對性早熟患兒時，首先我們需要明確性早熟的危害以及我們的治療目的，然后再根據(jù)患兒的起病年齡、性早熟的類型、進(jìn)展速度以及造成的不良影響進(jìn)行綜合評估，制定個體化的治療方案。 性早熟有哪些危害呢？第一，孩子往往身體成熟了但心理還沒有成熟，面對過早的性發(fā)育，甚至月經(jīng)來潮時，會產(chǎn)生恐懼的心理，會有自卑感，不愿與他人交往，導(dǎo)致終生的性心理或行為異常等。第二，由于性激素水平提前或異常增高，導(dǎo)致孩子骨齡加速增長，骨骺線提前閉合，從而導(dǎo)致這些孩子的成年身高往往偏矮。與此同時,這些孩子剛開始由于早發(fā)育，身高反而比同齡的孩子高，家長往往并不會意識到最終身高會有問題，甚至盲目樂觀。等意識到生長明顯減速甚至停止生長時，悔之晚矣。第三，一些性早熟孩子需要注意是否有器質(zhì)性疾病，如顱內(nèi)腫瘤、性腺腫瘤等所致。出現(xiàn)性早熟征象的男孩子要特別注意，病理性原因的可能性更高。對于這些孩子們來講，如果不及時發(fā)現(xiàn)和治療腫瘤，貽誤診治的良機(jī)，后果將非常嚴(yán)重。另外有研究發(fā)現(xiàn)，早熟的孩子假如不進(jìn)行治療，等到成年以后，生殖系統(tǒng)相關(guān)腫瘤的發(fā)生率可能就會增長，比如卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌等，還有諸如不孕不育等生殖領(lǐng)域的問題也會越來越多。 那么性早熟包含哪些類型，不同類型的性早熟應(yīng)該怎樣治療呢？性早熟分為三大類，包括中樞性性早熟、外周性性早熟和部分性性早熟。中樞性性早熟是通常所說的真性早熟，下丘腦-垂體-性腺軸已經(jīng)啟動，發(fā)育過程序貫性進(jìn)行，直至生殖系統(tǒng)成熟。首先需明確是否存在器質(zhì)性病變（比如下丘腦、垂體腫瘤、繼發(fā)性腦積水等），尤其是針對男孩以及起病年齡較小的女孩，一旦發(fā)現(xiàn)對癥治療。排除器質(zhì)性病變后，除了慢進(jìn)展型以外的中樞性性早熟，基本都是需要抑制治療。外周性性早熟一般又稱為非促性腺激素依賴性性早熟，下丘腦-垂體-性腺軸沒有啟動，但是性激素水平有升高，有內(nèi)外生殖器官非序貫性發(fā)育。外周性性早熟除了極少部分因外源性性激素導(dǎo)致以外，基本上都存在器質(zhì)性病變（比如腫瘤、CAH、家族性男性性早熟、MAS綜合征等），所以需要針對不同的病因?qū)ΠY治療。同時需要動態(tài)監(jiān)測有無繼發(fā)引起中樞性性早熟。部分性性早熟又稱變異型性早熟， 部分會有一過性或間歇性下丘腦-垂體-性腺軸啟動，但僅表現(xiàn)某一性征的間歇性發(fā)育而無進(jìn)行性進(jìn)展，亦被認(rèn)為是性早熟的一種良性類型。臨床可出現(xiàn)不同表型，如單純?nèi)榉吭绨l(fā)育、單純陰毛早發(fā)育和單純早初潮。不一定需要治療，但一定要定期復(fù)查，監(jiān)測有無進(jìn)行性病理改變。 當(dāng)然，器質(zhì)性病變所導(dǎo)致的性早熟畢竟占少數(shù)，所以如果我們遇到性早熟的問題，不要過度焦慮緊張，先找正規(guī)醫(yī)院?？漆t(yī)生正確評估后再結(jié)合個體制定適合的治療方案。

本文為耗時半年修改的誠意之作，您關(guān)心的所有抑制針相關(guān)問題，都在這里了！【全文約4500字，閱讀約需9分鐘】有的孩子發(fā)育提前，經(jīng)專業(yè)醫(yī)生性早熟診療指南規(guī)范的流程評估，已經(jīng)達(dá)到使用發(fā)育抑制針GnRHα的標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)育抑制針，是治療中樞性性早熟符合國家指南的推薦用藥，其學(xué)名“促性腺激素釋放激素類似物”，又稱“GnRH擬似物”、“GnRHα”，俗稱“打針”治療，是家長心目當(dāng)中認(rèn)為的“特殊用藥”。性早熟治療需要長期用藥才能達(dá)到推遲月經(jīng)和改善成年身高的理想效果。但是，家長朋友們往往擔(dān)心長期使用GnRHα治療有副作用嗎？需要注意什么？為了解答這些疑問，今天黃小邪就給大家詳細(xì)解讀關(guān)于GnRHα的那些事兒～～GnRHα在世界范圍內(nèi)用于治療兒童真性性早熟已經(jīng)有超過40年的歷史。我國性早熟臨床診療推薦使用GnRHα治療真性性早熟，從最早版的治療建議、再到專家共識、指南，距今已經(jīng)近20年的歷史?？梢?，使用GnRHα治療兒童真性性早熟的方案已經(jīng)是有豐富臨床基礎(chǔ)的成熟方案。只是，如果孩子沒有早發(fā)育，沒有折損成年身高潛能，平常家長朋友不會關(guān)注到這一塊而已。使用GnRHα有嚴(yán)格的準(zhǔn)入條件，必須GnRH興奮試驗呈陽性才具備打針指征；而且出于改善成年終身高的目的，一旦開始“打針”治療，推薦的療程至少是2年以上。醫(yī)學(xué)上的體內(nèi)的激素要發(fā)揮作用，往往需要與受體相結(jié)合，就好比打靶要有靶點。青春期發(fā)育的過程離不開體內(nèi)天然的促性腺激素釋放激素（GnRH）與其受體的結(jié)合；如果不能正常結(jié)合，則GnRH失去了作用位點而無法發(fā)揮作用，則孩子不會出現(xiàn)青春期發(fā)育，或是會退回到發(fā)育之前的狀態(tài)。治療真性性早熟用的GnRHα與GnRH看起來差不多，但是多了個字母“α”，代表擬似物analogs的縮寫。GnRHα是將天然的GnRH分子的第6個氨基酸置換成其他氨基酸，故學(xué)名稱之為“促性腺激素釋放激素類似物”。GnRHα與天然的GnRH結(jié)構(gòu)很相似，能夠“以假亂真”地與體內(nèi)GnRH受體結(jié)合，但是只是單純地占據(jù)靶點而不發(fā)揮作用，尸位素餐，從而阻斷了青春期發(fā)育的進(jìn)程。而且，這種阻斷只是暫時性的，等療程結(jié)束停止使用GnRHα，則GnRH受體的位置會空出來，正常地與體內(nèi)天然的GnRH結(jié)合，從而發(fā)育軸開始發(fā)揮作用，青春期發(fā)育再次啟動。GnRHα的作用是讓孩子的青春期發(fā)育退回到發(fā)育之前的狀態(tài)，打針之后給家長的感劑型目前GnRHα沒有口服劑型，都是注射劑型。每個月注射劑型規(guī)格為3.75mg一支。尚有每3個月注射劑型，規(guī)格為11.25mg一支，已經(jīng)開始逐步進(jìn)入國內(nèi)市場。國外尚有皮下植入緩釋劑型，尚在研究的過程中，國內(nèi)還沒有上市。注射周期最傳統(tǒng)臨床使用最久的為每個月注射劑型，一般需要每28天（4周）注射一針，治療過程當(dāng)中會定期監(jiān)測性激素水平，如果提示發(fā)育控制不佳，個別小朋友會在醫(yī)師的建議下縮短為每21天（3周）注射一次。注射方法和部位用肌肉注射或皮下注射的方法。肌肉注射部位一般是臀部，皮下注射部位一般是手臂。療程出于改善終身高的目的，用藥療程一般需堅持2年甚至更長的時間，建議家長遵照醫(yī)囑，嚴(yán)格按照注射的時間間隔執(zhí)行，而且非醫(yī)囑不建議自行停藥。個別需要加強(qiáng)針治療對于用藥前性激素促黃體生成素水平已經(jīng)很高，或是彩超提示已經(jīng)有一定子宮內(nèi)膜厚度的女孩，剛開始用藥的1～2月內(nèi)可能出現(xiàn)激素撤退性的少量陰道出血，意思是，個別女孩在用藥初期可能底褲上少許出現(xiàn)咖啡色，類似于剛來月經(jīng)第一天經(jīng)量還不多時的表現(xiàn)。此時，家長朋友不必?fù)?dān)心，這是用藥初期可能出現(xiàn)的正?，F(xiàn)象，并不代表藥物控制不佳，家長朋友只需堅持繼續(xù)按打針時間間隔規(guī)律用藥，一般第3針后底褲上不會再出現(xiàn)咖啡色物質(zhì)。1、性早熟治療與多囊卵巢綜合征：女孩需要關(guān)注此點。多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種排卵減少性的婦科疾病。一般情況下，正常年齡發(fā)育的兒童發(fā)生PCOS的風(fēng)險為5%～10%。真性性早熟女孩中PCOS的發(fā)生率可以高達(dá)12%。GnRHα治療能讓孩子發(fā)生PCOS的風(fēng)險降低到跟正常青春期發(fā)育孩子一樣的風(fēng)險。但是GnRHa治療并沒有神奇到消滅風(fēng)險，有可能使用過GnRHα治療之后，孩子成長過程中仍然出現(xiàn)了PCOS，只能說明跟正常孩子發(fā)生PCOS的風(fēng)險一樣，而并不代表“使用GnRHα治療讓我的孩子出現(xiàn)了PCOS”。2、性早熟治療與超重肥胖：體質(zhì)量指數(shù)（BMI）計算的時候同時參照了身高和體重的數(shù)值，故BMI是反映體型勻稱度的國際通用指標(biāo)。已有研究顯示，女孩早發(fā)育與超重、肥胖有關(guān)，部分真性性早熟在診斷及治療的之初，BMI即高于正常平均值，長期GnRHα治療不會加重超重和肥胖趨勢。但是，在治療過程當(dāng)中要注意同時做好患兒的體型管理，維持縱向有助于長高的體型，警惕體型橫向發(fā)展。3、性早熟治療與骨密度：GnRHα可能會使血清骨鈣素下降、骨密度降低，但是停藥后可回升至與未治療組同等水平。治療過程當(dāng)中都會定期監(jiān)測超聲骨密度，如果達(dá)不到理想水平，則有補鈣指征，在醫(yī)師的建議下制定補鈣療程和方案。4、停藥后的月經(jīng)與生育情況：女孩需要關(guān)注此點?；純和Ｋ幒螅墨I(xiàn)報道的月經(jīng)來潮時間約發(fā)生于停藥11～17個月之后。有大樣本研究顯示，經(jīng)過GnRHα治療的真性性早熟兒童成年后生育情況與正常兒童相似，自然受孕情況也與正常相近。而未經(jīng)治療的真性性早熟兒童成年期更易發(fā)生生育問題，需要促推卵或應(yīng)用輔肋生殖技術(shù)的比例明顯高于正常兒童和經(jīng)GnRHα治療的真性性早熟兒童。5、常規(guī)注意事項：任何藥物都可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)，故每次注射后需半小時后方可離開醫(yī)院。任何藥物都可能出現(xiàn)肝腎功能損害，GnRHα也不例外，但幾率極低。其他目前不可預(yù)知的不良反應(yīng)，尚需長期觀察。任何打針治療個別患兒可能會出現(xiàn)注射部位疼痛、紅腫、硬結(jié)等反應(yīng)，發(fā)育抑制針也不例外，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)及時告訴主診醫(yī)生。6、藥物費用：費用昂貴。每個月注射劑型每一支費用約為1300～1700元。是否能夠報銷？報銷比例如何？依據(jù)各地的醫(yī)保政策可能存在不同。GnRHα的作用是讓孩子的青春期發(fā)育退回到發(fā)育之前的狀態(tài)，打針之后給家長的感覺是孩子的身高增長速度反而下降了，是因為之前孩子是提早發(fā)育的身高增長速度，打針控制了發(fā)育孩子會回到青春期之前的生長速度，發(fā)育前的速度當(dāng)然沒有青春期竄長的速度那么快。提早發(fā)育的危害在于過早地消耗骨齡儲備，雖然目前身高增長速度尚可，但是后勁不足，終身高不理想。故首要還是先控制發(fā)育，為身高增長保留時間，如果時間所剩不多，目前身高增長速度再快最終身高也不盡如人意。正常發(fā)育之前的身高增長速度是5～7cm/年，打針治療前的初始骨齡越大，孩子打針之后回到正常速度的潛力越差，如果下降到＜4cm/年，需考慮同時加用生長激素治療，這將導(dǎo)致治療費用的進(jìn)一步上升。點此查詢生長激素治療的相關(guān)注意事項。（1）生長激素治療有副作用嗎？（2）生長激素治療劑型如何選擇？醫(yī)師處方的原則是能用最少的治療獲得最好的效果，避免過度治療。既然已經(jīng)同意使用GnRHa治療，為身高管理邁出了重要的一步，但是如果孩子的確生長速度不理想，成年預(yù)測身高無改善，則需要同時考慮加用生長激素治療。如果經(jīng)知情同意后加用了生長激素治療，則代表為了孩子的身高，我們在現(xiàn)有科技允許的范圍內(nèi)，已經(jīng)為了身高管理做了100%程度的努力，意思是家長朋友能夠為孩子做的都已經(jīng)做了，能創(chuàng)造的條件都已經(jīng)創(chuàng)造好了，剩下的就看孩子自己發(fā)揮得如何了。畢竟沒有聽說過誰光靠打針不鍛煉就長高的例子，所以孩子發(fā)揮得好與不好鍛煉是關(guān)鍵，孩子得通過加強(qiáng)鍛煉，把為身高創(chuàng)造的條件轉(zhuǎn)變?yōu)閷嶋H的身高獲益。建議家長朋友門診在治療開始之前仔細(xì)閱讀上述治療須知，同時要做好至少2年以上療程的心理建設(shè)，和后期有可能會加用生長激素的準(zhǔn)備，建議同時閱讀生長激素注意事項。在充分準(zhǔn)備、知情同意的前提下，才開始GnRHα的治療。長高畢竟是錦上添花的需求，不管是發(fā)育抑制針還是生長激素都屬于身高管理的“特殊藥物”，都會對身體帶來不同的變化，和有相應(yīng)的注意事項。如果家里有任何一名家長或長輩堅決反對，且溝通無果的情況下，都沒有辦法使用特殊藥物治療。因為，和諧的同心協(xié)力的成長環(huán)境對于孩子的身高管理也十分重要。發(fā)育抑制針畢竟是特殊用藥，更為重要的是身高管理的基本方案，包括飲食、運動、睡眠、補充關(guān)鍵營養(yǎng)素、如何家庭抑制骨齡等。哪怕用發(fā)育抑制針，也得堅持執(zhí)行基本方案，在基本方案的基礎(chǔ)上發(fā)育抑制針才能發(fā)揮出更好的效果，因為，我們畢竟沒有聽說過哪位小朋友光靠打針、不動也不鍛煉身高就長高了哈。身高管理的【基本方案】是每天為身高努力都要做的基本，是不管生長正常還是生長偏離的孩子都可以執(zhí)行的有效方案，對于發(fā)育正常情況是錦上添花，對于發(fā)育異常情況是改善的前提?；痉桨傅募?xì)節(jié)和實操方法，家長可以參照我的身高管理科普書籍《媽媽這樣做，孩子長高個兒》。參考文獻(xiàn)（本著科研的嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度來寫科普）[1]中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會婦女保健分會青春期學(xué)組，《女性性早熟的診治共識》中國婦幼健康研究，2018（29）2:135-138.[2]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組，《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》，中華兒科雜志，2015（53）6:412-418.[3]中華人民共和國，《性早熟診療指南（試行）》衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)（195）號，中國兒童保健雜志，2011，第4期:390-392.