一、概述17號染色體上有大約8100萬個堿基對，占細胞中DNA總量的2.5%到3%。約有1200到1300基因，為某些蛋白質(zhì)的合成提供遺傳指令編碼，這些蛋白質(zhì)有多種功能。17q12缺失綜合征是指17號染色體17q12區(qū)域缺失了1.4-1.8Mb的DNA片段，影響了每個細胞內(nèi)17號染色體2份拷貝中的其中一份，導致染色體拷貝數(shù)量與結(jié)構(gòu)發(fā)生了變異，導致的一類綜合征，主要特征是有多種神經(jīng)發(fā)育異常及器官發(fā)育異常。這是一種罕見的遺傳病，發(fā)病率約為1/2萬。二、臨床表現(xiàn)17q12微缺失綜合征的主要癥狀包括顏面部異、泌尿系統(tǒng)異、生長發(fā)育異常、神經(jīng)行為異常、大腦結(jié)構(gòu)異常（罕見）、少年糖尿病及其他少見異常。1.顏面部異前額高而圓，弓形眉、外側(cè)眼瞼贅皮、眼瞼下垂，頭圍大，小下頜。2.腎或尿道結(jié)構(gòu)異常多囊腎（67%-90%）、腎缺如、腎功能異常，尿道異常。3.生長發(fā)育異常生長發(fā)育緩慢、語言發(fā)育落后、智力落后、學習障礙、手腳靈活度不好。4.神經(jīng)行為異常孤獨譜系障礙、少與人社交、運動協(xié)調(diào)能力差、癲癇、過度興奮、易激怒。5.少年糖尿病及其他少見異常胰腺發(fā)育不良（10%-20%）是糖尿病的主要原因。其他異常包括大腦結(jié)構(gòu)異常、眼科疾?。ㄑ坶g距過寬、小眼球、白內(nèi)障及視力異常等）、呼吸道與泌尿道易感染、脊柱側(cè)彎，女性生殖器官異常（少見），成人期肝病變。三、基因突變17號染色體長臂12區(qū)遺傳物質(zhì)微缺失區(qū)域包含15個基因，尤其是HNF1B和LHX1這兩個基因的缺失，是此染色體異常遺傳病患者出現(xiàn)某些典型癥狀的主要誘因。1.HNF1B基因研究結(jié)果表明：HNF1B基因與腎、肝及胰發(fā)育有關。每個細胞中HNF1B基因缺失一份拷貝，會導致胚胎腎、肝、胰和尿道發(fā)育畸形，導致了該綜合征的關鍵囊性腎病、腎發(fā)育異常、糖尿病及肝病變。這些病理改變與HNF1B基因單倍劑量不足相關，導致HNF1B基因編碼的肝細胞核因子﹣1β對胚胎期腎、肝、腸道及胰島發(fā)育相關基因表達的組織特異性調(diào)控異常。2.LHX1基因LHX1基因在胎兒發(fā)育早期就在大腦中表達，機體內(nèi)LHX1基因若是缺失一份拷貝，會導致患者出現(xiàn)智力殘障、精神和行為方面的障礙。敲除該基因的小鼠沒有子宮及卵巢，這可能與17q12缺失的女性可以出現(xiàn)子宮發(fā)育異常（MRKH）綜合征（包括先天性無陰道及陰道部份缺損）有關。此染色體區(qū)域其他基因缺失也可能使得患者出現(xiàn)17號染色體12區(qū)遺傳物質(zhì)缺失癥的一些典型癥狀。四、遺傳模式此遺傳病遵循常染色體顯性遺傳模式，即每個細胞中染色體上的基因若是缺失一份拷貝即足以誘發(fā)此病。大多數(shù)患者的家族都沒有此病的患病史。少少數(shù)是遺傳自患者父親或母親。

經(jīng)常聽家長朋友說：“我們家祖祖輩輩沒有得遺傳病的，孩子不可能是遺傳病?！庇行⑿艑⒁桑€是遵醫(yī)囑進行了遺傳性疾病相關檢查。有些根本不信，也不進行相關檢查。不幸的是，有些運氣不佳的家庭又迎來了第二個患相同疾病的孩子。令人感覺非常遺憾和無奈。群眾口中的遺傳病一般是指這個病是從祖輩傳過來的（從父輩或者祖父輩）。醫(yī)學上的遺傳病是指遺傳物質(zhì)發(fā)生改變所導致的疾病。人類的遺傳物質(zhì)是DNA，絕大部分存在于細胞核內(nèi)的染色體上（核DNA），少部分在線粒體內(nèi)（線粒體DNA）。我們的遺傳物質(zhì)都來自于上一代（核DNA的一半來自父親，一半來自母親；線粒體DNA都來自母親）。胚胎發(fā)育早期，受精卵形成后，精子和卵子攜帶的遺傳物質(zhì)組合在一起，為下一代提供一整套完整的遺傳信息。在胚胎發(fā)育期，受精卵細胞的復制分裂伴隨著遺傳物質(zhì)（DNA）的復制和再分配(到各個細胞內(nèi))。過程中受各種因素的影響如藥物、病毒感染、射線輻射、噪音等等，遺傳物質(zhì)在復制分離過程中如果出現(xiàn)了差錯，就產(chǎn)生了各種各樣的染色體畸形、基因變異（所以，孕期保健避免各種有害因素是非常重要的）。所以，遺傳性疾病可以是在某個個體新產(chǎn)生的。因此，廣義的遺傳性疾病應該有三層意思：1，是遺傳物質(zhì)改變導致的疾?。?，遺傳物質(zhì)的改變可以來自于上一代，也可以是新產(chǎn)生的；3，新產(chǎn)生的染色體異常或基因變異可以傳遞給下一代。所以，祖祖輩輩沒有患遺傳性疾病，還是不能排除患遺傳性疾病的可能。尊重臨床醫(yī)師的判斷，進行相應的檢查才是對孩子、對家庭負責的表現(xiàn)。

一、1號染色體簡述人類每個細胞中有46條染色體，分為23對。每對染色體的2個拷貝，分別來自從雙親的遺傳，形成一對。人類染色體中，1號染色體最大，大約2.49億個DNA堿基對，占細胞總DNA的約8％。識別每條染色體上的基因，是遺傳研究的一個活躍領域。因為使用不同的方法預測每條染色體上的基因數(shù)量，估計的基因數(shù)量會有所不同。1號染色體大約有2,000到2,100個基因，表達的蛋白質(zhì)在體內(nèi)發(fā)揮著各種不同的作用。1號染色體結(jié)構(gòu)模式圖遺傳學家使用這些條帶描述每條染色體上基因的位置。550條帶是檢查染色體的常規(guī)國際標準，850條帶的稱高分辨率染色體。二、1號染色體相關病癥1.1p36缺失綜合征由1號染色體短（p）臂特定區(qū)域的遺傳物質(zhì)缺失引起的。該疾病的癥狀和體征有智力殘疾、獨特的面部特征和幾種身體系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)異常。可能與該地區(qū)多個基因的喪失有關缺失片段的大小因受影響的個體而異。2.1q21.1微缺失是在每個細胞中的1號染色體缺失一小段長（q）臂。受影響的個體在q21.1區(qū)域缺失大約135萬個DNA堿基，寫為1.35兆堿基（Mb）。缺失區(qū)域的確切大小有所不同。該區(qū)域多個基因的丟失，可能導致與1q21.1微缺失相關的各種體征和癥狀。相關特征可包括延遲發(fā)育、智力殘疾、身體異常以及神經(jīng)和精神問題;有些1q21.1微缺失的個體沒有明顯的體征或癥狀。3.1q21.1微重復是在每個細胞中1號染色體的兩個拷貝之一的那條染色體上，在q21.1處的位置，遺傳物有重復區(qū)段。一些有1q21.1微重復的人，有發(fā)育遲緩、智力殘疾或自閉癥譜系障礙的特征，其溝通和社交技能受損。受影響的個體也可能患有精神疾病，例如精神分裂癥、心畸形或其他神經(jīng)或身體特征。其他有1q21.1微重復的個體沒有確定的身體，智力或行為問題。1q21.1微重復在不同的個體，1q21.1區(qū)域內(nèi)重復區(qū)段有長有短。重復區(qū)段中基因的額外拷貝，可導致有1q21.1微重復的某些個體出現(xiàn)疾病的體征和癥狀。由于一些有1q21.1微重復的人沒有明顯的病癥特征，因此認為，其他遺傳或環(huán)境因素與癥狀和體征的發(fā)展有關。神經(jīng)母細胞瘤：1p36區(qū)域內(nèi)的缺失也與神經(jīng)母細胞瘤有關。神經(jīng)母細胞瘤是一種由未成熟神經(jīng)細胞（成神經(jīng)細胞）組成的癌性腫瘤。這些缺失是體細胞突變，在人的一生中發(fā)生，但僅存在于癌變的細胞中。大約25％的神經(jīng)母細胞瘤患者有1p36.1-1p36.3區(qū)域的缺失，與的神經(jīng)母細胞瘤嚴重程度有關。缺失區(qū)域可能含有一種基因，可以阻止細胞生長和分裂太快或以不受控制的方式分裂，稱腫瘤抑制基因。當腫瘤抑制基因缺失時，可能發(fā)生癌癥。研究人員在1號染色體缺失區(qū)域發(fā)現(xiàn)了幾種可能的腫瘤抑制基因。（2）血小板減少癥-缺乏橈骨綜合征：1號染色體的1q21.1區(qū)域的缺失，涉及到大多數(shù)血小板減少癥-缺失半徑（TAR）綜合征。TAR綜合征的特征是每個前臂中沒有橈骨，且血小板細胞減少。TAR綜合征的1號染色體中的缺失，從染色體的長（q）臂消失了至少200,000個DNA堿基（或200kb），稱RBM8A的基因。大多數(shù)患有TAR綜合征的人，在1號染色體的一個拷貝中有缺失，其消失了RBM8A基因的一個拷貝，且每個細胞中RBM8A基因的另一個拷貝中有突變。RBM8A基因提供了RNA結(jié)合基序蛋白8A蛋白的指令。該蛋白質(zhì)涉及許多其他有重要功能蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。導致TAR綜合征的RBM8A基因突變，導致RNA結(jié)合基序蛋白8A的總量減少，使某些組織的發(fā)育出現(xiàn)問題。現(xiàn)在還沒有個體1號染色體的兩個拷貝都有缺失病例的報道。在腦和腎的腫瘤中鑒定了1號染色體的短（p）臂中的缺失。在骨髓增生異常綜合征的疾病中報道了染色體長（q）臂的重復，這是一種血液和骨髓疾病?；加羞@種疾病的人的紅細胞數(shù)量較少（貧血）且患白血病的風險增加。其他染色體病癥：1號染色體的數(shù)量或結(jié)構(gòu)的其他變化，可以出現(xiàn)多種影響：延遲生長和發(fā)育、獨特的面部特征、出生缺陷和其他健康問題。1號染色體還可以出現(xiàn)短（p）或長（q）臂的額外片段（部分三體性1p或1q），每個細胞中染色體短臂或長臂的缺失片段（部分單體1p或1q），或稱環(huán)1號染色體的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。當染色體在兩個位置斷裂，且染色體臂的末端融合在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)時，出現(xiàn)環(huán)狀染色體。根據(jù)遺傳生育網(wǎng)資料編輯。

脂肪酸代謝障礙是一組與脂肪酸線粒體內(nèi)氧化代謝有關的疾病的總稱。由脂肪酸在線粒體進行β-氧化酶過程中的酶缺陷或轉(zhuǎn)運蛋白功能障礙所引起。常見疾病包括原發(fā)性肉堿缺乏癥(PCD)、多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(MADD)、短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(SCAD)、中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(MCAD)及極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(VLCAD)等。酮體代謝障礙包括酮體的合成和分解代謝障礙，其中β酮硫解酶缺乏癥相對常見。這類疾病主要病理機制為能量代謝障礙及繼發(fā)的低血糖、高氨血癥，酮體代謝障礙及并酮體過度蓄積中毒。過度饑餓、勞累、感染及手術(shù)等應激易導致病情加重，出現(xiàn)急性代謝紊亂。急性代謝紊亂時，立即限制脂類攝入，靜脈補充葡萄糖維持血糖水平及保持能量供應，予左卡尼汀治療及其他對癥、支持治療。急性代謝紊亂期的能量支持需較平時增加20%~50%。PCD患者需終生補充左卡尼汀治療。部分MADD患者需口服大劑量維生素B2治療。其余無特異性藥物治療或效果不佳的，主要靠生活干預和飲食治療，部分疾病也需口服左卡尼汀等藥物輔助治療?；颊邞苊鈩诶?，避免長時間空腹，嬰幼兒需多餐飲食。一般新生兒平均3h喂養(yǎng)1次；<6個月的嬰兒4h喂養(yǎng)1次；6~12個月時，白天4h喂養(yǎng)1次，夜間可間隔6~8h喂養(yǎng)1次；1~7歲時，白天4h喂養(yǎng)1次，夜間可間隔10h喂養(yǎng)1次；成人一般可空腹8h(4~12h)。空腹時間較長時可口服生玉米淀粉。代謝相對穩(wěn)定的患者對日常膳食能量、碳水化合物的需求不比普通人高，但應避免高脂飲食，推薦每日脂肪供能占總能量攝入的25%~30%。長鏈脂肪酸(LCT)代謝缺陷：應限制膳食LCT的攝入，添加中鏈脂肪酸(MCT)并補充必須脂肪酸。極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(VLCAD)：嬰兒期膳食脂肪供能占總能量攝入的40%~45%，嚴重患者LCT供能10%，MCT供能30%。對于輕、中度患者，LCT和MCT各提供20%的能量。在兒童期和成年期，脂肪供能減至25%~30%，嚴重者需將LCT限制在5%~10%的能量范圍內(nèi)，補充MCT提供約20%~30%的能量。輕度或中度患者LCT供能限制在15%~20%。對于無癥狀的VLCAD患者是否限制LCT尚有爭議，有學者認為低脂飲食的情況下無需刻意限制LCT。線粒體三功能蛋白缺乏或長鏈羥?；o酶A脫氫酶缺乏癥：不論有無癥狀均建議盡早開始限制LCT，增加MCT，參照嚴重VLCAD患者的標準。LCT代謝障礙患者運動前進食碳水化合物或MCT(0.25~0.50g/kg)可增強耐受性，減少代謝損傷。中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(MCAD)：脂肪供能占30%，頻繁喂養(yǎng)，夜間可給予生玉米淀粉口服，如某些嬰幼兒配方奶粉、天然椰子油含MCT相對高，應避免。β酮硫解酶缺乏癥：緩解期適當限制蛋白和脂肪攝入，推薦每日蛋白攝入量1.5~2.0g/kg，可適當提高碳水化合物比例。脂肪酸氧化障礙類疾病患者易繼發(fā)肉堿缺乏，需補充左卡尼汀，但LCT代謝障礙類疾病對補充左卡尼汀治療有爭議，因為長鏈?；o肉堿積累有引起心律失常的風險。值得注意的是，低脂飲食易導致必須脂肪酸缺乏及脂溶性維生素缺乏，需定期監(jiān)測并補充。核桃油或亞麻籽油必需脂肪酸含量高，比例適宜，適合補充。

“如果只選一種，首選篩查尿還是血？”，相信這也是許多臨床醫(yī)生的困惑——即如何用最少的檢查，來提高篩查陽性率。血是做血漿氨基酸（20多種氨基酸，14+種疾?。?、血?；鈮A（40種?；鈮A，26種疾?。?，而尿有機酸分析（100多種有機酸、氨基酸、糖醇，數(shù)十種疾?。?；血主要起篩查意義，尿有篩查也有確診意義，但并非尿可以完全替代血，二者篩查疾病譜不同，有交叉；血（?；鈮A和氨基酸）主要檢查代謝前端物質(zhì)，具有高通量，樣品處理簡單，可以診斷40多種疾??；而尿（有機酸）檢測代謝末端物質(zhì)（垃圾），靈敏度高，可定量，可診斷數(shù)十種疾?。?0+）；血氨基酸和尿有機酸主要檢測小分子病，血酰基肉堿可檢測小分子病，也可以檢測部分大分子病。

“針對福利院的患兒，我經(jīng)手的篩查串聯(lián)質(zhì)譜陽性率幾乎為零，有時候都不想做這個檢查了”。福利院兒童，都是棄嬰，很大一部分孩子都有發(fā)育異常，然而即便是在這樣特殊的群體篩查IEM陽性率依然不高，為什么呢？其實換句話說，這是IEM篩查陽性率低問題。首先，遺傳代謝缺陷病屬于罕見病，發(fā)病率本來就低，廣撒網(wǎng)，陽性率當然不會高；其次，并不是所以患兒都需要做血漿氨基酸、血酰基肉堿和尿有機酸分析（以下簡稱遺傳代謝三項），對于普通患兒只需要通過法定新生兒篩查即可（當然，許多國家和地區(qū)都傾向于普遍篩查，以便早期診斷）。那么，如果不想每個患兒都做，那如何提高IEM篩查陽性率呢？這是個比較難回答的問題。以下情況可能提示需要做遺傳代謝三項，比如：特殊家族史孕產(chǎn)史（夭折、流產(chǎn)、孕期胎動少、胎位異常等）；臨床表現(xiàn)用已知疾病無法解釋，特別是不明原因的發(fā)育落后、智力低下（大部分遺傳代謝缺陷病都會累及神經(jīng)系統(tǒng)）、肌張力低下或升高、肝脾大、骨骼發(fā)育畸形、皮疹或異常毛發(fā)體味，常為多系統(tǒng)多器官功能紊亂；特別提出“后退”比“落后”更具有篩查意義；而且受感染等因素誘發(fā)而急性起病，涉及多器官多系統(tǒng)紊亂的，往往是小分子遺傳代謝缺陷??；后退或緩慢進展或單器官少器官受累往往提示大分子遺傳代謝缺陷病或貯積病；從普通生化角度看，常表現(xiàn)出不能解釋的代酸、高乳酸、低血糖、高氨血癥、肌酶升高、肝功能異常等；還有，遺傳代謝三項只是IEM檢查的一個手段而非全部手段，許多IEM遺傳代謝三項檢查是正常的，比如戈謝病、溶酶體貯積病、粘多糖病、糖原累積病等等，這些疾病往往要通過特殊代謝產(chǎn)物分析或酶學或基因檢查才能確診。遺傳代謝三項主要用于篩查小分子IEM，大分子IEM往往需特定的檢驗手段才能確診。另外，陽性率低還和篩查時機有關系，比如遺傳代謝三項受是否發(fā)作或危象時的影響，受食物影響（篩查陰性，不能排除），一類代謝產(chǎn)物涉及多種疾病，許多遺傳代謝病沒有特征性代謝譜，最終需要酶學和基因檢查。

戊二酸血癥Ⅱ型（glutaricacidemiatypeⅡ）是一種罕見的遺傳代謝病，屬于線粒體脂肪酸代謝病，又稱多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥，常染色體隱性遺傳病，我國發(fā)病率約為1/60000。發(fā)病機制電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白與電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白脫氫酶是線粒體脂肪酸β氧化電子傳遞過程中不可缺少的轉(zhuǎn)運體，戊二酸血癥Ⅱ型患者編碼線粒體電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白α或β亞基或電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白脫氫酶的基因異常，導致電子轉(zhuǎn)運體功能缺陷，引起線粒體多種?；o酶A脫氫酶脫氫產(chǎn)生的電子不能下傳，脂肪酸β氧化代謝障礙，能量不足，代謝紊亂，產(chǎn)生有機酸類代謝毒物，多臟器損害。臨床表現(xiàn)由于基因缺陷類型及酶缺陷程度的不同，戊二酸血癥Ⅱ型患者輕重不一，可以在新生兒到老年發(fā)病，臨床表現(xiàn)輕重不一，可分為2型，即新生兒期發(fā)病型和遲發(fā)型。1.新生兒期發(fā)病型：多為早產(chǎn)兒，表型較重，常有低血糖腦病、肌張力低下、呼吸困難或呼吸急促、嚴重酸中毒。一些患兒有類似于異戊酸血癥患者的特殊“汗腳”氣味?？砂榛虿话橛邢忍旎危娌俊⑴K器異常）。此型患者多對維生素B2反應不良，由于病情危重，合并癥多，預后不良，常在出生后數(shù)日或數(shù)月內(nèi)死亡。2.遲發(fā)型：多隱匿起病，發(fā)病時間從生后數(shù)周至成期，個體差異較大。可出現(xiàn)間歇發(fā)作性嘔吐、低血糖、酸中毒、昏迷，或在兒童期無任何癥狀，成人期發(fā)生發(fā)作性嘔吐、低血糖、肝大和近端肌病。還可伴有進行性脂質(zhì)沉積性肌病、肉堿缺乏或進行性錐體外系運動障礙等其他表現(xiàn)。發(fā)病誘因常常是發(fā)熱、感冒、腹瀉、饑餓、疲勞、飲酒、暴飲暴食或藥物。曾有患者酗酒后猝死，亦有運動中猝死（如馬拉松長跑中猝死）。實驗室檢查1.常規(guī)生化檢查：血轉(zhuǎn)氨酶及心肌酶譜增高，可伴有低酮性低血糖，急性發(fā)作期明顯，一些患者伴代謝性酸中毒、低酮癥性低血糖、高脂血癥、高尿酸血癥。2.尿有機酸分析：典型患者尿液可檢出大量的有機酸，如戊二酸、乙基丙二酸、3-羥基異戊酸、2-羥基戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷酸、異戊酰甘氨酸等二羧基酸尿，在疾病的發(fā)作期才能檢測到，輕癥或間歇期可能正常。3.血氨基酸肉堿譜分析：典型患者血液多種?；鈮A（短、中和長鏈?；鈮A，C4～C18）增高，游離肉堿可正?；蚪档?。4.影像檢查：常有脂肪肝，一些患者合并心肌病，腦損害的患者可有腦萎縮、基底節(jié)損害等異常。5.肌肉活檢：肌纖維內(nèi)大量脂滴沉積，以Ⅰ型肌纖維受累為主，改良Gomori三原色染色可見破碎肌紅細胞，電鏡下亦可見脂質(zhì)沉積性肌病的病理改變。6.基因檢測診斷依靠實驗室檢查明確診斷，對于高度懷疑的患者應盡早和反復多次進行尿有機酸檢測及血液氨基酸和?；鈮A譜分析，不能輕易地肯定或否定診斷，基因分析可協(xié)助診斷。治療1.急性發(fā)作期：給予高碳水化合物飲食，靜脈滴注葡萄糖，以保證熱量。并應限制脂肪攝入，同時可給予小劑量左卡尼汀。大劑量維生素B2對早發(fā)型患者有效，多數(shù)遲發(fā)型有效。2.穩(wěn)定期：低脂、高碳水化合物飲食，根據(jù)病情給予維生素B2、左卡尼汀。對于維生素B2無效的患者，可以口服苯扎貝特。3.生活管理：規(guī)律飲食，避免長時間饑餓，避免疲勞。4.規(guī)避誘發(fā)急性發(fā)作的危險因素：如紅霉素、阿奇霉素、阿司匹林、丙戊酸、酒，以免誘發(fā)瑞氏綜合征。預防1.避免近親結(jié)婚。2.攜帶者篩查：患者的父母及同胞應進行基因分析，遺傳咨詢，父母再生育時通過胎兒基因分析可進行產(chǎn)前診斷。3.新生兒篩查，早期干預，避免發(fā)病，保護臟器，減少死亡及殘障。從嬰兒到老年均可發(fā)病酒后昏迷的50歲大叔：王叔叔平素生活很規(guī)律，幾乎不沾酒。這天聚會，老同學輪番勸酒，王叔叔推辭不過，干了兩小杯。乘車回家途中就不行了，嘔吐，昏迷，幸虧熱心的司機師傅叫來救護車。醫(yī)院急診室檢查發(fā)現(xiàn)血糖幾乎低到0，轉(zhuǎn)氨酶、肌酶高的嚇人，高脂血癥。一邊輸液點滴葡萄糖和各種藥，一邊檢查，才知道王叔叔患的是戊二酸血癥Ⅱ型，成年發(fā)病，算輕型，因為抹不開面子喝酒差點送了卿卿性命。王叔叔從此滴酒不沾，長期服用維生素B2。青春期的熊孩子：洋洋小學時很乖，靦腆，品學兼優(yōu)，只是愛喊累，怕餓。12歲時開始躥個，脾氣大變，任性，不愛上學，偏食，總說腿疼、頭痛。大家都擔心洋洋出了心理問題，開始各種檢查，發(fā)現(xiàn)洋洋患脂肪肝、心肌肥厚、心電圖有室性早搏，這下家長緊張了，意識到冤枉了洋洋。后來，經(jīng)過血液、尿液、基因分析確診戊二酸血癥Ⅱ型，服用維生素B2和左卡尼汀后洋洋康復，跟以前一樣的招人喜歡。一家兩個嬰兒夭折：第1個女嬰，出生時看起來好好的，不到2天時突然臉色蒼白，不喘氣了，趕緊叫來醫(yī)生，孩子已經(jīng)猝死了。因為沒有到新生兒篩查的采血時間，沒有做代謝篩查。第2個是男嬰，35周早產(chǎn)，一出生就直接轉(zhuǎn)到了NICU，孩子精神很差，不愛吃奶，低血糖，肝大，肝損害，心肌肥厚，多囊腎，浮腫......。經(jīng)過血液、尿液、基因分析確診戊二酸血癥Ⅱ型，維生素B2、左卡尼汀無效，沒能留住這個小生命。母親懷第3胎時做了羊水細胞基因分析，沒有患戊二酸血癥Ⅱ型，出生后發(fā)育正常。一家人的生活總算撥開烏云見太陽。

GA1的治療—在癥狀發(fā)生前治療GA1能大幅降低神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥風險。GA1的具體治療包括含生長所需最少量自然蛋白質(zhì)的低蛋白膳食。與其他有機酸血癥類似，可在耐受范圍內(nèi)逐漸增加蛋白質(zhì)攝入量，具體取決于年齡、生長發(fā)育及血漿必需氨基酸水平。通常在6歲前，低蛋白膳食應加入不含色氨酸及賴氨酸的氨基酸混合物。大多數(shù)未經(jīng)治療的GA1患者在6歲前發(fā)生急性腦病危象，其促發(fā)因素包括感染病、接種疫苗后的發(fā)熱反應及手術(shù)。膳食治療在6歲后解除限制，且應遵循代謝專科診療中心的指導。雖然不常規(guī)給予核黃素(100-300mg/d)，但它也是GCDH的輔因子，故可聯(lián)用左卡尼汀[100-200mg/(kg·d)靜脈給藥，或100-300mg/(kg·d)，分3次口服]。肌張力障礙的治療可能包括巴氯芬或丙戊酸。GA1小鼠模型治療成功與兩種因素直接相關：腦組織戊二酸水平的控制，以及谷氨酸鹽和γ-氨基丁酸(gammaaminobutyricacid,GABA)水平的維持。質(zhì)子磁共振波譜分析可檢測消耗的谷氨酸鹽和GABA(即將發(fā)生腦損傷的標志物）。這些結(jié)果有助于改善GA1患者的治療及監(jiān)測策略。GA1的預后—未診斷和未治療的患兒很可能發(fā)生腦萎縮，有發(fā)育遲緩和錐體束征，例如亢進的深腱反射、痙攣性張力及跖伸肌反應。神經(jīng)影像學檢查常見腦外積液、額顳區(qū)萎縮及彌漫性白質(zhì)密度減低。膳食治療有望改善這些表現(xiàn)。如果最初通過NBS診斷后采用左卡尼汀和低蛋白膳食治療，并且間發(fā)疾病期間避免了代謝失代償發(fā)作，GA1兒童則可正常發(fā)育。

戊二酸血癥1型/GA1的臨床表現(xiàn)?—?GA1的臨床表現(xiàn)多變，似乎與生化表型和基因型無關。不同于其他有機酸血癥，GA1很少在新生兒期表現(xiàn)出來。受累兒童常在出生后1年內(nèi)或之后發(fā)生代謝失代償，特征為酮癥酸中毒、高氨血癥、低血糖和腦病，往往伴有感染和發(fā)熱。一項納入77例患者的研究顯示，失代償發(fā)生在出生后18個月內(nèi)，且?guī)缀蹩偸前l(fā)生于感染性疾病期間。這些患兒還有不可逆的肌張力障礙性運動障礙，而認知功能不受影響，但常有口面運動障礙造成的喂養(yǎng)困難。不過，約25%的患兒僅有輕微或沒有失代償及腦病發(fā)作。這些患兒存在肌張力障礙(常誤診為腦性癱瘓)，還有運動發(fā)育遲緩和智力障礙。部分患兒表現(xiàn)為急性硬膜下出血或慢性硬膜下積液，這可能誤診為兒童虐待或搖晃嬰兒綜合征。急性出血發(fā)生機制可能為腦萎縮致使腦橋靜脈受牽拉從而增加了脆性?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為腦小型大頭畸形。若該表現(xiàn)在出生時就有，則為GA1的最初體征。部分患兒頭圍在出生時正常，但在嬰兒期迅速增大。代謝失代償與急性對稱性紋狀體壞死有關，后者的病程、影像學表現(xiàn)及不可逆性均類似于腦卒中，且可導致肌張力障礙。殼核受損可致發(fā)育突然停止。尸檢研究證實了腦小型大頭畸形及紋狀體萎縮的表現(xiàn)。一項尸檢研究納入了6例患者(8月齡至40歲)，神經(jīng)元缺失似乎出現(xiàn)在腦病發(fā)作后不久，且為非進行性。此外，所有腦區(qū)(不僅僅是紋狀體)的戊二酸濃度明顯升高。這提示腦損傷可能與有機酸清除效率有關。大約20%的患兒有癲癇發(fā)作，20%-30%有硬膜下出血或積液。其他癥狀包括失眠、過熱、多汗和厭食。初始數(shù)據(jù)提示GA1患者的腎功能逐漸下降，但暫無長期研究證據(jù)。GA1的診斷?—?尿液中戊二酸和3-羥基戊二酸的濃度升高。酮癥發(fā)作時，戊烯二酸和二羧酸的排泄可能比3-羥基戊二酸的排泄更顯著。戊二酰肉堿(glutarylcarnitine,C5DC)的血漿濃度升高，而肉堿水平降低。有兩種獨特的生物化學類型。典型表現(xiàn)為血液及尿液中的戊二酸代謝物異常升高，而另一種低排泄類型表現(xiàn)為戊二酸代謝物水平正?；驑O輕微升高，且可能被NBS漏診。確診依據(jù)是測得白細胞或成纖維細胞中的GCDH活性缺乏，或者使用分子技術(shù)發(fā)現(xiàn)致病突變。

極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,VLCADD)屬于較罕見的脂肪酸代謝障礙性疾病，屬于常染色體隱性遺傳病，多發(fā)于嬰幼兒，是嬰兒期潛在猝死性疾病之一。VLCADD的發(fā)病率在世界不同人種之間為1/10萬～1/2.5萬，據(jù)報道沙特阿拉伯為1/37000，美國為1/63481，日本為1/93000。我國暫無全國性流行病學統(tǒng)計，部分地區(qū)如湖南省約為1/188394，浙江省約為1/1236665，蘇州地區(qū)患病率約1/70424，泉州約為1/91136，患病率與地域性有差異。VLCADD病因VLCADD是線粒體內(nèi)脂肪酸β氧化中的第一步關鍵酶極長鏈?；o酶A脫氫酶(VLCAD)的基因ACADVL突變所導致的。ACADVL基因位于17p13.1，含20個外顯子，編碼655個氨基酸，已報道的突變?yōu)?70種。VLCAD在肝臟、心肌、骨骼肌、皮膚成纖維細胞的線粒體中均有表達，通過一系列酶催化的作用下完成長鏈脂肪酸的β氧化過程。如果VLCAD缺陷將導致體內(nèi)長鏈脂肪酸代謝障礙，不能氧化分解供能，積蓄在細胞內(nèi)，對肝臟、心肌、骨骼肌等產(chǎn)生毒性作用，從而導致疾病的發(fā)生。VLCADD病癥VLCADD的臨床具有異質(zhì)性，表現(xiàn)為不同的發(fā)病年齡和嚴重程度，可從無癥狀到致病結(jié)局，可發(fā)生在新生嬰兒期、嬰兒期、兒童期、成年期。還可因長時間的激烈運動、禁食或發(fā)熱、疾病誘發(fā)。主要可分為心肌病型(VLCAD-C)、肝型(VLCAD-H)、肌病型(VLCAD-M)。心肌病型最常見的一種嚴重早發(fā)型，患兒致死率高。通常新生兒或嬰兒早期起病，主要表現(xiàn)為低酮癥性低血糖、腦病、心包積液、肌無力、新生兒猝死、心肌酶升高、肥厚性心肌病、心律失常等，心肌肥厚和心律失?？芍滤馈８涡蛬雰和砥诨蛴變浩谄鸩?，主要以低酮癥性低血糖為主可伴有肝功能異常，癥狀較輕，不伴心肌損害和心肌肥厚，但未經(jīng)及時診斷和治療也會有生命危險。肌病型遲發(fā)型癥狀輕，青少年或成人期起病，表現(xiàn)為運動不耐受、橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿等，嚴重可發(fā)生腎功能衰竭，可伴有肌無力、肌肉痛性痙攣或肌痛。VLCADD相關檢查實驗室患者常有低酮性低血糖，急性期可有代謝性酸中毒，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脫氫酶升高，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高。肌病型患者可有肌紅蛋白尿，尿常規(guī)異?；虬橛心I功能異常。串聯(lián)質(zhì)譜血酯酰肉堿譜分析VLCAD缺陷最主要的代謝產(chǎn)物以肉豆蔻烯酰基肉堿（C14:1）升高最為明顯，因此將此項指標作為診斷極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥最重要的代謝指標。尿氣相質(zhì)譜有機酸分析可發(fā)現(xiàn)二羧酸尿癥，可有己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等水平升高，但輕癥患者或伴有橫紋肌溶解患者可無二羧酸尿癥。病理檢查檢查可見肝臟脂肪變性、心肌和骨骼肌脂質(zhì)沉積。酶學分析皮膚纖維細胞、外周血淋巴細胞、心肌和骨骼肌細胞或組織進行VLCAD活性測定明確診斷?；驒z測檢測分析出2個等位基因致病突變是確診金標準。診斷與鑒別對于有臨床表現(xiàn)的患者可懷疑此病，實驗室檢查可明確診斷，基因分析出2個等位基因致病突變?yōu)榇_診金標準。此外，對于只檢測出1個基因致病突變的患者可綜合成纖維細胞脂肪酸β-氧化分析、VLCAD酶活性分析、VLCAD蛋白表達的免疫反應抗原分析等特殊檢查以確診。鑒別：心肌病型VLCADD需要與系統(tǒng)性原發(fā)性肉堿缺乏癥、肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶II（CPTII）缺乏、肉堿?；鈮A移位酶缺乏癥、嚴重的多種?；?CoA脫氫酶缺乏癥、長鏈3-羥基?；o酶A脫氫酶/三功能蛋白缺乏癥相鑒別。相關治療VLCADD治療原則主以避免空腹、感染和疲勞，限制長鏈脂肪酸的攝入同時給予高碳水化合物、低脂補充中鏈甘油三酯（MCT）飲食，以及對癥處理和預防并發(fā)癥。避免空腹最為簡單有效的預防措施是頻繁喂養(yǎng)，可以為機體提供足夠的熱量和能量，根據(jù)年齡段選擇不同的方案。如果在夜間或緊張活動時可給予生玉米淀粉以加強對空腹的耐受。飲食結(jié)構(gòu)飲食主要以碳水化合物為主，減少脂肪尤其是長鏈脂肪酸攝入，但務必保證必需的脂肪酸的攝入，同時補充足夠的蛋白質(zhì)。與長鏈脂肪酸不同，中鏈脂肪酸可以被中鏈?；o酶A脫氫酶氧化，繞過VLCAD，所以MCT可以完全代謝，為此可以為機體提供所需的能量。藥物治療①左卡尼汀肉堿的使用對于治療脂肪酸β氧化障礙疾病一直存有爭議。據(jù)資料了解，左卡尼?。ㄗ笮鈮A）配合飲食治療可以明顯緩解VLCADD患者的心功能異常。短期的使用可以促進酮體生成、減少空腹低血糖發(fā)生，但如果過多則對機體產(chǎn)生毒性作用。②苯扎貝特有研究表明，過氧化物酶體增殖激活受體激動劑苯扎貝特（Bezafibrate）可通過刺激ACADVL基因表達，增強酶活性，從而提高遲發(fā)型患兒皮膚成纖維細胞脂肪酸氧化能力。雖然已被證實會增加VLCAD缺陷細胞中的氧化作用，但體內(nèi)有效性仍有爭議。治療藥物苯扎貝特（Bezafibrate）、左卡尼?。ㄗ笮鈮A）特殊類：中鏈甘油三酯補劑、Dojolvi（三庚酸甘油酯）、維生素B2部分相關診療機構(gòu)上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院韓連書主任醫(yī)師、教授、碩士生導師擅長：小兒內(nèi)分泌和遺傳代謝病，包括苯丙酮尿癥、酪氨酸血癥、楓糖尿病、瓜氨酸血癥、同型半胱氨酸血癥、甲基丙二酸血癥、戊二酸血癥－I、II型及多種羧化酶缺乏癥等有機酸血癥，肉堿轉(zhuǎn)運障礙、短鏈、中鏈、極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥癥等脂肪酸代謝病等。出診科室：兒科醫(yī)學研究所出診時間：周二下午周三下午周五上午具體時間以實際掛號為準上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院邱文娟主任醫(yī)師、碩士生導師擅長：小兒遺傳代謝病，糖原累積病、PKU、瓜氨酸血癥、高氨血癥、甲基丙二酸、脂肪酸代謝異常（肉堿缺乏癥、多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥、極長鏈脂肪酸脫氫酶缺乏癥）、溶酶體病等，遺傳代謝病的產(chǎn)前診斷。出診科室：兒科醫(yī)學研究所出診時間：周二周三下午周四上午周五下午具體時間以實際掛號為準北京大學第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授，博士生導師，擅長：遺傳代謝性疾病的診斷與治療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時間：周五全天、周三上午具體時間以實際掛號為準總結(jié)①對于VLCADD來說，新生兒篩查是該病早期診斷和治療最具意義的，早診斷早治療，改善患兒的預后生活。②VLCADD屬于常染色體隱性遺傳病，患者父母再次生育再發(fā)風險為25%，所以對于所有患者以及其家人需要提供必要的遺傳咨詢和對高風險胎兒進行產(chǎn)前診斷。