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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 楓糖尿癥(MapleSyrupUrineDisease,簡稱MSUD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳的支鏈氨基酸代謝病，因患兒尿液中排出大量-酮-β-甲基戊酸,帶有楓糖漿的香甜氣味而得名，又稱槭糖尿病、支鏈酮酸尿癥。楓糖尿癥的發(fā)病率和種族地區(qū)的不同存在較大的差別。美國為1/18萬，澳大利亞為1/25萬，德國為1/17.8萬，日本為1/50萬，中國臺灣為1/10萬，中國大陸為1/13.9萬。01楓糖尿癥病因楓糖尿癥是由于BCKAD的缺陷導致支鏈氨基酸代謝受阻，體內(nèi)支鏈氨基酸及其酮酸衍生物蓄積，亮氨酸及α-酮異己酸干擾腦的氨基酸轉運、腦苷脂合成缺乏，髓鞘形成障礙，繼而出現(xiàn)腦萎縮、腦發(fā)育障礙等一系列的神經(jīng)系統(tǒng)毒性損害。是一種常染色體隱性遺傳代謝病。02楓糖尿癥病癥楓糖尿癥臨床可表現(xiàn)為尿液中具有香甜的楓糖氣味、生長發(fā)育落后、神經(jīng)癥狀等，可分為5種類型，可分為經(jīng)典型、中間型、間歌型、硫胺反應型和脂酰胺脫氫酶缺陷型，不同類型其癥狀可有所不同。1.?經(jīng)典型經(jīng)典型?最嚴重的一型。酶活性為正常的0%～2%，出生時正常，發(fā)病早癥狀嚴重并且發(fā)展非常迅速。通?；純撼錾?2小時后，在耵聹中即出現(xiàn)楓糖漿氣味；出生后12～24小時在尿液和汗液中有特殊的楓糖味；2～3天出現(xiàn)酮尿、易激惹和喂養(yǎng)困難；4～5天開始出現(xiàn)嚴重的代謝紊亂和腦病癥狀，表現(xiàn)為哺乳困難、陣發(fā)性嘔吐、拒食、嗜睡、呼吸暫停、驚厥發(fā)作、肌張力增高等；生后7～10天可出現(xiàn)昏迷和中樞性呼吸衰竭，若不及時治療，大多數(shù)的患兒在出生后數(shù)天死于嚴重的代謝紊亂。2.?中間型患者癥狀較經(jīng)典型輕，在任何年齡階段均可發(fā)病。酶活力為正常人的3%～30%，血中支鏈氨基酸和支鏈酮酸僅輕度增高。表現(xiàn)為生長緩慢、發(fā)育落后、喂養(yǎng)困難、易激惹、在耵聹中有楓糖漿氣味，應激情況下可以出現(xiàn)嚴重的代謝紊亂和腦病。3.?間歇型通常在嬰兒晚期或兒童期發(fā)病。酶活性為正常人的8%～16%。呈間歇發(fā)作，早期生長發(fā)育均正常，多在感染和手術等應激情況下發(fā)作，表現(xiàn)為發(fā)作性共濟失調和酮癥酸中毒，極少數(shù)的嚴重者可引起死亡。4.?硫胺反應型酶活力為正常人的30%～40%。?臨床表型類似于中間型，智力發(fā)育輕度落后，無明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，用維生素B1（硫胺素）治療后可以明顯改善臨床表現(xiàn)和生化指標。5.?脂酰胺脫氫酶缺陷型這種比較?少類似于中間型。但往往會伴有嚴重的乳酸血癥，也可有神經(jīng)系統(tǒng)受損，如生長發(fā)育延遲及肌張力低下等表現(xiàn)。03楓糖尿癥檢查/診斷楓糖尿癥患者一般需要行多種實驗室檢查，比如生化檢測、血漿氨基酸譜分析、尿支鏈α-酮酸測定、基因分析等，以幫助醫(yī)生明確診斷、判斷病情。頭顱MRI是重要的影像學診斷方法，對疾病造成的顱內(nèi)損害診斷有重要意義。維生素B1負荷試驗可以為后續(xù)的治療提供指導。1、新生兒篩查通過串聯(lián)質譜技術（MS/MS）、高效液相色譜法（HPLC）檢測血中的總亮氨酸（XLE）（leu、ile、allo-ile）及別異亮氨酸（allo-ile）可以篩查新生兒MUSD。2、生化檢測對于輔助診斷有一定幫助。楓糖尿癥患者血糖可減低或正常，血氨可增高，尿酮體陽性，代謝性酸中毒、陰離子間隙增加。血清鈉及滲透壓減低。部分患兒在急性期可有低血糖。3、血漿氨基酸譜分析串聯(lián)質譜技術只能檢測血中亮氨酸（包括異亮氨酸）及纈氨酸增高，亮氨酸/苯丙氨酸比值增高。異亮氨酸及別異亮氨酸增高是楓糖尿癥診斷的金標準。3、尿支鏈α-酮酸測定一般采用氣相色譜-質譜技術進行尿有機酸分析，MSUD患者尿中亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的α-酮酸衍生物即2-酮異己酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮異戊酸排出增加。4、支鏈酮酸脫氫酶復合體酶活性測定可采用外周血白細胞、培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞、肝細胞、羊水細胞及絨毛細胞等進行酶活性測定，方法繁瑣，臨床上很少開展。5、基因檢測對楓糖尿癥的致病基因進行Sanger或二代基因測序進行明確診斷。鑒別診斷NBS的建議性生化結果包括（亮氨酸+異亮氨酸）與丙氨酸和苯丙氨酸的全血濃度比高于特定篩選實驗室的臨界值。后續(xù)血漿氨基酸分析通常顯示BCAA和異亮氨酸濃度升高。MSUD的診斷通過鑒定BCKDHA、BCKDHB或DBT中的雙等位基因致病變異來確認。04楓糖尿癥治療1.急性期治療主要為積極處理感染等導致分解代謝的應激狀態(tài)，提供足夠能量保證患者組織蛋白合成，維持水電解質平衡，防止腦水腫等并發(fā)癥。必要時采用血液透析迅速清除代謝毒物，快速有效改善病情。2.慢性期治療飲食治療是?MSUD?患兒治療的關鍵，需長期高能量低支鏈氨基酸飲食及定期監(jiān)測血清支鏈氨基酸水平。為維持患兒正常生長和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，MSUD?患兒需配方奶或氨基酸粉與脫支鏈氨基酸牛奶混用以滿足能量需求。3.肝移植及肝細胞移植肝移植后幾小時患兒?BCAA?代謝趨于平穩(wěn)，亮氨酸耐受量增加了近?10倍，雖然移植前后亮氨酸水平下降不明顯，但移植后血?leu?較穩(wěn)定。效果明顯。缺點是肝移植手術創(chuàng)傷大、難度高、并發(fā)癥多、供肝來源稀缺，不利于廣泛開展。肝細胞移植技術也已經(jīng)取得較大進展。相關藥物硫胺素（Thiamine）葡萄糖–胰島素滴注05相關診療機構武漢同濟醫(yī)院羅小平主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，博士生導師擅長：兒童內(nèi)分泌疾病、遺傳代謝病及新生兒疾病。北京兒童醫(yī)院桑艷梅主任醫(yī)師，教授，博士生導師擅長:先天性高胰島素血癥，新生兒糖尿病，兒童糖尿病，身材矮小，性早熟，甲狀腺疾病，腎上腺疾病等小兒內(nèi)分泌疾病。結語糖友應謹遵醫(yī)囑。每日攝取足量碳水化合物的同時,應盡量選擇升糖指數(shù)低的食物,患兒的飲食應以補充不含亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸特殊配方奶粉或氨基酸粉為主，在飲食過程中還需定期監(jiān)測血漿氨基酸水平。楓糖尿癥也是一種遺傳性疾病，再次生育需要進行產(chǎn)前咨詢。2022年07月14日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 曾有這么一則新聞，有一人家生了個胖小子，但這個胖小子在出生后半個多月就出現(xiàn)了吐奶、嘔吐、嗜睡等情況，精神狀況很差，并且特別奇怪的是皮膚變的越來越暗沉，家人很著急，帶孩子去醫(yī)院就診。經(jīng)過醫(yī)院一系列的檢查，最終在基因分析上診斷出了問題。檢查結果顯示孩子X染色體的NROB1基因有變異的情況，不過因為診斷與治療的及時，孩子才暫時脫離生命危險，而造成孩子這樣的病癥就是先天性腎上腺發(fā)育不良。先天性腎上腺發(fā)育不良(congenitaladrenalhypoplasia，AHC)是一種由NROB1(DAX-1)基因突變導致的X染色體連鎖的隱性遺傳病，所以也被叫做先天性X連鎖腎上腺發(fā)育不良。女性雜合子為攜帶者，在男性則會發(fā)病。通?；颊叱錾缶涂沙霈F(xiàn)明顯的腎上腺功能不全和低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)表現(xiàn)。在歐美以及日本地區(qū)其發(fā)生率為1/1.25萬，我國目前缺乏流行病學相關數(shù)據(jù)資料。01AHC病因DAX-1基因編碼細胞核受體超家族的一種孤兒蛋白——“DAX-1”蛋白，在下丘腦、垂體、腎上腺皮質以及性腺中睪丸間質細胞、支持細胞、卵泡膜和顆粒層細胞的發(fā)育過程中起關鍵的作用。而DAX-1基因突變導致蛋白質合成或功能異常，以致腎上腺皮質發(fā)育障礙，類固醇激素合成缺陷。還可能導致下丘腦GnRH細胞和垂體促性腺激素細胞發(fā)育障礙，導致性腺功能減退。02AHC病癥AHC一般在嬰兒期起病，腎上腺皮質功能不全為典型癥狀，在青春期可表現(xiàn)為不發(fā)育或發(fā)育不全。隨著疾病的發(fā)展，患者由單純的腎上腺功能低下發(fā)展到第二性征的障礙，也可伴隨智力發(fā)育遲緩。1、先天性腎上腺發(fā)育不全患者的高發(fā)年齡為嬰兒期，表現(xiàn)為腎上腺皮質功能不全，如高血鉀、低血鈉與脫水、代謝性酸中毒、低血糖、嘔吐、休克等。皮膚色素沉著，尤其在暴露處、摩擦處、瘢痕以及乳暈、腋窩、陰囊處。2、多數(shù)患者青春期表現(xiàn)為不發(fā)育或發(fā)育不全。少數(shù)患者可以表現(xiàn)為兒童早期高雄性激素癥、單純性鹽皮質激素缺乏，青春期可出現(xiàn)假性性早熟或自發(fā)性青春發(fā)育等。在皮膚暴露處、摩擦處、乳暈、陰囊出現(xiàn)皮膚色素沉著。3、危重患者還可出現(xiàn)腎上腺危象，患者對感染、外傷等各種應激的抵抗力有不用程度的減弱，可出現(xiàn)惡心、嘔吐。腹痛或腹瀉、嚴重脫水、血壓降低、心律快、脈細弱、精神失常、常有高熱、低血糖癥、低血鈉癥，甚至危及生命。4、并發(fā)癥智力發(fā)育遲緩，AHC可表現(xiàn)為易疲勞、肌肉痙攣、乏力、體重減輕、食欲下降、情感淡漠等，同時記憶也可受影響，出現(xiàn)幻覺、妄想、昏迷、譫妄等癥狀。5、AHC可導致生育問題，先天性腎上腺發(fā)育不全導致性激素分泌障礙，從而引起患者青春期第二性征受影響。03AHC檢查1、實驗室檢查ACTH升高，血或尿皮質醇降低或正常，腎素活性升高，醛固酮降低。還可發(fā)現(xiàn)血鉀偏高，血鈉偏低，低血糖。由于糖皮質激素缺乏，少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度或中度高血鈣。大部分患者青春期后性激素檢測符合HH，男性患者睪酮水平低下，F(xiàn)SH、LH基線水平偏低或正常，GnRH興奮試驗可呈低平曲線，也可表現(xiàn)為升高的曲線，其峰值可達到正常范圍。雄烯二酮、硫酸脫氫表雄酮、11-脫氧皮質醇水平較低。2、影像學檢查CT可見腎上腺腺體體積較小或正常。有部分患者表現(xiàn)為單側腎上腺缺失。部分患者可見雙側腎上腺發(fā)育欠佳。垂體影像多無明顯異常。3、基因檢查DAX-1基因突變類型包括無義突變、移碼突變、錯義突變。無義突變可發(fā)生于整個基因區(qū)域內(nèi)，如發(fā)生在靠近C端通常疾病程度較重，而發(fā)生在N端則較輕，如遲發(fā)性AHC；移碼突變可發(fā)生于整個基因區(qū)域，對基因和蛋白功能影響大；錯義突變集中在DAX-1的配體結合區(qū)，參與蛋白疏水核心的幾個氨基酸為熱點突變位點。此外，還有部分AHC還可合并鄰近基因缺失而出現(xiàn)相應的臨床表現(xiàn)，如甘油激酶缺陷癥(GKD)、杜興肌營養(yǎng)不良、生長發(fā)育遲緩(ILRAPL1基因)等的臨床癥狀。通過基因檢測等檢查與自身免疫性艾迪生病、腎上腺腦白質營養(yǎng)不良、家族性促腎上腺皮質激素抵抗綜合征等疾病進行鑒別。04AHC治療1、腎上腺皮質功能不全治療表現(xiàn)出急性腎上腺功能不全的嬰幼兒和兒童需要及時接受治療，包括心肺復蘇、液體替代治療和靜脈氫化可的松治療。密切監(jiān)測血壓、心率、血糖、電解質等，積極尋找并去除應激因素。一旦患兒病情穩(wěn)定，建議終生補充氫化可的松，大部分患者需同時聯(lián)用氟氫可的松替代。2、HH的治療對于男性患者，睪酮替代療法能夠促進第二性征的發(fā)育。對于有生育需求的患者，可選擇GnRH脈沖治療或人絨毛膜促性腺激素(hCG)與尿促性腺激素(HMG)聯(lián)合間斷肌內(nèi)注射治療。該類患者誘導精子產(chǎn)生成功率低，可能是因為DAX-1基因缺陷致使睪丸功能受損。但曾報道過DAX-1基因突變的患者通過輔助生殖技術應用睪丸精子提取物進行胞漿內(nèi)注射(TESE-ICSI)，成功生育后代的病例。3、腎上腺危象治療腎上腺危象為內(nèi)科急癥，應積極搶救。①補充液體：典型的危象患者液體損失量約達細胞外液的1/5，于初治的第1、2天內(nèi)應迅速補充生理鹽水。對于以糖皮質激素缺乏為主、脫水不甚嚴重者補充鹽水量適當減少。應補充葡萄糖液以避免低血糖。②糖皮質激素：立即靜注大劑量氫化可的松，此后如病情好轉可逐漸減量，并過渡至口服。③積極治療感染及其他誘因。相關治療藥物根據(jù)患者情況補充糖皮質激素、鹽皮質激素、性激素。1、糖皮質激素氫化可的松（Hydrocortisone）氫化可的松是人工合成也是天然存在的糖皮質激素。2、鹽皮質激素氟氫可的松（Fludrocortisone）氟氫可的松是唯一的藥學上可用的鹽皮質激素，通常以每天0.05至2毫克的劑量使用。在疾病和壓力期間糖皮質激素需求增加，所有服用替代糖皮質激素的人都需要在疾病，手術，嚴重受傷或嚴重疲勞的情況下增加劑量。3、性激素睪酮（Testosterone）睪酮(又稱睪丸素、睪丸酮或睪甾酮)是一種類固醇荷爾蒙，由男性的睪丸或女性的卵巢分泌，腎上腺亦分泌少量睪酮，具有維持肌肉強度及質量、維持骨質密度及強度、提神及提升體能等作用。對低促性腺激素性性腺功能減退者，從青春期或青春期后開始，需終身進行睪酮替代治療。促性腺激素（Gonadotropin,Gn;gonadotropinhormone,GTH）簡稱促性素,包括由腺垂體分泌的LH、FS泌的hCG和eCG。助產(chǎn)和試管嬰兒等領域適用，有報道使用促性腺激素治療后患者生育成功。部分相關診療醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院伍學焱??醫(yī)學博士、教授、博士研究生導師、北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師、北京協(xié)和醫(yī)院垂體-性腺學組負責人專注于生長發(fā)育、生殖、激素與衰老及下丘腦-垂體-性腺疾病的基礎和臨床研究；擅長各類內(nèi)分泌及代謝疾病的診治復旦大學附屬中山醫(yī)院卞華?博士生導師、醫(yī)學博士、現(xiàn)任復旦大學附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任擅長糖尿病及各種內(nèi)分泌疾病如甲狀腺、腎上腺、垂體疾病的診治工作，尤其擅長代謝內(nèi)分泌疾病、糖尿病、脂肪肝及骨質疏松癥、甲狀腺疾病的診治。先天性腎上腺發(fā)育不良是一種遺傳性罕見病，為了更好的避免家族后代出現(xiàn)患兒，要做好生育前的基因檢測。除了要注意觀察患者治療中的身體狀況，治療外還要患者養(yǎng)成一個規(guī)律生活習慣，良好的飲食和適量的運動，可以幫助患者恢復到健康的身體。2022年07月14日270
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 精氨酸酶缺乏癥(Arginasedeficiency)，又稱精氨酸血癥(Argininemia),是一種常染色體隱性遺傳的代謝疾病，是先天性尿素循環(huán)障礙中比較少見的類型。1969年由Terheggen等首次報道。精氨酸酶(EC3.5.3.1)有兩種同工酶，I型存在于肝臟，為精氨酸酶的主要類型；II型存在于肝外組織，含量較少。精氨酸酶缺乏導致精氨酸不能順利轉化為瓜氨酸，血液及尿液中精氨酸濃度增高，尿素生成障礙，引起神經(jīng)、肝臟等多臟器損害。國內(nèi)外關于精氨酸酶缺乏癥發(fā)病率的研究資料較少，在美國的新生兒發(fā)病率為1/1000000～1/300000。在日本該病的發(fā)生率大約是1/350000。目前國內(nèi)外報道較多的是散發(fā)的病例報告。隨著液相串聯(lián)質譜技術的應用與普及，精氨酸酶缺乏癥患者的檢出率明顯增加。精氨酸酶缺乏癥的癥狀1.癥狀：精氨酸酶缺乏癥患者的臨床表現(xiàn)復雜，因人而異。典型的臨床表現(xiàn)為進行性痙攣和癱瘓(肌肉僵硬，肌張力增加，反射能力增強)，認知功能下降，體型縮小。高氨血癥很少或通常很輕微，通常很少發(fā)生在新生兒身上。大多數(shù)患者從3個月到4歲開始出現(xiàn)精神活動惡化的癥狀。2.特征性癥狀：高血氨癥，由于應激，如高蛋白飲食或感染，或禁食，嬰兒會出現(xiàn)嚴重的高氨血癥，導致易怒、嗜睡、拒食、呼吸困難、嘔吐，甚至昏迷。兒童可出現(xiàn)惡心、吞咽困難、笨拙、易摔倒等癥狀。3.進行性神經(jīng)損傷：在嚴重的情況下，這種疾病可能發(fā)生在新生兒早期，出生后幾天可能會發(fā)生驚厥，導致高死亡率。智力低下、痙攣性麻木和共濟失調是兒童從嬰兒期到學齡的主要表現(xiàn)。4.癲癇：半數(shù)以上的兒童有癲癇發(fā)作，常為強直陣攣性發(fā)作，但也可能有單純局灶性癲癇、復雜局灶性癲癇、全身強直、精神障礙甚至癲癇持續(xù)狀態(tài)。5.其他：神經(jīng)外科病變罕見，主要影響肝臟。肝損傷可表現(xiàn)為輕度肝細胞損傷，甚至凝血障礙和急性肝衰竭。在新生兒期，肝內(nèi)膽汁淤積引起黃疸、肝腫大、肝纖維化等；肌肉痙攣會導致脊柱側凸或脊柱前凸。精氨酸酶缺乏癥如何診斷1.血氨測定患者血氨不同程度增高。2.血液氨基酸檢測精氨酸增高，精氨酸與鳥氨酸比值增高（大于0.8）。3.尿液有機酸檢測急性發(fā)作期尿液乳清酸濃度升高，但病情穩(wěn)定或低蛋白飲食狀態(tài)下尿液乳清酸呈正常狀態(tài)。4.精氨酸酶活性測定肝組織或紅細胞精氨酸酶活性降低。5.基因檢測ARG1基因分析是確診精氨酸酶缺乏癥的主要技術，發(fā)現(xiàn)致病突變有助于指導遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷。關于精氨酸酶缺乏癥的治療方案可以通過飲食干預、藥物及肝移植治療，可減低血氨濃度，緩解病情。1.飲食：限制天然蛋白質，低精氨酸飲食，飲食以高碳水化合物和脂肪為主，注意補充其他必需氨基酸和營養(yǎng)素。2.藥物治療：苯甲酸鈉或苯丁酸鈉可促進氨的排泄，控制高氨血癥。3.酶替代治療：采用重組人精氨酸酶可降低體內(nèi)精氨酸水平。4.紅細胞替換療法：靜脈滴注紅細胞懸液可改善重癥精氨酸酶缺乏癥患者的生化代謝狀況，緩解癥狀。5.肝移植：可以顯著提高患者精氨酸酶水平，是確切有效的治療方法。6.對癥治療：針對合并癥對癥治療，如抗癲癇藥物、物理治療等。治療精氨酸酶缺乏癥的藥物對精氨酸酶缺乏癥的嬰兒(個體)的治療包括藥物：1、苯甲酸鈉(Sodiumbenzoate):苯甲酸鈉是天然防腐劑，也是一種廣泛使用的食品防腐劑，和藥用輔料。在許多食品中，苯甲酸鈉與苯甲酸及其酯類一起天然存在。2、苯丁酸鈉(Sodiumphenylbutyrate):苯丁酸鈉(又名苯基丁酸鈉）該化合物用于治療尿素循環(huán)障礙，因為其代謝物提供了尿素循環(huán)的替代途徑，以允許排出過量的氮。苯基丁酸鈉代謝物可使腎臟排出過量的氮氣代替尿素，加上透析，氨基酸補充劑和蛋白質限制飲食，出生時尿素循環(huán)障礙的兒童通?？梢源婊畛^12個月?；颊呖赡芤簧夹枰邮苤委?。3、卡谷氨酸(Carglumicacid):卡谷氨酸是用于乙酰谷氨酸合酶所致的急性高氨血癥的輔助治療及慢性高氨血癥的維持治療。卡谷氨酸片劑可變構活化性線粒體內(nèi)的氨甲酰磷酸合酶，在酶促作用下將氨轉化化為尿素排出體外，給藥24小時內(nèi)能有效降低體內(nèi)氨水平。4、苯丁酸甘油酯(Glycerolphenylbutyrate):苯丁酸甘油酯,是用于治療某些先天性尿素循環(huán)障礙的藥物。該藥物通過防止體內(nèi)氨的有害累積起作用。它是美國FDA批準的處方藥。適用于2個月以上的任何人。5、聚乙二醇精氨酸酶(Pegzilarginase)：聚乙二醇精氨酸酶，是一種酶替代療法，用增強型人體精氨酸酶，促進體內(nèi)精氨酸代謝，降低患者血液中升高的精氨酸水平。聚乙二醇精氨酸酶相對于安慰劑治療24周的療效和安全性，主要終點是血漿精氨酸相對基線水平的降低。目前國內(nèi)相關診療機構中國兒童遺傳代謝病研究中心2014年11月21日，由首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院與中國初級衛(wèi)生保健基金會合作建立的“中國兒童遺傳代謝病研究中心”成立暨揭牌儀式在北京兒童醫(yī)院舉行。中心將在兒童遺傳代謝病的篩查、診斷、治療、干預、救助以及宣傳、培訓和研究等方面全方位開展工作，努力減少我國出生缺陷，提高人口素質。全國人大常委會副委員長、農(nóng)工黨中央主席陳竺出席儀式并指出，這是貫徹落實11月19日李克強總理主持召開的國務院常務會議精神的重大舉措，是社會公益組織和醫(yī)療機構開展合作，關注我國兒童健康事業(yè)發(fā)展，預防和控制兒童罕見病的創(chuàng)新之舉。北京大學第一醫(yī)院兒科楊艷玲研究員、教授、主任醫(yī)師，博士生導師。1984年獲得北京醫(yī)科大學臨床醫(yī)學專業(yè)學士學位。1996年獲得日本東京醫(yī)科齒科大學醫(yī)學部兒科學博士學位。中華醫(yī)學會兒科分會臨床營養(yǎng)學組副組長、內(nèi)分泌遺傳代謝學組顧問;中華預防醫(yī)學會出生缺陷預防與控制專委會常委、殘疾預防與控制專委會常委、新生兒篩查學組副組長;中國醫(yī)師協(xié)會臨床遺傳學分會委員、青春期醫(yī)學專業(yè)委員會臨床生化學組副組長、兒科分會神經(jīng)修復學組副組長、檢驗醫(yī)師分會線粒體疾病檢驗醫(yī)學專家委員會副主任委員;北京醫(yī)學會罕見病分會遺傳代謝病學組組長、兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組副組長;亞洲遺傳代謝病學會理事?！吨腥A兒科雜志》、《中華實用兒科臨床雜志》、《中國當代兒科雜志》、《臨床兒科雜志》編委，北京醫(yī)學會鑒定專家。上海交通大學附屬兒童醫(yī)院呂擁芬中國醫(yī)師協(xié)會青春期醫(yī)學青年工作委員會委員，上海市罕見病防治基金會專家。主持、參與多項市局級、國家級科研課題。主要研究方向為性早熟、矮小癥、甲狀腺疾病、性發(fā)育異常、先天性腎上腺皮質增生癥、兒童低血糖癥等小兒內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及包括氨基酸、有機酸、脂肪酸氧化代謝障礙、尿素循環(huán)障礙、溶酶體貯積病等在內(nèi)的遺傳代謝性疾病的篩查、診治及隨訪。2015年赴澳大利亞Women‘s＆children‘sHospitalAdelaide進修。目前，精氨酸酶缺乏癥雖然可治療緩解，但是費用比較高，希望未來都可以用的起這些治療藥物，還有展望一下基因治罕見病療方面的進展。2022年07月14日1183
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 1概述短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥（short-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency，SCADD；MIM201470）是由于短鏈?；o酶A脫氫酶(short-chainacyl-CoAdehydrogenase,SCAD,或ACADS)基因缺陷造成血丁酰肉堿和尿中乙基丙二酸蓄積的一種脂肪酸氧化代謝障礙疾病。由Amendt等1987年報道了首例SCADD患者，早期認為是SCADD相對嚴重的疾病，近年來隨著串聯(lián)質譜(MS/MS)新生兒疾病篩查的廣泛開展，多數(shù)通過新生兒篩查診斷的患者無明顯臨床癥狀。2流行病學SCADD的發(fā)病率有種族和地區(qū)的差異，以丁酰肉堿(C4)作為SCADD篩查指標的美國、德國、澳大利亞的串聯(lián)質譜新生兒疾病篩查資料提示其發(fā)病率約為1/95000。在串聯(lián)質譜進行擴大新生兒疾病篩查開展之前，患者一般由于發(fā)育遲緩、低血糖、癲癇和行為異常等臨床表現(xiàn)進行選擇性檢查而獲得診斷。目前我國SCADD發(fā)病率尚未明確。3發(fā)病機制短鏈?；o酶A脫氫酶(SCAD)為線粒體β氧化代謝通路?；o酶A脫氫酶家族中一個重要酶，SCAD結構上和中鏈脂酰輔酶A脫氫酶（MCAD)以及極長鏈脂肪酸脫氫（VLCAD)的序列有高度同源性。在體內(nèi)主要可催化C4-C6的短鏈輔酶A脫氫，但其活性最強的底物為丁酰(C4)輔酶A,其輔酶為黃素腺嘌吟二核苷酸(FAD),由FAD將電子轉移至電子轉運黃素蛋白(ETF)和電子轉運黃素蛋白脫氫(ETFDH),進入線粒體呼吸鏈進行氧化磷酸化產(chǎn)生ATP供能。SCAD是一個同型四聚體的線粒體黃素酶蛋白，每個SCAD單體包含一個FAD輔基，F(xiàn)AD與SCAD的結合，對SCAD蛋白活性，折疊修飾及穩(wěn)定性具有重要作用。SCAD首先細胞質中形成蛋白前體，轉運入線粒體基質中經(jīng)過修飾折疊形成活性蛋白。SCAD缺陷導致丁?；o酶A蓄積，丁酞輔酶A旁路代謝生成丁?；鈮A、丁酞基甘氨酸，丁酸鹽或通過丙酸輔酶A羧化酶作用生成乙基丙二酸(EMA),因此SCAD的生化學標志性代謝物為血中丁酰肉堿和尿中的乙基丙二酸升高。但乙基丙二酸同時也可以在另外一個線粒體呼吸鏈缺陷疾病乙基丙二酸腦病和多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥中升高。目前認為乙基丙二酸是SCAD酶缺陷非特異的生化指標，與SCAD酶活性的缺乏程度不相關。4遺傳學SCAD缺乏癥呈常染色體隱性遺傳，致病基因ACADS基因位于染色體12q24.31，長約13k6，含10個外顯子，編碼412個氨基酸。1989年隨著ACADS的cDNA明確，基因診斷了首個SCAD缺乏癥患者，迄今國際上已經(jīng)報道70余種ACADS基因突變類型，大部分為錯義突變。研究發(fā)現(xiàn)SCAD缺乏癥患者中常見的2個突變c.625G→A(G209S)及c.511C→T(R147W),這兩種突變的純合子或雜合子中69%伴有乙基丙二酸尿，14%為正常人。對694例美國新生兒的干血濾紙片分析這兩個常見突變顯示，c.625G→A突變占所有檢測的等位基因的22%，c.511C→T突變占3%。另一項對荷蘭1036例新生兒的研究提示5.5%為c.625G→A突變的純合子，31.3%為c.625G→A突變雜合子。多數(shù)SCAD缺乏癥患者是這兩個常見突變的純合子或復合雜合子（c.625G→A/c.625G→A，c.511C→T/c.511C→T,c.625G→A/c.511C→T)或兩者之一與其他致病突變的復合雜合子。Pedersen等報道了基于乙基丙二酸尿、丁酰肉堿升高和（或）肌肉或成纖維細胞的SCAD酶活性降低而診斷的114例SCAD缺乏癥患者，除了4例外其他均有臨床癥狀，c.625G→A和c.511C→T突變分別占所有檢查的等位基因的67%和8%，相比在對照100個丹麥等位基因分別占21%和8%。114例患者中11例的兩個等位基因攜帶罕見突變，39例為一個罕見突變和上述兩個常見突變之一的雜合子，64例為兩個常見突變的純合子或復合雜合子。SCAD缺乏癥亞洲人群的發(fā)病率明顯低于白種人，c.625G→A突變在西班牙裔中攜帶率高達30%，明顯高于非洲-美國的9%和亞洲的13%。這些常見突變在SCAD缺乏癥發(fā)病中作用和機制尚不明確，但其在正常人群中也占有相當比例，提示它們不足以單獨引起SCAD缺陷的發(fā)病，可能需要聯(lián)合其他遺傳和環(huán)境因素才能致病，例如在特殊的代謝壓力條件下（溫度升高）或與其他一個致病突變組合或有其他基因調控因素參與作用等方導致SCAD酶活性降低和發(fā)病。5臨床表現(xiàn)SCADD患者發(fā)病年齡新生兒到成人不等，多數(shù)起病于5歲以內(nèi)，Pedersen等所報道114例SCADD患者中，25%患者生后第一天發(fā)病，61%患者生后1歲內(nèi)發(fā)病，4%患者10歲以后發(fā)病。起初報道的確診患者多為新生兒起病，隨著患者增多，臨床表現(xiàn)輕型者逐漸增多，臨床過程不可預測，有的患者臨床為暫時性表現(xiàn)，隨著時間延長癥狀漸改善。臨床表現(xiàn)與基因型及SCAD酶活性缺乏程度均無明顯相關性，許多新生兒疾病篩查檢出患者可多年無癥狀。SCADD患者的臨床表現(xiàn)不同于其他脂肪酸氧化代謝（低酮性低血糖、脂肪肝以及心肌病等），主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)方面，發(fā)育遲緩是最常見的表現(xiàn)。其他常見的癥狀有語言發(fā)育落后和肌張力低下、驚厥、肌病、生長遲緩和喂養(yǎng)困難、昏睡和行為問題。有時可見到患者有畸形、心肌病、宮內(nèi)發(fā)育遲緩和呼吸抑制，偶見急性酸中毒發(fā)作報道。曾有研究提示SCADD與孕母的急性脂肪肝和HELLP綜合征（以溶血、肝酶升高和血小板減少為特點的妊娠疾?。┫嚓P。2006年,VanMaldegenm等對31例荷蘭SCADD患者研究發(fā)現(xiàn)其臨床表現(xiàn)主要為發(fā)育落后、癲癇、行為異常和低血糖等，且大部分臨床表現(xiàn)較重患者均攜帶c.625G→A純合突變。來自三組較大例數(shù)的患者研究顯示，20%存在生長發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難及肌張力減退，25%表現(xiàn)為發(fā)育落后和抽搐。隨著美國和澳大利亞對SCADD進行新生篩查，其新生兒臨床表現(xiàn)多變。2002年Rhead等對17例新生兒篩查診斷的SCADD患兒進行了出生后2年臨床隨訪并未發(fā)現(xiàn)任何臨床癥狀。一項由16個代謝中心發(fā)布關于44例新生兒SCADD可表現(xiàn)為反復發(fā)作短暫性酮癥低血糖，隨著疾病進展可發(fā)展為語言發(fā)育遲緩、智力低下等。大部分無臨床癥狀SCADD嬰幼兒通過新生兒篩查診斷。6實驗室檢查1.血串聯(lián)質譜?；鈮A譜分析?血丁酰基肉堿（C4)升高是SCADD患者主要的生化指標，有時也可有C5?；鈮A升高。2.尿氣相質譜有機酸分析?可發(fā)現(xiàn)尿中特異性的乙基丙二酸（EMA)升高，但EMA升高并非SCADD的特異性改變，EMA也可在戊二酸血癥Ⅱ型、線粒體病中出現(xiàn)。在有代謝壓力時，尿中同時可有甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸、丁酰肉堿等升高。在不發(fā)病時，尿中可無相應有機酸檢出。尿丁酰肉堿升高需與正常人中的異丁酰肉堿相鑒別，同時也尿丁酰肉堿可在異丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥、乙基丙二酸腦病和支鏈?；o酶A氧化障礙疾病中檢出。3.SCAD酶活性測定檢測SCAD酶活性的方法多樣，可對患者的皮膚成纖維細胞、骨骼肌細胞等組織進行酶活性測定，其酶活性減低可明確診斷。4.基因檢測?檢測ACADS基因突變情況是確診SCADD的金標準，對于新生兒篩查出C4升高和尿EMA異常升高者，可進行基因診斷，可針對ACADS基因熱點突變c.625G→A、c.511C→T進行基因篩查，若無熱點突變可通過對ACADS基因的10個外顯子設計引物進行聚合酶鏈反應(PCR)和DNA測序尋找突變以明確診斷。7診斷和鑒別診斷1.診斷?對臨床表現(xiàn)疑似脂肪酸氧化代謝障礙患者行血尿質譜檢測發(fā)現(xiàn)尿EMA及丁酰基甘氨酸升高，血C4升高者，并通過對患者成纖維細胞或者骨骼肌行SCAD酶學檢查，發(fā)現(xiàn)其酶活性降低。由于SCAD酶活性檢測復雜，可活檢患者皮膚組織培養(yǎng)后，進行酰基肉酰譜分析，也可反映其SCAD酶活性高低。而臨床上對疑似SCADD患者常行基因檢測明確診斷。在基因診斷中可先對常見的熱點突變進行分析，在排除熱點突變后對ACADS基因全外顯子進行聚合酶鏈反應(PCR)及測序尋找基因突變明確診斷。目前SCADD基因型及表型的相關性尚未明確，攜帶雙等位基因突變SCADD患者的生化指標及SCAD酶活性較僅攜帶多態(tài)位點患者改變更顯著。2.鑒別診斷?尿中的EMA升高不能診斷SCADD，與戊二酸血癥Ⅱ型、乙基丙二酸腦病相鑒別。尿丁酰肉堿升高需與正常人中的異丁酰肉堿相鑒別，同時也可在異丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥、乙基丙二酸腦病和支鏈?；o酶A氧化障礙疾病中檢出。8治療對SCADD治療資料少且對該病尚無統(tǒng)一的治療共識，目前主要處理措施是改善臨床癥狀，低脂飲食，可適當補充肉堿或維生素B2（核黃素），避免長時間禁食。1.對于反復性發(fā)作的SCADD?患者可與其他脂肪酸氧化代謝障礙疾病的治療方法類似，主要是減少分解代謝同時增加其他途徑供能來源。急性發(fā)作期，可靜脈給予10%葡萄糖溶液［速率為8-lOmg/(kg·min)]或者口服葡萄糖液抑制分解代謝，尤其對于惡心嘔吐的不能口服口服葡萄糖的患者。低血糖不是常見癥狀，但可給予類似治療。這些處理措施似不能明顯改善其臨床病程，但患者癥狀會隨年齡好轉。預防性的措施主要為避免長時間的空腹。2.左旋肉堿?對于肉堿補充治療脂肪酸β氧化障礙疾病一直存有爭議。通過攝入左旋肉堿增加丁?；鈮A代謝物，減少尿中EMA排出。在SCAD（-/-）缺陷小鼠的動物研究中發(fā)現(xiàn)，增加肉堿的攝入降低血及組織中的丁酰肉堿水平，與患者的研究結果并不一致。3.維生素B2（核黃素）FAD為SCAD蛋白的輔助因子，對SCAD蛋白功能發(fā)揮重要作用，核黃素作為分子伴侶可修飾突變蛋白及穩(wěn)定突變蛋白構象。核黃素治療有效性只有散在報道，1995年Kmoch及Dawson等對SCADD患兒使用低脂飲食、左旋肉堿【50mg/(kg·d)】及核黃素(200mg/d)進行治療，其臨床癥狀得到改善。2010年,VanMaldegem等對核黃素【1Omg/(kg·d)】治療16例SCADD患者研究中發(fā)現(xiàn)，高劑量治療后尿中EMA排出減少，臨床癥狀改善，停止攝入核黃素后癥狀復現(xiàn)，提示高劑量的核黃素治療SCADD可改善臨床及生化指標。也有核黃素治療無效的報道。使用左旋肉堿和維生素B2治療SCADD的可行性及有效性仍需被證實。9預防1.遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷?對SCADD高危家庭產(chǎn)前診斷是優(yōu)生優(yōu)育，防止同一遺傳病在家庭中重現(xiàn)的重要措施。對有本病家族史的夫婦及先證者可進行DNA分析，并對其胎兒進行產(chǎn)前診斷。家族成員DNA分析也可檢出雜合子攜帶者，進行遺傳咨詢。2.新生兒篩查無癥狀患者的存在，早期診斷的益處就顯得不明確，自然病程也不太清楚，包括最佳治療方法也不明確，因此美國ACMG組織中部分專家建議將SCAD缺乏癥排除出核心篩查疾病之外，也有人建議將其作為次級篩查疾病。在英國、丹麥、荷蘭，該病均未被新生兒疾病篩查范圍。2022年07月14日1866
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 多種羧化酶缺乏癥(multiplecarboxylasedeficiency，MCD)是一種常染色體隱性遺傳的有機酸代謝病，根據(jù)所缺乏的酶不同可分為：生物素酶缺乏癥(biotinidasedeficiency，BTDD，MIM253260)和全羧化酶合成酶缺乏癥(holocarboxylasesynthetas，HCS，MIM253270)兩種類型。BTDD在全世界范圍的發(fā)病率約1/60000，巴西發(fā)病率最高，約1/9000。HICS缺乏癥的發(fā)病率僅在日本有報道，約1/100000。我國在MCD的篩查診斷方面起步較晚，患兒均為出現(xiàn)癥狀就診后得以診斷。迄今為止，我國仍未將MCD等遺傳代謝病列為常規(guī)新生兒篩查內(nèi)容，對于MCD的病例報道尚不足20例，對于該病的發(fā)病率也無報道。1998～2002年北京大學第一醫(yī)院率先應用尿有機酸分析(GC-MS)及干濾紙片BT活性測定篩查診斷了6例BT缺乏癥.摘自——《多種羧化酶缺乏癥的診斷及基因突變研究進展》1981年Wolf等系統(tǒng)闡述了MCD的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、生化檢查和治療方法。1983年報道了首例BT缺乏癥。1998年首先描述了BT基因結構：全長約23kb，由4個外顯子和3個內(nèi)含子組成，共編碼543個氨基酸。2001年首先描述了HCS基因結構：全長約250kb，由14個外顯子組成，其中第6～14外顯子包含所有的編碼序列，共編碼726個氨基酸。發(fā)病機制生物素是B族水溶性維生素，游離生物素直接通過腸道進入游離生物素池，蛋白結合生物素以生物胞素形式進入人體，再經(jīng)代謝后進入游離生物素池。游離生物素是線粒體丙酰輔酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶和甲基巴豆酰輔酶A羧化酶的輔酶，參與碳水化合物、蛋白質和脂肪三大營養(yǎng)物質的代謝。全羧化酶合成酶(HCS)將生物素與上述各種脫輔基羧化酶結合，生物素的羧基通過酰胺酶與這些羧化酶特異性賴氨酸氨基結合，生成活性的全羧化酶，全羧化酶經(jīng)蛋白分解降解成生物胞素，生物素酶清除酰胺酶結合，釋放賴氨酸、賴氨酰肽及游離生物素，進入生物素再循環(huán)。BTDD是由于生物素酶活性下降，使生物胞素及食物中蛋白結合生物素裂解成生物素減少，生物胞素堆積，影響生物素的體內(nèi)再循環(huán)及腸道吸收，導致內(nèi)源性生物素不足。生物素生成不足或生物素與多種羧化酶結合障礙均可影響生物素依賴的丙酰輔酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶和甲基巴豆酰輔酶A羧化酶的輔酶的活性，使支鏈氨基酸的分解代謝、脂肪酸合成、糖原異生障礙，乳酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸櫞酸及3-羥基丙酸等異常代謝產(chǎn)物在血、尿中蓄積，導致一系列臨床癥狀。臨床表現(xiàn)全羧化酶合成酶缺乏型：該型又稱早發(fā)型，主要發(fā)生于嬰兒期，發(fā)病基因定位于21q22.1。多數(shù)患兒于出生后數(shù)天內(nèi)即發(fā)病，但亦可于生后數(shù)小時或出生后15個月才發(fā)病。發(fā)病初期皮膚表現(xiàn)為頭部脂溢性皮炎，受累頭發(fā)變細、脫落，嚴重者可全禿，睫毛及眉毛亦可脫落。皮損亦可累及口周、鼻周及其他褶皺部位。此外還可伴有多種難治性皮損，如濕疹、全身性紅斑、脫屑以及局布皮炎等。患兒常伴有呼吸急促或暫停，出現(xiàn)代謝性酸中毒時癥狀更明顯。此外還可有喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育遲緩、嘔吐、骨骼肌張力減退、嗜睡及驚厥發(fā)作等．后者對抗驚厥藥反應差，嚴重者可出現(xiàn)酮癥酸中毒性昏迷?；純貉陛p度升高，尿中有機酸聚積．包括甲基檸檬酸、乳酸、3一羥基異戊酸、3一羥基丙酸及3一甲基巴豆酰甘氨酸等均升高。此型患兒用生物素治療效果不佳。生物素酶缺乏型：該型又稱遲發(fā)型，多于青少年期發(fā)病。皮損類似于全羧化酶合成酶缺乏型，如脂溢性皮炎、腔口周圍皮炎、濕疹、過敏性皮炎等。頭發(fā)干燥、細軟、稀疏、易脫落，但發(fā)根仍完好?；純撼＠^發(fā)感染，以白念珠菌感染最常見。其他表現(xiàn)有肌痙攣、肌張力減退、共濟失調、痙攣性癱瘓、神經(jīng)性耳聾、視神經(jīng)萎縮等，這些表現(xiàn)可間歇性發(fā)生或逐步加重，也可延遲發(fā)生，應激時常引起急性發(fā)病。部分患者尚有脊髓、腦白質、錐體外系受累。少數(shù)患者并發(fā)結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、口角炎、會陰炎等。25％。50％的患兒有呼吸困難，表現(xiàn)為喘鳴、通氣過度及窒息，給予氧氣療法及支氣管擴張劑無效?；颊叨喟橛型Y酸中毒、高血氨血癥和有機酸尿，通常以3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基丙酸、甲基檸檬酸及乳酸升高顯著。此型患者及時補充生物素預后良好。實驗室檢查串聯(lián)質譜分析MCD患兒血3-羥基異戊酰肉堿增高，可伴有丙酰肉堿或丙酰肉堿與游離肉堿、乙酰肉堿比值增高。氣相色譜-質譜技術MCD患兒尿液中3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基異戊酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、甲基巴豆酰甘氨酸可增高，并伴有乳酸、丙酮酸、3-羥基丁酸、乙酰乙酸、丙酰甘氨酸等代謝產(chǎn)物明顯增高。治療和預防MCD的治療BTD和HCSD患兒對口服生物素治療均有一定的療效。一般來說生物素10～40mg/d治療后數(shù)日至2周即可終止疾病的進展，臨床癥狀明顯改善。對于生物素治療效果欠佳的HCSD患兒可加大劑量，但是否有明確療效還不確定，有些患兒即使使用大劑量生物素，病情仍未有進展，甚至產(chǎn)生生物素抗性。MCD的預防1.新生兒篩查；2.產(chǎn)前基因診斷：隨著分子診斷技術的發(fā)展，在孕10~11周采用絨毛膜或孕18~20周羊水BTD基因分析可進行產(chǎn)前診斷。附病例1歲大的男孩子，從幾個月開始，就經(jīng)常出現(xiàn)口周、眼周皮疹，瘙癢，潮紅，脫皮。看過很多次醫(yī)生，都說是皮炎、濕疹，給予對癥治療，會有所緩解，但是很反復。皮疹長什么樣呢？看下面幾張圖：上圖可見，患兒眼周皮膚潮紅、瘙癢，這種皮疹很有特征性，即皮膚菲薄、潮紅、脫皮、干燥，皮炎反復，好轉后像油紙一樣，平時很抗拒洗臉（皮膚菲薄，炎癥，擦拭時疼痛）。如果發(fā)生在會陰區(qū)，則為典型的彌漫性紅斑樣皮疹，容易誤診為尿布皮炎。上面2幅圖是給予特效藥治療后，患兒眼周皮炎很快緩解，但是圖片可以看到恢復后皮膚干燥、脫皮、皺褶增多，眨眼比較費勁，睜眼時皺褶很深。眼睛皺褶多，看上去略顯“滄?！?，不像其他一歲小孩一樣，皮膚水嫩嫩、眼睛水汪汪的。該患兒口周和頸部也有皮疹，嘴角炎癥和脫皮幾乎一直存在，從未真正好轉，曾就診，考慮為“奶癬”。感冒引起的兇險表現(xiàn)但是，患兒這次起病很兇猛。源于一周前的“感冒”，一開始只是咳嗽和流鼻涕，3天后胃口不好，食量只有平時的三分之一。隨后2天，病情急轉直下，出現(xiàn)嘔吐、深大呼吸、呻吟和煩躁不安，并快速進展至精神萎靡。下面這張圖是血氣+電解質分析驗單結果。酸堿度7.04（正常參考值7.35~7.45）,碳酸氫根2.9mmol/L（正常參考值18.5~24.5）,全血剩余堿-25.6mmol/L（-3~+3）。經(jīng)過外院急診和廣院急診兩次救治后，嚴重代謝性酸中毒仍然難以糾正，血氣如下：經(jīng)全力糾酸，仍然無法糾正患兒的酸中毒，可以想象患兒酸中毒的嚴重程度。那么，為啥患兒的酸中毒如此嚴重、如此頑固呢？仔細分析這張血氣，患兒的代謝性酸中毒為高陰離子間隙（AG）的代謝性酸中毒。陰離子間隙反應的是血液中存在除了HCO3-和CL-之外的陰離子的含量，常見包括乳酸、丙酮酸和其他有機酸等。而碳酸氫鈉，主要用于糾正H+過多或HCO3-丟失所致的代謝性酸中毒，對這種有機酸所致的酸中毒效果并不好。頑固性、嚴重、高陰離子間隙（AG）的代謝性酸中毒+曾經(jīng)的特征性皮疹，醫(yī)生很快想到一個罕見病——多種羧化酶缺乏癥。這種病只要及時補充生物素就能快速糾正代謝紊亂，是該病的特效藥。反之，如果不能及時獲得生物素，可能因為嚴重代謝性酸中毒而致命。生物素容易獲得嗎？很容易。因為生物素具有治療脫發(fā)、生發(fā)作用，而且成本低、利潤高，市場上容易獲得。療效有多快呢？來看各個時間點情況：（1）17:56，40ml-50ml/h的5%碳酸氫鈉的補堿8小時后，查血氣分析，酸中毒難以糾正：（2）20:26，開始給予生物素治療；（3）23:30，復查血氣分析，已經(jīng)恢復大半：（4）次日06:25復查血氣分析，已完全恢復正常：也就是說，超常規(guī)補堿8小時的情況酸中毒仍無法糾正。給予生物素治療，只用了3個小時，血氣基本上恢復正常，10個小時完全糾正代謝性酸中毒。廣州婦兒中心的李秀珍教授曾總結該院15例多種羧化酶缺乏癥患者，只有一例因為生物素獲取困難，家長放棄治療而死亡（2002年至2004年初國內(nèi)生物素購買困難）。所有能及時使用生物素的患兒，均在24-48小時內(nèi)糾正酸中毒和低血糖，神志轉清，氣促消失，2~3天皮疹消退，約1周后皮疹完全好轉。而且，只需要每天吃一粒5mg的生物素，13例隨訪3~11年，僅有1例在1次發(fā)熱、腹瀉時出現(xiàn)輕度酸中毒，少許皮疹，把生物素劑量加大10mg/d，2天后癥狀消失。另外12例依從性好，堅持每天口服一粒生物素，定期隨訪，從未再復發(fā)。2022年07月14日390
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 小孩身上經(jīng)常有奶香味，但有些孩子身上卻有奇怪的味道，比如爛白菜味、汗腳味、爛蘋果味、臭魚味、楓糖漿味、貓尿味……做家長的可千萬不能忽視這些氣味，它可能是孩子患有某種遺傳代謝病的信號，是患兒體內(nèi)存在的異常代謝產(chǎn)物蓄積并經(jīng)汗液排出體外造成的。接下來，我們認識一種帶有“貓尿味”的遺傳代謝病，3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥(MCCD)01什么是“MCCD”？3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥(MCCD)是一種亮氨酸降解代謝障礙的有機酸代謝病，屬常染色體隱性遺傳病，其編碼基因MCCA或MCCB突變分別可致MCCDI型(OMIM210200)和MCCDII型(OMIM210210)。之前認為MCCD是一種罕見的遺傳代謝病，近年來隨著串聯(lián)質譜分析技術用于新生兒篩查，發(fā)現(xiàn)單純性MCCD是新生兒篩查中最多見的有機酸尿癥，其總發(fā)生率約為1:36000。02“MCCD”有何癥狀？MCCD臨床表現(xiàn)差異較大，可以從無癥狀(無癥狀型或良性)到明顯代謝性酸中毒等代謝紊亂(癥狀型)，然后嚴重者甚至死亡。(一)無癥狀型(良性)MCCD患兒無任何臨床表現(xiàn)，甚至到成年也未出現(xiàn)癥狀。(二)癥狀型MCCD大多在1~3周歲發(fā)病，也可早至生后3月或晚至5周歲發(fā)病。僅10%左右的患兒出現(xiàn)癥狀且無特異性，可表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育遲緩，嘔吐、腹瀉，腦水腫、抽搐、反射亢進、肌張力增高或低下、嗜睡、昏迷等可有頑固性皮損、脫發(fā)和“貓尿”味等，在感染、發(fā)熱、高蛋白飲食或外傷等應激狀態(tài)下易誘發(fā)急性發(fā)作，出現(xiàn)Reye綜合征、低血糖和酮癥酸中毒，甚至死亡。03“MCCD”如何診斷？1.新生兒采足跟血進行多種遺傳代謝病篩查：3-羥基異戊酰肉堿(C5-OH)增高，游離肉堿降低。多數(shù)患者無臨床癥狀而不易發(fā)現(xiàn)，一些無癥狀的MCCD母親因分娩的新生兒經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)血C5-OH增高才被檢查而診斷。2.尿氣相-色譜質譜檢查(GC-MS)：3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基異戊酸等有機酸增高。如新生兒篩查發(fā)現(xiàn)血C5-OH水平明顯增高，結合尿GC-MS分析，排除其他導致血C5-OH水平增高的有機酸代謝病后可考慮MCCD可能。3.基因分析：對所有臨床診斷MCCD者進行MCCD1和MCCD2突變分析。04“MCCD”如何治療？無癥狀者一般無須治療！有癥狀者及其急性發(fā)作期必須治療。本病治療效果及預后取決于發(fā)現(xiàn)、治療早晚以及是否長期治療。對不明原因的代謝性酸中毒、酮癥、高氨、如伴有生長發(fā)育遲緩、難治性皮膚損害及神經(jīng)系統(tǒng)異常時,應及早進行病因分析,早期發(fā)現(xiàn),早期治療。(一)長期治療對有癥狀患兒，應長期限制亮氨酸或蛋白質飲食，并保證熱量及各種營養(yǎng)素供應。(二)急性期治療代謝性酸中毒和嚴重低血糖發(fā)作時應糾正酸中毒、維持水電解質平衡、靜脈輸注葡萄糖，給予左旋肉堿等藥物治療，監(jiān)測血串聯(lián)質譜和尿氣相質譜中各主要指標變化，適時調整藥物用量。05“MCCD”如何預防？MCCD是一種可防可治的遺傳代謝病。新生兒期可通過采足跟血進行多種遺傳代謝病篩查發(fā)現(xiàn)，早期進行飲食及治療干預，可積極改善患兒預后！另外，患兒的爸爸媽媽再生育時，也不必過于擔心，雖然這類常染色體隱性遺傳病，有25%的再生育患兒的風險，但再次妊娠時進行產(chǎn)前診斷或試管嬰兒，可有效避免出生缺陷！2022年07月13日1942
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 我們身體中有一種強大作用的物質叫做“酶”，有了它我們身體才能夠進行某些化學反應，有了它化學反應才能更高效的進行，它對于我們是至關重要的，所以，很多疾病往往就是因為它們而引起的。今天要說就是一種由于生物素酶引起，癥狀多樣復雜，病死和致殘率高的罕見病——生物素酶缺乏癥。生物素酶缺乏癥生物素酶缺乏癥(BiotinidaseDeficiency,BTDD)是由于生物素酶基因（BTD）突變導致生物素酶活性下降，而引起的一種常染色體隱性遺傳病。由于生物素的減少，使依賴生物素的多種羧化酶的活性下降，致線粒體能量合成障礙，出現(xiàn)代謝性酸中毒、有機酸尿癥及一系列神經(jīng)與皮膚系統(tǒng)損害等表現(xiàn)。近年來,隨著遺傳代謝病篩查技術水平的提高,BTDD不斷被診斷。國外報道該病的發(fā)病率約為1:60000，多發(fā)于嬰幼兒期。我國尚無大樣本多地域發(fā)病率統(tǒng)計數(shù)據(jù)。01生物素酶缺乏癥的病因由于編碼生物素酶的BTD基因變異，生物素酶缺乏，小腸黏膜生物素吸收及轉運障礙，機體生物素缺乏，依賴生物素的四種羧化酶（丙酮酸羧化酶、丙酰輔酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶）功能減弱，多種氨基酸、脂肪酸及糖代謝異常，引起神經(jīng)、皮膚、免疫等多系統(tǒng)損害。02生物素酶缺乏癥的病癥BTDD臨床表現(xiàn)復雜多樣，缺乏特異性。多累及神經(jīng)、皮膚、呼吸、消化和免疫等多系統(tǒng)，單從臨床表現(xiàn)難以確診。1、早發(fā)型BTDD早發(fā)型患者多在新生兒或嬰兒早期起病，一般癥狀出現(xiàn)在出生后1周至10歲期間，平均發(fā)病年齡在3個月左右。①通常表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如肌張力低下、發(fā)育遲緩、感音性耳聾、癲癇、共濟失調、進行性意識障礙等。其中約一半的患者出現(xiàn)共濟失調、發(fā)育遲緩、結膜炎、以及視覺問題，包括視神經(jīng)萎縮。常合并代謝性酸中毒、低血糖、酮癥等代謝紊亂；②皮膚表現(xiàn)包括各種形態(tài)的難治性皮疹如濕疹、全身性紅斑、尿布疹；③患者可能出現(xiàn)過度通氣、喉部喘鳴和呼吸暫停等呼吸系統(tǒng)癥狀；④此外還有消化系統(tǒng)的癥狀如喂養(yǎng)困難、嘔吐、腹瀉等；⑤感染、發(fā)熱、疲勞、高蛋白飲食等可誘發(fā)急性發(fā)作。若治療不及時，?？蓪е虏豢赡鎿p害。2、晚發(fā)型BTDD晚發(fā)型患者常于青春期發(fā)病，之前可能無任何癥狀，臨床表型與早發(fā)型不同，通常表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病，肌無力、痙攣性輕癱，皮疹和眼部問題，如視力喪失和視力下降等，如不能及時治療，常導致不可逆性損害。3、部分性BTDD可在各個年齡段發(fā)病，甚至可能不發(fā)病?；純赫w癥狀及體征相對較輕，僅在感染、饑餓等應急狀態(tài)下起病?；颊呖赡苡屑埩p退、皮疹、脫發(fā)，可出現(xiàn)急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀癲癇、意識障礙等，對部分生物素酶缺乏引起發(fā)生癥狀易感性增加的原因尚不完全清楚。03生物素酶缺乏癥的診斷檢查1.一般檢查：急性期血常規(guī)化驗常見全血細胞減少、粒細胞減少，穩(wěn)定期常有貧血。急性期常見代謝性酸中毒、低血糖、高氨血癥、高乳酸血癥、電解質紊亂等。2.血液?；鈮A譜檢測：3-羥基異戊酰肉堿增高，游離肉堿不同程度降低，一些患者丙酰肉堿、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高。3.?尿有機酸分析：急性期尿液3-甲基巴豆酰甘氨酸、乳酸、丙酮酸、3-羥基丙酸、3-羥基異戊酸、甲基檸檬酸濃度增高，穩(wěn)定期可能正常。4.?生物素酶活性檢測：白細胞、皮膚成纖維細胞生物素酶活性顯著降低或完全缺乏，部分生物素酶缺乏癥患者生物素酶活性為正常人的10%～30%，嚴重者低于正常人的1%。5.?血清生物素濃度測定：血清生物素水平降低。6.基因檢測：BTD等位基因突變，可作為診斷依據(jù)。04生物素酶缺乏癥的治療1、生物素治療生物素缺乏的問題需要進行終身給予生物素，并且從采取肌肉注射的方式逐漸改為口服，根據(jù)病情的具體情況調整相應的劑量。一般來說，主要是每天服用5mg到10,mg的生物素。一般會在45分鐘之內(nèi)生物素依賴的羧化酶活性也會不斷地上升，能夠改善癥狀并且原先尿液中異常代謝物也會逐漸消失。有的患者雖然治療成功，但是還是會有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥留下，智力可能比一般人要稍微落后一些。2、對癥治療只要生物素酶缺乏治療之后病情已經(jīng)趨向穩(wěn)定，就不需要再進行飲食上的控制。但是，因為合并代謝性酸中毒或者是高氨血癥的重癥患者，還是要對蛋白質的攝入量進行限制，多補充葡萄糖，這樣才能糾正酸中毒的問題。如果有輕度視神經(jīng)萎縮的問題，可以戴矯正的眼鏡，而聽力受損的人可以佩戴助聽器。05治療藥物以下是治療生物素酶缺乏癥的藥物：1、維生素C?(VitaminC）維生素C又稱抗壞血酸。在人體內(nèi)，維生素C是高效抗氧化劑，用來減輕抗壞血酸過氧化物酶（ascorbateperoxidase）sch的氧化應力（oxidativestress）。還有許多重要的生物合成過程中也需要維生素C參與作用。2、復合維生素B?(VitaminBCo．）復合維生素B為復方制劑，含維生素B1、維生素B2、維生素B6、煙酰胺、泛酸鈣。復合維生素B參與機體新陳代謝過程，為體內(nèi)多種代謝環(huán)節(jié)所必需的輔酶和提供組織呼吸的重要輔酶原料。煙酰胺為輔酶Ⅰ及Ⅱ的組成部分，參與生物氧化，起遞氫作用。維生素B6在體內(nèi)與ATP生成具有生理活性的物質，為多種酶的輔基，參與氨基酸及脂肪的代謝。泛酸鈣為輔酶A前體，參與糖、脂肪、蛋白質代謝，在代謝中起傳遞?；饔?。3、生物素（Biotin）生物素為B族維生素之一，又稱維生素H、輔酶R，是水溶性維生素，也屬于維生素B族，B7。它是合成維生素C的必要物質，是脂肪和蛋白質正常代謝不可或缺的物質。是一種維持人體自然生長、發(fā)育和正常人體機能健康必要的營養(yǎng)素。4、甲鈷胺（Mecobalamin）甲鈷胺即內(nèi)源性維生素B12，存在于血液、髓液中，與維生素B12相比，其對神經(jīng)元的傳導有良好的改善作用，可通過甲基轉換反應促進核酸-蛋白-脂肪代謝，其作為甲硫氨酸合成酶的輔酶，可使高半胱氨酸轉化為甲硫氨酸，參與脫氧核苷合成胸腺嘧啶過程，促進核酸、蛋白合成，促進軸索內(nèi)輸送和軸索再生及髓鞘的形成，防止軸突變性，修復被損害的神經(jīng)組織。5、左卡尼汀（Levocarnitine)左卡尼汀即左旋肉堿（VitaminBT），左卡尼汀是哺乳動物能量代謝中必需的體內(nèi)天然物質，其主要功能是促進脂類代謝。它既能將長鏈脂肪酸帶進線粒體基質，并促進其氧化分解，為細胞提供能量，又能將線粒體內(nèi)產(chǎn)生的短鏈脂?；敵?。本品的補充可緩解其因體內(nèi)缺乏引起的脂肪代謝紊亂、骨骼肌和心肌等組織的功能障礙。臨床醫(yī)生根據(jù)患者情況，可能給與其他的不同的維生素類藥物。使用生物素治療疾病的癥狀可能會消失，但，患者可能需要服用生物素一輩子。部分相關診療機構楊艷玲北京大學第一醫(yī)院?兒科主任醫(yī)師北京醫(yī)學會罕見病分會遺傳代謝病學組組長、兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組副組長;亞洲遺傳代謝病學會理事。劉宇潔北京兒童醫(yī)院?北京醫(yī)學會罕見病分會早發(fā)罕見病學組學員致力于小兒內(nèi)科及重癥監(jiān)護臨床工作近三十年，尤其對于兒童危重癥，新生兒常見疾病，危重癥和疑難病的診治積累了大量臨床經(jīng)驗。參與系列圖書《臨床病例會診與點評—兒科分冊》的編寫。預防與護理患者家族需進行遺傳咨詢以及產(chǎn)前診斷；患者本人生育前做好相關咨詢與診斷；做好新生兒篩查，可以在無癥狀期或早期診斷出來，早發(fā)現(xiàn)早治療，避免其他損傷。由于患者容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作、共濟失調和肌張力異常，要注意看護，防止摔傷等意外傷害。出現(xiàn)皮疹或脫發(fā)時，要注意保護皮膚，選擇柔軟、寬松的衣物，洗澡時避免水溫過熱，減輕對皮膚的刺激。生物酶素缺乏癥的臨床表現(xiàn)復雜多樣，每6萬名新生兒中就有可能有一例患者，如果不及早診斷，不及早進行治療，將會影響到孩子的健康，甚至危及到生命！現(xiàn)在醫(yī)學界高速發(fā)展，越來越多的疾病正在被研究、被攻克，相信未來這些疾病一定都可以完全治愈的！2022年07月13日702
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 谷固醇血癥(Sitosterolemia)又稱植物固醇血癥或豆固醇血癥(phytosterolemia)，是一種罕見的植物固醇代謝障礙類疾病，屬于常染色體隱性遺傳。1974年Bhattacharyya和Connor首次報道了該病。目前，谷固醇血癥的發(fā)病率尚不明確，早年對于該病認知不足，2008年文獻回顧顯示，全球僅有不足100例的報道[2]。但隨著對疾病的認知，國內(nèi)外文獻報道也增多到約200例，其中我國患者20余例。01谷固醇血癥的病因谷固醇血癥的致病基因是ATP結合盒(ATPbindingcassette,ABC)轉錄體家族的兩個成員ABCG5和ABCG8基因純合突變或復雜雜合突變引起。ABCG5和ABCG8位于染色體2p21,其基因編碼固醇的外體運體Sterolin-1和Sterolin-2蛋白，主要位于腸道細胞的頂膜和膽管的小管膜，形成異源性二聚體后發(fā)揮調節(jié)固醇代謝(主要是植物固醇)的作用。正常飲食中，植物固醇可在腸道和肝臟中的ABCG5和ABCG8的作用下，將植物固醇排入腸道及膽道系統(tǒng)。在腸道抑制植物固醇的吸收，在肝臟內(nèi)促進植物固醇排泄，從而保持血液內(nèi)植物固醇的極低水平。ABCG5和ABCG8基因突變會影響植物固醇正常代謝，可出現(xiàn)植物固醇的過度吸收和排泄減少，引起植物固醇含量極度升高(正常值的50~200倍)。02谷固醇血癥有哪些表現(xiàn)谷固醇血癥的患者差異性較大，部分純合子突變患者終生可無癥狀，而另一部分患者則可能出現(xiàn)嚴重的高脂血癥導致的早發(fā)動脈粥樣硬化(AS)，甚至可早發(fā)心肌梗死致死。01植物固醇及膽固醇升高常規(guī)實驗無法區(qū)分植物固醇與膽固醇，患者進行常規(guī)生化檢查時血總膽固醇及低密度脂蛋白(LDL)膽固醇常常明顯升高。02皮膚黃色瘤是主要臨床表現(xiàn)，且通常出現(xiàn)早，甚至有出生后第一年內(nèi)出現(xiàn)[3]。常發(fā)生于患者的伸肌肌腱附著點，包括跟腱、指(趾)伸肌腱、肘關節(jié)和膝關節(jié)等。03血液系統(tǒng)表現(xiàn)口型紅細胞溶血、巨血小板減少癥是谷固醇血癥的特征性血液學表現(xiàn)，常伴有脾臟腫大和異常出血。04AS性心血管疾病當膽固醇和植物固醇水平升高都可能導致谷固醇血癥患者早期發(fā)生心血管疾病。05其他國外有報道了2例肝硬化、關節(jié)炎或關節(jié)痛為首發(fā)表現(xiàn)的谷固醇血癥患者。03相關檢查01血液檢查患者大多存在明顯血液異常，患者的總膽固醇水平升高或正常。特征性表現(xiàn)為植物固醇含量明顯升高，包括谷固醇、豆固醇、菜油固醇、雙氫膽固醇等，目前采用高效液相層析或氣相層析-質譜的方法進行測定。02血細胞形態(tài)檢查檢查可發(fā)現(xiàn)本病口型紅細胞增多、巨大血小板和血小板減少三聯(lián)征的特征表現(xiàn)。03基因檢測基因檢測可明確致病基因ABCG5和ABCG8。04病理檢查患者大部分具有皮膚黃色瘤，進行皮膚結節(jié)活檢可發(fā)現(xiàn)大量的組織細胞吞噬脂質成分，形成泡沫細胞。但此項不是診斷必要檢查。04臨床診斷與鑒別谷固醇血癥的診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)、血清植物固醇水平、以及ABCG5和ABCG8基因突變來診斷，其中血漿植物固醇明顯升高是關鍵實驗室診斷標準，通過檢測致病基因可確診。鑒別診斷：谷固醇血癥主要是與其他血小板減少和溶血性貧血等疾病相鑒別。05相關治療01飲食治療嚴格限制患者植物固醇的攝入，常見的食物中富含植物固醇的包括：植物油、小麥胚芽、堅果、人造黃油、酥油和巧克力等，以及貝類和藻類。但生活中患者無法完全避免植物固醇的攝入，幾乎每種植物性食物中都存在植物固醇。同時，還需要限制動物固醇的攝入，因為大部分患者同時會有膽固醇上升。02藥物治療包括膽固醇吸收抑制劑如依折麥布，或膽汁酸螯合劑如考來烯胺。其中依折麥布是抑制腸道膽固醇吸收的藥物。靶向NPC1L1，已被廣泛用于高膽固醇血癥患者，目前認為是治療谷固醇血癥最有效的藥物。[3]對于依折麥布治療不滿意的患者，可以聯(lián)合使用考來烯胺。他汀類藥物對降低植物固醇水平無效。03手術治療在接受部分或完全回腸旁路手術的谷固醇血癥患者中血漿植物固醇水平降低。相關藥物考來烯胺、依折麥布06部分相關診療機構北京大學第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師、教授、博士生導師擅長：遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療。出診科室：兒科出診時間：周三上午周五全天具體時間以實際掛號為準北京協(xié)和醫(yī)院朱慧娟主任醫(yī)師、教授、博士生導師擅長：擅長內(nèi)分泌代謝疾病的診治。出診科室：內(nèi)分泌科出診時間：周二~周四上午具體時間以實際掛號為準山東省立醫(yī)院商曉紅主任醫(yī)師、醫(yī)學博士、碩士生導師擅長：兒童矮小癥、性早熟、糖尿病、先天性腎上腺皮質增生癥、各類佝僂病等內(nèi)分泌疾??；甲基丙二酸血癥、戊二酸血癥、楓糖尿病、異戊酸血癥、線粒體病、高胰島素血癥、低血糖、低血鉀等遺傳代謝病的防治有研究。出診科室：小兒分泌科出診時間：周一全天周三全天具體時間以實際掛號為準患者組織：暫無總結01谷固醇血癥是一個非常罕見的疾病，目前我們無法根治。通過控制飲食攝入以及藥物的作用下，可以明顯降低患者植物固醇以及膽固醇水平，改善患者的病情。02目前常規(guī)檢查無法檢測植物固醇水平，所以最主要的關鍵還是在于早期如何發(fā)現(xiàn)，給予診斷，從而改善患者預后。2022年07月13日243
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 美國女演員兼模特蕾妮·拜奧（ReneeBaio）曾創(chuàng)立貝利·拜奧天使基金會（BaileyBaioAngelFoundation），該基金會致力于擴大美國新生兒篩查范圍，為患有有機酸血癥氧化障礙的兒童提供幫助。這個組織是以他們女兒貝利的名字命名的，貝利在出生時通過篩查查出了戊二酸血癥Ⅰ型陽性。這種疾病會導致患者嘔吐、嗜睡、喂養(yǎng)困難和煩躁不安等癥狀，還有可能導致腦損傷、昏迷甚至死亡。戊二酸血癥Ⅰ型(glutaricacidemiatypeⅠ，GA-Ⅰ)又稱戊二酸尿癥Ⅰ型(glutaricaciduriatypeⅠ)，是有機酸代謝病中較少見的類型，屬于常染色體隱性遺傳病。由于細胞內(nèi)戊二酰輔酶A脫氫酶(glutaryl-CoAdehydrogenase，GCDH)缺陷，從而造成羥賴氨酸及色氨酸代謝紊亂，使其體內(nèi)大量戊二酸、3-羥基戊二酸堆積引發(fā)疾病。臨床主要表現(xiàn)為大頭畸形、進行性肌張力異常和運動障礙。戊二酸血癥Ⅰ型發(fā)病率具有種族地域差異性，發(fā)病率約為1/10萬。在古老的阿米什人(Amish)人群、加拿大土著Oji-Cree人、吉普賽人、美國印第安拉姆畢族人群中發(fā)病率更高，國內(nèi)報道臺灣發(fā)病率1／10萬，浙江發(fā)病率1／13萬。戊二酸血癥Ⅰ型病因主要與GCDH活性酶有關。GCDH基因位于19p13.2，含12個外顯子，編碼438個氨基酸。GCDH基因突變導致該酶活性降低或缺失，賴氨酸、羥賴氨酸和色氨酸分解代謝受阻，造成戊二酸、3-羥基戊二酸等旁路代謝產(chǎn)物在體內(nèi)異常蓄積，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤為明顯，可引起急性腦病危象。GA-Ⅰ的病理學顯示紋狀體損傷最為明顯。其他可能的致病機制包括因戊二酸及相關代謝物所致的神經(jīng)毒性、線粒體功能障礙和氧化應激等。2戊二酸血癥Ⅰ型病癥大多數(shù)戊二酸血癥Ⅰ型患兒于嬰幼兒期發(fā)病，表現(xiàn)多樣。發(fā)病時間越早，癥狀就會越重，預后效果也會越差。1、大部分患者生后1年內(nèi)表現(xiàn)相對正常，約75％的患者最早出現(xiàn)的體征是頭大，多數(shù)患兒出生時頭圍較同齡兒大或生后不久頭圍迅速增大，可伴有輕微的非特異性癥狀，如喂養(yǎng)困難、嘔吐等。2、患兒通常生后3～36月齡間，在發(fā)熱、感染、手術或預防接種等誘因后出現(xiàn)酮癥、嘔吐、肝大和急性腦病危象表現(xiàn)，包括肌張力低下、意識喪失和驚厥發(fā)作等，對癥治療后癥狀即可緩解，但不能完全恢復。如果急性腦病危象反復發(fā)生，神經(jīng)系統(tǒng)損傷將進行性加重，可有發(fā)育倒退現(xiàn)象，最終可出現(xiàn)認知功能障礙。3、一些患兒在生后數(shù)年逐漸出現(xiàn)運動延緩、肌張力異常和隨意運動障礙，但智力發(fā)育基本正常。4、患者常在10歲內(nèi)死于伴發(fā)疾病或Reye樣發(fā)作，隨年齡增長發(fā)作減少。5、極少數(shù)患者在青春期甚至成年時期首次發(fā)病，首次發(fā)病之前可無癥狀。3戊二酸血癥Ⅰ型檢查診斷1、常規(guī)實驗室檢測大多無特異性，可出現(xiàn)貧血、肝功能異常、代謝性酸中毒、高乳酸血癥、高氨血癥、低血糖、酮血和酮尿等，腦脊液常規(guī)檢查正常，尿有機酸分析可見大量戊二酸和少量3-羥基戊二酸。2、血串聯(lián)質譜檢測可檢測血中戊二酰肉堿(C5DC)、辛?；鈮A(C8)以及其他?；鈮A的水平。營養(yǎng)不良或病情嚴重期間可導致游離肉堿消耗增多時，C5DC值可能僅輕度增高或正常，這種情況需結合C5DC/C8及尿有機酸水平綜合判斷。3、尿有機酸分析利用氣相色譜質譜技術可檢測到患者尿中戊二酸、3-羥基戊二酸的水平增高。根據(jù)尿戊二酸水平可將GA-Ⅰ分為低分泌型(＜100umol/mol肌酐)和高分泌型(＞100umol/mol肌酐)。4、影像學腦CT掃描結果多為異常，常表現(xiàn)為大腦外側裂及前縱裂增寬、腦白質減少、額顳葉腦發(fā)育不全、顳極蛛網(wǎng)膜囊腫、雙側側腦室擴張、顳極前方蛛網(wǎng)膜囊腫、顳頂部硬膜下慢性血腫。晚發(fā)型GA-Ⅰ患者MRI的典型表現(xiàn)為額顳部發(fā)育不全和室管膜下結節(jié)。5、酶活性檢測GCDH酶學分析是診斷的金標準。成纖維細胞或淋巴細胞培養(yǎng)顯示GCDH酶活性出現(xiàn)不同程度缺陷。高度懷疑該病而MS/MS分析或尿有機酸分析不能確診時，需測定該酶活性。6、基因檢測GCDH位于染色體19p13.2，長約7kb，包括12個外顯子。目前已報道的致病突變約200多種，絕大部分為錯義突變。突變類型有種族差異，我國南方地區(qū)以IVS10-2A＞C多見。據(jù)研究顯示，該病的基因型和生化表型間存在一定聯(lián)系。嚴重的基因突變可導致GCDH酶活性完全缺失，表現(xiàn)為高分泌型；輕微突變則保留了大部分的酶活性，因此表現(xiàn)為低分泌型。一些基因突變類型如R402W和A293T表現(xiàn)為高分泌型，而R227P和V400M則表現(xiàn)為低分泌型。但低分泌型患者同樣易發(fā)生急性紋狀體損傷，因此不建議將低分泌型患者等同于輕癥患者。7、新生兒篩查如果能在癥狀出現(xiàn)之前篩查出患者，并及時治療，可以減輕甚至避免神經(jīng)系統(tǒng)損害。串聯(lián)質譜分析血?；鈮A水平是初篩的首選方法，但部分患者C5DC值增高不明顯，應結合C5DC/C8比值判斷。篩查陽性者，應進一步檢測尿有機酸水平及基因檢測，以明確診斷。根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)即可初步懷疑戊二酸血癥Ⅰ型。血戊二酰肉堿增高，戊二酰肉堿與辛酰肉堿比值增高，游離肉堿降低；尿戊二酸及3-羥基戊二酸增高，是重要的生化診斷指標。GCDH基因檢測發(fā)現(xiàn)2個等位基因致病突變即可確診。如果患者僅檢測到1個突變位點，那么還需要根據(jù)篩查血C5DC及C5DC/C8增高且尿中排泄戊二酸及3-羥基戊二酸增多，可輔助臨床診斷。鑒別診斷：嬰幼兒期頭圍迅速增大與其他原因導致的腦積水相鑒別；急性腦病危象需與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和其他代謝病相鑒別；尿戊二酸水平升高的患者需與其他疾病鑒別(如戊二酸血癥Ⅱ型、α-氨基脂肪酸血癥、短腸綜合征、戊二酰輔酶A氧化酶缺乏等，以及喂養(yǎng)含中鏈甘油三酯奶粉、服用賴氨酸制劑的患者尿液戊二酸常輕度增高)。4戊二酸血癥Ⅰ型治療不能治愈，但可通過飲食治療、對癥治療、綜合治療控制病情進展。1、飲食治療限制天然蛋白質，減少賴氨酸、色氨酸的攝入，為保證營養(yǎng)，需要補充去除賴氨酸、色氨酸的特殊配方奶粉。2、對癥治療對于肌張力不全患者，可給予巴氯芬。對于急性期伴發(fā)感染的患者，應補充液體、左卡尼汀、葡萄糖、碳酸氫鹽和精氨酸，糾正酸中毒，保證熱量，以防止或減輕腦紋狀體損傷。3、綜合治療雖然核黃素(維生素B2)能改善患者的生化治療，但目前尚無證據(jù)證明補充核黃素可以改善GA-Ⅰ神經(jīng)系統(tǒng)的病變，所以不建議長期核黃素治療。其他如谷氨酸受體拮抗劑等神經(jīng)保護性藥物，盡管理論上這些藥物有效，但臨床上發(fā)現(xiàn)療效并未明確，且藥物副作用的發(fā)生率較高。4、其他治療有報道肝移植治療甲基丙二酸血癥等取得了較好的效果，故可以嘗試肝移植治療GA-Ⅰ。細胞治療及基因治療是近幾年的研究熱點，但目前尚無利用此方法治療GA-Ⅰ的報道。部分相關診療機構北京大學第一附屬醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師、研究員、博士生導師、教授擅長遺傳代謝病、兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療中山大學附屬第一醫(yī)院馬華梅主任醫(yī)師擅長兒科疾病的診治有較豐富的臨床經(jīng)驗，對一些罕見的遺傳代謝性疾病也有一定的診治經(jīng)驗。結語：戊二酸血癥是一種比較罕見的遺傳疾病，癥狀雖然多樣，但典型癥狀比較明顯。如果出現(xiàn)典型癥狀需要及早察覺，及時就醫(yī)，如果沒有及時就診治療的話，可能會導致病癥加重，嚴重甚至可能危及患者生命。此外，患者一定要注意日常飲食的控制，以及日常保暖和預防感染等，在適度的情況下堅持做好康復訓練。2022年07月13日1288
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