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趙衛(wèi)良副主任醫(yī)師 北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院 神經(jīng)外科 ????顱腦創(chuàng)傷后的應(yīng)激性潰瘍又稱Cushing’s潰瘍，可累及食管末端、胃及十二指腸的近端，潰瘍通常較深在且具穿透性。應(yīng)激性潰瘍?cè)?jīng)是顱腦創(chuàng)傷患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為16％-49％，增加了患者的病死率。本世紀(jì)以來(lái)，由于重型顱腦創(chuàng)傷規(guī)范化救治水平的提高和抑酸劑的應(yīng)用，應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生率和病死率明顯降低。一、顱腦創(chuàng)傷后應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生機(jī)制1.應(yīng)激狀態(tài)下交感神經(jīng)興奮性增高：顱腦創(chuàng)傷后引起的應(yīng)激反應(yīng)表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮性增高，導(dǎo)致血液中兒茶酚胺水平增高，胃黏膜血管強(qiáng)烈收縮，胃黏膜血流灌注減少。顱腦創(chuàng)傷后糖皮質(zhì)激素的分泌增加，導(dǎo)致胃蛋白酶和胃酸的高分泌，胃黏膜屏障因此而受到破壞。2.神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)：顱腦創(chuàng)傷后，原發(fā)性顱腦損傷或顱內(nèi)壓增高所致的繼發(fā)性顱腦損傷，均可累及下丘腦的副交感中樞和延髓的迷走神經(jīng)核，導(dǎo)致迷走神經(jīng)興奮性增高，使胃酸、胃蛋白酶異常分泌增多而導(dǎo)致胃糜爛。3.顱腦創(chuàng)傷導(dǎo)致內(nèi)臟低灌注與再灌注損傷：顱腦創(chuàng)傷可導(dǎo)致內(nèi)臟血流減少，胃腸蠕動(dòng)功能減弱，酸性物質(zhì)從胃內(nèi)清除減慢；胃腸道血流量減少還可導(dǎo)致黏膜屏障的破壞，H+反向彌散而與胃蛋白酶共同作用，導(dǎo)致黏膜和上皮細(xì)胞的進(jìn)一步損害。胃腸缺血再灌注可導(dǎo)致前列腺素（尤其是前列腺素E2）與碳酸氫鹽水平的下降，從而使得胃黏膜的防御水平下降。4.顱腦創(chuàng)傷后的凝血功能障礙：顱腦創(chuàng)傷患者可出現(xiàn)創(chuàng)傷后凝血病，并與創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度有關(guān)；凝血功能障礙[血小板計(jì)數(shù)<50×10^9/L，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）>1.5，或凝血酶原時(shí)間（PT）>18s、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）>60s，較正常上限延長(zhǎng)50％以上]可導(dǎo)致創(chuàng)傷后的胃腸道出血。5.顱腦創(chuàng)傷后的營(yíng)養(yǎng)不良：顱腦創(chuàng)傷后處于高消耗狀態(tài)，負(fù)氮平衡，蛋白分解加速而合成不足，胃黏膜的修復(fù)能力下降，而導(dǎo)致胃腸道出血。二、顱腦創(chuàng)傷后應(yīng)激性潰瘍的危險(xiǎn)因素????顱腦創(chuàng)傷患者應(yīng)激性潰瘍的相關(guān)危險(xiǎn)因素包括：（1）嚴(yán)重的顱腦創(chuàng)傷[格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）≤8分]或合并脊髓損傷；（2）呼吸機(jī)機(jī)械通氣；（3）凝血功能障礙；（4）急性腎損傷或肝損傷；（5）抗凝治療；（6）有胃腸道潰瘍出血的病史；（7）胃液pH值<6；（8）長(zhǎng)時(shí)間（>4h）的手術(shù)治療；（9）大劑量的激素治療；（10）失血性休克。????顱腦創(chuàng)傷導(dǎo)致的顱內(nèi)血腫、水腫體積、GCS評(píng)分是應(yīng)激性潰瘍的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；而顱內(nèi)壓增高被認(rèn)為是與胃腸道出血相關(guān)的替代標(biāo)志物。重型顱腦創(chuàng)傷（GCS≤8分）患者應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生與高齡、血漿糖皮質(zhì)激素水平的增高有關(guān)。三、顱腦創(chuàng)傷后應(yīng)激性潰瘍防治的臨床證據(jù)???顱腦創(chuàng)傷、呼吸機(jī)機(jī)械通氣、凝血功能障礙等是應(yīng)激性潰瘍的高危因素，可作為預(yù)防性用藥I級(jí)推薦；多發(fā)傷作為II級(jí)推薦。神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)患者（包括顱腦創(chuàng)傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦內(nèi)血腫等）也應(yīng)該給予預(yù)防性用藥，可減少胃腸道的出血。由于顱腦創(chuàng)傷后的應(yīng)激狀態(tài)下可導(dǎo)致胃液的pH值下降。pH值<6.0將會(huì)導(dǎo)致血小板解聚、凝血時(shí)間延長(zhǎng)；pH值<4.0可導(dǎo)致胃蛋白酶的纖溶活性激活、纖維蛋白血栓溶解。監(jiān)測(cè)胃液的pH值，可采用質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑治療，能使胃液的pH值>4，有助于預(yù)防應(yīng)激性潰瘍和胃腸道出血。1.積極處理顱內(nèi)外的病理改變：防治顱內(nèi)壓增高、抗休克、控制高熱、防治水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、抗感染、消除應(yīng)激源能減少應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生。2.合并癥的處理：保護(hù)心、肝、腎等重要臟器功能，維持凝血功能的正常。如有凝血功能障礙，應(yīng)及時(shí)糾正。3.藥物選擇、療程和不良反應(yīng)：應(yīng)激性潰瘍預(yù)防藥物包括抑酸劑、抗酸劑和黏膜保護(hù)劑。（1）抑酸劑：抑酸劑包括PPIs及H2RAs，是目前預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的臨床一線用藥，二者的療效無(wú)明顯差異（I類推薦）。（2）抗酸劑與黏膜保護(hù)劑：常用的抗酸劑有氫氧化鋁、鋁碳酸鎂、5％碳酸氫鈉溶液等，而黏膜保護(hù)劑則主要有硫糖鋁和前列腺素E。由于療效不如PPIs和H2RAs，目前已經(jīng)不推薦抗酸劑和硫糖鋁作為臨床應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防用藥。????由于應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生大多集中在顱腦創(chuàng)傷后3-5天，而藥物的作用峰值通常出現(xiàn)在應(yīng)激性潰瘍發(fā)生的72小時(shí)，所以PPIs或H2RAs應(yīng)該連續(xù)使用3-7天，少數(shù)可延至2周。嚴(yán)重的顱腦創(chuàng)傷患者傷后應(yīng)立即開始靜脈滴注PPIs或H2RAs，使胃內(nèi)pH值迅速上升至4以上。至于何時(shí)停藥，多以患者可耐受經(jīng)胃腸營(yíng)養(yǎng)治療、臨床癥狀好轉(zhuǎn)或從重癥監(jiān)護(hù)室轉(zhuǎn)入普通病房為停藥指征。????應(yīng)激性潰瘍預(yù)防性用藥可能導(dǎo)致醫(yī)院獲得性肺炎、心血管疾病、骨折等系列并發(fā)癥。應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防用藥PPIs和H2RAs與院內(nèi)獲得性肺炎相關(guān)，其原因與抑酸劑導(dǎo)致胃排空延遲、胃內(nèi)容物及細(xì)菌增多有關(guān)。PPIs與H2RAs聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（約50％）。另外，PPIs和H2RAs預(yù)防應(yīng)激性潰瘍也可能與骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。硫糖鋁可能會(huì)導(dǎo)致鋁中毒，不建議老年患者、腎功能不全者采用硫糖鋁治療。4.顱腦創(chuàng)傷后應(yīng)激性潰瘍與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)：對(duì)于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在應(yīng)激性潰瘍患者中的預(yù)防作用存在爭(zhēng)議。目前為止，單獨(dú)使用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是否能夠預(yù)防應(yīng)激性潰瘍和降低應(yīng)激性出血尚缺乏證據(jù)。早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不僅對(duì)危重癥患者具有營(yíng)養(yǎng)作用，持續(xù)的食物刺激也有助于維持胃腸黏膜的完整性、增強(qiáng)黏膜的屏障功能，對(duì)預(yù)防應(yīng)激性潰瘍有重要作用。在患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定之前，不適宜補(bǔ)充腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。此外，當(dāng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)中隱血試驗(yàn)證實(shí)上消化道出血時(shí)，應(yīng)臨時(shí)加用質(zhì)子泵抑制劑。若血性胃內(nèi)容物<100ml，可繼續(xù)全量全速或全量減速（20-50mL/h）喂養(yǎng)，每天檢測(cè)胃液隱血試驗(yàn)1次，直至2次正常；若血性胃內(nèi)容物>100ml，應(yīng)慎用腸內(nèi)喂養(yǎng)。四、顱腦創(chuàng)傷后應(yīng)激性潰瘍防治的中國(guó)專家推薦意見(jiàn)1.積極處理顱腦創(chuàng)傷導(dǎo)致的顱內(nèi)和全身性病理生理改變，減少導(dǎo)致應(yīng)激性潰瘍的危險(xiǎn)因素，有效降低應(yīng)激反應(yīng)是防治顱腦創(chuàng)傷后應(yīng)激性潰瘍的最基本和最重要的方法。2.PPIs和H2RAs能有效預(yù)防顱腦創(chuàng)傷后應(yīng)激性潰瘍。對(duì)有應(yīng)激性潰瘍高危因素的患者，靜脈給予PPIs或H2RAs，預(yù)防性用藥通常需3-7天。另外，預(yù)防性用藥需要防控藥物的不良反應(yīng)。早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)預(yù)防應(yīng)激性潰瘍是有益的。當(dāng)患者隱血試驗(yàn)證實(shí)上消化道出血時(shí)，應(yīng)給予PPIs或H2RAs和止血?jiǎng)Ｈ粞晕改c道內(nèi)容物>100ml合并活動(dòng)性出血時(shí)，應(yīng)慎用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，若血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，則暫停腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。3.對(duì)于已經(jīng)發(fā)生應(yīng)激性潰瘍出血的患者，適當(dāng)增加PPIs或H2RAs的劑量，同時(shí)進(jìn)行胃腸減壓并糾正凝血功能障礙，必要時(shí)應(yīng)用生長(zhǎng)抑素治療。如果藥物治療無(wú)效，必要時(shí)請(qǐng)相關(guān)專業(yè)協(xié)同治療，可行消化內(nèi)鏡檢查及消化內(nèi)鏡下止血治療。對(duì)于消化道反復(fù)大出血的患者，可考慮行血管內(nèi)治療或手術(shù)治療。?2022年06月13日
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