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呂平主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血管外科 與易栓癥相關(guān)的一些凝血障礙和疾病高凝狀態(tài)或血栓形成傾向（易栓癥）是血液血栓形成的增加趨勢。凝血是血液系統(tǒng)的固有屬性，在健康條件下，正常的血液流動是由促凝和抗血栓因子之間的平衡來維持。高凝狀態(tài)和隨后的血栓栓塞是促凝因子過度活動或抗凝劑缺乏的結(jié)果。各種因素的相互作用是復(fù)雜的——凝血激活因子和抑制因子及其產(chǎn)生和降解（定量）和功能特性（定性）都影響血栓形成。Virchow在1856年描述的高凝狀態(tài)、血管淤滯和血管創(chuàng)傷三聯(lián)征仍然成立，并且仍然是血管血栓形成的先兆。動脈血栓形成是由于動脈粥樣硬化斑塊破裂，周圍形成富含血小板的白色血栓。靜脈瓣后淤滯可形成靜脈血栓和紅色血栓。突變對凝血功能的影響取決于它們是雜合型還是純合型。一些凝血障礙包括：抗凝血酶III（ATIII）缺乏?？鼓窱II與內(nèi)皮細(xì)胞上的肝素結(jié)合，并與凝血酶形成復(fù)合物（凝血酶-抗凝血酶（TAT）復(fù)合物），從而抑制凝血。在一般人群中患病率可能為1/500。其缺乏可能表現(xiàn)為早期血栓形成（<50歲），并且在遺傳性血栓形成傾向患者中，發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)最高。蛋白C缺乏?？稍谇嗌倌曛斜憩F(xiàn)為血栓形成。蛋白C和蛋白S缺乏可能是遺傳性的，但也可由肝功能障礙、維生素k拮抗劑、腎衰竭、DIC和活動性血栓形成誘發(fā)。蛋白S缺乏可分為I型（蛋白S數(shù)量減少）、II型（APC活性降低）和III型（與補(bǔ)體因子C4b結(jié)合增加導(dǎo)致游離蛋白S降低）?；罨鞍證。蛋白C與血栓調(diào)節(jié)蛋白相互作用成為活化蛋白C(APC)。APC具有抗凝、抗炎和細(xì)胞保護(hù)特性，已被提議用于治療膿毒癥。導(dǎo)致APC的信號級聯(lián)可通過許多導(dǎo)致APC抵抗的獲得性或遺傳性機(jī)制發(fā)生扭曲?；罨鞍證滅活凝血因子V和VIII。因子VLeiden突變是APC抵抗的常見原因，也是最常見的遺傳性血栓形成傾向。FVLeiden突變也被懷疑增加動脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。其他FV突變包括因子V劍橋和因子V香港。易栓癥最常見的遺傳危險(xiǎn)因素是因子VLeiden突變。通過增強(qiáng)凝血酶生成增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。凝血酶原G20210A突變。凝血酶原是凝血酶的前體，即凝血因子II。凝血酶原G20210A突變是血栓形成的第二大常見遺傳性危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致凝血酶原水平升高，這表明動脈和靜脈血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)較高。這是由于單點(diǎn)突變。常見于白種人。高同型半胱氨酸血癥。與早發(fā)動脈粥樣硬化和血栓形成相關(guān)，并由蛋氨酸代謝途徑的缺陷引起。該途徑的輔助因子（如維生素B6、B12和葉酸）的缺乏或酶（如胱硫醚β-合酶（CBS）或亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR））的缺陷會降低同型半胱氨酸代謝的效率。因子VIII（FVIII）升高。會增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。非裔米國人的FVIII水平似乎較高，而O型血的人的FVIII水平往往較低。該因子的高水平也與急性期反應(yīng)、雌激素使用、妊娠和有氧運(yùn)動后相關(guān)。高FVIII水平可引起APC抵抗，但與FV突變無關(guān)相反，在血友病A患者中，低水平的FVIII與出血相關(guān)。纖溶異常。包括纖溶酶原缺乏癥、異常纖溶酶原血癥、組織纖溶酶原激活物（tPA）缺乏癥、纖溶酶原激活物抑制物（PAI）增加以及參與纖溶酶生成的因子XII缺乏癥。在青少年時(shí)期，纖溶酶原缺乏在臨床上表現(xiàn)與蛋白C缺乏伴血栓形成相似。PAI升高和tPA缺乏與糖尿病、炎癥性腸綜合征和冠狀動脈粥樣硬化相關(guān)。纖維蛋白原結(jié)構(gòu)或功能改變（異常纖維蛋白原血癥）的患者可發(fā)生血栓形成或出血。血小板黏附綜合征。是一種常染色體顯性疾病，血小板與腎上腺素或二磷酸腺苷（ADP）接觸后反應(yīng)誘發(fā)高凝狀態(tài)。抗磷脂綜合征（APS）。是最常見的獲得性血栓形成傾向，其中抗體針對細(xì)胞膜的天然成分磷脂。這些抗磷脂抗體（APLA）見于3%~5%的人群，可能導(dǎo)致動脈或靜脈血栓形成和妊娠丟失（自然流產(chǎn)）。最常見的血栓事件是深靜脈血栓形成。任何卒中和風(fēng)濕病患者都應(yīng)篩查抗磷脂抗體綜合征。惡性腫瘤。是第二常見的獲得性高凝狀態(tài)，通過產(chǎn)生促凝因子（組織因子和癌癥促凝物）以及腫瘤細(xì)胞與血液和血管內(nèi)皮的相互作用導(dǎo)致血栓前狀態(tài)。腫瘤壓迫、副蛋白血癥和細(xì)胞因子釋放造成的淤滯帶來了另外的風(fēng)險(xiǎn)。85%的癌癥患者存在癌性促凝血（CP）升高。這種酶能激活因子X從而引起癌癥患者的高凝狀態(tài)除了高黏稠度之外，真性紅細(xì)胞增多癥還具有血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。吸煙。吸煙者的動脈旁路移植術(shù)過早失敗。煙草含有各種毒素。尼古丁導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷。組織纖溶酶原激活物（tPA）和組織因子途徑抑制物（TFPI）的釋放減少。一氧化碳增加內(nèi)皮對脂質(zhì)的通透性，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的形成。Sin,Foyon運(yùn)動。一般而言，運(yùn)動可改善心血管風(fēng)險(xiǎn)，但在一些個(gè)體中觀察到的心臟性猝死促使研究者尋找原因。運(yùn)動影響凝血、纖溶和血小板聚集。通常，這一過程保持平衡，但在一些個(gè)體中，運(yùn)動后即刻的特征是因子8（內(nèi)在途徑激活）和血小板活化增加的高凝狀態(tài)。老年人攜帶更多的心血管危險(xiǎn)因素，并且缺乏良好的訓(xùn)練。因此，他們?nèi)菀自馐苓\(yùn)動后暫時(shí)性高凝狀態(tài)的不利影響。在Tromso研究中，定期的中等強(qiáng)度運(yùn)動未顯著影響血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。總之，通過治療劑量的阿加曲班或依諾肝素抑制凝血酶抑制了凝血和凝血酶誘導(dǎo)的血小板活化，并增強(qiáng)了纖維蛋白溶解。劇烈運(yùn)動可增強(qiáng)血小板和白細(xì)胞的活性，并增加血小板-白細(xì)胞聚集。運(yùn)動也可以增強(qiáng)血液凝固和纖維蛋白溶解，但這些對立力量之間的平衡可以維持。阿加曲班和依諾肝素均不抵消運(yùn)動誘導(dǎo)的血小板活化，表明凝血酶不參與應(yīng)激誘導(dǎo)的血小板活化。晝夜節(jié)律模式。動脈血栓形成（心肌梗死和卒中）的發(fā)生遵循一種晝夜節(jié)律模式，最常發(fā)生在清晨。這一模式可以通過血壓和血小板活化的變化來解釋。血液流變學(xué)和凝血因子在白天的晝夜變化也有報(bào)道，并且可能受到飲食模式的影響。內(nèi)源性和外源性激素?？捎绊懩δ?。口服避孕藥和激素替代治療是血栓形成和心血管事件的危險(xiǎn)因素。睪酮治療可通過升高血壓、血紅蛋白、LDL膽固醇、高黏度和血小板聚集來影響血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。妊娠。除了妊娠子宮壓迫引起的淤滯外，通過促凝劑（多種凝血因子和血小板數(shù)量）的增加和抗凝劑（PAI）的減少，妊娠期出現(xiàn)一個(gè)延長至產(chǎn)后2個(gè)月的高凝期。MEGA研究正在評估這一點(diǎn)，ALIFE研究正在檢測低分子肝素（LMWH）用于預(yù)防有遺傳性血栓形成傾向的孕婦流產(chǎn)。妊娠并發(fā)癥和血栓形成傾向之間的關(guān)系正在進(jìn)行研究。妊娠是高凝狀態(tài)。血栓形成傾向（易栓癥）這一領(lǐng)域的研究已經(jīng)迅速發(fā)展，并與懷孕的許多方面有關(guān)。嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥，如重度子癇前期、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎盤早剝和死產(chǎn)已被證明與血栓形成有關(guān)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)也與血栓形成有關(guān)。最后，妊娠期的血栓栓塞與非妊娠期的血栓形成有關(guān)。肝素。是一種常用的抗凝劑。在某些情況下，動脈和靜脈血栓形成伴血小板減少是由于長時(shí)間使用肝素引起的，這被稱為肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）。在I型HIT中，血小板顯示微弱的減少，幾乎沒有臨床后果。這與HIT-II.型的血小板大量減少和嚴(yán)重后遺癥形成了鮮明對比。肝素與血小板因子4結(jié)合后肝素構(gòu)象的改變觸發(fā)肝素抗體的產(chǎn)生。隨后，單核細(xì)胞被激活并攻擊血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血栓事件。炎癥和凝血系統(tǒng)之間存在相互作用。炎癥引發(fā)高凝狀態(tài)。內(nèi)毒素激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致血小板減少和高凝狀態(tài)。臨床上可以在紫癜、血管炎和膿毒性血栓栓塞癥患者中觀察到炎癥和凝血之間的關(guān)系。凝血有助于限制感染的擴(kuò)大，而一些細(xì)菌利用纖維蛋白溶解特性來對抗這種反應(yīng)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫性血小板減少性紫癜、結(jié)節(jié)性多動脈炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、炎癥性腸病、白塞綜合征等自身免疫性疾病增加血栓事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。巨細(xì)胞病毒通過改變細(xì)胞脂質(zhì)代謝和白細(xì)胞粘附與動脈粥樣硬化形成相關(guān)。創(chuàng)傷。是另一種獲得性高凝狀態(tài)。促凝血因子失衡在受傷后的最初24小時(shí)內(nèi)更為明顯，女性患者亦如此。創(chuàng)傷后呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭的發(fā)病與組織因子升高有關(guān)。其他與高凝狀態(tài)相關(guān)的疾病。包括骨髓增殖性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、心力衰竭。左心耳內(nèi)皮組織因子和纖溶酶原激活物抑制物表達(dá)高于右心耳。左心耳的這一固有血栓前特性加上心房顫動的血流障礙會導(dǎo)致血栓栓塞事件。相關(guān)背景信息：對出血的正常和健康反應(yīng)以維持止血包括形成穩(wěn)定的血凝塊，這個(gè)過程稱為凝血。高凝狀態(tài)描述的是過度凝血或無出血的凝血病理狀態(tài)。血液的不同成分相互作用形成血栓。動脈血栓形成，如心肌梗死和卒中，不同于靜脈血栓形成，如深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。動脈和靜脈血栓形成的病理生理學(xué)和治療方法不同，但危險(xiǎn)因素重疊。血栓栓塞是指局部血栓遷移到遠(yuǎn)處導(dǎo)致管腔阻塞。不同的高凝狀態(tài)和血栓形成性疾病導(dǎo)致高凝狀態(tài)。早在1906年Wasserman等人就描述了抗磷脂綜合征。1965年，Egeberg等人發(fā)現(xiàn)抗凝血酶III缺乏癥。20世紀(jì)80年代，蛋白質(zhì)C（Griffin,1981）和蛋白質(zhì)S（Comp,1984）缺陷被介紹。Dahlb?ck在1993年發(fā)現(xiàn)了活化蛋白C耐藥，這通常是由因子VLeiden突變引起的。高凝狀態(tài)障礙是獲得性或遺傳性的。然而，實(shí)際血栓的發(fā)生是由于遺傳和環(huán)境因素的相互作用，遵循多重打擊假說，從而解釋了在遺傳突變患者中觀察到的個(gè)體差異。現(xiàn)在可以在多達(dá)30%的VTE患者中確定遺傳因素，主要?dú)w因于因子VLeiden和凝血酶原G2021A突變。這兩種血栓形成傾向提示血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較低。其他遺傳性血栓形成傾向罕見，如抗凝血酶III、蛋白C和蛋白S缺乏（在一般人群中約1%），但血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)較高。獲得性因素也會影響凝血級聯(lián)，包括手術(shù)、妊娠、激素替代治療、避孕、惡性腫瘤、炎癥、感染和肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。靜脈血栓栓塞癥是僅次于心肌梗死的第二大常見心血管疾病。它比中風(fēng)更常見。在一般人群中，其發(fā)病率為每年1/1000至5/1000。發(fā)病率與年齡有關(guān)，兒童每年1/10萬，成人每年1/1000，老年人每年1/100。Thomas報(bào)告APS、APC抵抗、因子VIII升高的血栓形成傾向的發(fā)生率為25%~28%；蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、高同型半胱氨酸血癥和凝血酶原突變占5%~10%。高達(dá)4%的卒中是由高凝狀態(tài)障礙引起。2024年11月24日
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鮑時(shí)華主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 活化部分凝血活酶時(shí)間appt凝血酶源時(shí)間PT國際標(biāo)準(zhǔn)化比值IM2是是評估和管理血栓性疾病的重要檢測項(xiàng)目。下面簡單介紹這三個(gè)指標(biāo)所代表的含義。1、APTT主要評估凝血系統(tǒng)的內(nèi)源性途徑，可幫助診斷出血性疾病和監(jiān)控肝素治療。如APTT結(jié)果延長，可提示凝血因子8、91的缺陷或存在抑制劑血管性血友病、狼瘡抗凝物可能，APTT結(jié)果縮短，可出現(xiàn)在一些高凝狀態(tài)中。2、PT評估的是凝血系統(tǒng)的外源性途徑，常用來評估凝血傾向和華法林治療。而I2使用標(biāo)準(zhǔn)化的方式來報(bào)告PT結(jié)果，從而保證不同實(shí)驗(yàn)室試劑之間監(jiān)控抗凝治療結(jié)果的一致性。M2增高提示出血高風(fēng)險(xiǎn)，I降低提示血栓風(fēng)險(xiǎn)增高，確診為一栓癥的孕媽媽，在孕期場采用低分子肝素治療以防止血栓形成。APPT聯(lián)合其他凝血指標(biāo)可用于監(jiān)測肝素治療的安全性，而PT愛燕淖爾對產(chǎn)后管理和過渡到其他抗凝藥物。 如維生素K拮抗劑至關(guān)重要，Apptpt I2可用于協(xié)助評估血栓形成風(fēng)險(xiǎn)與出血風(fēng)險(xiǎn)，確保一栓正孕媽媽和胎兒的安全。2024年07月02日148
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鮑時(shí)華主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 異栓癥是指人體存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或存在獲得性危險(xiǎn)因素而具有血栓栓塞傾向。當(dāng)人體受傷時(shí)，血液生理性凝固可以幫助止血，但易栓癥患者比正常人容易出現(xiàn)凝血過度，形成血栓風(fēng)險(xiǎn)增高。老部分易栓癥患者反復(fù)出現(xiàn)血栓事件，但有一些患者從未出現(xiàn)明顯癥狀。遺傳癥可以是遺傳性，也可能是獲得性。遺傳性主要是由于基因突變，比如S克vli等或其他遺傳癥基因突變。獲得性可能是激發(fā)于抗磷脂綜合征、睪酮型半胱氨酸血癥、心臟患瓣術(shù)后、惡性腫瘤、長期服用短效口服避孕藥、長期制動等各種情況。對于計(jì)劃懷孕的女性或是已經(jīng)懷孕的一衰癥女性需要特別注意。由于妊娠狀態(tài)使機(jī)體呈現(xiàn)生理性高敏，當(dāng)妊娠遇到一衰因素，就有可能增加罹患血栓的風(fēng)險(xiǎn)，極少數(shù)人可能會發(fā)生深靜脈血栓、肺栓塞等并發(fā)癥，也有少數(shù)人會發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、此前胎死宮內(nèi)等病理。 妊娠事件，因此易栓癥。女性血與婦產(chǎn)科、血液科專家討論孕期治療和干預(yù)策略，調(diào)整生活方式，規(guī)律運(yùn)動，定期監(jiān)控母體和胎兒的健康狀況。2024年06月17日227
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鮑時(shí)華主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 大家都覺得會比較奇怪啊，凝血因素，凝血就是抑栓癥，大家說抑酸癥和反復(fù)胚胎移植失敗有啥關(guān)系呢？那其實(shí)現(xiàn)在在我們的呃群體中，很多患者會容易有一個(gè)溢血栓的一個(gè)狀態(tài)，那現(xiàn)在一種是生活習(xí)慣問題，一種是一個(gè)嗯飲食習(xí)慣問題，那食也會引起血栓，對因?yàn)橐粋€(gè)是高脂肪的食物啊，或者是營養(yǎng)不均衡啊，導(dǎo)致它一個(gè)高同性半胱氨酸血癥啊等等，還有很多患者來的時(shí)候，甚至是啊換瓣手術(shù)的啊，還有很多患者呢，是下肢靜脈血栓史的，那么這些都是明確的有抑衰傾向的患者，那么她因?yàn)樽訉m內(nèi)膜的血供，同樣也是和自身免疫病一樣，內(nèi)膜血供的不足，所以胚胎無法種植，無法扎根，無法開花結(jié)果，所以呢，我們對于這種抑衰癥的病人，我們孕前要篩查，那我們今天我剛剛看門診結(jié)束就一。 的患者啊，順利的，呃，大排肌閉液，那他是一個(gè)怎樣的患者呢？他就是有一個(gè)下肢靜脈血栓史的，然后呢，他一直在外面呢，就是看不孕癥，看來看去看了三年，然后準(zhǔn)備做試管了，他準(zhǔn)備抱著試試看的心情，那我們說你不要去浪費(fèi)你的胚胎，我覺得你這種方法可以嘗試，可以自己懷了，甚至都不用移植胚胎了，那么他就說那我就不疑，我聽你們的話，那么我們在他自然周期的時(shí)候，直接給他進(jìn)行了抗凝的治療，我說你2023年10月01日247
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李登舉主任醫(yī)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 （一）概述靜脈血栓栓塞性疾病(VTD)是一種由環(huán)境、臨床和生物學(xué)危險(xiǎn)因素相互作用而形成的多因素疾病。Virchow三聯(lián)征是描述靜脈血栓栓塞發(fā)病機(jī)制的主要理論，提出靜脈血栓栓塞的發(fā)生是由于：血流停滯、血管內(nèi)皮損傷和血液成分的改變（即高凝）。生物學(xué)上的易栓癥（thrombophilia）是指存在一種或多種獲得性或遺傳的生物學(xué)危險(xiǎn)因素，使患者易患靜脈血栓栓塞癥(VTE)。自從首次發(fā)現(xiàn)遺傳性易栓癥以來，學(xué)者們已經(jīng)了解到不能孤立地解釋遺傳性易栓癥。遺傳性易栓癥和其他遺傳性及獲得性危險(xiǎn)因素之間的廣泛相互作用是發(fā)展為VTE的綜合性個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)的重要決定因素。其中，存在或不存在短暫的誘發(fā)危險(xiǎn)因素已被證明是VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的最重要決定因素，通常比遺傳性血栓形成患者具有更大的預(yù)后權(quán)重。因此，在評估VTE患者和決定是否需要長期抗凝治療時(shí)，識別獲得性的危險(xiǎn)因素是至關(guān)重要的。暫時(shí)性或可逆性獲得性危險(xiǎn)因素一般包括手術(shù)、創(chuàng)傷、制動、住院、留置導(dǎo)管和高雌激素水平。VTE發(fā)作時(shí)若存在這些因素，被稱作“誘發(fā)性（provoked）”VTE；無明顯原因的稱作“非誘發(fā)性（unprovoked）”VTE。原因不明、非手術(shù)引起和手術(shù)引起的VTE在1年的復(fù)發(fā)率約為10%、5%和1%。而此后的年復(fù)發(fā)率較低，分別為5%、2.5%和0.5%，基于此，美國胸科醫(yī)師學(xué)會關(guān)于靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE）的治療指南對于是否延長抗凝治療決定給出一下建議：1)具有主要暫時(shí)性危險(xiǎn)因素（例如手術(shù)、石膏）的患者：指南建議不要延長治療時(shí)間，因?yàn)閺?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很低——5年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為3%。2)具有輕微危險(xiǎn)因素的患者（例如，雌激素治療、臥床時(shí)間少于3天、長途汽車或飛機(jī)飛行后發(fā)生VTE）：指南不推薦延長抗凝治療。這些患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為6%。3)對于具有持續(xù)危險(xiǎn)因素的DVT或無明顯原因的DVT，建議長期抗凝。延長抗凝治療的基本原理是，大約30%的無誘因DVT患者會在5年內(nèi)再次發(fā)生VTE。從指南中我們不難看出：抗凝持續(xù)時(shí)間依賴于有無誘發(fā)因素，而不是針對有無遺傳性易栓癥。因?yàn)楸M管遺傳性易栓癥患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)最高，但臨床表型差異很大；有些患者在年輕時(shí)就發(fā)展為嚴(yán)重或危及生命的VTE，而有些患者在一生中可能不會發(fā)展為VTE。獲得性易栓因素中要特別強(qiáng)調(diào)抗磷脂綜合征（APLS），無誘因的VTE患者如果同時(shí)罹患抗磷脂綜合征，則與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，且可導(dǎo)致動脈血栓形成。如果患者出現(xiàn)與APLS相關(guān)的動脈血栓形成，華法林將被強(qiáng)烈推薦作為一線治療。目前尚缺乏數(shù)據(jù)支持DOACs在此類患者中的療效。雖然三陽性APLS患者被認(rèn)為具有特別高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但單陽性或雙陽性患者中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)較少。盡管狼瘡抗凝物（LA）持續(xù)陽性的存在被認(rèn)為是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的唯一最強(qiáng)標(biāo)志，但有數(shù)據(jù)表明，單獨(dú)存在IgM水平升高的患者可能比其他實(shí)驗(yàn)室特征更少血栓原形成，低風(fēng)險(xiǎn)APLS還是可以選擇DOACS的。動脈血栓形成和VTE有共同的危險(xiǎn)因素，一級預(yù)防應(yīng)側(cè)重于生活方式的改變，如戒煙、保持健康體重、低膽固醇飲食和定期運(yùn)動。（二）因子VLeiden突變因子V(FV)是一種促凝血因子，，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)創(chuàng)傷或血栓形成傾向的情況下，F(xiàn)V在凝血酶原或活化凝血因子X(FXa)的作用下，轉(zhuǎn)化成活化因子V（FVa），使得活化凝血酶原的產(chǎn)生速度大大提高，F(xiàn)Va與FXa等形成凝血酶原復(fù)合物，促進(jìn)凝血。APC作為一種有效的天然抗凝血?jiǎng)梢越到釬Va，減少凝血酶的產(chǎn)生。因子VLeiden基因（FVL）是凝血因子V基因點(diǎn)突變的結(jié)果（第1691位核苷酸由鳥嘌呤變?yōu)橄汆堰剩?，?dǎo)致了單個(gè)氨基酸的變化（第506位氨基酸由谷氨酰胺替代精氨酸）；FVL突變導(dǎo)致FVa不易被裂解失活，F(xiàn)Va一方面能繼續(xù)表達(dá)促凝活性，另一方面卻對APC的裂解作用大大降低，從而產(chǎn)生APC抵抗，APC不能有效水解和滅活FVa和FⅦa，使得凝血酶生成增多，導(dǎo)致體內(nèi)高凝狀態(tài)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增高。FVL突變是一種常染色體顯性疾病，在歐洲血統(tǒng)的人中是最常見的遺傳性易栓癥，在高加索人中的等位基因頻率約為4-6%。但只有大約11%的受影響者會經(jīng)歷VTE；絕大多數(shù)攜帶一個(gè)突變副本的人在他們的一生中永遠(yuǎn)不會經(jīng)歷VTE，因此，沒有跡象表明在普通人群中篩查FLV突變的必要性，它對VTE復(fù)發(fā)也沒有任何重要的預(yù)測價(jià)值，因此也不足以影響常規(guī)抗凝持續(xù)時(shí)間的醫(yī)療決定。凝血酶原G20210A突變是僅次于FVL的第二常見遺傳性易栓癥傾向，在高加索人中總患病率約為2%。病例對照研究的證據(jù)表明，雜合型凝血酶原G20210A突變個(gè)體發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加了3至4倍，因此被認(rèn)為是輕度血栓形成傾向。FVL或PT20210A的純合性明顯遠(yuǎn)低于雜合性，約占VTE患者的1%。最近的研究證明純合子FVL、復(fù)合雜合子FVL、PT20210A以及嚴(yán)重AT缺陷患者妊娠期VTE通常存在高風(fēng)險(xiǎn)(＞2-3%)。盡管純合子患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加，但VTE的絕對風(fēng)險(xiǎn)仍然非常低，在沒有先前VTE或短暫風(fēng)險(xiǎn)因素的情況下，不建議常規(guī)抗凝。（三）天然抗凝物質(zhì)抗凝血酶（AT）、蛋白C(PC)和PS缺乏天然抗凝物質(zhì)AT、PC和PS的缺乏是由基因中大量不同突變引起的，導(dǎo)致合成減少（I型）或功能減少（II型）；致病突變多為雜合突變，純合性極其罕見。目前診斷通常借助于功能分析，值得注意的是，PS的正常范圍比其他天然抗凝物質(zhì)更寬，而且PS的功能分析存在技術(shù)特點(diǎn)，使其在建立遺傳性PS缺乏的診斷方面不太可靠。因此，游離PS抗原水平的測定是診斷PS缺陷的最佳方法。要注意的是，PC、PS和AT的功能水平可能受到某些臨床因素的影響：急性血栓形成可能降低水平，肝素可能降低AT，服用口服避孕藥和懷孕期間的婦女的PS水平大幅下降；因此，在這些情況下對遺傳性PS缺乏癥的診斷需要慎重下結(jié)論。AT是遺傳性易栓癥患者中最少見的，在普通人群中的患病率約為0.02-0.2%。AT缺乏癥首次VTE發(fā)作的優(yōu)勢比(oddsratio；OR)最高，約為16。【優(yōu)勢比（OddsRatio，OR）又稱機(jī)會比、比值比，在病例-對照研究中，優(yōu)勢比指病例組中暴露與非暴露人數(shù)的比值（a/b）和對照組中暴露與非暴露人數(shù)的比值（c/d）的比，得出OR=ad/bc，所以又稱交叉乘積比，該值表示暴露者患某種疾病的危險(xiǎn)性較無暴露者高的程度）】。當(dāng)一個(gè)年輕的病人首次不明原因發(fā)生的近端DVT或PE，不愿意接受長期抗凝治療時(shí)，AT缺陷的存在就強(qiáng)烈支持他一定要接受無限期抗凝，尤其是存在明顯的家族史的情況下。PC和PS的缺乏的VTE的優(yōu)勢比分別約為7.5和5.4。PC缺乏的患病率為0.2-0.4%，而PS缺乏的患病率估計(jì)為0.03-0.5%。此外，在無誘因（unprovoked）VTE患者中，AT缺乏似乎具有更大的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其比值比為3.6，而PC缺乏的比值比為2.9，PS缺乏的比值比沒有明顯增加。存在PS缺乏并一般不改變臨床治療決策（如療程）。參考文獻(xiàn)：MoranJ,BauerKA.Managingthromboembolicriskinpatientswithhereditaryandacquiredthrombophilias.Blood.2020Jan30;135(5):344-350.doi:10.1182/blood.2019000917.StevensS,WollerS,KreuzigerL,etal.AntithromboticTherapyforVTEDisease:SecondUpdateoftheCHESTGuidelineandExpertPanelReport.CHEST.2021;160(6):2247-59;ElenaCampello,PaoloPrandoni.EvolvingKnowledgeonPrimaryandSecondaryPreventionofVenousThromboembolisminCarriersofHereditaryThrombophilia:ANarrativeReview.SeminThrombHemost.2022Sep2.doi:10.1055/s-0042-1753527.PabingerI,ThalerJ.HowItreatpatientswithhereditaryantithrombindeficiency.Blood.2019Dec26;134(26):2346-2353.doi:10.1182/blood.2019002927.2022年10月31日764
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鮑時(shí)華主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 上期我們分享的“診室故事”中說到：小婷自然流產(chǎn)2次、人工授精失敗4次，經(jīng)過進(jìn)一步的病因篩查，發(fā)現(xiàn)她APC抵抗、蛋白S活性持續(xù)低下，最終診斷為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、繼發(fā)不孕、易栓癥。結(jié)合病史，重新調(diào)整備孕方案，按計(jì)劃移植，于2021年7月足月分娩一健康嬰兒。什么是易栓癥？什么是APC抵抗？什么是蛋白S?以及產(chǎn)生APC抵抗的原因是什么？我們一起來看下吧~什么是易栓癥？易栓癥不一定發(fā)生血栓性疾病，但容易發(fā)生凝血-抗凝機(jī)制或纖溶活性失衡，特別是妊娠狀態(tài)，還有創(chuàng)傷、制動、口服避孕藥會誘發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)增加。什么是APC抵抗？APC抵抗(APCR)是指正常情況下，在血漿中加入活化蛋白C(APC)，由于FVa和FⅧa失活，可使活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)延長。但如果想在靜脈血栓形成患者的血漿中獲得同樣的APTT延長時(shí)間，則必需加入更多的APC。APC抵抗在人群中發(fā)生率3~7%，靜脈血栓為主。發(fā)病年齡18~50歲。什么是蛋白S?蛋白S是存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞或血小板膜上的一種蛋白質(zhì)。蛋白S作為細(xì)胞膜上APC受體或者與APC協(xié)同，促進(jìn)APC清除凝血酶原激活物中的Ⅹa因子，發(fā)揮抗凝作用。目前認(rèn)為，蛋白S是作為APC的輔酶而起作用的。產(chǎn)生APC抵抗的原因？體內(nèi)存在抗PC抗體、PS缺乏、抗磷脂抗體以及FV基因突變等。（1）抗磷脂綜合征：抗磷脂綜合征是一種自身免疫性疾病，血清中有高滴度抗磷脂抗體可抑制蛋白C的活化或抑制APC的活性，同時(shí)使蛋白S減少等作用，因而產(chǎn)生APC抵抗。（2）FV基因突變產(chǎn)生的APC抵抗：FV基因中第506位的精氨酸（Arg）被谷氨酰胺(Gln)取代，致FVa不易被裂解，失活突變的FVa不僅能繼續(xù)表達(dá)促凝活性，同時(shí)對APC的裂解作用大大減低，使得APC不能有效水解和滅活FVa和FⅦa，產(chǎn)生APC抵抗，使得凝血酶生成過多，導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生高凝狀態(tài)，形成血栓傾向。（3）蛋白S作為APC的輔酶，可促進(jìn)APC清除凝血酶原激活物中的FⅩa，發(fā)揮抗凝作用。蛋白S缺乏也可產(chǎn)生APC抵抗；（4）抗PC抗體也可產(chǎn)生APC抵抗。易栓癥為何會誘發(fā)反復(fù)妊娠丟失？體內(nèi)高凝狀態(tài)會增加子宮螺旋動脈或絨毛血管微血栓形成、胎盤微血栓形成、胎盤梗死等等，胎盤灌注不良易發(fā)生多種妊娠不良結(jié)局，如胎兒生長受限、胎死宮內(nèi)、妊娠期高血壓疾病、胎盤早剝等。2022年10月05日1137
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