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倪曉光主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 內(nèi)鏡科 近年來，一個昔日主要與宮頸癌捆綁在一起的病毒——人乳頭瘤病毒（HPV），正以一種新的、令人警惕的姿態(tài)出現(xiàn)在公眾視野中。它越來越多地與一種名為口咽癌的頭頸部惡性腫瘤聯(lián)系在一起，尤其是在西方發(fā)達(dá)國家，其發(fā)病率正以前所未有的速度攀升。這不僅改變了我們對口咽癌的傳統(tǒng)認(rèn)知，也對其預(yù)防、診斷和治療提出了全新的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。本報告將深入剖析HPV與口咽癌之間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)，全面闡述其從基礎(chǔ)概念到臨床實踐的方方面面。??基礎(chǔ)概念：解析HPV與口咽癌要理解二者的關(guān)聯(lián)，首先需要明確各自的定義。人乳頭瘤病毒（HPV）是一種非常常見的無包膜雙鏈DNA病毒，主要感染人體的皮膚和黏膜上皮細(xì)胞?。目前已發(fā)現(xiàn)超過百種基因型，根據(jù)其致癌風(fēng)險，可主要分為兩類：低危型HPV：如HPV6型和11型，通常導(dǎo)致良性病變，如尋常疣和生殖器疣。高危型HPV：主要包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、58等型別。持續(xù)感染高危型HPV是導(dǎo)致多種癌癥的罪魁禍?zhǔn)祝渲?HPV16型和18型?最為臭名昭著，與全球約70%的宮頸癌病例相關(guān)。HPV的主要傳播途徑是性接觸，包括陰道、肛門及口交等方式，任何黏膜的直接接觸都可能造成感染?？谘拾∣ropharyngealCancer）是頭頸癌的一種，特指發(fā)生在口腔后部區(qū)域的惡性腫瘤。其常見發(fā)病部位包括：扁桃體舌根（舌頭的后三分之一）軟腭咽喉的側(cè)壁和后壁傳統(tǒng)的口咽癌風(fēng)險因素主要是長期大量吸煙和飲酒。然而，現(xiàn)在高危型HPV感染，特別是HPV16型，已被確定為口咽癌的獨立且日益重要的致病因素。??致癌機(jī)制：病毒如何將細(xì)胞推向癌變HPV本身并不直接“攻擊”細(xì)胞使其癌變，而是通過其編碼的兩個關(guān)鍵“癌蛋白”——E6和E7，巧妙地劫持并摧毀細(xì)胞的正常調(diào)控系統(tǒng)，從而啟動漫長的癌變過程。這一機(jī)制的核心在于，病毒需要持續(xù)表達(dá)E6和E7蛋白才能維持腫瘤的惡性狀態(tài)。E7蛋白：拆除細(xì)胞周期的“剎車”?E7蛋白的首要目標(biāo)是細(xì)胞的“守護(hù)者”之一——視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（pRb）。在正常細(xì)胞中，pRb像一個剎車片，通過結(jié)合并抑制轉(zhuǎn)錄因子E2F，阻止細(xì)胞隨意進(jìn)入DNA復(fù)制階段。E7蛋白能與pRb強(qiáng)力結(jié)合，使其功能失效并被降解，從而釋放E2F。被解放的E2F會激活一系列與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，強(qiáng)行推動細(xì)胞繞過正常的檢查點，進(jìn)入無休止的分裂狀態(tài)?。一個重要的副產(chǎn)品是，pRb的失活會打破負(fù)反饋調(diào)節(jié)，導(dǎo)致另一種抑癌蛋白p16INK4a大量積累。因此，在臨床上，p16蛋白的過度表達(dá)被廣泛用作診斷HPV陽性口咽癌的可靠替代生物標(biāo)志物。E6蛋白：關(guān)閉細(xì)胞的“自毀程序”?E6蛋白則瞄準(zhǔn)了另一個更為核心的抑癌蛋白——p53，它被譽為“基因組的守護(hù)神”。當(dāng)細(xì)胞DNA受損時，p53會被激活，它能暫停細(xì)胞周期以進(jìn)行修復(fù)，或者在損傷無法修復(fù)時啟動細(xì)胞凋亡（程序性死亡），以清除潛在的危險細(xì)胞。E6蛋白通過招募一種名為E6AP的細(xì)胞酶，將p53蛋白標(biāo)記并送入“垃圾處理廠”（蛋白酶體）進(jìn)行降解。p53的消失，意味著細(xì)胞喪失了應(yīng)對DNA損傷的“自毀”能力，導(dǎo)致基因突變不斷累積，最終走向癌變。此外，E6蛋白還能激活端粒酶，這是一種能維持染色體末端（端粒）長度的酶，使得癌細(xì)胞獲得了“永生”的能力，可以無限分裂。??流行病學(xué)趨勢：一場正在蔓延的“疫情”在過去幾十年，HPV相關(guān)口咽癌的流行病學(xué)特征發(fā)生了巨大變化，呈現(xiàn)出“流行病”的態(tài)勢。發(fā)病率急劇上升：在北美和歐洲等許多國家，由于控?zé)煶尚э@著，傳統(tǒng)煙酒相關(guān)的頭頸癌發(fā)病率正在下降，而HPV相關(guān)口咽癌的發(fā)病率卻在急劇上升?。在美國，HPV引起的口咽癌數(shù)量現(xiàn)在已經(jīng)超過了宮頸癌。在中國，臨床上也觀察到了相似的增長趨勢。顯著的性別差異：HPV相關(guān)口咽癌表現(xiàn)出明顯的男性高發(fā)特征，男女比例約為2-3:1。年輕化的發(fā)病年齡：患者的診斷年齡通常比傳統(tǒng)口咽癌患者更年輕，盡管近期有數(shù)據(jù)表明發(fā)病人群有向更高齡男性轉(zhuǎn)移的趨勢，但大多數(shù)病例仍集中在65歲以下。??臨床差異：兩種截然不同的疾病HPV陽性與陰性口咽癌不僅病因不同，它們在臨床上幾乎是兩種完全不同的疾病，這一點對于治療和預(yù)后判斷至關(guān)重要。由于二者在預(yù)后上存在巨大差異，美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）自第8版分期指南開始，為HPV陽性口咽癌設(shè)立了一套獨立的、更為樂觀的TNM分期系統(tǒng)。??風(fēng)險因素：誰是高危人群？明確風(fēng)險因素是預(yù)防的第一步。性行為模式：這是HPV相關(guān)口咽癌的最主要風(fēng)險因素。病毒主要通過口交傳播。一生中擁有較多的性伴侶，特別是口交伴侶數(shù)量的增加，會顯著提高感染和患癌的風(fēng)險。一項研究指出，一生中擁有6個或更多口交伴侶的人，患喉癌的風(fēng)險比其他人高出近10倍?？谇恍l(wèi)生狀況：不良的口腔衛(wèi)生，如牙周病、口腔潰瘍等，會破壞口腔黏膜的完整性，為HPV病毒的入侵和建立持續(xù)感染提供了“可乘之機(jī)”。傳統(tǒng)風(fēng)險因素：雖然HPV陽性患者中煙酒暴露較少，但吸煙和飲酒仍是協(xié)同風(fēng)險因素，會損害免疫功能，加重黏膜損傷，并可能導(dǎo)致預(yù)后更差?。免疫狀態(tài)：與所有病毒感染一樣，免疫功能低下（如HIV感染者、器官移植者）的人群更難清除HPV，持續(xù)感染的風(fēng)險更高。???預(yù)防與篩查：構(gòu)筑防線面對日益嚴(yán)峻的形勢，構(gòu)建有效的預(yù)防和篩查體系至關(guān)重要。一級預(yù)防（病因預(yù)防）HPV疫苗接種：這是最有效、最根本的預(yù)防措施。研究已證實，HPV疫苗能有效預(yù)防由疫苗所覆蓋型別引起的HPV感染及相關(guān)癌癥。鑒于口咽癌在男性中的高發(fā)態(tài)勢，推行不分性別的疫苗接種策略（男孩女孩都接種）是控制該疾病傳播的關(guān)鍵。健康生活方式：采取安全的性行為（如使用安全套、限制伴侶數(shù)量）、戒煙限酒、保持良好的口腔衛(wèi)生，均能有效降低患癌風(fēng)險。二級預(yù)防（早期發(fā)現(xiàn)）常規(guī)口腔檢查：目前尚無針對普通人群的口咽癌生化篩查方案。因此，定期的專業(yè)口腔檢查（每年至少一次）是早期發(fā)現(xiàn)可疑病變的最主要手段。新興篩查技術(shù)：基于唾液的“液體活檢”技術(shù)正在研發(fā)中，它有望通過檢測唾液中的病毒DNA或腫瘤標(biāo)志物來實現(xiàn)無創(chuàng)、便捷的早期篩查，但目前仍處于研究階段。診斷：對于發(fā)現(xiàn)的可疑病變，需通過組織活檢來確診，并進(jìn)行p16檢測以確定是否為HPV相關(guān)，這直接關(guān)系到后續(xù)的治療決策。??治療影響：精準(zhǔn)施治與減毒增效HPV狀態(tài)是指導(dǎo)口咽癌治療的“指南針”。由于HPV陽性腫瘤預(yù)后極佳且對治療敏感，其治療理念已從傳統(tǒng)的“最大耐受劑量”轉(zhuǎn)向“減毒增效”（De-escalation），即在保證高治愈率的前提下，盡可能降低治療強(qiáng)度，以改善患者的長期生活質(zhì)量?。化療選擇的反思：最初，研究者希望用靶向藥西妥昔單抗替代高毒性的順鉑化療，以實現(xiàn)減毒。然而，RTOG1016和De-ESCALaTE等多項大型III期臨床試驗均宣告失敗，結(jié)果顯示西妥昔單抗組的生存率劣于順鉑組。這表明，對于能耐受的患者，含順鉑的同步放化療仍是不可輕易替代的標(biāo)準(zhǔn)方案。微創(chuàng)手術(shù)的崛起：經(jīng)口機(jī)器人手術(shù)（TORS）為早期（T1-T2期）HPV陽性口咽癌的治療帶來了革命性變化。TORS創(chuàng)傷小，功能保留好，其最大價值在于實現(xiàn)了基于術(shù)后病理的精準(zhǔn)風(fēng)險分層。根據(jù)著名的E3311試驗，術(shù)后病理為低風(fēng)險的患者可免于后續(xù)任何治療；中風(fēng)險患者僅需接受減量的放療。這意味著大量患者可以避免不必要的放化療及其帶來的嚴(yán)重毒副作用，是目前最成功的減毒治療模式。??總結(jié)與展望HPV與口咽癌的關(guān)聯(lián)已成為現(xiàn)代腫瘤學(xué)領(lǐng)域最引人注目的現(xiàn)象之一。我們必須清晰地認(rèn)識到：HPV陽性口咽癌是一種獨立的、由病毒驅(qū)動的疾病，其流行病學(xué)特征、臨床行為和生物學(xué)基礎(chǔ)均與傳統(tǒng)口咽癌截然不同。它正成為一場全球性的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，尤其是在發(fā)達(dá)國家的男性群體中，發(fā)病率迅速攀升。幸運的是，它是一種預(yù)后良好且高度可預(yù)防的癌癥。HPV疫苗是終結(jié)這場“疫情”最有力的武器，推廣不分性別的疫苗接種策略刻不容緩。展望未來，研究的重點將集中在以下幾個方面：優(yōu)化減毒治療：尋找更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物，以篩選出最適合接受降級治療的患者，實現(xiàn)個體化的“減法”治療。探索免疫療法：由于HPV陽性腫瘤具有獨特的免疫微環(huán)境，免疫檢查點抑制劑等新療法在此類患者中的應(yīng)用前景廣闊。開發(fā)有效的篩查工具：推動唾液檢測等無創(chuàng)篩查技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化，以實現(xiàn)對高危人群的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。通過加強(qiáng)公眾教育、普及疫苗接種、優(yōu)化篩查手段和推進(jìn)個體化治療，我們完全有希望有效控制并最終戰(zhàn)勝由HPV帶來的口咽癌挑戰(zhàn)。?08月16日
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王琪主任醫(yī)師 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院 耳鼻喉科 廠長很高興啊，那個因為你哥把你介紹過來了，因為你爸做我做的手術(shù)是吧，對，我爸那個說的70多歲整70那年97年是當(dāng)當(dāng)時是白班的子癌，當(dāng)時確實是癌了，做了一直活到90多歲，活到93，所以那個手術(shù)還是去年功的成功，手術(shù)很成功的，成功的，然后你呢，你哥呢，我哥是50歲左右的時候，0907年07年07年吧，07年07年在一我給現(xiàn)在都很好，沒問題，但他做完了，你爸和你你哥做完了以后都戒煙了，戒酒了，差多酒也是少的，你呢，就沒管他們，你該抽開抽開喝，沒控制，說你現(xiàn)在聲音也啞了，第三個，所以這種呢，就是。 家族啊，這種基因里面做煙酒敏感的人，他就不能跟別的人相比較，就別的人，人家抽煙可能喝酒沒事，有可能，但是呢，這個家庭敏感的人，所以他很容易有這種，嗯。 接著也要發(fā)生這種病變的這種可能，所以這個具體的原因，具體基因什么發(fā)生一些變化呢，所以還在研究，現(xiàn)在沒研究出來，所以你這個下一代，嗯，你就可以長期煙，不吸煙，不吸煙不喝酒，呃，少量的那種，但是不要把自己嗓子也弄成他們?nèi)齻€人這樣，嗯，所以吸煙的喝酒的朋友呢，還盡量的把這個壞的習(xí)慣。 應(yīng)該借那個戒掉。2022年09月05日1348
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李超主任醫(yī)師 四川省腫瘤醫(yī)院 甲狀腺-口腔頜面頭頸外科 8月01日頭頸部腫瘤整理：腫瘤資訊來源：腫瘤資訊頭頸部腫瘤是全球第六大癌癥，占所有惡性腫瘤的 2.8%，主要的治療措施有手術(shù)、放療和化療，但是，這些治療往往會導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。那么，現(xiàn)今頭頸部腫瘤治療的進(jìn)展有哪些？在降低毒副反應(yīng)，提高生活質(zhì)量方面，又有哪些進(jìn)步？【腫瘤資訊】特邀四川省腫瘤醫(yī)院頭頸外科中心主任，博士生導(dǎo)師，李超教授為大家解讀。 李超教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師四川省腫瘤醫(yī)院（四川省癌癥防治中心）頭頸外科中心主任，門診一級專家，四川省有突出貢獻(xiàn)的優(yōu)秀專家省衛(wèi)健委領(lǐng)軍人才及學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人省海外高層次留學(xué)人才貴州省人民政府醫(yī)療援黔核心專家《腫瘤預(yù)防與治療雜志》副主編參與起草及參編國內(nèi)首部《分化型甲狀腺癌診治指南》、《持續(xù)/復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌診療指南》、《甲狀腺外科ERAS中國專家共識》及《局部晚期甲狀腺癌手術(shù)專家共識》等。榮獲省級科技成果獎勵7項（省政府特等獎、一等獎及二等獎各一項），成都市科技成果獎勵6項，獲得國家專利13項。中國抗癌協(xié)會腫瘤整形專委會副主委中國醫(yī)藥教育協(xié)會頭頸腫瘤專委會副主委中國抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會常委中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科專委會頭頸組委員中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會及中國臨床腫瘤學(xué)會CSCO甲狀腺癌專委會常委等什么是頭頸部腫瘤？頭頸部腫瘤是一個很廣的定義，頭頸部腫瘤類型非常眾多，李超教授解釋：“按照專業(yè)的亞分類，頭頸部腫瘤主要分為三大類，其一，即是目前頭頸部腫瘤中最常見的甲狀腺腫瘤；其二，耳鼻喉腫瘤，耳鼻喉腫瘤包括發(fā)生在耳部、鼻部以及咽喉部的腫瘤。鼻部腫瘤再予以細(xì)分，既包括肉眼所見的外鼻腫瘤以及發(fā)生在上頜竇、蝶竇、額竇、篩竇等副鼻竇的腫瘤。咽部腫瘤包括鼻咽、口咽和喉咽的腫瘤。喉部腫瘤就是百姓常說的喉癌，按照部位又分為聲門上型、聲門型和聲門下型等；其三，口腔頜面部腫瘤，主要包括口腔癌、腮腺腫瘤、頜下腺腫瘤、硬顎腫瘤以及下頜骨的腫瘤?！睘槭裁磿蓄^頸部腫瘤？“總體而言，頭頸部腫瘤相對于全身其他部位腫瘤，發(fā)生率并不算高，但值得一提的是近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率逐步上升，大家需予以重視?！睂τ陬^頸部腫瘤的預(yù)防，李超教授給予了鄭重的提醒。目前，在女性惡性腫瘤的發(fā)生率排位中，甲狀腺已居前列。由于解剖部位和器官功能的關(guān)系，各種頭頸部腫瘤的發(fā)病機(jī)制均存在差異。例如：口腔癌、口咽癌和喉咽癌與吸煙、飲酒及衛(wèi)生習(xí)慣不良等具備密切的關(guān)系；甲狀腺癌則與碘的攝入異常相關(guān)，不論高碘攝入或低碘攝入，都會誘發(fā)甲狀腺癌。相對而言，頭頸部腫瘤的病因當(dāng)中，具備共通性的因素包括肥胖、空氣污染、射線輻射、病毒感染等。如何預(yù)防頭頸部腫瘤在了解了頭頸部腫瘤的發(fā)病機(jī)制之后，就不得不談及頭頸部腫瘤的預(yù)防。李超教授認(rèn)為：“腫瘤的預(yù)防永遠(yuǎn)勝過治療，因為腫瘤的預(yù)防可以使得腫瘤在早期即被發(fā)現(xiàn)，患者在治療后可以獲得較好的預(yù)后！早期頭頸腫瘤及時正規(guī)有效的治療，腫瘤完全是可以治愈的！”由于頭頸部腫瘤的發(fā)生，主要是內(nèi)部因素和外部因素兩個方面。內(nèi)部因素即基因突變。迄今為止，人類醫(yī)學(xué)尚不能進(jìn)行基因突變的有效治療，因此，普通人主要注意頭頸部腫瘤的外部因素預(yù)防。外部因素主要是養(yǎng)成良好的生活行為，包括進(jìn)行適量的運動和規(guī)律的生活習(xí)慣，例如：避免熬夜、適量運動、提升免疫力。此外，還需注意避免頭頸部腫瘤高危因素，即盡量避免吸煙、飲酒，還要控制體重和預(yù)防病毒感染。根據(jù)現(xiàn)有的研究表明，口咽癌和鼻咽癌都和EBV或HPV病毒感染存在較大關(guān)聯(lián)。因此，預(yù)防相關(guān)病毒感染，切斷傳播途徑，方能有效預(yù)防頭頸部腫瘤的發(fā)生。保護(hù)功能，兼顧美觀——頭頸部腫瘤的治療不斷探索“眾所周知，相對身體其他部位，頭頸部是能外顯的地方，若根治性治療對人的外表形態(tài)和功能將產(chǎn)生非常大的影響?！闭劶白陨硭诘念I(lǐng)域，李超教授：“頭頸部區(qū)域，不論眼、耳、口、鼻、舌，功能都非常重要，若進(jìn)行根治性手術(shù)，將罹患腫瘤的部位切除，則會帶來嚴(yán)重的功能障礙和形態(tài)毀損。近年來，隨著現(xiàn)代化外科技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步，在手術(shù)中患者功能和外觀的保護(hù)得到了很好提升，即在手術(shù)過程中思考如何減少手術(shù)需要給患者帶來的功能、外觀的影響?！睂τ谕庥^保護(hù)，以甲狀腺癌手術(shù)為例，為了減少手術(shù)對女性美觀所帶來的影響，手術(shù)入路從過去應(yīng)用上百年的頸部常規(guī)切口更換至腋窩或口腔等更加隱蔽的地方進(jìn)行，如此既能切除腫瘤，又能保持患者基本的頸部外觀維持需求；修復(fù)重建方面，以舌部和頜面骨腫瘤為例，傳統(tǒng)手術(shù)在腫瘤切除后，患者可能出現(xiàn)顏面塌陷不能進(jìn)食等形態(tài)及功能毀損，此時，采取顯微外科自體組織瓣重建的方式可以較好的解決這一問題，即將患者自身腿上或手上等的一小塊骨頭或軟組織，在頸部進(jìn)行小血管的吻合，形成血管化的骨瓣或軟骨瓣，重建患者的骨頭或舌頭。人身體其他部位的腫瘤，絕大多數(shù)具備代償或替代器官，一般不需要重建，這也是頭頸部手術(shù)和普通腫瘤手術(shù)非常重要的區(qū)別，也是技術(shù)難度的體現(xiàn)。頭頸腫瘤仍需要綜合治療，靶向、免疫帶來新的希望頭頸腫瘤，尤其是良性腫瘤以手術(shù)為主。對于晚期的頭頸部惡性腫瘤，則強(qiáng)調(diào)綜合治療?！敖陙?，在頭頸部腫瘤的綜合治療中，除了傳統(tǒng)的放化療，進(jìn)展最多、最快的即是靶向和免疫治療?！崩畛淌谝徽Z道破了頭頸部腫瘤領(lǐng)域的最新進(jìn)展情況。所謂靶向治療，即是針對頭頸部腫瘤中特異的靶點進(jìn)行治療，對周圍正常組織損傷小，達(dá)到低毒高效的治療目的。例如，在頭頸部腫瘤的治療指南中，推薦EGFR-TKI聯(lián)合化療，作為復(fù)發(fā)頭頸部腫瘤的一線治療方案。免疫治療是通過調(diào)動自身的免疫系統(tǒng)攻克腫瘤。如今，既可以選擇單藥亦可以選擇免疫聯(lián)合化療。該種治療方式和既往治療方式的治療理念均不相同，由于藥物的作用是調(diào)動自身的免疫系統(tǒng)，因此，進(jìn)一步的減少了患者的毒副作用。如今，免疫治療和靶向治療均已被列入復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部腫瘤的一、二線治療的診療指南當(dāng)中。當(dāng)然未來，頭頸部腫瘤的綜合治療還將進(jìn)行更多的探索，例如免疫治療與靶向治療的聯(lián)合方案，會給頭頸部腫瘤的治療帶來更多選擇，也給這部分晚期病人帶來新的希望。2020年09月20日4522
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