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呂曉娟主任醫(yī)師 杭州市兒童醫(yī)院 血液內(nèi)科 我院血液科連續(xù)確診幾例血友病的孩子：10歲的男孩因為頭部外傷，外院檢查發(fā)現(xiàn)凝血功能異常，我院血液科進一步檢查，提示凝血因子Ⅷ4.6%，確診甲型血友病（中間型）；11歲男孩，因為反復(fù)鼻出血，我院檢查發(fā)現(xiàn)凝血功能異常，血液科進一步檢查，提示凝血因子Ⅺ0.4%，確診丙型血友?。ㄖ匦停：⒆釉谏顚W(xué)習(xí)中，出現(xiàn)鼻出血、外傷出血、身上淤青很常見，但怎樣排除孩子是否有凝血功能異常，有血友病可能呢？爸媽們先學(xué)習(xí)以下相關(guān)科普知識：凝血功能：人體凝血機制是一個復(fù)雜的過程，任何一個凝血因子的減少或缺乏，都可能引起凝血功能異常，導(dǎo)致皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)等容易出血不止。血友病概念：血友病是一種X染色體連鎖(甲型、乙型血友病)或者常染色體隱性遺傳（丙型血友?。┬猿鲅约膊?，分別是凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ和凝血因子Ⅺ缺乏或減少，引起凝血功能異常。由于原先血友病的治療需要定期輸血（輸血目的是補充凝血因子），以血為友，故名“血友病”。血友病遺傳方式：甲型、乙型血友病遺傳模式見圖：血友病的臨床表現(xiàn)：以自發(fā)性、輕微外傷后出血難止住或創(chuàng)傷、手術(shù)后嚴重出血多見。出血部位常見于：血友病治療方法：血液科醫(yī)師建議：預(yù)防治療是兒童血友病首選治療方案，預(yù)防肌肉關(guān)節(jié)出血，避免關(guān)節(jié)畸形，預(yù)防皮膚黏膜、內(nèi)臟出血風(fēng)險。如果你家孩子有反復(fù)皮膚、粘膜，肌肉或關(guān)節(jié)出血表現(xiàn)，需要血液科就診，完善血常規(guī)、凝血功能檢查；若發(fā)現(xiàn)存在凝血功能明顯異常，需要進一步完善凝血因子、血友病相關(guān)基因檢查，對孩子病情的準確判斷、正規(guī)治療、有效預(yù)防都是非常關(guān)鍵。2022年07月01日
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何瑛副主任醫(yī)師 銀川市第一人民醫(yī)院 血液風(fēng)濕科 哦，那我們可以看接下來這位居民朋友的問題，這位居民朋友的問題是，主人您好，血友病是不是沒有特別好的治療辦法？ 嗯，血友病的話，它是因為它是一個先天性的遺傳性的疾病啊，那么就說目前的話，就說治療的辦法的話，主要是通過補充這個，呃，凝血因子的方法來進行治療，但是對于疾病的這個根治來說，嗯，就是從他的，呃，根治治療是目前確實沒有什么特別好的辦法啊，那么主要是，呃，平常的話主要是，呃，要預(yù)防出血啊，然后呢，進行一些預(yù)防出血的一些措施，那么需要根據(jù)這個凝血因子的這個活性，然后呢，和出血的情況呢，來定期的輸入這個凝血因子啊，那個，嗯，嗯，好，謝謝主任的回復(fù)，呃，那么可以看接下來這位居民朋友的問題，接下來這位居。2022年05月20日261
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，可分為血友病A和血友病B兩種。前者為凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者為凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，分別由相應(yīng)的凝血因子基因突變所致[1]。為了規(guī)范國內(nèi)同行的診療行為以及為有關(guān)部門提供政策制定依據(jù)，我們先后制訂了相關(guān)血友病中國專家共識/指南[1,2,3,4,5]。近兩年來，各種長效凝血因子產(chǎn)品和非因子類產(chǎn)品相繼問世，部分產(chǎn)品已經(jīng)在我國上市。因此，有必要對于過去的共識/指南進行更新。本指南僅討論血友病的治療，著重討論非手術(shù)治療，關(guān)于血友病的診斷、骨科手術(shù)等請參見文獻[1]和文獻[5]。另外，各種長效凝血因子產(chǎn)品由于國內(nèi)尚未上市，本指南也暫時不涉及。一、治療原則血友病患者應(yīng)該在血友病中心接受綜合關(guān)懷團隊的診療與隨訪。急性出血時應(yīng)及早到附近的專業(yè)醫(yī)療機構(gòu)接受治療或者在家庭進行自我注射。早期治療可以減少疼痛、功能障礙以及遠期殘疾，并顯著減少因并發(fā)癥導(dǎo)致的住院。家庭治療必須由血友病中心的專業(yè)人員密切監(jiān)管，且只有在患者及其家屬得到充分的教育和培訓(xùn)后才能開始進行[1]。血友病患者應(yīng)避免肌肉注射和外傷。原則上禁服阿司匹林或其他非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥以及所有可能影響血小板功能的藥物。若有出血應(yīng)及時給予足量的替代治療，進行手術(shù)或者其他創(chuàng)傷性操作時，應(yīng)進行充分的替代治療[1]。二、替代治療的藥物選擇和給藥方法血友病A的替代治療首選基因重組FⅧ制劑或病毒滅活的血源性FⅧ制劑，無上述條件時可選用冷沉淀或新鮮冰凍血漿等。每輸注1 IU/kg體重的FⅧ可使體內(nèi)FⅧ活性（FⅧ∶C）提高2%。FⅧ在體內(nèi)的半衰期8~12 h，要使體內(nèi)FⅧ保持在一定水平需每8~12 h輸注1次。血友病B的替代治療首選基因重組FⅨ制劑或病毒滅活的血源性凝血酶原復(fù)合物（PCC），無上述條件時可選用新鮮冰凍血漿等。每輸注1 IU/kg體重的FⅨ可使體內(nèi)FⅨ活性（FⅨ∶C）提高1%，F(xiàn)Ⅸ在體內(nèi)的半衰期為18~24 h，要使體內(nèi)FⅨ保持在一定水平需每天輸注1次[1]。三、替代治療的實施（一）按需治療和圍手術(shù)期替代治療按需治療是指有明顯出血時給予的替代治療，目的在于及時止血。及時充分的按需治療不僅可以及時止血止痛，更可阻止危及生命的嚴重出血的發(fā)展。但按需治療只是出血后治療，無法阻止重型血友病患者反復(fù)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)殘疾的發(fā)生。圍手術(shù)期替代治療是指手術(shù)前、手術(shù)中和手術(shù)后進行的替代治療，目的在于保證血友病患者手術(shù)的順利實施和手術(shù)后的順利康復(fù)。具體替代治療方案見表1和表2[1]。表1 獲取凝血因子不受限時的替代治療方案[1]表2 獲取凝血因子受限時的替代治療方案[1]（二）預(yù)防治療預(yù)防治療是指為了防止出血而定期給予的規(guī)律性替代治療，是以維持正常關(guān)節(jié)和肌肉功能為目標的治療，通常分為以下三種：（1）初級預(yù)防治療：規(guī)律性持續(xù)替代治療，開始于第2次關(guān)節(jié)出血前及年齡小于3歲且無明確證據(jù)（查體或影像學(xué)檢查）證實存在關(guān)節(jié)病變；（2）次級預(yù)防治療：規(guī)律性持續(xù)替代治療，開始于關(guān)節(jié)有2次或多次出血后，但查體和（或）影像學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病變；（3）三級預(yù)防治療：查體和影像學(xué)檢查證實存在關(guān)節(jié)病變后才開始規(guī)律性持續(xù)替代治療[1]。我們建議在發(fā)生第一次關(guān)節(jié)出血或者嚴重肌肉出血或顱內(nèi)出血或其他危及生命的出血即應(yīng)開始預(yù)防治療[1,6]。隨著醫(yī)療保險和藥品供應(yīng)條件的改善，我國已具備血友病預(yù)防治療的基本條件，應(yīng)積極推行預(yù)防治療，以便降低我國血友病患者的致殘率，提高生活質(zhì)量。關(guān)于預(yù)防治療，國際上沒有統(tǒng)一的標準方案。最低劑量為英國1976年在血友病A中使用12 IU/kg，每周1次[7]。目前歐美常用以下三種預(yù)防治療方案：（1）瑞典Malm方案（大劑量方案）[1]：每劑25~40 IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。（2）荷蘭Utrecht方案（中劑量方案）[1]：每劑15~30 IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。（3）加拿大升階梯方案（僅限血友病A）[8]：每劑50 IU/kg每周1次→每劑30 IU/kg每周2次→每劑25 IU/kg隔日1次。有比較研究[9]顯示：雖然荷蘭的中劑量方案臨床結(jié)局（包括5年出血次數(shù)和關(guān)節(jié)評分）稍差于瑞典的大劑量組，但社會參與度和生活質(zhì)量兩組結(jié)果相似，而且中劑量方案明顯減少治療費用，且并未增加骨關(guān)節(jié)病變發(fā)生，因此從長遠來看，其效價比優(yōu)于大劑量方案?；谖覈鴮嶋H情況，目前仍普遍采用的是以下低劑量方案：血友病A：FⅧ制劑10 IU/kg體重每周2~3次；血友病B：FⅨ制劑20 IU/kg體重每周1次[1,10]。臨床實踐表明，與按需治療相比，此低劑量方案雖然可以明顯減少血友病患兒出血，但并不能減少關(guān)節(jié)病變的發(fā)生。隨著我國經(jīng)濟和醫(yī)療條件的改善，建議在經(jīng)濟條件允許的血友病患兒中開始實施中劑量預(yù)防治療方案，或根據(jù)年齡、靜脈通路、出血表型、藥代動力學(xué)特點以及凝血因子制劑供應(yīng)情況，制定最佳的個體化方案。例如，針對較年幼（1~3歲）兒童先開始進行每周1次的預(yù)防治療，再根據(jù)出血和靜脈通路情況逐步增加頻次和（或）劑量。成年患者是否堅持預(yù)防治療尚無共識，但國內(nèi)外的經(jīng)驗都已證明短期三級預(yù)防治療即可減少出血次數(shù)并改善生活質(zhì)量[11,12]。此外，對于近期出血加重，尤其是靶關(guān)節(jié)出血頻率增加的患者，建議進行4~8周的短期預(yù)防治療以阻斷出血-關(guān)節(jié)損傷這種惡性循環(huán)。這種治療可以結(jié)合強化物理治療或放射性滑膜切除術(shù)[1]。非因子類產(chǎn)品的上市徹底改變了血友病A替代治療模式。艾美賽珠單抗是一種雙特異性單克隆抗體，通過模擬FⅧa的輔因子功能，可同時橋接FⅨa和FⅩ，使FⅩ在沒有FⅧ的情況下得以繼續(xù)激活，重新恢復(fù)天然的凝血通路[13,14]。該藥在美國和歐盟獲批用于合并或不合并FⅧ抑制物的血友病A患者的常規(guī)預(yù)防治療，國內(nèi)已獲批用于血友病A合并FⅧ抑制物患者的常規(guī)預(yù)防治療。推薦的給藥方案為前4周給予負荷劑量3 mg/kg每周1次皮下注射，以快速達到目標血藥濃度，第5周起給予維持劑量1.5 mg/kg每周1次[13,14]。四、并發(fā)癥的處理（一）抑制物的處理抑制物的處理包括控制出血和清除抑制物。1．控制出血：出血包括急性出血、誘導(dǎo)免疫耐受治療（ITI）中或失敗后的出血以及艾美賽珠單抗治療中的突破性出血。（1）大劑量FⅧ/FⅨ：僅限用于低滴度抑制物（≤5 BU/ml）和非高反應(yīng)型抑制物（再次輸注FⅧ/FⅨ后抑制物滴度>5 BU/ml）的患者。按1 BU/ml可中和20 U/kg外源性FⅧ/FⅨ計算中和體內(nèi)抗體所需的FⅧ/FⅨ劑量，再加上達到預(yù)期因子水平需額外增加的FⅧ/FⅨ劑量[4,15,16]。如果輸注后因免疫記憶致抗體滴度升高，達到高反應(yīng)型抑制物標準，應(yīng)改用旁路制劑止血。（2）旁路制劑：適用于高滴度抑制物（>5 BU/ml）的患者或ITI失敗或ITI治療中出血的患者。可供選擇的"旁路途徑"藥物包括基因重組活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）及PCC。rFⅦa的使用方法為靜脈注射90 μg/kg每2~4 h 1次或270 μg/kg單次給藥[4,15,16,17,18]。國外采用活化凝血酶原復(fù)合物（aPCC）50~70 IU/kg每12~24 h 1次，止血效果與rFⅦa大致相同。目前，國內(nèi)尚無aPCC供應(yīng)，建議用PCC替代，例如國產(chǎn)血源性四因子PCC 50~100 IU·kg-1·d-1。rFⅦa和aPCC都沒有獲批用于預(yù)防治療。西班牙的指南建議rF Ⅶa 90~120 μg/kg每周3次或aPCC（85±15）IU/kg每周3次[17]。（3）艾美賽珠單抗：相比旁路制劑按需或預(yù)防治療，艾美賽珠單抗預(yù)防治療在控制出血、恢復(fù)靶關(guān)節(jié)、提高血友病患者生活質(zhì)量上都有顯著改善。用藥方案與前述一致。安全性方面，需要在艾美賽珠單抗用藥前24 h停止使用旁路制劑。在預(yù)防治療期間如發(fā)生突破性出血，應(yīng)首選使用rFⅦa進行治療，初始劑量應(yīng)≤90 μg/kg，重復(fù)給藥時，治療間隔應(yīng)大于2 h。同時應(yīng)盡量避免使用aPCC，因研究證實大劑量的aPCC在艾美賽珠單抗存在的情況下會導(dǎo)致過量的凝血酶產(chǎn)生，從而導(dǎo)致發(fā)生血栓或血栓性微血管病事件的風(fēng)險增加[14,16,19]?？紤]到aPCC與PCC之間潛在類似的作用機制，也需要避免在艾美賽珠單抗預(yù)防期間使用PCC類藥物。對于低滴度抑制物患者，也可采用FⅧ治療突破性出血。2．清除抑制物：ITI是指抑制物陽性患者長期規(guī)律性頻繁接受凝血因子制劑治療，從而達到外周免疫耐受[1]。ITI是目前清除血友病伴抑制物的主要治療方案[20]。血友病A抑制物陽性患者的ITI成功率約為70%，血友病B抑制物陽性患者的ITI成功率僅為30%且有過敏反應(yīng)及不可逆性腎損傷風(fēng)險，因此血友病B抑制物患者在實施ITI時應(yīng)慎重[1]。由于進行ITI意味著患者必須頻繁接受靜脈穿刺和大量使用凝血因子，無論是治療費用還是依從性都會影響ITI的成功率。（1）ITI治療方案：目前血友病A合并抑制物常用的ITI方案主要有以下三種：Bonn方案（大劑量方案）、Van Creveld方案（低劑量方案）和Malm方案（主要用于難治的患者）[1,4]。以上三種方案都是在重組FⅧ（rFⅧ）制劑上市前基于血漿源性FⅧ制劑的ITI結(jié)果提出的。國際ITI研究組大劑量（200 IU·kg-1·d-1）和低劑量（50 IU/kg每周3次）方案的隨機對照研究表明：在90%（102/115）使用rFⅧ制劑的患者中，25.8%的患者未獲得免疫耐受。雖然在ITI成功前低劑量組出血更頻繁而提前終止了該試驗，但兩組的ITI成功率沒有顯著差別，當(dāng)然低劑量組獲得成功所需時間更長[21]。一旦開始ITI，不宜隨便中止，以免影響后續(xù)ITI的療效。開始ITI后，應(yīng)該每周檢測1次抑制物滴度，如果抑制物滴度升高或半年內(nèi)抑制物滴度下降幅度小于20%，應(yīng)該逐步增加ITI劑量直至200 IU·kg-1·d-1；如果劑量已經(jīng)達到200 IU·kg-1·d-1，建議改為二線方案[4,18,20]。關(guān)于ITI的二線方案，目前國際上無共識?？梢钥紤]使用不同凝血因子產(chǎn)品或者使用人源CD20單抗以選擇性清除B細胞以達到免疫抑制作用，但是人源CD20單抗的近期療效和遠期并發(fā)癥發(fā)生情況還需要更多的臨床研究加以闡明[4,18,20]。需要指出的是，由于血友病B伴抑制物發(fā)生率低，目前尚無統(tǒng)一治療方案，多采用類似血友病A合并抑制物的治療方案，且無特定因子產(chǎn)品的推薦。治療效果不佳者可選擇聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑（如利妥昔單抗）。我們對一例血友病B合并抑制物的兒童患者使用PCC 50 IU/kg每3天1次，半年未獲成功，將劑量增加至60 IU/kg每3天1次，3個月仍然未能成功，加用利妥昔單抗100 mg每周1次共4次，2個月后獲得成功[22]。（2）ITI的療效標準[4,18,20]：目前國際上比較公認的ITI療效標準如下：1）完全耐受：抑制物持續(xù)陰性（<0.6 BU/ml）且FⅧ回收率>66%、FⅧ半衰期>6 h；2）部分耐受：抑制物滴度<5 BU/ml，雖然FⅧ回收率小于66%和（或）半衰期小于6 h，但是使用FⅧ治療可以阻止出血；3）無效：不能達到完全或部分耐受。一般來說，在3~6個月內(nèi)抑制物滴度下降不足20%或經(jīng)過3~5年的ITI后抑制物滴度仍>5 BU/ml提示ITI無效。（3）ITI療效的預(yù)測[4,18,20]：目前認為有如下指標的患者ITI療效可能較好：①開始ITI之前抑制物滴度<10 BU/ml；②抑制物滴度歷史峰值<200 BU/ml；③ITI期間抑制物滴度峰值<100 BU/ml；④從診斷到開始ITI的時間<5年；⑤ITI開始后沒有間斷。而有如下指標的患者ITI療效可能較差：①開始ITI之前抑制物滴度≥10 BU/ml；②抑制物滴度歷史峰值≥200 BU/ml；③ITI期間抑制物滴度峰值>100 BU/ml；④從診斷到開始ITI的時間>5年；⑤ITI開始后間斷>2周。（4）ITI的開始時間與制劑選擇：國際上關(guān)于ITI的開始時間與制劑選擇并沒有共識，既往建議等待患者的抑制物滴度降至10 BU/ml以下后再開始ITI。近年來則建議如果條件允許，一旦確診，無論抑制物滴度高低都要立即開始ITI[4,20]。至于制劑的選擇，德國學(xué)者認為含有血管性血友病因子（VWF）血漿源性FⅧ制劑的ITI成功率高于rFⅧ制劑，但文獻薈萃分析結(jié)果顯示兩種FⅧ制劑的ITI成功率并無差別[15]。（5）非因子替代治療時代如何進行ITI：既往糾結(jié)于大劑量方案需要消耗大量凝血因子產(chǎn)品，低劑量獲得ITI成功所需時間過長。隨著艾美賽珠單抗的上市，國外學(xué)者建議低劑量ITI與艾美賽珠單抗聯(lián)合應(yīng)用，這樣既可大大減少凝血因子用量，又避免了頻繁發(fā)生出血的情況[16]。對于低齡兒童血友病患者，艾美賽珠單抗皮下注射可減少靜脈穿刺的負擔(dān)?？梢灶A(yù)期血友病A合并抑制物患者的ITI治療策略將發(fā)生根本性變化。隨著其他非因子替代治療產(chǎn)品的問世，血友病B合并抑制物患者的ITI治療策略亦將發(fā)生根本性變化。（二）血友病性關(guān)節(jié)病的處理血友病性關(guān)節(jié)病是指由于反復(fù)關(guān)節(jié)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能受損或關(guān)節(jié)畸形。對于病變嚴重且康復(fù)治療無法緩解者，在患者及其家庭經(jīng)濟條件和認知能力較好的情況下可以考慮關(guān)節(jié)置換等矯形手術(shù)。如果要進行手術(shù)，必須要有經(jīng)驗的血液科?？漆t(yī)生、骨科?？漆t(yī)生、出凝血實驗室技術(shù)人員以及康復(fù)科醫(yī)師等組成綜合關(guān)懷團隊，以保障患者圍手術(shù)期的各項指標評估、手術(shù)方案的確定與順利實施以及術(shù)后的康復(fù)等[5]。慢性關(guān)節(jié)滑膜炎伴反復(fù)關(guān)節(jié)出血的患者可采用放射性核素或化學(xué)制劑"切除"滑膜，但必須在有條件的醫(yī)院由有經(jīng)驗的醫(yī)生進行操作。（三）血友病性假腫瘤的處理[5,23]血友病性假腫瘤是血友病一種少見但致命的并發(fā)癥，其本質(zhì)是發(fā)生在肌肉或骨骼的一種囊性包裹的血腫，通常是發(fā)生出血后凝血因子替代治療不充分而長期慢性出血的結(jié)果。目前認為血友病假腫瘤包含兩種不同的病理類型：第一種發(fā)生在周圍長骨，尤其是生長發(fā)育中的兒童長骨，主要是在骨內(nèi)形成并擴展，可以突破骨皮質(zhì)擴展；第二種是發(fā)生于骨盆周圍區(qū)域，通常是由軟組織血腫逐漸發(fā)展而來，可以變得巨大，侵蝕破壞臨近的骨骼及臟器。通過必要的影像學(xué)檢查，容易了解假腫瘤的范圍及與周圍組織的解剖關(guān)系，從而制定治療方案。血友病性假腫瘤的治療目標應(yīng)該是徹底清除假腫瘤、盡可能重建正常解剖結(jié)構(gòu)。清除假腫瘤最理想的方法是完整切除，通常從囊壁的周圍開始，但是某些重要器官（如輸尿管）往往包含在假腫瘤之內(nèi)，很容易造成損傷。為了減少重要臟器的損傷，可以將臨近重要器官的囊壁保留。在進行任何侵入性檢查或手術(shù)時，應(yīng)該由血液科醫(yī)師進行評估，需要檢測凝血因子抑制物及回收率。圍手術(shù)期及術(shù)后需要綜合關(guān)懷團隊合作，以防止并發(fā)癥的發(fā)生和假腫瘤復(fù)發(fā)。（四）血液傳播性感染[1]目前常見的血液傳播性病毒為人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等。這些病毒感染后，除了可能導(dǎo)致免疫缺陷和肝硬化外，還可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生率增加。建議定期進行病毒血清學(xué)篩查，一旦罹患有關(guān)感染，建議患者在血友病綜合關(guān)懷團隊的指導(dǎo)下進行相應(yīng)抗病毒治療。五、其他藥物治療[1]（一）1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）此藥主要用于輕型血友病A的治療，少數(shù)中間型血友病A患者可能也有效。每次劑量一般為0.3 μg/kg體重（用50 ml生理鹽水稀釋后靜脈滴注，至少30 min滴完），每12 h 1次，1~3 d為1個療程。該藥多次使用后療效差，如效果不佳時應(yīng)及時補充FⅧ制劑。用藥期間應(yīng)監(jiān)測FVIII∶C。不良反應(yīng)包括暫時性面色潮紅、水鈉潴留等。由于水鈉潴留等不良反應(yīng)，此藥慎用于幼兒，2歲以下兒童禁用。（二）抗纖溶藥物常用藥物有氨甲環(huán)酸、6-氨基己酸、止血芳酸等（泌尿系統(tǒng)出血時禁用，避免與PCC同時使用）。六、物理治療和康復(fù)[1]物理治療與康復(fù)可以預(yù)防、減輕、減少肌肉關(guān)節(jié)的功能障礙，提升日常活動能力和生活質(zhì)量，是綜合治療的重要組成部分。在進行康復(fù)治療之前，康復(fù)醫(yī)師/康復(fù)治療師應(yīng)對患者進行包括肢體功能、個體活動性和社會參與能力的全面細致的評估，依據(jù)評估結(jié)果，通過應(yīng)用物理因子、物理治療、作業(yè)治療及矯形支具，促進肌肉血腫和關(guān)節(jié)積血吸收、減輕和消除滑膜炎癥、維持正常肌纖維長度、維持和增強肌肉力量、維持和改善關(guān)節(jié)活動范圍及提高本體感覺和平衡功能。鼓勵患者在非出血期進行適當(dāng)?shù)?、安全的有氧運動（游泳、功率車、慢跑、快走等），配合適宜負荷的抗阻力量訓(xùn)練和自我牽伸，以預(yù)防和減少出血的反復(fù)發(fā)生。功能評估、物理治療和康復(fù)訓(xùn)練均應(yīng)由經(jīng)過培訓(xùn)的康復(fù)醫(yī)生/治療師負責(zé)實施。七、血友病關(guān)節(jié)功能評估定期給血友病患者進行關(guān)節(jié)功能評估可以為制定或調(diào)整預(yù)防治療方案以及處理關(guān)節(jié)病變提供依據(jù)。血友病性關(guān)節(jié)病的影像學(xué)評估是監(jiān)測血友病預(yù)防治療、關(guān)節(jié)病進展和防止嚴重關(guān)節(jié)并發(fā)癥的主要手段。檢查方法包括X線、磁共振檢查（MRI）和超聲。其中，超聲檢查經(jīng)濟、簡便和實時，能夠探測血友病性關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)積液、滑膜增生和關(guān)節(jié)淺表部位軟骨破壞，Doppler超聲能夠顯示急性期滑膜血流信號增加，適合篩查和疾病進展監(jiān)測[24]。缺點是檢查結(jié)果對操作者個人技術(shù)具有依賴性，未經(jīng)過標準化培訓(xùn)的操作者間一致性差，不能全面觀察骨和軟骨的病變。建議普及血友病性關(guān)節(jié)病的超聲檢查，制定超聲檢查操作規(guī)范。MRI是目前公認的診斷血友病性關(guān)節(jié)病的最敏感方法，具有多參數(shù)、多序列、多方位成像和軟組織分辨率高的特點，不僅能顯示關(guān)節(jié)積液不同時期的出血改變、滑膜增生和含鐵血黃素沉積，而且能早期顯示軟骨異常[1]。缺點是費用高、設(shè)備不普及、檢查時間長、年幼兒檢查需要鎮(zhèn)靜劑等，含鐵血黃素大量沉積等疾病本身因素還可導(dǎo)致磁敏感偽影產(chǎn)生。近年來開發(fā)的各種評估量表為關(guān)節(jié)功能評估和生活質(zhì)量提供了可以量化的工具，建議采用經(jīng)過驗證的量表如HJHS中文版、CHO-KLAT中文版等進行評估[25,26]。轉(zhuǎn)自中華血液學(xué)雜志, 2020,41(04): 265-271. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.04.0012021年04月23日10760
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成偉副主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 小兒血管外科 在多年的臨床工作中，我深切的體會到，有太多的患兒需要反復(fù)穿刺靜脈進行輸液及注射治療，甚至長期化療等等。孩子們靜脈血管纖細，穿刺靜脈對于經(jīng)驗豐富的護士來說，都有難度，更何況在短期之內(nèi)多次穿刺，更是難上加難。對于這類患兒，我們需要找到一種簡單易行，操作方便，并發(fā)癥低的方法。輸液港就是一個極好的選擇，它已經(jīng)成為血液病和腫瘤患兒的全新生命通路。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院小兒心外科成偉首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院小兒心外科成偉它與目前臨床廣泛應(yīng)用的外置中央靜脈導(dǎo)管(PICC)相比具有感染、堵塞、血栓形成幾率低及使用壽命長的優(yōu)點。輸液港為腫瘤、血友病的孩子們提供了更加安全的化療方式，有效減少痛苦，降低并發(fā)癥，延長留置時間。一．什么是兒童靜脈輸液港（Port）兒童靜脈輸液港，又稱為“植入式靜脈給藥系統(tǒng)”，是一種可以完全植入皮下，長期留置在患兒體內(nèi)的閉合靜脈輸液系統(tǒng)，主要由供穿刺的“注射座（港座）”、連接鎖以及放射顯影的靜脈導(dǎo)管系統(tǒng)組成。用配套的一次性無損傷針穿刺注射座來建立輸液通道。二．輸液港的優(yōu)勢1.減輕孩子家長的負擔(dān)和憂慮，讓靜脈穿刺變得不再痛苦和艱難。2.避免反復(fù)靜脈穿刺所引起的潛在并發(fā)癥風(fēng)險（靜脈炎，感染等等）。3.不影響孩子的日常洗浴或是體育活動等適度運動，提高孩子生活質(zhì)量。4.埋植在皮下，在孩子的社交過程中，幫助孩子建立信心，保障私密性。5.每月僅需要維護一次，無需擔(dān)心維護問題。三．輸液港是如何被植入在體內(nèi)的？（配圖）放置輸液港需要進行一臺外科手術(shù)，胸壁和頸部會有兩個小的切口，將輸液港注射座埋置在皮下，導(dǎo)管一端移至到上腔靜脈內(nèi)，而另一端與輸液港注射座相連接。手術(shù)后，導(dǎo)管遠端切口愈合后，會覺察到皮膚下方微小的隆起。四．哪些孩子適合植入輸液港？1.需要長期或重復(fù)靜脈輸注藥物的患兒2.輸注化療藥物的患兒3.腸外營養(yǎng)及其他高滲性液體輸入4.其他靜脈治療：輸血、抽血、輸注抗生素、普通靜脈輸液等五．術(shù)后注意事項1.植入手術(shù)后24h內(nèi)，局部以無菌敷料覆蓋，透明貼膜封閉切口，術(shù)側(cè)盡量減少活動，避免港體移位。2.術(shù)中及術(shù)后均會確認輸液港及導(dǎo)管的位置，位置滿意后，術(shù)后當(dāng)天即可開始使用。3.如為美容縫合切口，術(shù)后無需拆線，如皮膚有縫合線，術(shù)后7-10天拆線，期間不能淋浴。4.孩子們天生好動，但是家長應(yīng)叮囑孩子盡量避免做劇烈的肩部運動，例如劇烈的球類運動、游泳、引體向上等，避免提重物，防止埋置在皮下的港座發(fā)生翻轉(zhuǎn)、導(dǎo)管打折扭轉(zhuǎn)。5.如需經(jīng)輸液港進行高壓注射造影劑，可查閱“維護手冊”上的標注，是否為耐高壓的產(chǎn)品型號。6.如果注射部位出現(xiàn)紅腫、滲液、疼痛或肩部疼痛乃至輸液港放置一側(cè)肢體出現(xiàn)腫脹的情況是，及時前往醫(yī)院就醫(yī)。六.輸液港的維護1. 主刀醫(yī)生會在術(shù)后給孩子填寫“維護手冊”，以方便孩子在本院或外院就診時，請有經(jīng)驗的醫(yī)護人員使用，每次維護均需攜帶。2. “蝶翼針”輸液套件可以保留使用7天，要注意保護和固定好，防止脫出或污染。3. 治療間歇期間，應(yīng)每四周（一個月）對靜脈輸液港進行沖管、封管等維護一次，建議到醫(yī)院找專業(yè)的醫(yī)護人員維護。成偉醫(yī)生門診時間：每周四全天，北京兒童醫(yī)院門診四層24診室，血管外科專業(yè)門診2020年10月14日4286
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劉春江主治醫(yī)師 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院 兒科 血友病（hemophilia）是一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，包括：①血友?。粒ㄑ巡〖祝杭匆蜃英狈ΠY；②血友病Ｂ（血友病乙）：即因子Ⅸ缺乏癥：③遺傳性FXI缺乏癥（血友病丙）：即因子Ⅺ缺乏癥。這一組疾病并不罕見，其發(fā)病率為 5～10／10萬，以血友病甲較為常見，約占先天性出血性疾病的85％。其共同特點為終身輕微損傷后有長時間出血的傾向。 病 因 血友病甲和乙均為X連鎖隱性遺傳，男性發(fā)病，女性傳遞。血友病丙為常染色體顯性或不完全性隱性遺傳，男女均可發(fā)病或傳遞疾病。因子 Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏均可使凝血過程的第一階段中的凝血活酶生成減少，而引起血液凝固障礙，導(dǎo)致出血傾向。因子Ⅷ是一種大分子復(fù)臺物：即由小分子量的具凝血活性的Ⅷ：C和大分子量的血管性假性血友病因子（von Wiliehrand Factor；VWF）所組成，其中Ⅷ：C的含量很低，僅占因子Ⅷ復(fù)合物的1％。Ⅷ:C是一種水溶性球蛋白，80％由肝合成，余20％由脾、腎和單核-巨噬細胞等合成，其活性易被破壞，在37℃儲存24小時后可喪失50％。血友病甲患者Ⅷ:C減低或缺乏的機理尚未明了。VWF為因子Ⅷ的載體，它具有使血小板粘附于血管壁的功能，當(dāng)VWF缺乏時，則可引起出血和因子Ⅷ缺乏。 因子Ⅸ是一種由肝合成的糖蛋白，在其合成過程中需要維生素K的參與。因子Ⅺ也是在肝內(nèi)合成，在體外儲存時其活性穩(wěn)定，故給本病患者輸適量儲存血即可補充因子Ⅺ。 臨床表現(xiàn) 出血癥狀是本組疾病的主要表現(xiàn)，終生于輕微損傷或小手術(shù)后有長時間出血傾向，但血友病丙的出血癥狀一般較輕。 血友病甲和乙可在新生兒期發(fā)病，但大多在2歲時發(fā)病。前者出血程度的輕重與其血漿中的Ⅷ:C活性高低有關(guān)：活性為0～1％者為重型，患者自幼年起即有自發(fā)性出血、反復(fù)關(guān)節(jié)出血或深部組織（肌肉、內(nèi)臟）出血，并常導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形；2％～5％者為中型，患者于輕微損傷后嚴重出血，自發(fā)性出血和關(guān)節(jié)出血較少見；6％～25％者為輕型，患者于輕微損傷或手術(shù)后出血時間延長，但無自發(fā)性出血或關(guān)節(jié)出血；25％～50％為亞臨床類型，僅于嚴重外傷或手術(shù)后有滲血現(xiàn)象。 血友病乙型的出血癥狀及輕重分型與血友甲相似，因子Ⅸ活性少于2％者為重型，很罕見；絕大多數(shù)患者為輕型。因此，本病的出血癥狀大多較輕。 血友病丙較為少見，雜合子患兒無出血癥狀，只有純合子者才有出血傾向。出血多發(fā)生于外傷或手術(shù)后，自發(fā)性出血少見?；颊叩某鲅潭扰c因子Ⅺ 的活性高低并不相關(guān)，有些患者的因子Ⅺ活性僅為1％，但出血癥狀不嚴重；而有些患者的因子Ⅺ活性雖為20％，卻可有嚴重出血。本病患者常合并Ⅴ、Ⅶ等其他因子缺乏。 實驗室檢查 血友病甲、乙、丙實驗室檢查的共同特點是：①凝血時間延長（輕型者正常）；②凝血酶原消耗不良；③白陶土部分凝血活酶時間延長；④凝血活酶生成試驗異常。出血時間、凝血酶原時間和血小板正常。 當(dāng)凝血酶原消耗試驗和凝血活酶生成試驗異常時，為了進一步鑒別三種血友病，可作糾正試驗。其原理為：正常血漿經(jīng)硫酸鋇吸附后尚含有因子Ⅷ和 Ⅺ，不含因子Ⅸ，正常血清含有因子Ⅸ和Ⅺ，不含因子Ⅷ。據(jù)此，如患者凝血酶原消耗時間和凝血活酶生成時間被硫酸鋇吸附后的正常血漿所糾正，而不被正常血情糾正，則為血友病甲；如以上兩試驗被正常血清所糾正而不被硫酸鋇吸附的正常血漿糾正，則為血友病乙；若以上兩試驗可被正常血清和硫酸鋇吸附正常血漿所糾正，則為血友病丙。 用免疫學(xué)方法測定Ⅷ:C、因子Ⅸ的活性，對血友病甲或乙有診斷意義。 治 療 血友病尚無根治療法。 一、預(yù)防出血 自幼養(yǎng)成安靜生活習(xí)慣，以減少和避免外傷出血，盡可能避免肌肉注射，如因患外科疾病需作手術(shù)治療，應(yīng)注意在術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后輸血或補充所缺乏的凝血因子。 二、局部止血 對表面創(chuàng)傷、鼻或口腔出血可局部壓迫止血，或用纖維蛋白泡沫、明膠海綿沾鮮血或血漿局部壓迫止血，亦可用棉球或紗布沾組織凝血活酶或凝酶敷于傷口處。早期關(guān)節(jié)出血者，宜臥床休息，并用夾板固定肢體，放于功能位置，亦可用局部冷敷，并用彈力繃帶纏扎。關(guān)節(jié)出血停止、腫痛消失時，可作適當(dāng)體療，以防止關(guān)節(jié)畸形，嚴重關(guān)節(jié)畸形可用外科矯形治療。 三、替代療法 本療法的目的是將患者所缺乏的因子提高到止血水平，以治療或預(yù) 防出血。 ?。?、輸新鮮全血 采血后6小時內(nèi)輸給患者，劑量為1m1／kg，可提高患者血中因子Ⅷ1%。因子Ⅷ的半衰期為8～12小時，其活性在每次輸血后48～72小時已大多消失，故其療效僅能維持2天左右。輸血適用于輕癥患者。 ２、輸新鮮血漿 血友病甲患者宜輸新鮮血漿，按1ml／kg輸注可提高因子Ⅷ水平2％，血友病乙患者可輸儲存5天以內(nèi)的血漿，一次輸入量不宜過多，以10ml／kg為宜。 ?。?、冷沉淀物 系從冰凍新鮮血漿中分出，含濃縮的因子Ⅷ和纖維蛋白原，通常以400ml血中冷沉淀物含因子Ⅷ100單位（U）計算（因子Ⅷ每單位相當(dāng)于1ml正常新鮮血漿所含的因子Ⅷ量），輸入1U／kg可提高血中因子Ⅷ濃度2％。根據(jù)出血的輕重程度不同，止血所需的因子Ⅷ濃度亦有差異，而且常需每隔 12小時反復(fù)輸入，以維持因子Ⅷ在患者血液中的濃度。 ?。础⒁蜃英?、Ⅸ濃縮劑 為干凍制品。按每1U／kg輸入因子Ⅷ，可提高血漿內(nèi)因子Ⅷ活性約1％，但輸同樣劑量的因子Ⅸ僅可提高其活性0.5％～1％。輸入這兩種因子的任何一種需每隔12小時1次，以維持血漿中有效濃度，控制出血。 四、藥物治療 ①凝血酶原復(fù)合物：含有因子Ⅸ，適用于治療血友病乙；②1-脫氨-8-精氨酸加壓素（DDAVP）：有提高血漿內(nèi)因子Ⅷ活性和抗利尿作用，可用于治療輕型血友病甲患者，減輕其出血癥狀，劑量為0.2～0.3ug／kg，溶于20ml生理鹽水中緩慢靜注，此藥能激活纖溶系統(tǒng)，故需與6－氨基已酸或止血環(huán)酸聯(lián)用，此藥亦可配成滴鼻劑（1300ug／ml），每次滴0.25ml，亦有提高因子Ⅷ活性的作用；③其他：雄性化激素達那唑（danazol）和女性避孕藥復(fù)方炔諾酮均有減少血友病甲患者的出血作用，但其療效均遜于替代療法。 五、基因治療 血友病乙的基因療法己獲成功。 預(yù) 防 根抿本組疾病的遺傳方式，對患者的家族成員需進行篩查，以確定其中病人和攜帶者，并對他們進行有關(guān)本組疾病的遺傳咨詢，使他們了解遺傳規(guī)律。對家族中的孕婦要采用基因分析法進行產(chǎn)前診斷，如確定胎兒為血友病甲患者，可及時終止妊娠。2020年06月26日2296
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2019年01月14日2014
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張洋副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 關(guān)節(jié)與骨病外科 膝關(guān)節(jié)是血友病最易累及的關(guān)節(jié)之一，幾乎占到病例的半數(shù)。由于反復(fù)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，患者在中青年期相繼出現(xiàn)殘疾，生活質(zhì)量逐步下降，最終嚴重喪失生活能力。關(guān)節(jié)內(nèi)積血是血友病最常見和最容易造成殘廢的臨床表現(xiàn)，好發(fā)于嚴重的血友病患者。疾病發(fā)展到終末期，色素沉著，增生的滑膜組織化生為纖維組織，導(dǎo)致關(guān)節(jié)攣縮，最終發(fā)展為纖維性強直。廣泛關(guān)節(jié)面侵蝕破壞和嚴重活動受限造成患者疼痛、喪失生活能力和功能受損。這些均為血友病患者行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的手術(shù)指征。由于凝血因子濃縮物能很好地控制出凝血紊亂，所以使得全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)能夠替代膝關(guān)節(jié)融合術(shù)治療慢性血友病性膝關(guān)節(jié)病。全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后，患者疼痛消失或減輕，關(guān)節(jié)活動度改善，工作和生活水平得到提高。對于血友病患者來說，調(diào)整術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后的凝血因子水平是手術(shù)的關(guān)鍵，有經(jīng)驗的血液科醫(yī)生會給骨科醫(yī)生帶來極大的幫助。術(shù)前通過實驗室檢查，包括血常規(guī)、凝血因子分析、循環(huán)抗體檢測等，血液科醫(yī)生制定出詳盡的凝血因子補充方案，并根據(jù)術(shù)后和關(guān)節(jié)功能鍛煉時出現(xiàn)的關(guān)節(jié)內(nèi)出血調(diào)整凝血因子的補充量。血友病患者的治療費用中，以凝血因子為主的西藥費用占主要地位，可達48.2％。同時一部分患肢是雙膝關(guān)節(jié)受累，對于這部分患者的治療，可在條件允許的情況下在一次手術(shù)中完成雙膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，從而節(jié)約患者的醫(yī)療支出。由于在手術(shù)中常會遇到較嚴重的關(guān)節(jié)畸形、軟組織攣縮或骨缺損，所以豐富置換術(shù)經(jīng)驗的醫(yī)生為血友病患者施行手術(shù)。本文系張洋醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2016年01月20日5465
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李衛(wèi)主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 兒內(nèi)科 1.血友病B的臨床分型 血友病B患者的出血往往與血液中凝血因子Ⅸ活性（FⅨ:C）多少有關(guān)。如FⅨ:C水平<1%，往往會有反復(fù)自發(fā)性出血，而FⅨ:C水平＞25%～45%，則不會出現(xiàn)自發(fā)性出血，常在創(chuàng)傷、手術(shù)后有異常出血。因此臨床根據(jù)患者血液FⅨ:C 水平與出血的傾向，分為4型。重型：FⅨ:C <1%，有自發(fā)性反復(fù)出血，見于皮膚、關(guān)節(jié)、肌肉、黏膜、內(nèi)臟等。< span="">中型：FⅨ:C 1%～5%，有自發(fā)性出血，多在創(chuàng)傷，手術(shù)后有嚴重出血。輕型：FⅨ:C ＞5%～25%，無自發(fā)性出血，但在創(chuàng)傷、手術(shù)后出血明顯，常常掉牙、拔牙后出血不止。亞臨床型：FⅨ:C ＞25%～45%，常在創(chuàng)傷、手術(shù)后有異常出血。2.血友病B的病情分度血友病B患者根據(jù)其出血部位，分以下3類。如軀體中重要部位的出血，可能造成重度危險，為重度出血，而皮膚瘀斑，血腫則為輕度出血。輕度出血：包括皮膚瘀斑，皮下血腫，鼻出血等。中度出血：包括關(guān)節(jié)出血，肌肉出血，口腔出血，軟組織出血等。重度出血：包括特殊部位出血，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(顱內(nèi))和軟氣道(咽喉，頸部)出血；消化道，泌尿道，呼吸道出血，腹膜內(nèi)∕腹膜后出血及眼底出血等。 3. 血友病B替代治療劑量血友病B患者在出血，需要止血治療時，先要根據(jù)出血部位，即根據(jù)上述的病情分度，確定是重度出血，或是中度出血，還是輕度出血。根據(jù)病情分度，確定要達到的血液FⅨ:C 水平(%)，以有效止血。如嬰幼兒較常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng) (顱內(nèi)) 出血，屬重度出血，血液FⅨ:C 水平需達到至少40%～50%，才能達到治療效果。由于FⅨ代謝半減期為18～24小時，故血友病B患者開始時需12小時輸注1次，以后酌情延長間隙時間，直至出血停止。下述是根據(jù)不同的出血程度，需達到的血液FⅨ:C水平(%)，及療程。輕度出血：目標血FⅨ:C 20%～30%，即FⅨ劑量15～20U/kg·次，每天2次(每12小時一次)，建議療程3～4天。中度出血：目標血FⅨ:C 30%～40%，即FⅨ劑量20～30U/kg·次，每天2次(每12小時一次)，建議療程5～7天。重度出血：目標血FⅨ:C 40%～50%，即FⅨ劑量30～40U/kg·次，每天2次(每12小時一次)，建議療程7～10天。特殊部位出血可將FⅨ:C 水平提高至＞50%。以APTT 和FⅨ:C 測定作為調(diào)節(jié)劑量的參考。一般情況下，需將患者血漿FⅨ:C 水平維持在止血水平（20%～30%）以上，APTT 維持在50～60秒（參考范圍31～43秒）以下。4. 血友病B替代治療藥物凝血酶原復(fù)合物 (PCC) (含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)， 基因重組凝血因子Ⅸ新鮮冷凍血漿 (FFP)，鮮血 (3天內(nèi)采集)。5. 血友病B替代治療劑量計算以輸入PCC 制品為例，輸入1單位(U)∕kg·次，提高FⅨ(FⅨ:C)1%。計算方法：患者每次所需FⅨ(U)﹦患者體重(kg)×(目標FⅨ:C 止血水平% －實測患者FⅨ:C 水平%)×1.0舉例：患者50kg，目標FⅨ:C 50%，實測FⅨ:C 1%，1次所需FⅨ(U)﹦50×(50‐1)×1.0﹦2 450U∕次本文系李衛(wèi)醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2013年07月03日6591
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李衛(wèi)主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 兒內(nèi)科 1.血友病A的臨床分型血友病A患者的出血往往與血液中凝血因子Ⅷ活性(FⅧ:C)多少有關(guān)。如FⅧ:C 水平﹤1%，往往會有反復(fù)自發(fā)性出血，而FⅧ:C 水平＞25%～45%，則不會出現(xiàn)自發(fā)性出血，常在創(chuàng)傷、手術(shù)后有異常出血。因此臨床根據(jù)患者血液FⅧ:C 水平與出血的傾向，分為4型。重型：FⅧ:C ﹤1%，有自發(fā)性反復(fù)出血，常見于皮膚、關(guān)節(jié)、肌肉、黏膜、內(nèi)臟等。中型：FⅧ:C 1%～5%，有自發(fā)性出血，多在創(chuàng)傷，手術(shù)后有嚴重出血。輕型：FⅧ:C ﹥5%～25%，無自發(fā)性出血，但在創(chuàng)傷、手術(shù)后出血明顯，在掉牙、拔牙后常出血不止。亞臨床型：FⅧ:C ﹥25%～45%，常在創(chuàng)傷、手術(shù)后有異常出血。2.血友病A的病情分度血友病A患者根據(jù)其出血部位，分以下3類。如軀體重要部位的出血，可能造成重度危險，為重度出血，而皮膚瘀斑，皮下血腫則為輕度出血。輕度出血：包括皮膚瘀斑，皮下血腫，鼻出血等。中度出血：包括關(guān)節(jié)出血，肌肉出血，口腔出血，軟組織出血等。重度出血：包括特殊部位出血，如中樞神經(jīng)系統(tǒng) (顱內(nèi)) 和軟氣道 (咽喉，頸部) 出血；消化道，泌尿道，呼吸道出血，腹膜內(nèi)∕腹膜后出血及眼底出血等。3. 血友病A替代治療劑量血友病A患者在出血，需要止血治療時，先要根據(jù)出血部位，即根據(jù)上述的病情分度，確定是重度出血，或是中度出血，還是輕度出血。根據(jù)病情分度，確定要達到的血液FⅧ:C 水平(%)，以有效止血。如嬰幼兒較常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng) (顱內(nèi)) 出血，屬重度出血，血液FⅨ:C 水平(%)需達到至少40%～50%，才能達到治療效果。由于FⅧ:C 代謝半減期為8～12小時，故血友病A患者開始時需8～12小時輸注1次，以后酌情延長間隙時間，直至出血停止。下述是根據(jù)不同的出血程度，需達到的血液FⅧ:C 水平(%)，及療程等。輕度出血：目標血FⅧ:C 水平20%～30%，即FⅧ劑量15～20U/kg·次，每天2次 (每12小時一次)，建議療程3～4天。中度出血：目標血FⅧ:C 水平30%～40%，即FⅧ劑量20～30U/kg·次，每天2次 (每12小時一次)，建議療程5～7天。重度出血：目標血FⅧ:C 水平40%～50%，即FⅧ劑量30～40U/kg·次，每天3次 (每8小時一次)，建議療程7～10天。另重要的特殊部位出血可將FⅧ:C 水平提高至﹥50%，即FⅧ劑量﹥40U/kg·次，每天3次(每8小時一次)。一般以APTT 和FⅧ:C 測定作為調(diào)節(jié)劑量的參考。一般情況下，需將出血治療的血友病A患者血漿FⅧ:C 水平維持在止血水平 (FⅧ:C 20%～30%)以上，APTT維持在50～60s (參考范圍31～43s)以下。4. 血友病A替代治療藥物⑴ 重組人活化FⅧ (rhFⅧ)制品，⑵ 血漿源性FⅧ濃縮物 (抗血友病球蛋白，AHG)，⑶ 冷沉淀物 (含Ⅷ、ⅩⅢ、vWF、纖維蛋白原等；每袋含F(xiàn)Ⅷ 80～120U)，⑷ 新鮮冷凍血漿 (FFP)(FⅧ:1U/ml)，⑸ 鮮血 (6小時內(nèi)采集)。5. 血友病A替代治療劑量計算在無FⅧ抑制物時，輸入FⅧ 制品1單位(U)∕kg·次，提高FⅧ(FⅧ:C)2%。計算：患者每次所需FⅧ(U)﹦患者體重(kg)×(目標FⅧ:C止血水平%－實測患者FⅧ:C水平% )×0.5。舉例：患者50kg，目標FⅧ:C 50%，實測FⅧ:C 1%，1次所需FⅧ(U)﹦50×(50－1)×0.5 ﹦1 225U∕次。本文系李衛(wèi)醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2013年06月29日8228
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陳奮勇主任醫(yī)師 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院 骨科（脊柱外科） 血友病是一種遺傳性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ缺乏疾病，其中甲型血友病最常見。膝關(guān)節(jié)是血友病最早及最易累及的關(guān)節(jié)，膝關(guān)節(jié)內(nèi)反復(fù)出血、積血促進病情發(fā)展，最終導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)攣縮、纖維性強直，患者出現(xiàn)疼痛、功能受損和喪失生活能力。由于血友病手術(shù)出血量大、手術(shù)風(fēng)險大，成為手術(shù)禁忌證。近年來隨著FⅧ、重組凝血因子、冷沉淀等的應(yīng)用，使血友病性膝關(guān)節(jié)炎（HA）外科治療成為可能。本研究通過回顧性分析10例（12膝）血友病患者的全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）對血友病性膝關(guān)節(jié)炎治療現(xiàn)狀、圍手術(shù)期和術(shù)中凝血因子的替代治療、手術(shù)方式及假體選擇進行討論。1 資料與方法1.1 臨床資料 自2008年1月至2010年6月共收治10例（12膝）男性血友病性膝關(guān)節(jié)炎患者，均為初次置換，年齡17~49歲，平均33.6歲，其中8例為甲型血友病，2例為乙型血友病。2例合并膝內(nèi)翻(15°及12°),1例25°外翻畸形，2例內(nèi)翻合并膝關(guān)節(jié)10°側(cè)方不穩(wěn)。所有病例有0°～40°屈曲畸形,平均 （18±14）°。根據(jù)Arnold和Hilgartner[1]的影像學(xué)分級，7膝為Ⅳ級，5膝為Ⅴ級。8例甲型血友病患者Ⅷ因子平均水平為2.6%，2例乙型血友病患者Ⅸ因子平均水平為2.3%，所有患者術(shù)前HIV檢測陰性，2例乙肝表面抗原陽性。本組中2例4膝同時行雙側(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，其余8膝行單側(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)。1.2 治療方法1.2.1 手術(shù)方法及假體選擇 所有膝關(guān)節(jié)置換術(shù)均采用全麻，選用前正中切口髕骨內(nèi)側(cè)旁入術(shù)，術(shù)中盡量行軟組織松解，尤其是后方關(guān)節(jié)囊松解，有利于矯正屈曲畸形，同時盡可能清除關(guān)節(jié)內(nèi)增生滑膜組織。9例10膝均使用固定平臺的后穩(wěn)定型膝關(guān)節(jié)假體，另1例左膝外翻畸形25°，屈曲畸形40°，右膝存在關(guān)節(jié)不穩(wěn)，選用限制性較高的LCCK假體并用自體骨移植修補骨缺損。1.2.2 凝血因子替代治療及監(jiān)測 所有患者以 APTT、 F Ⅷ∶C / F Ⅸ∶C和 F Ⅷ抑制物/ F Ⅸ抑制物測定（用Betheda / Nijmegen法）作為調(diào)節(jié)劑量、 觀察療效和判斷預(yù)后的客觀指標。 甲型血友病患者術(shù)前1 d補充拜耳公司的基因重組FⅧ因子（拜科奇），補充凝血因子量=（目標值–基礎(chǔ)值）×體重/2，使患者的FⅧ水平＞50%，輸注后0.5～1.0 h檢測患者血漿FⅧ水平，判定其輸注效果。術(shù)前0.5～1.0 h將患者的FⅧ水平提升到80%以上，術(shù)中繼續(xù)補充FⅧ，動態(tài)監(jiān)測FⅧ水平，使其保持在80%以上；術(shù)后1～3 d，每天查FⅧ活性，25 IU/kg每8～12 h輸注1次FⅧ（FⅧ因子的半衰期為8~12h），使其活性＞60%；術(shù)后4～7 d，15 IU/kg每8~12 h輸注1次FⅧ；以后根據(jù)出血和FⅧ因子水平減少凝血因子補充量。由于經(jīng)濟問題，部分患者無法承受大量輸注FⅧ，可用冷沉淀代替治療（冷沉淀中含有FⅧ及纖維蛋白原）。乙型血友?。盒g(shù)前活化的部分凝血酶原時間（APTT）需達到正常范圍（35～45 s）,凝血因子Ⅸ（FⅨ）活性水平＞40%時便可進行手術(shù)。與FⅧ因子比較，F(xiàn)Ⅸ因子的半衰期更長，所以術(shù)前1～2 d和手術(shù)當(dāng)天予以凝血酶原復(fù)合物制劑（PCC），40~50 IU/kg每12 h輸注1次；術(shù)后1~3 d，30~40 IU/kg每12 h輸注1次；術(shù)后4~7 d，20~30 IU/kg每12 h輸注1次；以后根據(jù)出血和FⅨ因子水平減少凝血因子補充量，使FⅨ因子活性水平＞20%，APTT在50～60 s。1.2.3術(shù)后處理 術(shù)后放置引流管，傷口加壓包扎，術(shù)后3 d常規(guī)使用抗菌素預(yù)防感染。術(shù)后所有患者在康復(fù)科醫(yī)生指導(dǎo)下進行被動活動，具體康復(fù)方案的制定應(yīng)根據(jù)術(shù)前的屈曲攣縮程度、術(shù)中獲得的活動范圍、凝血因子檢測情況及術(shù)后傷口被動活動時出血情況。一般在術(shù)后第2天使用關(guān)節(jié)持續(xù)被動活動（CPM）進行膝關(guān)節(jié)的屈伸活動，術(shù)后第3天在部分承重的前提下下床行走。術(shù)后密切監(jiān)測凝血因子水平或APTT水平，調(diào)整凝血因子的替代方案，同時關(guān)注并發(fā)癥的發(fā)生。1.3 觀測指標及評估方法 采用美國特種外科醫(yī)院膝關(guān)節(jié)評分系統(tǒng)（HSS評分）[2],滿分為100分，包括疼痛30分、功能22分、活動度18分、肌力10分、屈曲畸形10分及穩(wěn)定性10分?？偡郑?5分為優(yōu)，70～84分為良，60～69分為尚可，＜60分為差。1.4統(tǒng)計處理方法 記錄膝關(guān)節(jié)術(shù)前及術(shù)后HSS和各單項評分，包括疼痛、功能、活動度、肌力、屈曲畸形及穩(wěn)定性，采用SPSS11.5統(tǒng)計軟件進行配對設(shè)計定量資料的t檢驗比較治療前后的評分。2 結(jié)果 本組10例（12膝）HA患者，單膝手術(shù)出血量平均750 ml，術(shù)后單膝引流量為400 ml。8例單膝置換未輸血，2例同時雙膝置換輸血 4單位懸紅細胞。術(shù)后無深靜脈血栓、感染等并發(fā)癥，1例術(shù)后3 d功能鍛煉時出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)腫脹，考慮為凝血因子降低，予以加大凝血因子輸注量后癥狀控制。所有HA患者出血量和引流量較骨性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者明顯增加。所有患者獲隨訪，時間6～24個月，平均11個月。HSS各項評分見表1，術(shù)后各項評分均高于術(shù)前。優(yōu)6膝，良4膝，尚可2膝。2例內(nèi)翻合并側(cè)方10°不穩(wěn)，經(jīng)內(nèi)側(cè)韌帶松解及選用限制性較高并有延長桿的LCCK假體，術(shù)后無關(guān)節(jié)不穩(wěn)。TKA緩解疼痛作用非常明顯，絕大部分患者疼痛明顯減輕或消失，生活質(zhì)量明顯提高。表2 10膝手術(shù)前后HSS各項評分Tab.2 HSS scores before and after treatment of 10 knees時間總分疼痛功能活動度肌力屈曲畸形穩(wěn)定性術(shù)前44.9±12.58.5±4.16.4±3.16.1±3.24.4±2.94.9±2.95.3±2.1術(shù)后84..4±10.224.5±4.418.3±3.211.5±3.57.4±2.57.5±1.98.7±1.2t值-17.81-16.01-23.59-5.58-4.88-3.98-8.51P值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.013 討論3.1 TKA治療血友病性膝關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)狀 血友病是一種遺傳性凝血因子缺乏病，血友病性關(guān)節(jié)炎主要是在整個兒童時期表現(xiàn)為關(guān)節(jié)內(nèi)反復(fù)出血，重癥者在開始走路時就見有關(guān)節(jié)內(nèi)出血，就診時多為晚期，此時關(guān)節(jié)運動嚴重受限、肌肉萎縮，往往出現(xiàn)屈曲攣縮畸形，甚至嚴重病殘。關(guān)節(jié)病變以膝關(guān)節(jié)為最多，其次為踝、肘、肩和髖關(guān)節(jié)。由于10%~30%的嚴重血友病患者會形成抑制物（Ⅷ因子和Ⅸ因子的中和性抗體），抑制物的形成是血友病最為嚴重的并發(fā)癥之一，會造成關(guān)節(jié)腔內(nèi)反復(fù)出血發(fā)作，嚴重影響關(guān)節(jié)功能，而且一般認為Ⅷ因子抗體是擇期關(guān)節(jié)置換手術(shù)的禁忌癥[3]?；谘巡⌒躁P(guān)節(jié)炎的特點，目前TKA治療血友病性膝關(guān)節(jié)炎的療效還存在爭議。一些學(xué)者認為，血友病患者TKA術(shù)后，由于關(guān)節(jié)內(nèi)纖維化及肌肉攣縮，關(guān)節(jié)功能及活動度恢復(fù)不滿意；即便TKA后膝關(guān)節(jié)功能改善滿意，肘、踝、髖等其它關(guān)節(jié)病變的發(fā)生也常常會導(dǎo)致最終預(yù)后不良[4-5]。DeGnore和Wilson[6]認為反復(fù)多次輸注血制品容易造成HIV感染，可能導(dǎo)致血友病患者在行TKA術(shù)后發(fā)生感染。但也有學(xué)者認為TKA可緩解晚期血友病患者的膝關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量[7-8]。本組10例12膝隨訪結(jié)果表明，TKA是治療血友病性膝關(guān)節(jié)炎的有效手段，特別在疼痛緩解方面非常明顯，絕大部分患者疼痛明顯減輕或消失，生活質(zhì)量明顯提高，本組12膝，6膝已無疼痛，其余6膝僅有輕微疼痛到中度疼痛；同時對功能的改善也十分明顯，使患者能夠回歸正常生活。3.2 手術(shù)方法及假體選擇 血友病性膝關(guān)節(jié)炎常見立體結(jié)構(gòu)性畸形，常合并脛骨外旋、內(nèi)外翻畸形和屈膝攣縮畸形，術(shù)前要對畸形進行評估，包括韌帶松解程度，是否需要骨移植，選擇何種類型假體等。筆者認為正確的軟組織松解十分重要，手術(shù)中可通過充分切除關(guān)節(jié)內(nèi)攣縮纖維組織，松解后方關(guān)節(jié)囊，有利于矯正膝關(guān)節(jié)的屈曲畸形，使患者的伸直功能得到改善。對于關(guān)節(jié)屈曲受限的患者，可采用股四頭肌肌腱V-Y成形術(shù)。本研究中對1例膝關(guān)節(jié)強直患者行股四頭肌肌腱V-Y成形術(shù)進行伸膝裝置松解，術(shù)后患者屈曲功能恢復(fù)滿意。本研究中有2例雙膝關(guān)節(jié)均受累，對于這部分患者的治療，應(yīng)盡可能在一次手術(shù)中完成雙膝關(guān)節(jié)置換，不僅減少凝血因子使用量和降低醫(yī)療費用，還可減少抗體抑制物的形成風(fēng)險。與其他關(guān)節(jié)炎患者比較，血友病關(guān)節(jié)炎患者行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后容易發(fā)生假體松動，這可能與假體和骨水泥界面少量出血有關(guān)，因此，筆者體會行TKA術(shù)，盡量不使用止血帶。如果出血明顯需用止血帶，在假體安裝前，應(yīng)放松止血帶進行嚴密止血，關(guān)閉傷口時務(wù)必放置引流，防止術(shù)后關(guān)節(jié)內(nèi)血腫形成。假體的選擇上要根據(jù)患者的關(guān)節(jié)畸形、軟組織攣縮及骨缺損情況，筆者一般多選用后穩(wěn)定型PS型假體，但患者如合并明顯屈曲攣縮、外翻、外旋時，其韌帶結(jié)構(gòu)不能提供假體穩(wěn)定，可考慮選用限制性較高并有延長桿的LCCK假體或穩(wěn)定加強型襯墊，有骨缺損明顯時，可予以植骨或金屬墊片填充。本研究中1例左膝外翻畸形25°，屈曲畸形40°，右膝存在關(guān)節(jié)不穩(wěn)，行植骨并選用限制性較高的LCCK假體，術(shù)后患者疼痛明顯緩解，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)較滿意。LCCK假體限制性介于普通假體與鉸鏈膝之間，這種假體可使中度和以上的一側(cè)副韌帶不穩(wěn)定患者在不修復(fù)副韌帶的情況下獲得關(guān)節(jié)的穩(wěn)定，避免了過早使用鉸鏈膝。由于血友病膝關(guān)節(jié)炎患者較年輕，目前的假體壽命很難實現(xiàn)一次置換使用終身，因此，LCCK假體為患者再次置換提供了更好的條件。鉸鏈膝為完全限制性假體，雖然提供了良好的內(nèi)在穩(wěn)定，但假體易下沉、松動斷裂、感染等并發(fā)癥，一旦手術(shù)失敗，無法施行補救的再次置換，而HA患者較年輕，且長期無法正?；顒庸琴|(zhì)較疏松，使用鉸鏈膝更易松動，不主張在HA患者使用鉸鏈膝關(guān)節(jié)。3.3 圍收縮期凝血因子的替代治療 隨著血友病診斷技術(shù)的發(fā)展和凝血因子的替代療法的完善，血友病已經(jīng)不是手術(shù)的絕對禁忌證。調(diào)整術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的凝血因子水平是手術(shù)成功的關(guān)鍵。本組10例12膝均在我院血液科醫(yī)師的密切配合下完成。甲型血友病患者通常術(shù)前1d補充基因重組FⅧ因子（拜科奇），輸注后8~12 h檢測患者血漿FⅧ水平，判定其輸注效果，指導(dǎo)Ⅷ因子的替代治療方案。若輸注凝血因子后檢測因子水平與預(yù)估應(yīng)達到凝血因子水平相差較大，應(yīng)注意有無凝血因子抑制物的產(chǎn)生。由于FⅧ因子的半衰期為8~12 h，術(shù)后Ⅷ因子按照8～12 h輸注1次。手術(shù)當(dāng)日Ⅷ因子水平維持在80%以上，術(shù)后3 d維持在60%以上，以后根據(jù)出血和FⅧ因子水平補充凝血因子量，使其維持在40%以上。乙型血友病患者術(shù)前1～2d和手術(shù)當(dāng)天予以凝血酶原復(fù)合物制劑（PPBS），F(xiàn)Ⅸ因子的半衰期比FⅧ因子更長，所以術(shù)后每12 h輸注1次，手術(shù)當(dāng)日使FⅨ活性水平＞40%，術(shù)后1~3 d FⅨ活性水平＞30%，以后根據(jù)出血和FⅧ因子水平補充凝血因子量，使FⅨ因子活性水平＞20%，APTT在50～60s。所有HA患者術(shù)前常規(guī)行Ⅷ因子、Ⅸ因子中和抗體的篩擇，首先進行APTT糾正試驗，若結(jié)果陽性再用Betheda / Nijmegen法測定，檢測有無抗體。圍手術(shù)期凝血因子的替代治療，治療有效性指標應(yīng)該是凝血因子水平，APTT只是一個重要參考指標。直接補充因子，具有輸液量少，迅速提高因子水平達到止血效果，而輸注其他血制品如血漿、冷沉淀等，其含凝血因子較低，需大量，易導(dǎo)致心臟負荷過大或肺水腫等問題，也可能引發(fā)如凝血因子抗體、血栓形成、溶血反應(yīng)、肝炎、HIV感染等并發(fā)癥。基因重組FⅧ因子（拜科奇）更具有安全性。在凝血因子的替代過程中要注意：①發(fā)熱時，凝血因子代謝會加快，所以使用間隔可以稍減少。②深靜脈血栓形成。對于術(shù)后下肢腫脹，不能用凝血因子缺乏來解釋的患者要考慮深靜脈血栓形成，在凝血因子活性糾正后再使用低分子肝素；圍手術(shù)期還可以予以穿彈力襪預(yù)防治療，直到患者能活動[9]。③凝血因子抑制物的產(chǎn)生。凝血因子抑制物的產(chǎn)生與大劑量凝血因子的替代治療、先天易感有關(guān)，這類血友病患者需要手術(shù)治療時，圍手術(shù)期若予以輸注FⅧ因子，則由于FⅧ抗體的存在而使FⅧ活性消失，從而出現(xiàn)大量皮下出血。所以治療此類患者應(yīng)采取另一種凝血因子替代治療，如重組 rFⅦa，但效果明顯不如真正缺乏的因子。也可以應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物、去氨加壓素、冷沉淀或加大凝血因子輸注量，使用激素、免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺等以降低抗體的滴度。④對于術(shù)后患者出現(xiàn)不明原因高熱，在排除關(guān)節(jié)感染后，應(yīng)考慮是否產(chǎn)生抗體或由于凝血因子濃度過低造成出血傾向，本組有1例，術(shù)后1周出現(xiàn)反復(fù)高熱，排除關(guān)節(jié)感染后，加大輸注FⅧ因子量，體溫降至正常。通過本研究，筆者認為嚴格圍手術(shù)期凝血因子的替代治療，TKA已成為血友病性膝關(guān)節(jié)炎一種安全有效的治療手段，可以有效減輕膝關(guān)節(jié)疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能。但還應(yīng)該認識到血友病是一個進行性發(fā)展的疾病，可以累及全身關(guān)節(jié)， TKA后其他關(guān)節(jié)仍存在容易出血的傾向，仍需繼續(xù)使用凝血因子替代治療。2012年01月11日6716
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