什么是希特林蛋白缺乏癥？希特林蛋白缺乏癥是一種遺傳性代謝遺傳病，也是一種繼發(fā)性尿素循環(huán)障礙。病人通常不喜歡含有大量碳水化合物的食物，如米飯、面條或蛋糕、面包。相反，他們喜歡含有脂肪和蛋白質(zhì)的食物，如肉類、牛奶、乳制品、油炸食品和堅(jiān)果?；颊咄ǔ？梢酝ㄟ^適當(dāng)?shù)娘嬍彻芾砗歪t(yī)生的監(jiān)測過正常的生活。病因我們的身體里大約有3萬個基因。每個基因產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)構(gòu)建了我們身體的藍(lán)圖。其中一個基因被命名為SLC25A13。這種基因產(chǎn)生一種叫做“希特林”的蛋白質(zhì)。“希特林”蛋白的作用是幫助分解食物，為細(xì)胞產(chǎn)生能量，從而為我們的身體提供能量。希特林蛋白在細(xì)胞中起作用。在細(xì)胞內(nèi)，希特林蛋白帶著一種叫做谷氨酰胺的氨基酸從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入線粒體，在返回的途中，它從線粒體中獲取另一種叫做天冬氨酸的氨基酸，并將其帶到細(xì)胞質(zhì)。在希特林蛋白缺乏時，SLC25A13基因發(fā)生了一些變異。SLC25A13基因突變要么不產(chǎn)生希特林蛋白，要么產(chǎn)生不完整或功能失調(diào)的希特林蛋白。因此，本應(yīng)由希特林蛋白發(fā)揮的功能無法發(fā)揮，導(dǎo)致身體某些部位的代謝功能出現(xiàn)障礙，并誘發(fā)一些癥狀。據(jù)估計(jì)，在亞洲的一些地區(qū)，每40個人中就有1個人攜帶SLC25A13基因突變。需要2個變體才能成為患者，因此在亞洲一些地區(qū)，希特林蛋白缺乏癥的發(fā)生頻率假定為1/40x1/40x1/4=1/6400臨床表現(xiàn)希特林蛋白缺乏引起的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（NICCD）發(fā)病時期：出生后到1歲常見癥狀：黃疸延長，肝內(nèi)膽汁淤積，大便發(fā)白，體重停滯，半乳糖血癥，瓜氨酸血癥，低血糖。有些患者沒有經(jīng)歷NICCD階段。許多NICCD病例在1歲時自然消退，但一些嚴(yán)重病例可能需要治療，包括肝移植。2.適應(yīng)期/代償期發(fā)病時期：1歲后或自NICCD恢復(fù)后常見癥狀：發(fā)育不良，低血糖，疲勞，腹痛，脂肪肝。請注意，每個患者可能會出現(xiàn)不同的癥狀，有些患者沒有任何癥狀。從1歲開始，患者的食物偏好偏向高蛋白、高脂肪和低碳水化合物的飲食，這種食物偏好在大多數(shù)希特林蛋白缺乏癥患者中都有體現(xiàn)。這種特殊的營養(yǎng)平衡在抑制癥狀方面起著非常重要的作用，是健康生活的關(guān)鍵。3.瓜氨酸血癥II型(CTLN2)發(fā)病時期：主要發(fā)生在成年期，但也可以在青少年中見到常見癥狀：復(fù)發(fā)性高氨血癥(血氨水平升高)神經(jīng)精神癥狀:譫妄、攻擊性、易怒、多動、定向障礙、躁動、嗜睡、記憶喪失、震顫、抽搐和昏迷在某些情況下，如果沒有適當(dāng)?shù)膹?qiáng)制治療，患者可能會出現(xiàn)腦水腫，從而導(dǎo)致死亡大多數(shù)患者能夠通過維持適當(dāng)?shù)娘嬍硜肀苊釩TLN2的發(fā)作希特林蛋白缺乏癥的治療目前，希特林蛋白缺乏癥的主要治療方法是飲食管理和MCT（中鏈脂肪）的攝入飲食管理保持低碳水化合物，高蛋白，高脂肪的飲食保持低碳水化合物、高蛋白和高脂肪的飲食是很重要的。當(dāng)嬰兒開始吃更多的固體食物，從食物而不是牛奶中獲得更多的能量時，這種趨勢就會變得明顯。這是一個非常重要的功能，以“食物偏好”的形式補(bǔ)償希特林蛋白缺乏的代謝問題?；颊邇A向于自然地保持他們喜歡吃的食物對他們來說舒適的PFC比例。換句話說，病人可以通過自己選擇食物來保持健康。請注意不要攝入過多的碳水化合物。一次性攝入大量碳水化合物(糖)和長時間過量攝入碳水化合物(糖)可導(dǎo)致CTLN2發(fā)病。根據(jù)日本遺傳代謝紊亂學(xué)會發(fā)布的2019年希特林蛋白缺乏指南，希特林蛋白缺乏患者的推薦蛋白質(zhì)-脂肪-碳水化合物比例為蛋白質(zhì):15%-25%，脂肪:40%-50%，碳水化合物:30%-40%。盡量攝取多種脂肪來源，避免依賴動物脂肪，積極使用更健康的脂肪，如植物油等。強(qiáng)烈建議父母從兒童早期開始監(jiān)督和教育他們的孩子，讓他們意識到自己的狀況，讓他們自己管理飲食，幫助他們?yōu)槲磥淼莫?dú)立做好準(zhǔn)備。建議患者通過自己準(zhǔn)備食物或在青春期找到準(zhǔn)備食物的方法來獨(dú)立管理自己的飲食。由于代謝問題，希特林蛋白缺乏癥患者的能量往往不足。對于任何年齡的患者來說，通過吃早餐、午餐、晚餐以及在兩者之間吃零食來頻繁地補(bǔ)充能量是非常重要的。MCT（中鏈脂肪）飲食為什么希特林蛋白缺乏癥患者需要服用MCT飲食?希特林蛋白缺乏癥患者不能消耗太多的碳水化合物，這就是為什么他們對碳水化合物含量高的食物產(chǎn)生天然的厭惡。相反，他們會吃很多高脂肪和高蛋白質(zhì)的食物來獲得能量，但普通的脂肪(如長鏈脂肪)可能會在以后增加健康問題。蛋白質(zhì)產(chǎn)生能量的效率不高。MCT(中鏈脂肪)與普通脂肪的不同之處在于它直接向肝臟提供能量。這對希特林蛋白缺乏癥患者很重要，因?yàn)樗麄兊母闻K能量不足。由于MCT不常存在于食物中希特林蛋白缺乏癥患者建議服用MCT油作為補(bǔ)充。MCT已被用于NICCD和CTLN2的治療。此外，據(jù)報道，MCT油也對處于代償期的希特林蛋白缺乏癥患者有效。MCT飲食的推薦劑量為1克/公斤/天，如患者因胃部不適不能耐受該劑量，請相應(yīng)調(diào)整劑量。關(guān)于如何攝入MCT的提示：1.NICCD患兒建議使用MCT濃縮配方奶粉/MCT補(bǔ)充母乳2.最好在用餐時服用MCT油，并在一天中分次服用3.建議食用MCT油的方法如下:（1）把它混合到飲料中（2）把它混合在沙拉里，或者加到煮熟的蔬菜里（3）把它加到湯里或者攪拌均勻蘸面包吃希特林蛋白缺乏癥患者的建議忌酒即使少量的酒精也會對希特林蛋白缺乏癥患者造成傷害，有時甚至可能危及生命。記住千萬不要喝酒！定期檢查嬰兒患者建議每隔幾個月就診一次，飲食咨詢一次;處于適應(yīng)/代償期的患者應(yīng)每6-12個月就診一次，飲食咨詢一次。希特林蛋白缺乏癥主要影響肝臟的健康，它可以在沒有任何癥狀的情況下無聲地惡化。定期的門診檢查對保持病情進(jìn)展非常重要。不要輸注高濃度葡萄糖和甘油在緊急情況下，輸注高濃度葡萄糖或甘油治療腦水腫可能會加重希特林蛋白缺乏癥患者的病情。請告知醫(yī)生，病人有希特林蛋白缺乏癥。一般臨時輸注葡萄糖治療低血糖和一般輸注治療腹瀉或嘔吐是沒問題的。食欲恢復(fù)后，讓患者吃高蛋白、高脂肪的食物，會恢復(fù)得更快。

法布雷病是一種影響全身的疾病，癥狀很多，但有些癥狀并不明顯很容易忽視，有些癥狀又和其他常見病差不多，容易誤診誤治，容易被發(fā)現(xiàn)的比較突出的癥狀表現(xiàn)有：兒童期：多數(shù)兒童患者會出現(xiàn)足底和手掌難以忍受的燒灼樣疼痛，疼痛呈現(xiàn)發(fā)作性，有一定的誘發(fā)因素，比如天熱時發(fā)作嚴(yán)重。常有少汗或無汗的現(xiàn)象，大熱天也不怎么出汗。此外，還可能出現(xiàn)“坐浴區(qū)”血管角質(zhì)瘤，表現(xiàn)為臀部坐浴區(qū)的小而凸起的紅色斑點(diǎn)。青少年時期：腎損害，表現(xiàn)為尿蛋白陽性?；虺霈F(xiàn)消化道癥狀，表現(xiàn)為腹瀉，腹脹，消化不良等。成人期：腎臟進(jìn)一步損害，可出現(xiàn)夜尿增多、多尿、遺尿，隨病程進(jìn)展出現(xiàn)蛋白尿甚至達(dá)腎病綜合征水平、血肌酐升高，可出現(xiàn)尿毒癥。心臟受損，出現(xiàn)心臟肥厚，心力衰竭等。還可能出現(xiàn)腦卒中。法布雷病是怎么回事？為什么會出現(xiàn)這么多癥狀呢？法布雷病是一種罕見的遺傳病，人群中估計(jì)的患病率約十萬分之一。該病是由于身體中的大部分細(xì)胞缺乏一種溶酶體酶α-半乳糖苷酶導(dǎo)致的。當(dāng)α-半乳糖苷酶缺少或缺乏時，必須利用該酶才能分解的某些大分子就會大量沉積在細(xì)胞的溶酶體中，最終會把溶酶體和整個細(xì)胞都破壞了，造成器官不可逆的損害。這類疾病因此被稱為溶酶體貯積病。由于溶酶體的分布廣泛，法布雷病會逐漸累及全身多個器官，隨著年齡增長，先后出現(xiàn)一系列臨床癥狀。另外，根據(jù)酶缺乏的程度不同，該病有輕有重，程度嚴(yán)重的患者在兒童期發(fā)病，稱為經(jīng)典型，程度較輕者則在成人期（40-70歲）才發(fā)病，稱為遲發(fā)型。該病有“重男輕女”的特點(diǎn)。由于α-半乳糖苷酶基因在X染色體上，法布雷病是一種X連鎖遺傳病，女性有兩條X染色體，一條基因缺陷還有另一條可以補(bǔ)救，而男性只有一條X染色體沒有備份，因此男孩往往發(fā)病更早，病情更嚴(yán)重，多為經(jīng)典型，于6-10歲發(fā)病，女性也會出現(xiàn)經(jīng)典型，據(jù)統(tǒng)計(jì)在9-15歲發(fā)病。遲發(fā)型則多見于女性。法布雷病如何篩查和診斷？法布雷病對器官造成的損害是不可逆的，因此早期發(fā)現(xiàn)和治療尤為重要。兒童出現(xiàn)手腳發(fā)作性的燒灼樣疼痛，是一個比較突出的早期癥狀，需要引起家長和醫(yī)生的警惕，考慮到法布雷病的可能，及時去醫(yī)院檢查診斷。除了根據(jù)癥狀表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)法布雷病，以下人群也需要進(jìn)行篩查，包括：??法布雷病患者的親屬??腎臟疾?。阅I臟病、透析）、心臟疾病（左心室肥厚、肥厚性心肌?。?、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ毖宰渲校┑热巳??新生兒篩查用干血紙片法就可以簡單進(jìn)行，把血樣滴在濾紙片上，干燥后寄到有條件檢查α半乳糖苷酶活性的機(jī)構(gòu)，可簡便、快速、準(zhǔn)確地早期篩查法布雷病。但有些遲發(fā)型患者可能其α半乳糖苷酶活性在參考值范圍內(nèi)，需要結(jié)合基因檢測等方法來確診。組織活檢也具有輔助診斷意義，如皮膚活檢，或腎穿刺活檢，在電鏡下發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)充滿嗜鋨性“髓樣小體”，是法布雷病的典型特征。?法布雷病如何治療？能否預(yù)防？法布雷病已經(jīng)可以用酶替代的方法治療，而且治療藥物已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保。該病是由于缺乏α-半乳糖苷酶導(dǎo)致的，只要診斷及時、定期補(bǔ)充α-半乳糖苷酶即可有效預(yù)防器官受損。對于α-半乳糖苷酶非常低的經(jīng)典型患者，明確診斷后應(yīng)立即啟動酶替代治療，對于α-半乳糖苷酶缺乏處于臨界值的患者，可根據(jù)具體情況決定是否進(jìn)行酶替代治療。法布雷病也可以預(yù)防，避免遺傳給下一代。在生育前進(jìn)行遺傳學(xué)咨詢，進(jìn)行產(chǎn)前診斷或胚胎植入前遺傳學(xué)診斷，就可以篩查出攜帶致病基因的胎兒或胚胎。

一、概述肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)缺乏癥是一組罕見的代謝障礙性疾病,是肉堿和線粒體脂肪酸代謝障礙疾病之一，是常染色體隱性遺傳性代謝病。肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶與乙酰輔酶A一起在線粒體膜內(nèi)、外起轉(zhuǎn)運(yùn)乙?；饔谩Ｓ捎诰€粒體膜外側(cè)的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺乏，肉毒堿作為載體將長鏈脂肪酸向線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制出現(xiàn)障礙，中、長鏈?；鵆oA不能順利進(jìn)人線粒體內(nèi)進(jìn)行β氧化，導(dǎo)致乙酰CoA生成減少，同時影響肝的生酮作用，長鏈酰基CoA等大量堆積，導(dǎo)致人體骨骼肌無法利用長鏈脂肪酸，可能引起血液中脂肪累積和肌痙攣，還可出現(xiàn)肌壞死、肌蛋白尿癥、貯脂性肌病、低糖血癥、脂肪肝和伴肌疼痛、疲倦及意識模糊的高氨血癥等并發(fā)癥。當(dāng)葡萄糖攝人不足或其他疾病導(dǎo)致能量需求增高時，可出現(xiàn)肝損害及大腦功能障礙。一旦確診，要盡早治療，是預(yù)防及處理并發(fā)癥的關(guān)鍵；補(bǔ)充肉毒堿，可改善預(yù)后。本病預(yù)后不佳；特別是并發(fā)癥較多，且易死于嚴(yán)重并發(fā)癥。二、臨床表通常在禁食或疾病后發(fā)生，多于嬰兒期或幼兒期發(fā)病。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺乏癥患者臨床表現(xiàn)多樣，分為遲發(fā)型、嬰兒型、致死性新生兒型及急性腦病型。大多在出生后數(shù)小時至30個月發(fā)病。誘發(fā)因素常為饑餓、感染、腹瀉等，起病急驟，類似Reve綜合征發(fā)作，常復(fù)發(fā)，死亡率較高。腦部遠(yuǎn)期預(yù)后取決于低血糖的嚴(yán)重程度。新生兒型病情嚴(yán)重，患兒于出生數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)發(fā)病，低體溫、呼吸窘迫、驚厥、喂養(yǎng)困難、昏迷、肝大、肝功能衰竭、心臟擴(kuò)大，死亡率很高。遲發(fā)型患者常在兒童期發(fā)病，男性多見。過度運(yùn)動、禁食和感染是常見的誘發(fā)因素，寒冷、睡眠不足、藥物及全身麻醉可誘導(dǎo)發(fā)病。主要表現(xiàn)為肌痛、肌紅蛋白尿、肌無力、肌強(qiáng)直及橫紋肌溶解，嚴(yán)重者可引起腎衰竭、心肌病，甚至死亡。三、致病基因現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1有3種同工酶：肝型(CPTIA)、肌型(CPT1B)和腦型(CPT1C)，均有組織特異性。1.肝型CPTIA除在肝中含量豐富外，還在腎、成纖維細(xì)胞及胰島中表達(dá)，在心臟中也有表達(dá)。編碼肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1的基因是CPTIA，定位于染色體11q13.3。CPTIA突變導(dǎo)致了肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1活性缺乏。2.肌型CPT1B主要表達(dá)于骨骼肌、心臟及棕色脂肪等組織。CPTIC僅在大腦中表達(dá)。CPT1A和CPT1B位干線粒體外膜上，催化長鏈?；鵆oA與肉堿合成?；鈮A。3.腦型CPT1C位于神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，不參與脂肪酸氧化代謝，可能與攝食行為和整體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)有關(guān)。四、實(shí)驗(yàn)室檢查1.血氨基酸及肉堿譜分析游離肉堿(CO)水平顯著增高(＞100μmol/L)，多種中、長鏈酰基肉堿水平升高，尤其是棕櫚酰肉堿(C16)、十八碳酰肉堿(C18)和十八碳烯酰肉堿(C18:1)、CO/(C16+C18)升高。2.常規(guī)檢驗(yàn)急性期可見低酮性低血糖、代謝性酸中毒、血清肌酶增高、高血氨、轉(zhuǎn)氨酶升高、高血脂、肝性腦病。某些患兒伴腎小管性酸中毒。3.基因檢查CPTIA基因檢出純合或復(fù)合雜合變異，有確診價值。五、診斷標(biāo)準(zhǔn)1.無特異性癥狀臨床表現(xiàn)患者臨床缺乏特異性癥狀與體征，臨床診斷困難，死亡率高，對疑似患者應(yīng)及早檢查。2.血游離肉堿(CO)顯著增高CO/(C16+C18)升高是必要條件。3.CPTIA基因檢測陽性者，有助于確診。六、治療與預(yù)后1.基本原則避免饑餓，低脂高碳水化合物飲食，以減少低血糖的發(fā)生、減少脂肪動員的供能途徑并增加糖原儲備。2.左卡尼汀原發(fā)性肉堿缺乏癥患者僅需補(bǔ)充左卡尼汀，療效良好。3.禁用或慎用藥物大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、丙戊酸鈉、水楊酸類藥物具有潛在的肝毒性，可能誘發(fā)Reye綜合征，避免使用。4.女性患者或攜帶者女性患者或攜帶者孕期時容易發(fā)生急性脂肪肝、HELLP綜合征；避免饑餓，堅(jiān)持低脂高碳水化合物飲食，避免低血糖的風(fēng)險，保護(hù)胎兒。5.新生兒篩查可以檢出肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺乏癥患者，在無癥狀時期或疾病早期開始治療，避免器官損害，顯著改善預(yù)后。七、遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷為常染色體隱性遺傳病，按照常染色體隱性模式咨詢。1.患者父母致病基因攜帶者，每次生育時胎兒有25%的概率為患者，50%的概率為無癥狀攜帶者，25%的概率不攜帶父母來源的致病變異。2.生育過原發(fā)性肉堿缺乏癥患者的夫婦再次妊娠前要做遺傳風(fēng)險評估和咨詢。3.患者的健康同胞應(yīng)進(jìn)行基因分析及血游離肉堿和酰基肉堿譜分析，如為攜帶者，則需對配偶進(jìn)行基因檢測。4.基因診斷明確的家系在母親再次妊娠11~13周采取絨毛或在16~22周抽取羊水，通過基因檢查進(jìn)行胎兒產(chǎn)前診斷。也可以選擇植入前遺傳學(xué)檢測，規(guī)避患兒出生。5.攜帶者攜帶者常有輕度肉堿缺乏，需要在生育前、妊娠期、哺乳期補(bǔ)充左卡尼汀。6.孕婦患者原發(fā)性肉堿缺乏癥患者懷孕后，僅需補(bǔ)充左卡尼汀，療效良好。有人主張不建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷及不建議醫(yī)學(xué)引產(chǎn)。

隨著遺傳代謝病篩查的普及，越來越多的家長會選擇自費(fèi)進(jìn)行遺傳代謝病篩查，但是報告中有40多項(xiàng)指標(biāo)，看到報告中任何一項(xiàng)指標(biāo)的異常，家長都會非常緊張和焦慮，不知道如何應(yīng)對。那么今天我們就來說一說遺傳代謝病篩查中最常見的C0（游離肉堿）降低時，家長朋友們應(yīng)該怎么辦吧！1.什么是原發(fā)性肉堿缺乏癥？是一種常染色體隱性疾病，是由于SLC22A5基因突變導(dǎo)致血液中的肉堿缺乏，可以通過遺傳代謝病篩查C0這個指標(biāo)明顯降低從而早期發(fā)現(xiàn)。中國報道的新生兒篩查原發(fā)性肉堿缺乏癥患病率約為1/20000~45000,鑒于我國的人口基數(shù)龐大，實(shí)際患病人數(shù)并不少。2.新生兒C0降低就一定是原發(fā)性肉堿缺乏癥嗎？不一定。新生兒受多種因素的影響，比如母親孕期長期素食、母親患有原發(fā)性肉堿缺乏癥，紅霉素等藥物治療、進(jìn)食不足、早產(chǎn)兒、或者合并其他遺傳代謝性疾病等原因，都可導(dǎo)致C0降低。初篩異常的新生兒，請盡快前往遺傳代謝病?？崎T診就診，在專科醫(yī)生的幫助下，明確自己寶寶的情況。3.為什么復(fù)查時，要求母親也要做遺傳代謝病篩查呢？因?yàn)樾律鷥篊0受母親影響，尤其是母乳的寶寶，如果母親肉堿降低，就會導(dǎo)致寶寶的C0降低。我們醫(yī)院就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多例母親沒有任何癥狀，但通過篩查和基因確診為母親是原發(fā)性肉堿缺乏癥患者的案例。4.已經(jīng)做了血的篩查，為什么還需要做尿有機(jī)酸檢測？尿液有機(jī)酸分析有助于鑒別有機(jī)酸代謝障礙或其他疾病所導(dǎo)致的繼發(fā)性游離肉堿缺乏，因此，醫(yī)生會根據(jù)寶寶的具體情況，建議是否需要做尿液檢測來綜合判斷。5.已經(jīng)篩查考慮為原發(fā)性肉堿缺乏癥，為什么需要做基因檢測？原發(fā)性肉堿缺乏癥為常染色體隱性遺傳病，就是父母為攜帶者的情況下是完全正常的，但是他們的寶寶呢，每一胎有25%的概率為原發(fā)性肉堿缺乏癥的患者。因此，通過基因檢測可以幫助寶寶確診，還可以幫助家庭其他成員明確是否為患者和攜帶者，為再次生育提供依據(jù)。由于原發(fā)性肉堿缺乏癥藥物療效確切，患者父母再生育時進(jìn)行產(chǎn)前診斷，做好治療的準(zhǔn)備，但不建議流產(chǎn)。6.原發(fā)性肉堿缺乏癥是遺傳病，那可以治療嗎？會影響小朋友正常生活嗎？原發(fā)性肉堿缺乏癥是可治的遺傳病，需要終生服用左卡尼汀及遺傳代謝?？齐S訪。新生兒篩查確診沒有癥狀的寶寶，堅(jiān)持長期服藥治療，一般不會發(fā)病，可以和正常人一樣生活工作。7.C0降低就診小提示1)第一次復(fù)診，需要母親和孩子一起盡快前往遺傳代謝?？崎T診就診2)準(zhǔn)備好母親產(chǎn)檢病歷，產(chǎn)前用藥史，是否母乳喂養(yǎng)，孕期是否素食、早產(chǎn)兒、孩子是否有消化道畸形、胃腸炎等疾病存在進(jìn)食困難的情況3)家族中是否有不明原因猝死、遺傳病史、心肌病等遺傳病史4)基因診斷后，家庭中其他孩子也一定要做遺傳代謝篩查及異常基因位點(diǎn)的檢測黃慧主治醫(yī)師江西省發(fā)育與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室江西省兒童醫(yī)院

血遺傳代謝病篩查復(fù)診的時候，醫(yī)生會建議部分寶寶進(jìn)行尿有機(jī)酸氣相色譜檢測，那么這項(xiàng)檢測是做什么的呢？真的有必要做嗎？各位家長朋友們，我們一起來了解一下，這項(xiàng)神奇的檢測技術(shù)吧！1.什么是氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)尿有機(jī)酸檢測呢？是用氣相色譜和質(zhì)譜儀聯(lián)合起來對寶寶尿液中的100多種有機(jī)酸進(jìn)行檢測，根據(jù)尿液中有機(jī)酸是否明顯增高來判斷是否為遺傳代謝病，具有無創(chuàng)、準(zhǔn)確、快速、性價比高等優(yōu)點(diǎn)。?早在20世紀(jì)70年代國外就已經(jīng)將這項(xiàng)技術(shù)用于有機(jī)酸尿癥的篩查診斷，已成為遺傳代謝性疾病輔助診斷和高危篩查的重要手段之一。我院是國內(nèi)少數(shù)能獨(dú)立開展尿有機(jī)酸氣相色譜檢測的醫(yī)院，并且通過了衛(wèi)生部室間質(zhì)評。2.血遺傳代謝病篩選提示異常，為什么還要做尿有機(jī)酸檢測呢？血串聯(lián)質(zhì)譜容易受到母體、飲食、藥物等其他因素的干擾，但經(jīng)過人體代謝后，在尿液中檢測到寶寶排出了大量有害代謝產(chǎn)物，可以直接早期診斷及治療。部分疾病血串聯(lián)質(zhì)譜改變不明顯，或者正常，但尿液中可以直接檢測出有害的代謝產(chǎn)物，如尿素循環(huán)障礙性疾病。3.聽說通過尿液檢測，可以分辨有特殊體味的寶寶，從而診斷疾病，是真的嗎？是的，部分遺傳代謝疾病的寶寶會有特殊體味，比如，楓糖味（楓糖尿病）、鼠尿味（苯丙酮尿癥）、汗腳味（異戊酸血癥）、貓尿味（3-甲基巴豆酰甘氨酸尿癥）、酸性氣味（甲基丙二酸尿癥）等，通過尿有機(jī)酸檢測到特殊的有害物質(zhì)大量排出，可以明確提示相關(guān)疾病。尿有機(jī)酸檢測不但能分辨特殊的體味，還能分辨特殊顏色的尿液，比如，我院已診斷3例發(fā)現(xiàn)寶寶尿不濕變色成黑褐色來就診，經(jīng)過檢測確診為尿黑酸尿癥的寶寶。4.已經(jīng)做了血串聯(lián)質(zhì)譜篩查，可以直接做基因檢測確診，為什么還要做尿氣相色譜呢？基因檢測是目前較為強(qiáng)大的診斷工具，但價格昂貴，且并非萬能，仍有其局限性，如基因檢測時間較長，需要1月左右，而血尿遺傳代謝病篩查可在1-3天內(nèi)對危重癥遺傳代謝病患者給出明確提示，從而快速進(jìn)行針對性治療，逆轉(zhuǎn)危重癥代謝危象，減少智力受損等并發(fā)癥；其次，尿液檢測發(fā)現(xiàn)大量特異性的有害物質(zhì)，可以針對性篩查特定基因或提高基因檢測評級，協(xié)助部分基因檢測結(jié)果不明確的患者診斷。5.為什么做了血尿篩查還需要做基因檢測？??通過基因檢測，可以明確寶寶的診斷及家庭成員基因突變的攜帶情況，為家庭成員再次生育提供遺傳學(xué)依據(jù)；部分患者可以根據(jù)報道的基因位點(diǎn)可以了解寶寶疾病的嚴(yán)重程度、治療效果及預(yù)后情況。6.尿有機(jī)酸檢測小提示1）血遺傳代謝病篩查異常的寶寶，請盡快到我院遺傳代謝?？凭驮\，在醫(yī)生的幫助下確定是否需要進(jìn)行尿有機(jī)酸檢測；2）含有甘油的潤膚乳會影響尿液檢測的結(jié)果，為寶寶接尿液時，需要擦拭干凈屁屁和外陰；3）接尿困難的小寶寶，可以在家接好5-10ml尿液，放冰箱冷凍室冷凍后，盡快帶來醫(yī)院檢測。遺傳代謝病雖然為疑難病、罕見病，但我院已經(jīng)建立了這類疾病成熟完善的檢測方法，早期診斷和治療遺傳代謝病，可以最大程度地避免出現(xiàn)嚴(yán)重的后遺癥！江西省發(fā)育與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黃慧

一、概述白質(zhì)消融性白質(zhì)腦病(VWM)是近期才為人們所認(rèn)識的腦白質(zhì)病,，又稱兒童共濟(jì)失調(diào)伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘化不良(CACH)，是一種常染色體隱性遺傳性白質(zhì)腦病，是兒童遺傳性白質(zhì)腦病中常見的類型之一。這種以白質(zhì)病變是由細(xì)胞的蛋白質(zhì)翻譯所必需的基因發(fā)生突變所導(dǎo)致。eIF2B在細(xì)胞蛋白質(zhì)翻譯啟動過程中起重要作用，其作用通過細(xì)胞翻譯啟動因子2(eIF2)實(shí)現(xiàn)。其病因是ElF2B基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯啟動異常而致病。EIF2B廣泛分布千各種組織。各年齡段均可起病，兒童早期起病多見，主要表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，在高熱和跌倒后出現(xiàn)失代償反應(yīng)，表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變、急性癱瘓或肌張力障礙，甚至死亡，病情可有階段性的部分緩解，但仍反復(fù)加重。有些患者早期無癥狀，成年期逐漸起病，出現(xiàn)進(jìn)展性的痙攣性截癱、認(rèn)知障礙或卵巢衰竭，還可有偏頭痛、精神異常、小腦癥狀，癲癇發(fā)作和球麻痹等。磁共振檢查中T2可見彌漫性白質(zhì)高信號，隨著病程進(jìn)展腦白質(zhì)進(jìn)行性變稀薄并出現(xiàn)囊性變，直至腦白質(zhì)全部消失被腦脊液。該病的腦脊液典型特征為甘氨酸明顯升高。目前，共發(fā)現(xiàn)ElF2B1~ElF2B5基因的突變。二、臨床表現(xiàn)及分型以運(yùn)動障礙起病、運(yùn)動障礙重于智力障礙、神經(jīng)影像學(xué)改變顯著重于臨床表現(xiàn)，是本病的臨床特點(diǎn)。多表現(xiàn)為進(jìn)行性運(yùn)動、智力倒退，以運(yùn)動為主，可表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、痙攣雙癱等，可伴視神經(jīng)萎縮，癲癇發(fā)作，卵巢早衰等。病程中遇有感染、外傷或其它身體壓力劇增等應(yīng)激事件后，可誘發(fā)惡化趨勢。1.臨床癥狀的獨(dú)特性VWM有其他遺傳性白質(zhì)腦病臨床的共同特點(diǎn):以進(jìn)行性運(yùn)動智力倒退為主要表現(xiàn)，伴共濟(jì)失調(diào)、視神經(jīng)萎縮及癲癇發(fā)作。本病有其獨(dú)特的臨床癥狀特點(diǎn)：（1）運(yùn)動倒退顯著重于智力倒退。（2）病程中常伴有發(fā)作性加重的特點(diǎn)，加重多見于感染所致發(fā)熱、輕微頭部外傷或驚嚇后，上述誘因可引起病情顯著加重，發(fā)作嚴(yán)重時甚至可以導(dǎo)致死亡，癥狀輕微者可逐漸恢復(fù)，但不會恢復(fù)到加重前水平；病情的反復(fù)，呈階梯式進(jìn)展，多數(shù)在起病后2-5年內(nèi)死亡。（3）大腦白質(zhì)的病變顯著重于其他遺傳性白質(zhì)腦病，表現(xiàn)為大腦白質(zhì)進(jìn)行性液化，最終全部大腦白質(zhì)被腦脊液所代替，即“白質(zhì)消融”。2.臨床分型本病依不同起病年齡,可分為5型。（1）先天型:少見的類型，僅占約2%。在妊娠后期即出現(xiàn)臨慶癥狀，表現(xiàn)為羊水少或胎動減少，生后很快出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、肌張力異常、嘔吐、白內(nèi)障。臨床進(jìn)展很快，多數(shù)病例數(shù)月內(nèi)死亡。（2）嬰兒型:約占20%。第3-9個月發(fā)病，表現(xiàn)為肌張力低，隨之出現(xiàn)驚厥、肢體痙攣、視力喪失、嗜睡及頭圍增長停滯，多于2歲前死亡。（3）早期兒童型:又稱經(jīng)典型,是最多見的類型,占40%以上。1-5歲出現(xiàn)癥狀，多數(shù)患兒發(fā)病前智力運(yùn)動發(fā)育正常。多以運(yùn)動功能倒退為主的形式起病，智力受累相對較輕。輕微頭部外傷或發(fā)熱性疾病，常會導(dǎo)致發(fā)作性病情加重，甚至出現(xiàn)昏迷。病程長短個體差異大，于起病后1-5年死亡，也可存活數(shù)十年。（4）晚期兒童型/少年型:于5-15歲出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性痙攣性雙癱，智力相對正常，進(jìn)展很慢，可存活多年。約占20%-30%。（5）成人型:最晚發(fā)病年齡為42歲。成人型通常進(jìn)展緩慢，極少數(shù)可出現(xiàn)發(fā)作性加重甚至數(shù)月內(nèi)死亡。約占20%-30%。VWM的病情嚴(yán)重程度與起病年齡相關(guān)，起病年齡越早，病情越重，進(jìn)展越快，存活時間越短。三、影像學(xué)改變MRI表現(xiàn)有較高特異性，表現(xiàn)為腦組織輕度腫脹，腦回略增寬，側(cè)腦室無擴(kuò)張或呈輕到中度擴(kuò)張。大腦半球白質(zhì)改變明顯。頭部MRI表現(xiàn)有特征性。起病時MRI表現(xiàn)明顯重于臨床癥狀。VMW是一個動態(tài)講展的過程，不同時期MRI表現(xiàn)不同。典型表現(xiàn):大腦戶質(zhì)彌漫對稱的異常信號，始干側(cè)腦室周圍白質(zhì)及其邊緣的深層白質(zhì)→逐漸擴(kuò)展至外周的深層白質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)，最終全部大腦白質(zhì)受累。由于不同部位白質(zhì)病變出現(xiàn)的時間不同，因此病理改變不同，F(xiàn)LAIR像表現(xiàn)也不同。1.中央白質(zhì)病變早，白質(zhì)結(jié)構(gòu)稀疏，F(xiàn)LAIR像為低信號。2.中央白質(zhì)外緣和皮質(zhì)下白質(zhì)病變較晚，多數(shù)發(fā)生白質(zhì)結(jié)構(gòu)稀疏，F(xiàn)LAIR像為高信號。隨病程進(jìn)展，腦白質(zhì)逐漸被腦脊液代替，出現(xiàn)囊性變(多在VMW晚期)：DWI、FLAIR像均為低信號。四、遺傳學(xué)特點(diǎn)本病為常染色體隱性遺傳。該病的致病基因編碼真核細(xì)胞翻譯啟動因子2B(eIF2B)。eIF2B由5個亞單位eIF2Bα、eIF2Bβ、elF2Bγ、eIF2Bδ、eIF2Bε組成,這5個亞單位相應(yīng)編碼基因EIF2B1、EIF2B2、EIF2B3、EIF2B4.EIF2B5。5個基因任一突變均可導(dǎo)致發(fā)病,95%臨床診斷的VWM患者可發(fā)現(xiàn)EIF2B1-5基因突變，但每個基因的突變率不同。詳見如下。1.EIF2B5位于3號染色體q27，突變率占65%。2..EIF2B2位于14號染色體q24，突變率占20%。3EIF2B4位于2號染色體p23.3，突變率占10%。4.EIF2B3位于1號染色體p34.20，突變率占4%。5.EIF2B1位于12號染色體q24.3，突變率占1%。五、遺傳咨詢按照常染色體隱性遺傳規(guī)律進(jìn)行遺傳咨詢。六、治療目前尚無有效治療方法。

一、概述遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變(HDLS)，也稱成人起病的腦白質(zhì)營養(yǎng)不良合并軸索球樣變，是一種罕見的疾病，為常染色體顯性遺傳。集落刺激因子1受體基因(CSFIR)是HDLS的致病基因。由CSF1R功能缺失突變造成小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙而致病。臨床最早表現(xiàn)為精神行為異常，逐漸出現(xiàn)類帕金森樣錐體外系癥狀，進(jìn)展性癡呆突出，可有癲癇發(fā)作和錐體束征。磁共振檢查中腦白質(zhì)病變主要集中在中央前回、中央后回或前頭部白質(zhì)，病變?yōu)槠瑺?，多不對稱，可延伸到內(nèi)囊后肢和腦干錐體束，疾病后期腦白質(zhì)病變?nèi)诤蠟閺浡裕橛心易?，可見額葉萎縮、胼胝體變薄。病理檢查可見彌漫的神經(jīng)軸索球樣變性以及含有色素顆粒的巨噬細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞。診斷需結(jié)合病理和基因檢測結(jié)果。目前尚缺乏有效的治療手段，以對癥治療為主。二、臨床表現(xiàn)HDLS的特征性表現(xiàn)主要有執(zhí)行功能下降、記憶力下降、人格改變、運(yùn)動障礙、癲癇樣發(fā)作及額葉癥狀(如判斷喪失、社會行為自制力缺乏及洞察力下降等)。隨著疾病進(jìn)展，臨床癥狀有明顯的個體化差異,甚至同一個家系，攜帶相同突變個體之間都有顯著差異。HDLS發(fā)病年齡20~80歲，平均40歲，病程2~11年，平均約6年。癥狀和體征如下：1.高級皮層功能損害?人格改變、記憶力下降,如運(yùn)動性失語、失寫、失算、失用，視空間障礙、抑郁、原始反射(抓握反射、吸吮反射)亢進(jìn)，視野缺損、廢用性弱視等。2.運(yùn)動和感覺障礙?步態(tài)不穩(wěn)，錐體束征陽性，偏癱或四肢癱；感覺異常(振動覺、位置覺、觸覺、痛覺閾值減低、立體覺受損)。3.帕金森和肌張力障礙癥狀?強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩、震顫(靜止性或運(yùn)動性)、姿態(tài)異常、曳行步態(tài),對左旋多巴制劑反應(yīng)差;可有肌張力障礙、陣攣樣發(fā)作、表情減少，常有聲音單調(diào)。4.小腦和腦干癥狀?球麻痹癥狀(吞咽困難、構(gòu)音障礙、言語不清、腭肌陣攣、小腦共濟(jì)失調(diào)(辨距不良、意向性震顫等)。最終HDLS患者多因痙攣、肌強(qiáng)直而長期臥床，完全失語，直至植物狀態(tài)。最常見的死亡原因是肺炎及其他繼發(fā)性感染。由于HDLS臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性，易被誤診為癡呆、帕金森病綜合征(皮質(zhì)基底節(jié)變性，多系統(tǒng)萎縮)；原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化，腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等。三、病理改變HDLS最明顯的特征是額葉和顳葉嚴(yán)重的白質(zhì)病變，也可見丘腦和尾狀核以及皮質(zhì)脊髓束和橋腦基底部出現(xiàn)萎縮（圖）。皮質(zhì)的病變可能提示由于缺乏皮質(zhì)/皮質(zhì)下投射纖維的支撐而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，或者可能因?yàn)榇┻^細(xì)胞核的白質(zhì)纖維束受損而引起這些神經(jīng)元死亡。中央前回和中央后回最容易累及，纖維則相對較少累及。MRI檢查可見雙側(cè)白質(zhì)異常信號，也可見胼胝體變薄及小腦退行性變，但這些MRI表現(xiàn)缺乏特異性。圖1.大腦額葉和頂葉中度萎縮，顳葉輕度萎縮。冠狀切片顯示側(cè)腦室明顯擴(kuò)張，皮質(zhì)下白質(zhì)嚴(yán)重萎縮。四、分子遺傳學(xué)致病基因是CSF1R，定位于5q32。該基因編碼的蛋白是集落刺激因子受體1（CSF1R），為Ⅲ型酪氨酸激酶受體，屬于血小板衍生生長因子(PDGF)受體家族，主要影響單核-巨噬細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和分化。CSF1R激酶結(jié)構(gòu)域的改變，二聚體和(或)其細(xì)胞的表達(dá)都可能受到影響。突變的CSF1R激酶無活性，影響下游靶點(diǎn)的磷酸化，引起小膠質(zhì)細(xì)胞增殖分化受阻。CSF1R突變影響酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域是HDLS的病理基礎(chǔ)。HDLS基因型與表型無直接相關(guān)性，即攜帶同一突變基因的家系個體，雖然疾病晚期都會出現(xiàn)多種神經(jīng)功能障礙，但臨床表型并不一致。HDLS與家族性顆粒樣細(xì)胞白質(zhì)腦病(POLD)的臨床表型十分相似，諸多重疊的臨床和病理特點(diǎn)及損傷機(jī)制表明，二者很可能屬于同一個疾病譜，有人提出二者合并后的新的疾病，應(yīng)該稱成年發(fā)病白質(zhì)腦病合并軸索球樣變和顆粒樣膠質(zhì)細(xì)胞(ALSP)，二者可能均為基因突變引起。五、遺傳咨詢HDLS為常染色體顯性遺傳。1.若父母雙方之一為先證者，子代被遺傳到該突變基因的概率為50%。2.若先證者的父母雙方之一受到影響，同胞患病率為50%。3.若父母雙方無明顯的臨床表現(xiàn)，同胞的患病率則較低。4.若父母雙方不攜帶先證者致病性基因突變，由于生殖嵌合的存在,同胞的患病風(fēng)險仍高于一般人群。5.先證者的子代患病率均為50%。6.家族其他成員的患病率，取決于先證者父母任一方基因型，家族成員可能處于危險之中。7.產(chǎn)前診斷,在妊娠15~18周時通過羊膜穿刺術(shù)獲得胎兒細(xì)胞進(jìn)行基因測序，可以確定是否存在致病基因突變。六、治療目前臨床尚無有效的HDLS治療方法,一般以對癥治療為主。