特應(yīng)性皮炎(AD)是常見(jiàn)的皮膚疾病，以皮炎及瘙癢作為主要特征。然而，類似癥狀的疾病在皮膚病領(lǐng)域還有許多，不同疾病的病因及治療方式都有所不同?；谝陨媳尘埃诮酉聛?lái)幾期推文中，我們將和大家聊一聊臨床上易與AD混淆的疾病，以幫助病友盡量識(shí)別“TA們”間的不一樣。什么是“疥瘡”?疥瘡是由一種名為“疥螨”(見(jiàn)圖1)的病原寄生蟲(chóng)導(dǎo)致的高度傳染性皮膚疾病。疥螨在皮膚角質(zhì)層挖掘隧道，產(chǎn)卵并排泄廢物，進(jìn)而導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)瘙癢性皮疹。圖1疥螨鏡下形態(tài)?疥瘡有以下特點(diǎn)：①劇烈瘙癢。相較于AD，疥瘡的瘙癢程度更為嚴(yán)重。因疥蟲(chóng)主要在夜間活動(dòng)，故這種瘙癢通常在晚間更為明顯;②發(fā)病部位常為皮膚較嫩處。因疥螨有喜居皮膚薄嫩處的習(xí)性，在成年患者中，疥瘡典型的發(fā)病部位為手縫(見(jiàn)圖2)、手腕、腋下、乳房、臍周及生殖器周圍。③家庭聚集發(fā)病。疥螨感染者可通過(guò)直接皮膚接觸、共用床上用品或衣物等方式傳播給同住人，所以疥瘡?fù)ǔＲ约彝閱挝辉斐删奂l(fā)病。怎樣區(qū)分“疥瘡”與“AD”?①看疾病病程：與大部分AD的慢性病程不同，疥瘡患者的病程通常較短，來(lái)就診時(shí)的病程一般在數(shù)月之內(nèi)。②看發(fā)病部位：AD經(jīng)典的發(fā)病部位為肘窩及腘窩等關(guān)節(jié)屈側(cè)，雖然全身也可累及，但手縫處較少出現(xiàn)皮疹。疥瘡的皮疹常見(jiàn)于手縫、手腕等皮膚較嫩處，在典型疥瘡患者手縫間可以看到針尖至粟粒大小的丘疹，陰莖和陰囊常見(jiàn)疥瘡結(jié)節(jié)。③看同住人群：同住人員或密切接觸人員出現(xiàn)相應(yīng)皮膚癥狀及瘙癢狀況是疥瘡重要的診斷線索。AD患者家庭中通常無(wú)同住人員同時(shí)起病的急性發(fā)病特點(diǎn)。④看實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：皮屑鏡檢發(fā)現(xiàn)蟲(chóng)體或蟲(chóng)卵是診斷疥瘡的直接證據(jù);AD無(wú)上述陽(yáng)性結(jié)果。⑤看治療反應(yīng)：常規(guī)的AD抗炎治療對(duì)于疥瘡患者收效甚微，甚至完全無(wú)用。而經(jīng)典的抗疥螨外用藥物(如硫磺軟膏、克羅米通乳膏、苯甲酸芐酯乳劑等)規(guī)律使用后，疥瘡的瘙癢及皮疹可得到明顯緩解及治愈。綜上，AD與疥瘡是兩種完全不同的皮膚疾病。雖然都會(huì)表現(xiàn)為瘙癢及皮炎，但其病因、傳播方式和治療方法截然不同。需要注意的是，如果疥瘡發(fā)生在AD患者身上，經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致誤診，需要詳細(xì)詢問(wèn)病史和家族史以及甄別皮疹特征。如果您或家人出現(xiàn)上述皮膚問(wèn)題，應(yīng)避免自行診斷和治療，因?yàn)殄e(cuò)誤的診斷與治療可能會(huì)延誤病情，甚至導(dǎo)致疾病惡化。及時(shí)咨詢醫(yī)生獲取正確的信息是控制疾病的基礎(chǔ)與關(guān)鍵所在。疥瘡治療步驟及注意事項(xiàng)1、涂抹藥物之前，最好先用熱水及肥皂洗澡，換上舊衣物;2、首選硫磺軟膏外用抗疥螨治療(成人10%，兒童5%)。涂藥時(shí)應(yīng)從頸部以下全身涂抹藥物，嚴(yán)重皮疹處多涂厚涂，輕度皮疹及無(wú)皮疹處薄涂。每天涂抹兩次。建議連續(xù)用藥3-5天;3、用藥期間不洗澡，不換衣物;4、療程結(jié)束后再用熱水及肥皂洗澡。及時(shí)更換衣被，并將污染衣被用水煮沸消毒或燙洗曝曬。5、集體或家庭成員患者應(yīng)同時(shí)一起治療。

特應(yīng)性皮炎（Atopicdermatitis，AD）又稱為“異位性皮炎”或“特應(yīng)性濕疹”，是一種常見(jiàn)的慢性、炎癥性、系統(tǒng)性皮膚病，臨床以皮膚干燥、頑固性瘙癢和慢性濕疹樣皮損為特點(diǎn)，常合并過(guò)敏性鼻炎、哮喘等其他特應(yīng)性疾病。AD發(fā)病機(jī)制涉及多種因素，包括皮膚屏障異常、固有免疫應(yīng)答缺陷、Th2優(yōu)勢(shì)型（Th2-skewed）適應(yīng)性免疫應(yīng)答和皮膚常駐微生物菌群改變。本文將重點(diǎn)介紹AD的藥物治療。一、外用藥?1、外用糖皮質(zhì)激素（TCS）TCS是治療和控制AD的一線療法，按強(qiáng)度一般可分為超強(qiáng)效（鹵米松和氯倍他索乳膏）、強(qiáng)效（糠酸莫米松）、中效（丁酸氫化可的松乳膏和曲安奈德乳膏）和弱效（氫化可的松乳膏）４級(jí)，AD在開(kāi)始治療時(shí)應(yīng)選用足夠強(qiáng)度的激素，先控制炎癥，然后逐漸過(guò)渡到中弱效TCS或TCI。超強(qiáng)效和強(qiáng)效TCS一般每周用藥不應(yīng)超過(guò)50g，連續(xù)用藥不超過(guò)2～3周；中效TCS可連續(xù)使用4～6周，12歲以下的兒童連續(xù)使用盡量不超過(guò)2周；弱效TCS可短時(shí)較大面積使用，可用于兒童皮膚病，面部和皮膚柔嫩部位。常見(jiàn)的外用糖皮質(zhì)激素藥品名稱及注意事項(xiàng)見(jiàn)表12、外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（TCI）TCI是治療AD重要的抗炎藥物，此類藥通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，阻斷T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生和釋放炎癥細(xì)胞因子及介質(zhì)而發(fā)揮抗炎作用。目前批準(zhǔn)用于AD治療的TCI為他克莫司和吡美莫司。0.1%他克莫司軟膏的抗炎效果和中強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素相當(dāng)。兩藥的臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng)見(jiàn)表2：3、其他外用藥(1)克立硼羅（2%軟膏），是一種新型的磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制劑，在嬰幼兒AD中具有良好的耐受性及療效，2020年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)成為首個(gè)唯一適用于年齡低至3個(gè)月輕中度AD的非類固醇外用藥，我國(guó)目前僅批準(zhǔn)用于2歲及以上的輕中度AD。(2)外用抗組胺藥5%多塞平乳膏可有效緩解AD瘙癢，但長(zhǎng)期使用可能使患者接觸過(guò)敏原的風(fēng)險(xiǎn)增加，不推薦用于止癢治療。（3）JAK1/JAK2抑制劑蘆可替尼（ruxolitinib）乳膏已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，有待獲批上市。（4）芳香烴受體抑制劑tapinarof亦正在臨床研究中。二、系統(tǒng)用藥1、免疫制劑免疫抑制劑用于治療不宜控制的嚴(yán)重AD，使用時(shí)間需６個(gè)月以上，常用藥品有環(huán)孢素，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤。(1)環(huán)孢素，應(yīng)用最多，起始劑量3～5mg·kg-1·d-1，每日分2次口服，控制病情后逐漸減量至最小維持劑量0.5~1mgmg·kg-1·d-1，療程不超過(guò)2年。日本特應(yīng)性皮炎指南2020推薦用藥時(shí)間為8~12周，如需長(zhǎng)期給藥，應(yīng)間歇給藥，包括2周或更長(zhǎng)時(shí)間的停藥期。治療過(guò)程中需嚴(yán)密觀察腎毒性，監(jiān)測(cè)血肌酐和尿素氨水平增高；(2)甲氨蝶呤，每周10~15mg，可頓服，也可分2次服。通常取得最佳療效的時(shí)間為10周左右，12~16周以后增加劑量一般不能提高療效。病情緩解后，應(yīng)逐漸減量或停用。應(yīng)用甲氨蝶呤的過(guò)程中可適當(dāng)補(bǔ)充葉酸來(lái)減少胃腸道和血液的不良反應(yīng)。本品有致畸作用，孕期和哺乳期禁止使用。另外，嚴(yán)重腎功能衰竭避免使用，當(dāng)肝功能不全時(shí)，如果膽紅素為3.1~5.0mg·dL-1，或AST>180IU，可給予75%的劑量，膽紅素大于5mg·dL-1不應(yīng)給藥。2、生物制劑（1）度普利尤單抗（Dupilumab），是一種白介素4受體α拮抗劑，為首個(gè)獲批用于特應(yīng)性皮炎的生物制劑。目前在我國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)證為用于治療外用處方藥控制不佳或不建議使用外用處方藥的成人中重度特應(yīng)性皮炎，在美國(guó)和歐洲可用于治療6歲及以上患者。（2）曲羅蘆單抗（tralokinumab），是一款與白介素13（IL-13）高親和力結(jié)合的全人源化單克隆抗體。該藥物是全球首個(gè)特異性靶向IL-13獲批治療AD的單克隆抗體療法（于歐盟獲批）。（3）來(lái)瑞組單抗（lebrikizumab），一種特異性靶向IL-13的人源化單克隆抗體。尚未獲批，但I(xiàn)II期的臨床試驗(yàn)結(jié)果證明了其持久的皮損清除和瘙癢緩解。（4）奈莫利珠單抗(Nemolizumab)，是抗IL-31a受體的人源化單克隆抗體，目前還在研發(fā)中。（5）非扎奴單抗（Fezakinumab），是一種針對(duì)IL-22的完全人單克隆抗體，目前還在研發(fā)中。（6）JAK抑制劑，目前國(guó)際上先后獲批的JAK抑制劑包括巴瑞替尼、烏帕替尼和阿布昔替尼，后兩者目前已在中國(guó)獲批上市，烏帕替尼適用于12歲及以上青少年和成人患者，阿布昔替尼適用于成人患者。特殊人群用藥見(jiàn)表3：參考文獻(xiàn)：?1、WERFELT.Thediagnosisandgradedtherapyofatopicdermatitis[J].DtschArteblInt,2014,111(29/30):509-520.?2、特應(yīng)性皮炎的合理用藥指引[J].今日藥學(xué),2022,32(03):161-175.?3、王滋鴻,柏冰雪.生物制劑治療特應(yīng)性皮炎的研究進(jìn)展[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志,2019,35(07):445-448.?4、李妍,李明.系統(tǒng)Janus激酶抑制劑治療特應(yīng)性皮炎專家共識(shí)[J].實(shí)用皮膚病學(xué)雜志,2022,15(03):129-135.?5、金文玉,朱蓮花,方宇輝等.特應(yīng)性皮炎的新型靶向治療藥物研究進(jìn)展[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2019,33(04):468-472.DOI:10.13735/j.cjdv.1001-7089.201805072.

特應(yīng)性皮炎（Atopicdermatitis，AD）是一種與遺傳過(guò)敏素質(zhì)有關(guān)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、瘙癢性皮膚病，常于嬰兒期起病，累及兒童及青少年。我國(guó)特應(yīng)性皮炎患病率呈逐年上升趨勢(shì)，2002年10個(gè)城市1~7歲兒童的患病率為2.78%，2014年12個(gè)城市1~7歲兒童的患病率達(dá)到12.94%，而1~12個(gè)月嬰兒的患病率高達(dá)30.48%。由此可見(jiàn)，在我國(guó)特應(yīng)性皮炎患兒不在少數(shù)，針對(duì)患兒局部治療，可以參考以下4個(gè)方面，預(yù)防與治療雙管齊下，提升孩子的生活質(zhì)量。1、皮膚基礎(chǔ)護(hù)理：沐浴能清除皮膚表面的碎屑及痂皮；清潔皮膚能減少皮膚表面的金黃色葡萄球菌定植，降低細(xì)菌感染的概率；全身使用潤(rùn)膚劑不僅可以阻止皮膚水分蒸發(fā)，增加皮膚含水量，還可以外源性補(bǔ)充皮膚脂質(zhì)含量，修復(fù)皮膚屏障功能。2、外用藥物治療：目前局部外用糖皮質(zhì)激素為特應(yīng)性皮炎治療的一線藥物，初次治療時(shí)應(yīng)選用強(qiáng)度足夠的制劑，以求快速控制炎癥，此后逐漸降低外用制劑強(qiáng)度以維持治療。或可以使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，如他克莫司，與外用激素聯(lián)合應(yīng)用或序貫使用，即短期內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素控制炎癥，之后轉(zhuǎn)換為外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑主動(dòng)維持治療。3、系統(tǒng)藥物治療：對(duì)于規(guī)范且充分外用藥物治療仍不能控制的難治型及中、重度特應(yīng)性皮炎患者，可酌情選用系統(tǒng)治療，如糖皮質(zhì)激素、度普利尤單抗、JAK抑制劑、環(huán)孢素等。4、紫外線照射治療：紫外線照射治療針對(duì)慢性肥厚性或苔蘚樣變皮損較為有效。同時(shí)局部照射治療對(duì)年齡限制較小，在患兒配合的情況下均可使用。但需要注意的是在特應(yīng)性皮炎急性發(fā)作期不建議使用。最后需要提醒各位家長(zhǎng)，在嬰兒期，食物過(guò)敏是重要的誘發(fā)因素；在兒童期和青春期，汗液是重要誘發(fā)因素之一；在所有年齡段，皮膚干燥和搔抓均可加重疾病。此外，心理因素如精神緊張、焦慮、抑郁等負(fù)面情緒也是特應(yīng)性皮炎發(fā)病的重要促發(fā)因素。所以在治療的同時(shí)，各位家長(zhǎng)也需要做好病因回避，避免讓病情反復(fù)拉長(zhǎng)治療周期，造成患兒生理、心理的多重影響。

近年來(lái)，特應(yīng)性皮炎（AD）的研究在國(guó)內(nèi)外取得了許多重大進(jìn)展，不斷涌現(xiàn)出各種新型藥物，使AD的治療方案更加多元化。以Th2型炎癥細(xì)胞因子以及JAK?STAT通路作為治療靶點(diǎn)已成為特應(yīng)性皮炎藥物開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。目前已有多個(gè)生物制劑和小分子藥物成功用于特應(yīng)性皮炎的治療，標(biāo)志其治療已經(jīng)邁入精準(zhǔn)治療和靶向治療時(shí)代。今天就來(lái)盤點(diǎn)一下當(dāng)下熱門的靶向藥物！靶向治療藥物的種類和特點(diǎn)隨著對(duì)AD發(fā)病機(jī)制研究的深入，研發(fā)出針對(duì)多種靶點(diǎn)的生物制劑與小分子藥物。如下圖所示，以IL?4/IL?13為主的上游Th2型炎癥因子是AD發(fā)病的關(guān)鍵和核心，下游JAK?STAT信號(hào)通路也在AD的免疫反應(yīng)失調(diào)中起重要作用，靶向Th2型炎癥細(xì)胞因子以及JAK?STAT通路進(jìn)行AD藥物的開(kāi)發(fā)成為熱點(diǎn)。注：靶向藥物的作用靶點(diǎn)JAK：Janus激酶；TYK2：酪氨酸激酶2；IL：白細(xì)胞介素1、IL-4Rα靶向藥物度普利尤單抗（dupilumab）是首個(gè)且唯一特異性靶向IL?4Rα的生物制劑，可特異性地阻斷IL?4和IL?13與IL?4Rα受體亞單位結(jié)合，抑制2型炎癥。度普利尤單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（SOLO1和SOLO2）顯示，治療至第16周，與安慰劑組相比，治療組有更大比例患者實(shí)現(xiàn)研究者總體評(píng)估（IGA）0/1應(yīng)答、濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分改善75%（EASI75）和/或瘙癢數(shù)值評(píng)定量表（NRS）改善≥4分。國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用于治療外用藥控制不佳或不建議使用外用藥的≥6個(gè)月兒童和中重度AD成人患者。2、IL-13靶向藥物2021年12月FDA批準(zhǔn)曲羅蘆單抗（tralokinumab）用于治療≥18歲中重度AD患者。Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ECZTRA1和ECZTRA2）顯示：曲羅蘆單抗治療1-2周，患者瘙癢、睡眠和生活質(zhì)量顯著改善。來(lái)瑞組單抗（lebrikizumab）已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ADvocate1，ADvocate2），治療16周，50%以上的患者達(dá)到EASI75。3、IL-31靶向藥物尼莫利唑單抗（nemolizumab）是IL?31受體的靶向單抗，2022年日本批準(zhǔn)用于治療AD相關(guān)瘙癢。Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，AD患者接受尼莫利唑單抗治療16周，瘙癢程度視覺(jué)模擬尺評(píng)分（VAS）相對(duì)基線顯著改善（尼莫利唑單抗組評(píng)分變化率為-42.8%，安慰劑組為-21.4%），EASI評(píng)分變化比例、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）評(píng)分≤4分的患者比例和失眠嚴(yán)重程度指數(shù)（ISI）評(píng)分≤7分的患者比例均顯著升高。4、其他靶點(diǎn)的生物制劑IL?22、IL?33和OX40等Th2炎癥趨化因子在AD發(fā)展中發(fā)揮重要作用，相關(guān)的藥物也在陸續(xù)開(kāi)發(fā)中。非扎奴單抗（fezakinumab）是一種人源性單克隆IgG1抗體，可直接與IL?22結(jié)合，阻止IL?22/IL?22受體復(fù)合物（IL?22R1）的形成；Ⅱa期臨床試驗(yàn)顯示，治療20周時(shí)，非扎奴單抗組特應(yīng)性皮炎評(píng)分（SCORAD）相比基線的平均降幅（18.8分）大于安慰劑組（11.7分）。etokimab是一種人源性單克隆IgG1抗體，可以中和IL?33；Ⅱa期臨床試驗(yàn)中，etokimab治療第29天，83%的AD患者達(dá)到EASI50。GBR830是一種特異性抑OX40的人源性單克隆IgG1抗體；Ⅱa期臨床研究表明，GBR830治療第71天，76.9%的患者達(dá)到EASI50。5、JAK抑制劑JAK-STAT在AD的免疫反應(yīng)失調(diào)中發(fā)揮重要作用，包括參與Th2細(xì)胞的過(guò)度反應(yīng)、嗜酸性粒細(xì)胞的激活、B細(xì)胞的成熟、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制。全球共有5種JAK抑制劑獲批可用于治療AD（下表），中國(guó)目前有烏帕替尼（upadacitinib）和阿布昔替尼（abrocitinib）兩種靶向JAK1的小分子口服抑制劑，批準(zhǔn)用于難治性、中重度AD成人患者。其中，烏帕替尼、阿布昔替、巴瑞替尼為口服JAK抑制劑，迪高替尼與蘆可替尼是外用JAK抑制劑（下表）。表：2023年5月前已上市的JAK抑制劑藥物5.1巴瑞替尼BREEZE-AD1和BREEZE-AD2研究評(píng)估了巴瑞替尼單藥治療成人中重度AD的療效。結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)1周治療，4mg組的瘙癢應(yīng)答率（瘙癢評(píng)分較基線下降≥4分的比例）顯著高于安慰劑組；經(jīng)過(guò)2周治療，2mg組的瘙癢應(yīng)答率顯著高于安慰劑組。巴瑞替尼常見(jiàn)的不良事件包括鼻咽炎、頭痛、腹瀉、上呼吸道感染、外周血肌酸磷酸激酶等。5.2烏帕替尼中MeasureUp1和MeasureUp2研究評(píng)估了烏帕替尼單藥治療12歲及以上青少年和成人中重度AD的療效。結(jié)果顯示，相較于安慰劑，30mg組和15mg組分別在第2天和第3天即能顯著緩解瘙癢癥狀，在1周時(shí)即能顯著減輕皮損嚴(yán)重程度；至16周時(shí)，30mg組和15mg組的瘙癢應(yīng)答率分別為60.0%和52.2%（MeasureUp1）以及59.6%和41.9%（MeasureUp2），均顯著高于安慰劑組（11.8%以及9.1%）；30mg組和15mg組的EASI-75比例分別為79.7%和69.6%（MeasureUp1）以及72.9%和60.1%（MeasureUp2），均顯著高于安慰劑組（16.3%以及13.3%）。5.3阿布昔替尼JADEMONO-1和JADEMONO-2研究評(píng)估了阿布昔替尼單藥治療12歲及以上青少年和成人中重度AD的療效。結(jié)果顯示，200mg組和100mg組在第1天用藥后瘙癢癥狀即可得到改善；在2周時(shí)，200mg組瘙癢應(yīng)答率接近50%，100mg組約20%；至12周時(shí)，200mg組和100mg組的瘙癢應(yīng)答率分別為57.1%和37.4%（MONO-1）以及55.3%和45.2%（MONO-2），均顯著高于安慰劑組（14.9%以及11.5%）；200mg組和100mg組的EASI-75比例分別為62.7%和39.7%（MONO-1）以及61.0%和44.5%（MONO-2），均顯著高于安慰劑組（11.8%以及10.4%）。圖：3種治療AD的口服JAK抑制劑其活性、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和推薦劑量這3種口服JAK抑制劑的療效如何？JADEDARE研究比較了阿布昔替尼200mg每日1次與度普利尤單抗治療成人中重度AD的療效。結(jié)果顯示，在2周時(shí)，阿布昔替尼200mg組的瘙癢應(yīng)答率為48.2%，顯著高于度普利尤單抗組（25.5%）；在4周和16周時(shí)，阿布昔替尼200mg組的EASI-90比例分別達(dá)到28.5%和54.3%，均顯著高于度普利尤單抗組（14.6%和41.9%）。HeadsUp研究對(duì)比了烏帕替尼30mg每日1次與度普利尤單抗治療成人中重度AD的療效。結(jié)果顯示，烏帕替尼30mg組的起效速度明顯快于度普利尤單抗組，至16周時(shí)，烏帕替尼30mg組的瘙癢應(yīng)答率和EASI-75比例分別為55.3%和71.0%，均顯著優(yōu)于度普利尤單抗組（35.7%和61.1%）。烏帕替尼常見(jiàn)的不良事件包括痤瘡、上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛、外周血CPK升高、帶狀皰疹、貧血和中性粒細(xì)胞減少等。注意，目前上市的幾種口服JAK抑制劑均被美國(guó)FDA加上黑框警示，須關(guān)注JAK抑制劑的安全性，尤其是長(zhǎng)期口服可能會(huì)帶來(lái)帶狀皰疹、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。5.4迪高替尼迪高替尼（delgocitinib）是第1代外用泛JAK抑制劑（JAK1/2/3和TYK2），在日本批準(zhǔn)用于治療≥16歲AD患者。Ⅲ期臨床試驗(yàn)（QBA4?1）中，接受迪高替尼治療4周后，改良的EASI50患者比例為51.9%，賦形劑組為11.5%；改良的EASI75患者比例為26.4%，賦形劑組為5.8%，與基線相比改良的EASI得分變化顯著優(yōu)于安慰劑組。5.5蘆可替尼蘆可替尼（ruxolitinib）可用于輕度至中度AD青少年（年齡≥12歲）和成人患者。2項(xiàng)關(guān)鍵Ⅲ期研究表明，與賦形劑組相比，接受兩種濃度（0.75%、1.5%）的蘆可替尼治療8周后有更高比例的患者實(shí)現(xiàn)EASI75（P<0.0001）。6.磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑克立硼羅（crisaborole）屬于PDE4抑制劑，已批準(zhǔn)局部外用于年齡3個(gè)月及以上輕度至中度AD患者。多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明，相對(duì)于賦形劑組，克立硼羅治療29d，有效的受試者顯著增加，實(shí)現(xiàn)了研究者靜態(tài)總體評(píng)估（ISGA）評(píng)分和瘙癢評(píng)分的改善。difamilast于2021年9月在日本獲批上市，用于2歲以上兒童和成人輕中度AD患者。目前的靶向藥物對(duì)疾病的長(zhǎng)期管理和轉(zhuǎn)歸的影響尚缺乏充分的臨床數(shù)據(jù)。AD作為一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，在不同情況下（如急性期和慢性期AD，兒童、成人和老年患者等），如何平衡藥物起效速度、總體療效和長(zhǎng)期用藥的安全性等也是臨床研究需要關(guān)注和探討的方向。參考文獻(xiàn)：[1]宋志強(qiáng)，陳奇權(quán)，葛蘭.從特應(yīng)性皮炎發(fā)病機(jī)制談靶向治療進(jìn)展.中華皮膚科雜志，2023，56(08):718-723.[2]中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)環(huán)境與職業(yè)性皮膚病學(xué)組.系統(tǒng)Janus激酶抑制劑治療特應(yīng)性皮炎專家共識(shí).實(shí)用皮膚病學(xué)雜志.2022.15(3):129-135

分享同行的一位二十多年反復(fù)發(fā)作受盡折磨的特應(yīng)性皮炎患者的病例，和同行老師對(duì)的治療心得：“特應(yīng)性皮炎反復(fù)難愈，一半是天災(zāi)，一半是人禍。在輾轉(zhuǎn)治療的過(guò)程中，病急亂投醫(yī)，激素，藥物的不規(guī)范使用，這種病人一定要讓他牢牢跟著你，東打一槍，西打一炮，就難好了。”????請(qǐng)廣大濕疹、特應(yīng)性皮炎患者牢記：護(hù)理重于治療，保濕是第一！

Q1：特異性皮炎、異位性皮炎聽(tīng)起來(lái)很陌生，其實(shí)是什么一回事？其實(shí)都是濕疹，兩者均別稱AD，癥狀和發(fā)病機(jī)制相對(duì)特殊，醫(yī)學(xué)界就將其從濕疹范疇中專門劃分出來(lái)，簡(jiǎn)單的說(shuō)是過(guò)敏誘發(fā)的皮炎。Q2：常常接觸到“過(guò)敏”這個(gè)話題，但其實(shí)背后發(fā)病原因是什么？過(guò)敏從字面上講就是“過(guò)度敏感”，即機(jī)體對(duì)周圍環(huán)境、食物、藥物以及機(jī)體內(nèi)部的一些物質(zhì)“過(guò)度敏感”。比如說(shuō)家居或工作環(huán)境的花粉和粉塵，正常人不會(huì)對(duì)其有太大反應(yīng)，充其量捏著鼻子匆匆走過(guò)而已。但這部分人的免疫系統(tǒng)卻誤判這些物質(zhì)可能對(duì)人體有極大傷害，于是調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)對(duì)其進(jìn)行“攻擊”，這就是“過(guò)度的自我保護(hù)”，是屬于過(guò)敏體質(zhì)人群。部分人甚至出現(xiàn)自身免疫系統(tǒng)把自己正常的組織器官當(dāng)作“入侵者”進(jìn)行攻擊，這種“自相殘殺行為”就是叫做自身免疫。Q3：那為什么過(guò)敏會(huì)常常出現(xiàn)皮疹？皮膚作為人體第一道屏障，同時(shí)是人體最大免疫系統(tǒng)所在地，往往首先“發(fā)難”，發(fā)出信號(hào)，告訴你機(jī)體出現(xiàn)異常，這種異常通常表現(xiàn)為炎癥紅斑、水皰、糜爛、滲出、結(jié)痂、干燥等等皮損表現(xiàn)，醫(yī)學(xué)上謂之濕疹。特應(yīng)性皮炎也是這種癥狀表現(xiàn)，尤其與遺傳和過(guò)敏體質(zhì)有關(guān)，常伴發(fā)過(guò)敏性鼻炎、哮喘。我們可以打比喻，一幢大廈應(yīng)該有嚴(yán)密的防火系統(tǒng)，但如果煙霧報(bào)警器異常，過(guò)度敏感，把煮菜煲湯的水蒸氣也誤認(rèn)為火災(zāi)信號(hào)的話，那就常常突然“下雨”，勢(shì)必引發(fā)一團(tuán)糟！濕疹也罷，特應(yīng)性皮炎也罷，實(shí)質(zhì)就是“皮膚自我保護(hù)過(guò)度”所引發(fā)的病變，這并不可怕。Q4：為什么涂了各種濕疹藥膏，病情不見(jiàn)好轉(zhuǎn)？一直以來(lái)大多數(shù)人的觀念是：“這不就是個(gè)皮膚病么，洗洗擦擦也就差不多了?！睗裾罨蛱貞?yīng)性皮炎發(fā)病早期大都表現(xiàn)為簡(jiǎn)單的皮疹，或者像老百姓所說(shuō)的“奶癬”，許多人隨手就在藥房買藥膏涂一下，更多的是使用激素類藥膏或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等抗炎免疫抑制劑，它們的基本作用機(jī)制是對(duì)機(jī)體的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)揮抑制作用，能抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)細(xì)胞（比如巨噬細(xì)胞）的增殖等功能，從而降低抗體免疫反應(yīng)，減輕皮膚炎癥癥狀。沒(méi)錯(cuò)，可以看到毛病很快被控制住了；同時(shí)因?yàn)橛行В呐孪喔粢欢螘r(shí)間激素類藥物代謝完以后皮損反復(fù)發(fā)作，也是涂涂藥膏了事，直到病情發(fā)展到比較嚴(yán)重甚至不可控制地步，才想起要看大夫了。其實(shí)這已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了最好的治療時(shí)機(jī)。我們強(qiáng)調(diào)，僅憑激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等抗炎免疫抑制劑，皮膚炎癥療效終究不會(huì)長(zhǎng)久，因?yàn)槠涓匾氖求w質(zhì)問(wèn)題。Q5：醫(yī)生的意思是：如果使用了一段時(shí)間激素類藥膏或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑還反復(fù)，就必須要戒斷了？本病涉及人體最大免疫器官——皮膚的免疫系統(tǒng)功能失衡，也可以理解為“體質(zhì)問(wèn)題”，大多數(shù)情況下單純的涂涂抹抹焉能確保勝算？個(gè)人意見(jiàn)，激素連續(xù)使用最多不超過(guò)一周。當(dāng)然，就像剛學(xué)抽煙的人要戒煙是比較容易的，但如果已沾上了煙癮，要戒斷就非易事了。抽煙尚可以由大腦控制，疾病就不由得主觀意志來(lái)左右了。Q6：聽(tīng)說(shuō)醫(yī)生是完全不用激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或生物制劑，為什么？并不是所有皮膚病都完全禁用激素，我們提倡的是謹(jǐn)慎、合理、適量應(yīng)用。比如蚊叮蟲(chóng)咬引起蟲(chóng)咬皮炎或是藥物疹，使用這些藥物很快見(jiàn)效，何樂(lè)而不為？（而且這種情況下關(guān)鍵不在于是不是使用激素，而是避免蚊蟲(chóng)叮咬與使用導(dǎo)致過(guò)敏的藥物）；又或者當(dāng)疾病危及到生命的時(shí)候，激素或可能逆流挽舟，為什么不用？其實(shí)最核心的問(wèn)題是不能長(zhǎng)期使用并依賴激素，我們看到標(biāo)明含激素成分的藥物說(shuō)明書(shū)上都明確說(shuō)明不能長(zhǎng)期使用，這是醫(yī)學(xué)界共識(shí)，大家可以思考一下為什么藥廠家要特別明示這一點(diǎn)?？梢哉f(shuō)，任何一位醫(yī)生都不希望自己的患者與激素等免疫抑制劑長(zhǎng)期打交道。激素簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是對(duì)機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育、代謝和免疫功能等起著重要調(diào)節(jié)作用的藥物，主要是以免疫抑制為主的抗炎治療。上文提過(guò)，濕疹、特異性皮炎等皮膚病，是有關(guān)免疫系統(tǒng)、體質(zhì)的疾病，而不是簡(jiǎn)單的體表皮膚問(wèn)題，試問(wèn)一時(shí)三刻如何立馬矯正？不少患者一開(kāi)始正規(guī)治療，可仍然反復(fù)不愈，究其原因也與當(dāng)前本病治療手段相對(duì)單一，沒(méi)有及時(shí)隨機(jī)應(yīng)變調(diào)整方案有關(guān)。目前無(wú)論中、西醫(yī)治療原則都是以“激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等免疫抑制或外用或口服甚至注射、抗過(guò)敏外加潤(rùn)膚劑”為主。顯然，結(jié)合患者免疫系統(tǒng)的自我修復(fù)及規(guī)范用藥對(duì)于部分患者是行之有效的；但是我們也發(fā)現(xiàn)不少患者的癥狀仍然反復(fù)發(fā)作乃至泛發(fā)全身。原因很簡(jiǎn)單，僅憑激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等抗炎免疫抑制以及潤(rùn)膚劑潤(rùn)澤皮膚終究不會(huì)長(zhǎng)久，因?yàn)檫@些藥物總會(huì)代謝完全，沒(méi)有了它們抑制炎癥、滋潤(rùn)皮膚，皮膚必然又是“一夜回到解放前”，因此，對(duì)于類似手段反復(fù)治療不奏效并且變本加厲的患者就要隨機(jī)應(yīng)變及時(shí)調(diào)整思路了。Q7：皮膚那么干燥，確保用一些不含激素的潤(rùn)膚劑可以嗎？“授之以魚(yú)不如授之以漁”，其實(shí)道理很簡(jiǎn)單，一個(gè)人沒(méi)錢了就找人借，今天借、明天借，后天呢？大后天呢？顯然是不行的；我們借錢是為了緊急關(guān)頭渡過(guò)難關(guān)，但不可以借錢度日，最關(guān)鍵還是自己要學(xué)會(huì)賺錢能力！哪怕汶川大地震，各方物資援助是必須，但同時(shí)也是有限的，更重要的是能在當(dāng)?shù)鼗謴?fù)重建生產(chǎn)、自給自足，而不是依靠有無(wú)休止的捐款捐物。重新構(gòu)建皮膚免疫屏障、恢復(fù)其自身最起碼的潤(rùn)膚功能也非常重要，我們?cè)囅胍幌?，一個(gè)人連最起碼的潤(rùn)膚功能尚不能恢復(fù)自主，這個(gè)病是根本談不上治愈。所謂“用進(jìn)廢退”，不合理的使用越多潤(rùn)膚劑就越阻礙皮膚自身功能的重建，有時(shí)候我們要高瞻遠(yuǎn)矚一些。只有在大冬天皮膚油脂分泌功能減退、分泌嚴(yán)重不足后才可以考慮酌情使用凡士林、甘油等成分單一的潤(rùn)膚霜。所以我經(jīng)常打比喻，乞丐之所以一輩子做乞丐，是因?yàn)椴簧偕崎L(zhǎng)仁翁的過(guò)度接濟(jì)導(dǎo)致。許多患者問(wèn)，“大夫，你一點(diǎn)都不使用潤(rùn)膚霜嗎？”，錯(cuò)了，其實(shí)我也使用，但都是在極端天氣下，太冷太干燥的大冬天，我會(huì)酌情使用幾天，而其他時(shí)間，就讓皮膚它自我救贖吧，何必做太多干預(yù)？Q8：戒斷激素后皮疹泛發(fā)全身，十分難受，怎么辦？需要預(yù)先做好心理準(zhǔn)備，沒(méi)有了激素等免疫抑制劑的壓制，皮疹一定變本加厲，但我們需要明白絕大多數(shù)皮膚病是不要命的，不需要過(guò)度焦慮，需要保持耐心，堅(jiān)持等待合適治療時(shí)機(jī)，還原皮膚真實(shí)一面。我建議AD患者要以戒斷毒品般的毅力一步到位解除對(duì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等等的依賴，只要3-4周時(shí)間，藥物就可以基本自然代謝，希望患者能夠以壯士斷臂的決心打好這個(gè)攻堅(jiān)戰(zhàn)，為我們下一步的治療打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。如果戒斷激素時(shí)間不夠長(zhǎng)，直接接受中醫(yī)治療，那不是在治療AD本病，而是在治療依賴免疫抑制劑帶來(lái)的問(wèn)題，而這個(gè)問(wèn)題，可以不用任何干預(yù)，等待藥物自身代謝就能解決，這時(shí)候用我們的中藥其實(shí)意義不大。再者，現(xiàn)在我們治療方向不壓抑了，初期自然有“反彈現(xiàn)象”，如果這時(shí)候患者誤以為是新治療方法導(dǎo)致的結(jié)果，而產(chǎn)生懷疑和動(dòng)搖，這不利于我們治療。這段時(shí)間，如果滲出和瘙癢明顯，可用冷的淡淡的金銀花水濕敷患處每天若干次。Q9：醫(yī)生治療的思路有何不同？戒斷激素等免疫抑制劑，錘煉內(nèi)功，以平為期。我常說(shuō)：要么使用激素等免疫抑制劑，要么不用，再?zèng)]有其他選擇項(xiàng)。關(guān)鍵一點(diǎn)就是戒斷激素、建立平衡皮膚免疫機(jī)制。蒼蠅蚊子永遠(yuǎn)都是打不完的，但是我們可以構(gòu)筑防蚊紗窗等手段拒之千里。皮膚治療也一樣，為什么大伙都在同一片藍(lán)天白云下生活，有人健健康康，有人煩惱不斷呢，這還是體內(nèi)出了亂子，皮膚免疫功能紊亂了！因此，我們就及時(shí)把調(diào)整皮膚免疫平衡作為突破口。而千百年歷史的中醫(yī)體系為我們提供了很好的資源，祖國(guó)醫(yī)學(xué)很早就提出“未病先防”、治病“以平為期”的防治理論，扎根于尋常百姓家的就是“冬吃羊肉、夏喝涼茶”等醫(yī)養(yǎng)結(jié)合文化，歷代中醫(yī)人無(wú)不遵循這一法則與疾病作斗爭(zhēng)，具體到本病就有桂枝類方、麻黃類方、柴胡類方、瀉心湯、防己地黃湯、升麻鱉甲丸，烏梅丸等可供發(fā)揮。但是這些治療都必須基于戒斷激素等免疫抑制劑基礎(chǔ)上進(jìn)行，否則效果差強(qiáng)人意；盡管戒斷激素過(guò)程異常艱苦，但也只是暫時(shí)的，大量事實(shí)證明只要我們醫(yī)患同心、咬住青山不放松，我們大多數(shù)情況下是節(jié)節(jié)進(jìn)步的！Q10：為什么忌口到只剩下白飯、青菜、開(kāi)水，還不見(jiàn)好轉(zhuǎn)？每天門診見(jiàn)到不少患者在抱怨吃得很清淡，還是老樣子，其實(shí)這是大可不必的。從來(lái)沒(méi)有說(shuō)過(guò)雞、鵝、鴨、魚(yú)等是特應(yīng)性皮炎的罪魁禍?zhǔn)?，除非你拿出足夠證據(jù)！誠(chéng)然，一小部分人進(jìn)食一些食物如芒果、菠蘿等可能誘發(fā)或加重本病，但絕不是千篇一律，而是因人而異的。我們應(yīng)該更通過(guò)日常生活觀察方可定論，可以參考以下幾點(diǎn)進(jìn)行初步判斷。1.口周皮膚首當(dāng)其沖病情加重，比如芒果過(guò)敏，頭面部是重災(zāi)區(qū)然后才是其他部位；2.大多數(shù)食物過(guò)敏者都伴隨胃腸道癥狀如腹瀉腹痛等不適；3.抗生素、激素、農(nóng)藥養(yǎng)殖家禽種植農(nóng)產(chǎn)品已較為普遍，這些物質(zhì)殘留也能致敏，是否真的食物過(guò)敏也要一一甄別；4.衣物如羽絨服、苯以及染料超標(biāo)等容易被忽視；特異性皮炎的主要矛盾是體質(zhì)，飲食忌宜因人而異，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，生冷東西影響脾胃運(yùn)化功能，盡量少吃?！昂泽w質(zhì)”者，可以適當(dāng)吃一些溫燥的食物如羊肉；而“熱性體質(zhì)”者可以喝點(diǎn)涼茶了。酒精飲品不宜接觸。這類患者，最重要的病因是粉塵螨，大家不妨晚上關(guān)燈睡覺(jué)后，拿手電筒照照天花板，那漫天飛舞的粉塵螨才是大多數(shù)患者的致病原。而我們的工作是要令大家的體質(zhì)能夠耐受這些粉塵螨而變得不敏感，這是要改變一個(gè)人的體質(zhì)，談何容易呢？如果只吃青菜白飯就可以沒(méi)有病痛的話，醫(yī)學(xué)也就不值一提了。Q11：起居作息方面需要特別管理嗎？容易反復(fù)是特應(yīng)性皮炎特點(diǎn)，有些原因是可控的，可分為以下幾方面：1.大汗淋漓兒童可塑性較強(qiáng)，治療往往較快取效，但是天性好動(dòng)或者一堂體育課下來(lái)，大汗淋漓，毛病又難以避免的反復(fù)，其原因是過(guò)汗導(dǎo)致皮膚環(huán)境過(guò)度改變，酸堿度失衡。避免大汗淋漓是治療本病關(guān)鍵。2.睡眠古人有云：日出而作，日落而息。現(xiàn)在很多人背道而馳，殊不知，早睡、睡好是皮膚健康最重要的基礎(chǔ)，AD病因與治療都與睡眠息息相關(guān)的。為什么呢？1）睡眠是生命的“加油站”，舉最簡(jiǎn)單的例子，汽車為什么要定期保養(yǎng)，這就是汽車的“睡眠”。一天下來(lái)各項(xiàng)人體機(jī)能都有不同程度的消耗，高質(zhì)量的睡眠是最好的修復(fù)工具。早睡、睡好就是“養(yǎng)精蓄銳”的過(guò)程，反之，熬夜、睡眠質(zhì)量差，則容易“傷精耗氣”，精氣是濡養(yǎng)皮膚的物質(zhì)基礎(chǔ)，精氣足則神氣足，皮膚潤(rùn)澤，屏障功能自然得以恢復(fù)。2）熬夜是免疫功能紊亂的重要原因。中醫(yī)理論認(rèn)為“天人相應(yīng)”，即人與自然是一個(gè)整體，人作為宇宙世界的一員，必須順應(yīng)天時(shí)，天黑入夜了該睡覺(jué)就得睡覺(jué)。試想，生活節(jié)奏都亂七八糟，人體系統(tǒng)機(jī)能自然會(huì)變亂。當(dāng)然，仍然有不少患者理直氣壯的說(shuō)“許多人都像我這樣熬夜，為什么不會(huì)得AD”或者說(shuō)“我以前也是熬夜通宵達(dá)旦，為什么以前就沒(méi)得”，其中道理很簡(jiǎn)單，每個(gè)人機(jī)體調(diào)節(jié)能力不一樣，就像一個(gè)老師教育一個(gè)班級(jí)學(xué)生，總會(huì)有一個(gè)第一名有一個(gè)最后。再者，從量變到質(zhì)變總有一個(gè)過(guò)程，通俗比喻，吃一口飯你肯定不飽，但總有吃飽的一口，同理，長(zhǎng)期的熬夜總有突破身體承受能力的那一天，而這種平衡一旦被打破，帶來(lái)的勢(shì)必是漫長(zhǎng)的修復(fù)過(guò)程甚至一發(fā)不可收拾。許多病患都深有體會(huì)地告訴我們：早睡睡好的時(shí)候病情自然緩解、好轉(zhuǎn)。3.情緒和壓力要管理好壓力與情緒，生活、工作、學(xué)習(xí)要張弛有度，情緒波動(dòng)、精神壓力都會(huì)影響人體各種功能。只有舒暢情志，只有規(guī)律、充足的作息，人體才能有自我修復(fù)的空間。4.煙酒煙酒均對(duì)皮膚有不良刺激性，應(yīng)可免則免。有一些是不可抗力的因素，如大氣污染、氣候突變、強(qiáng)烈紫外線、花粉、塵螨等等，我們應(yīng)當(dāng)做到能免則免，以防治結(jié)合、預(yù)防為主的原則，強(qiáng)化機(jī)體應(yīng)對(duì)諸種環(huán)境的能力。Q12：總體來(lái)說(shuō)療效如何？在戒斷激素的基礎(chǔ)上、注意睡眠等等配合中醫(yī)中藥治療，一般來(lái)說(shuō)大多數(shù)患者可以有不同程度的好轉(zhuǎn)，部分患者在一段時(shí)候后更能痊愈。少部分無(wú)效，部分人終生不愈。成年人效果普遍比小孩差，但是小孩自我管理能力薄弱又容易反復(fù)。Q13：三個(gè)月一個(gè)療程，為什么這么長(zhǎng)？首先說(shuō)明一個(gè)療程并不代表治愈。我們反復(fù)強(qiáng)調(diào)這個(gè)病表面上似乎是在治皮膚，實(shí)質(zhì)上是在調(diào)整一個(gè)人的體質(zhì)，通俗講要把一個(gè)人的體質(zhì)由敏感變?yōu)椴幻舾畜w質(zhì)肯定是經(jīng)年累月的，絕對(duì)不是一朝一夕能逆轉(zhuǎn)，病情較輕約3個(gè)月到1年，重者三幾年不等，部分人也會(huì)終生不愈。我家小孩，我用了兩年時(shí)間治療。作為醫(yī)生，我會(huì)不遺余力努力把工作做好?？傮w而言，特應(yīng)性皮炎可以說(shuō)是一個(gè)既小而又是知其不能而為之的毛病，但只要一切治療能以平衡皮膚免疫功能、重建皮膚屏障、恢復(fù)皮膚功能為指導(dǎo)原則，避免濫用、過(guò)用免疫抑制藥物，靈活運(yùn)用中醫(yī)中藥，觀其脈證、知犯何逆、隨證治之，不少人是可以達(dá)到控制病情、改善甚至治愈的，當(dāng)然這個(gè)過(guò)程一定相當(dāng)漫長(zhǎng)，而且不少患者的癥狀在治療期間會(huì)因?yàn)榧竟?jié)、氣候等改變有所反復(fù)。來(lái)到最后，想特別告誡社會(huì)上不少游醫(yī)甚至部分正規(guī)醫(yī)生，為了種種目的，會(huì)在中藥里面添加激素等，然后美其名曰“純中藥”制劑，廣大患者務(wù)必擦亮眼睛以防上當(dāng)、貽誤病情。以上內(nèi)容轉(zhuǎn)自廣東省中醫(yī)院皮膚科廖列輝主任。