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韓向軍副主任醫(yī)師 中國醫(yī)大一院 介入治療科 肝癌是臨床上比較常見的惡性腫瘤，肝癌的治療依分期不同而不同，針對中期或者部分早期和晚期的患者，肝動脈化療栓塞是一種主要且常見的治療方式。肝動脈化療栓塞術治療原發(fā)性肝癌的原理：肝細胞癌是富血供腫瘤，也就是說肝癌細胞需要持續(xù)吸收肝動脈的營養(yǎng)才能維持腫瘤的生長，如果把肝動脈堵塞，肝癌細胞不能繼續(xù)吸收營養(yǎng)，因此大量的肝癌細胞因為缺血而死亡，進而腫瘤失去活性得到控制和治療。在栓塞的同時，如果栓塞材料混有化療藥物，將會達到更好的效果，這就是肝動脈化療栓塞術。肝動脈化療栓塞術的過程：無手術刀口，不需全身麻醉，僅在身體表淺血管通過扎針的方式進行，之后在機器的監(jiān)視下，向體內送入一根直徑約2mm的軟管，將軟管送到肝動脈里面，注入顯像劑顯示肝癌病灶后，向病灶注入栓塞劑和化療藥物。之后拔掉體內的導管，穿刺血管處壓迫止血。手術結束。肝動脈化療栓塞術的反應：術中術后少部分患者可合并胃部不舒服，還有部分患者會惡心嘔吐。通常2-3天會緩解。術后會有輔助性的藥物減輕這類的反應。此類手術最常見的反應是發(fā)熱，一般第三天開始發(fā)熱、下午重、最高可超過39℃、維持三到五天，待體溫逐漸下降可出院回家。肝動脈化療栓塞術后復查：TACE治療的原理的通過控制腫瘤營養(yǎng)來抑制腫瘤生長，但腫瘤邊緣的癌細胞還是可以吸收正常肝臟的營養(yǎng)得以存活，隨著時間的進展，腫瘤內的栓塞劑也會逐漸被人體清除掉，這也就是為什么還需要復查，如果復查過程中發(fā)現(xiàn)栓塞物質丟失，還需要做二次栓塞治療。TACE治療的頻率是依據病變是否有強化而定，不是依據時間而定。大多數的治療前兩次間隔1-2個月，之后的治療需要依據肝臟增強CT或增強磁共振來確定。2022年04月21日
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韓向軍副主任醫(yī)師 中國醫(yī)大一院 介入治療科 原發(fā)性肝癌如果確定，就涉及分期，不同的分期對應不同的生存時間。現(xiàn)有的分期標準有兩版比較常用，針對我們的情況，習慣使用衛(wèi)計委頒發(fā)的中國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2022。肝癌的分期先看全身狀態(tài)，如果全身狀態(tài)不好，不能起床活動，或者腹水很多，肝功很不好，直接歸類于晚期，也就是4期，不論腫瘤的大小和數量。在不治療的情況下，生存期預計三個月。如果肝功很好，身體狀態(tài)也好。需要看腫瘤的大小和數量，如果有肺轉移、骨轉移、淋巴結轉移等，是3b期，生存期預計半年。如果患者肝功很好，身體狀態(tài)也好，還沒有轉移，但腫瘤累及血管，是3a期，生存期預計6-9個月。如果患者肝功很好，身體狀態(tài)也好，還沒有轉移，也沒有累及血管，但多于等于4個，是2b期。生存期約1年左右。如果患者肝功很好，身體狀態(tài)也好，還沒有轉移，也沒有累及血管，腫瘤2-3個，單個大于3cm，是2a期。生存期超過1年。如果患者肝功很好，身體狀態(tài)也好，還沒有轉移，也沒有累及血管，腫瘤2-3個小于3cm，或者只有1個腫瘤但大于5cm，是1b期。若只有一個腫瘤，直徑小于5cm，是1a期。1期腫瘤是早期。關于治療方面：1-2期可手術切除，介入消融，2-3期可介入栓塞治療，3期建議靶向藥物及免疫治療，4期建議支持治療。具體情況需看腫瘤的位置，患者的狀態(tài)及治療對身體的影響。2022年03月18日1812
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張成武主任醫(yī)師 浙江省人民醫(yī)院 肝膽胰外科、微創(chuàng)外科 2020年3.18“全國愛肝日”接受媒體訪談時，重點談了原發(fā)性肝癌預防和治療的相關問題。我國是肝癌大國，全球50%左右的肝癌病人在中國，目前肝癌的治療效果仍不能令人滿意，文獻報道每年新發(fā)病例約84萬，死亡78萬。“預防重于治療”！國內的原發(fā)性肝癌絕大多數明確與慢性乙型肝炎病毒感染、酗酒、脂肪肝、進食被黃曲霉素污染的食物等密切相關。阻斷這些發(fā)病因素就可以在很大程度上預防肝癌的發(fā)生。因此，新生兒乙肝疫苗接種、慢性乙肝病人及時接受抗病毒治療、不飲酒和保持健康的生活方式（減重、不進食霉變的花生玉米等）可最大程度上遠離肝癌。原發(fā)性肝癌雖然惡性程度較高，但早期發(fā)現(xiàn)、早期治療的效果還是比較理想的，部分病人甚至可以治愈。經常會有人問：肝癌早期的癥狀是什么？遺憾的是，由于肝臟本身的強大的代償功能以及解剖學位置的關系，絕大多數早期肝癌病人幾乎沒有癥狀，這些早期肝癌往往都是常規(guī)體檢或高危人群定期篩查時發(fā)現(xiàn)。出現(xiàn)腹痛、腹部腫塊、消瘦、黃疸等癥狀后就診的肝癌病人大多數比較晚期。國內原發(fā)性肝癌的高危人群主要是：40歲以上的慢性乙肝患者以及各種原因導致的肝硬化病人。高危人群需每半年檢查血甲胎蛋白（AFP）和肝臟B超以及時發(fā)現(xiàn)早期肝癌。肝臟增強CT或磁共振掃描、超聲造影是臨床確診原發(fā)性肝癌的主要方法，PET-CT對原發(fā)性肝癌的定性診斷價值不大，對肝外轉移灶的檢出有一定價值。隨著醫(yī)學的不斷進步，肝癌的治療效果已經有明顯改善，其中非早期肝癌病人長期存活也不屬罕見。目前原發(fā)性肝癌的治療方法眾多，不同的治療適合不同的病人，主要有肝切除、肝移植、局部消融（射頻消融和微波消融）、經肝動脈栓塞化療（TACE）、放療、靶向治療、免疫治療、化療和中醫(yī)中藥治療，其中肝切除、肝移植和小肝癌消融治療有治愈肝癌的可能。我認為原發(fā)性肝癌治療效果主要取決于下列因素：首先當然是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療；其次就是科學合理的個體化治療方案（需要通過多學科討論，即MDT），綜合治療手段的優(yōu)化組合；再者是病人和家屬對治療的依從性（即選擇值得信賴的專業(yè)醫(yī)生，治療上聽他的，切忌病急亂投醫(yī)）；最后，其實也是非常重要的，病人要保持樂觀積極的心態(tài)，在我的從醫(yī)經驗看，治療效果好的惡性腫瘤病人絕大多數都是心態(tài)好的。早期發(fā)現(xiàn)的小肝癌（小于3cm），雖然手術切除和經皮射頻（或微波）消融治療均有較好的療效，但仍有各自不同的優(yōu)缺點，適合于不同的病人。相對于手術切除，經皮射頻（或微波）消融的創(chuàng)傷更小，術后并發(fā)癥少，但大于3cm的腫瘤治療后局部復發(fā)率高，因此更適合于一般情況較差、手術耐受性不佳、肝硬化嚴重位置深在或手術后復發(fā)的小于3cm肝癌。而手術切除雖然相對創(chuàng)傷較大（與開腹手術比較，腹腔鏡肝切除手術具有術中出血少、術后疼痛輕、并發(fā)癥發(fā)生率低、術后恢復快、住院時間短，并有良好的美容效果），但腫瘤根治性效果更好，術后局部復發(fā)率較低，因此仍是大多數全身情況及肝功能情況良好的肝癌病人首選治療方法。雖然手術切除是肝癌療效最好的首選治療方法，但術后2年內的腫瘤復發(fā)率為40%，5年復發(fā)率約60%，是肝癌治療效果不理想的主要原因。有時會遇到有手術機會的肝癌病人以手術切除容易導致腫瘤轉移拒絕手術而失去治療的最佳選擇，令人十分惋惜。手術后可以采用不同措施鞏固治療效果，術后預防性介入化療（TACE）和抗病毒治療均可減少復發(fā)的可能，對部分高危病人也可試用靶向藥物。其實，肝癌術后復發(fā)并不可怕，只要術后嚴格按照醫(yī)囑定期復查（3年內每3個月），及時發(fā)現(xiàn)復發(fā)病灶，及時積極治療，仍可取得滿意的效果。在我所診治的大量肝癌病人中，不少長期存活的肝癌病人經歷多次腫瘤復發(fā)，其中1個病人8年間先后接受5次手術治療，目前健康狀況良好。最近朋友帶了PET-CT的結果來咨詢1個肝癌病人肝移植的問題。我看了報告后告訴他：目前唯一可能治愈肝癌的方法是肝切除手術（當然可以腹腔鏡手術）、肝移植和射頻消融（或微波消融），但不同的方法適合不同的病人。雖然肝移植給肝硬化嚴重的早期肝癌病人帶來較為理想的治療效果，但對晚期肝癌，特別是存在肝外轉移的病人效果很差。因此國際上有很多肝癌病人肝移植的選擇標準，只有在標準之內，才會有比較理想的效果。曾經有一些朋友咨詢過我關于“質子刀”（即質子束）治療原發(fā)性肝癌的相關問題，其中個別人甚至誤認為”質子刀”無所不能，是治療惡性腫瘤的“神器”。其實“質子刀”治療屬于腫瘤放療的范疇，所以治療適應證并沒有超越腫瘤放療的范圍，但相對于常規(guī)意義上的現(xiàn)代放療，質子束放療更為精準高效，治療的安全性也有提高，但目前費用相對高昂。近年來隨著放療設備和治療手段的不斷發(fā)展更新，放療（當然也包括“質子刀”）在原發(fā)性肝癌治療中的作用逐漸受到重視，目前認為適用于腫瘤較為局限而又不適合外科手術和局部消融治療的肝癌病人，以及合并門靜脈主干癌栓的病人。而對于彌漫型肝癌、伴全身廣泛轉移的原發(fā)性肝癌，包括質子束治療在內的放療并沒有很好的用武之地。許多原發(fā)性肝癌病人就診時因各種原因沒有手術切除的機會，經肝動脈栓塞化療（TACE，又稱介入化療）成為這些病人的首選治療方法。介入化療通過阻斷腫瘤營養(yǎng)血供及局部化療藥物的雙重作用達到治療腫瘤的目的。一般適合于肝功能良好、腫瘤局限在肝內但因腫瘤多發(fā)或巨大，不適合手術切除的病人。雖然其有效率約50-70%，但通常不能根治性殺滅腫瘤細胞，因此介入化療術后5年生存率通常小于30%，遠低于手術切除和肝移植或小肝癌的射頻消融治療。通常來說，能夠手術切除的肝癌不建議術前介入化療治療；部分不能立即手術切除的病人可以通過介入化療降期到達手術治療要求后手術；高復發(fā)風險的肝癌病人手術切除后可予介入化療減少術后復發(fā)的概率。由于原發(fā)性肝癌早期沒有明顯癥狀，且不典型，多數病人就診時病期較晚，部分病人出現(xiàn)肝外轉移，已經沒有手術治療和局部治療的機會，這些病人通常適合系統(tǒng)（全身）治療。雖然目前惡性腫瘤靶向藥物治療和免疫治療非常熱門，在部分惡性腫瘤也有很不錯的效果。遺憾的是，對于肝癌，靶向治療、免疫治療效果還不理想，客觀有效率較低。靶向藥物聯(lián)合免疫治療可能有提高療效的作用，期待將來有新的突破。經常有人問我，肝癌病人的中醫(yī)中藥治療效果怎么樣，肝癌手術后能不能聯(lián)合中醫(yī)藥治療？其實目前像肝癌這樣的實體惡性腫瘤的治療依然是以手術切除為主的綜合治療。在這次抗擊新冠肺炎疫情中，中醫(yī)藥有亮眼的表現(xiàn)，顯示出祖國醫(yī)學的強大生命力。2019年版國家衛(wèi)健委頒發(fā)的“原發(fā)性肝癌診療規(guī)范”中，中醫(yī)藥只作為晚期肝癌病人姑息治療的手段，間接說明了中醫(yī)藥在原發(fā)性肝癌中治療效果尚不理想，目前不能作為早中期肝癌治療的主要方法。我認為，根據病人具體病情，以手術切除、肝移植、局部消融、介入化療等治療手段為主，完全可以聯(lián)合中醫(yī)藥扶正調理的作用，中西醫(yī)結合，以取得較為滿意的療效。2021年03月08日1718
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高志強主任醫(yī)師 鄭大一附院 肝膽胰外科 原發(fā)性肝癌是一種惡性度極高、預后較差的惡性疾病，多數患者診斷確診時為進展期階段，常失去手術指征或者只能行姑息性手術治療，遠期預后差。作為一種對化療不敏感的腫瘤，長時間以來全身性治療肝癌一直處于發(fā)展緩慢的狀態(tài)。本文對目前靶向藥物在肝癌臨床治療領域的研究進展進行總結。 在2018年，肝癌的總體發(fā)病率位居惡性腫瘤排名第六，死亡率位居第四，發(fā)生在東亞及非洲沙哈拉區(qū)域的肝癌患者主要由乙型肝炎病毒感染和食物中黃曲霉素B污染所引發(fā)。在歐美日發(fā)達國家，丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝是引發(fā)肝癌的最主要病因。 肝癌的主要治療手段包括：外科手術切除，肝移植，射頻消融，經肝動脈栓塞化療，全身性治療。大多數進展期肝癌患者因腫瘤分期需要接受全身性治療。全身性治療藥物包括作用于細胞脫氧核糖核酸(DNA)結構的細胞毒性化療藥物和靶向治療藥物。 2007年索拉非尼成為第1個治療進展期肝癌有效的靶向藥物，此后靶向藥物治療進展期肝癌的作用逐漸獲得認可。根據作用靶點的不同，靶向藥物分為：抑制癌基因和促癌信號激活的腫瘤靶向藥物，如索拉非尼；以調控宿主腫瘤免疫應答功能加強腫瘤抗原反應、促進T細胞浸潤殺傷的免疫靶向藥物，如免疫檢查點抑制劑。靶向藥物的治療開創(chuàng)了進展期肝癌的治療新理念，為延長進展期肝癌患者生存和改善治療效果帶來新希望。本文對近年來靶向藥物治療肝癌的進展進行總結。 一、肝癌發(fā)生分子機制及信號通路 通過對臨床肝癌組織的全基因組測序發(fā)現(xiàn)，肝癌發(fā)生的主要信號通路包括：端粒酶逆轉錄酶(TERT)啟動子信號通路，Wnt/β-catenin信號通路，P53信號通路，氧化應激信號通路，PI3K/AKT/mTOR和RAS/MAPK信號通路以及組蛋白甲基化和染色質重建的表觀遺傳學修飾突變。 最常見突變基因包括TERT啟動子，TP53, CTNNB1,富含AT的相互作用域2(ARID2)，Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關蛋白-1(KEAP1),表皮生長因子受體(EGFR)，血管內皮生長因子受體(VEGFR)等基因。這些基因及所在信號通路參與了細胞穩(wěn)態(tài)維持、周期調控以及衰老死亡的過程。TERT突變通過影響OTX2表達誘導EGFR表達，調節(jié)核因子κB(NF-κB)，通過ATR穩(wěn)定ETV1調控P53缺乏細胞的增殖。KEAP1通過與核因子E2相關因子-2(NRF2)基因參與氧化應激反應，當發(fā)生突變后抑制氧自由基的損傷，促進肝癌的生長。VEGF在血管生成、內皮細胞增殖、細胞遷徙中發(fā)揮重要作用，促進肝癌細胞發(fā)生和進展。這些信號通路的突變或持續(xù)性激活，還可影響腫瘤細胞與周圍微環(huán)境的互動方式。例如當腫瘤細胞高表達程序性死亡受體-配體1(PD-L1)分子時，可結合淋巴細胞表面受體，引發(fā)機體對腫瘤的免疫耐受。這些肝癌病理進程中特異性分子改變構成了靶向藥物的設計基礎。 (一)腫瘤靶向藥物 1．血管生成抑制劑： 藥物以血管生成通路VEGFR、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)和RET為作用位點。 (1)索拉非尼：2007年SHARP試驗證明索拉非尼較對照組延長了肝癌患者的生存時間，實現(xiàn)了進展期肝癌的治療突破。在2009年亞洲人群為主體的乙肝相關性進展期肝癌的3期臨床試驗中索拉非尼同樣有效。這兩項研究中，不同病理特征的進展期肝癌患者均可從索拉非尼中獲益。在SPACE研究和索拉非尼聯(lián)合經導管動脈化療栓塞術(TACE)的平行對照試驗中，巴塞羅那(BCLC)中期肝癌患者使用索拉非尼并未獲得生存獲益。 2014年進行的索拉非尼與釔90樹脂微球肝癌內照射3期臨床試驗(SARAH)中，使用索拉非尼的患者與使用釔90內照射組作用相當。在與外科切除或者消融結合的序貫性治療3期臨床試驗(STORM)中，使用索拉非尼并不能改善患者的無病生存率。在TACE聯(lián)合外照射與索拉非尼治療進展期肝癌(STAT)試驗中，TACE聯(lián)合外照射治療發(fā)生大血管轉移的肝癌患者在無病生存時間、總體生存時間方面顯著優(yōu)于單獨使用索拉非尼。 (2)侖伐替尼：侖伐替尼是口服的VEGFRs、RET、KIT、PDGFRα75以及FGFR1-FGFR4抑制劑，與索拉非尼共同構成了進展期肝癌的一線用藥。在侖伐替尼2期臨床試驗中，80%的患者出現(xiàn)腫瘤體積縮小，34%的患者改良實體瘤療效評估標準(mRECIST)證實有效。在不可切除的進展期肝癌患者3期隨機臨床試驗中，侖伐替尼可以提升次要終點療效，延長中位無進展時間、提升客觀緩解率(ORR )等指標，而在改善總體生存時間上與索拉非尼效果相當。目前正在進行的3期臨床試驗包括侖伐替尼與TACE聯(lián)合應用于預防進展期肝癌復發(fā)(NCT03838796)，侖伐替尼與索拉非尼經肝動脈化療治療進展期肝癌(NCT03775395)。侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療進展期肝癌2期臨床試驗(NCT03713593)也正在進行中。 (3)瑞戈非尼：瑞戈非尼結構與索拉非尼相近，具有更強的拮抗VEGFR激酶和抑制TIE2、KIT和RET激酶作用。2016年完成的RESORCE 3期臨床試驗中，對索拉非尼治療期間腫瘤仍繼續(xù)發(fā)展的肝癌患者，瑞戈非尼將總體生存時間由7.8個月延長至10.6個月，提升了次要終點療效，延長了中位疾病無進展時間，ORR亦明顯高于安慰劑組。作為二線肝癌靶向藥物，其他一線全身性治療后序慣使用索拉非尼與瑞戈非尼治療進展期肝癌的3期臨床試驗(NCT03644511)，瑞戈非尼在大規(guī)模進展期肝癌患者應用的臨床試驗(NCT03289273)以及瑞戈非尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療進展期肝癌的2期臨床試驗(NCT03347292)正在進行中。 (4)卡博替尼：卡博替尼是應用于進展期肝癌的針對TKI、VEGFRS、AXL、MET的小分子抑制劑。CELESTIAL3期臨床試驗中，卡博替尼延長索拉非尼治療無效的進展期肝癌患者的生存時間從8.0個月延長至10.2個月，中位無進展生存時間則由1.9個月延長至5.2個月，ORR由不到1%提升至4%。針對先期全身性治療無效的進展期肝癌患者的2期治療研究正在日本進行(NCT03586973)。卡博替尼聯(lián)合阿特朱單抗與索拉非尼治療進展期肝癌的3期臨床試驗(COSMIC-312，NCT03755791)，那武單抗聯(lián)合索拉非尼或卡博替尼治療進展期肝癌患者的1、2期臨床試驗(CheckMate040，NCT01658878)目前正在進行。 (5)雷莫蘆單抗：雷莫蘆單抗是IgG 1型VEGFR2的單克隆抗體拮抗劑，REACH3期臨床試驗中，BCLC B和C級無法進行肝切除的進展期肝癌患者，索拉非尼治療疾病進展序貫使用雷莫蘆單抗與對照安慰劑相比較中位生存時間分別為9.2個月和7.6個月，生存期的延長差異無統(tǒng)計學意義。2017年在日本患者中進行的REACH試驗顯示使用雷莫蘆單抗患者的中位生存時間由8個月提升到12.9個月，中位腫瘤無進展期時間由1.7個月提升至4.1個月，ORR由2%提升至11%。 在另一項關于REACH臨床研究的分析中，Child-Pugh分級5～6分的患者，血漿AFP高于400 ng/ml時，中位生存周期可以在使用雷莫蘆單抗時顯著獲益。研究表明AFP水平與微血管浸潤和VEGFA表達水平正性相關，基于此種原因可能導致雷莫蘆單抗在AFP超過400 ng/ml的患者中具有更好的療效。目前高表達AFP患者使用索拉非尼疾病進展后序貫使用雷莫蘆單抗聯(lián)合支持治療的3期臨床試驗(NCT02435433)正在進行中。 (6)布立尼布：布立尼布具有VEGFR和FGFR抑制劑的雙重功效。在與索拉非尼治療對進展期肝癌患者療效比較的3期臨床試驗中(BRISK FL)，使用布立尼布與索拉非尼的中位生存期分別為9.5個月和9.9個月，至腫瘤進展期(TTP)分別為4.2個月和4.1個月。在索拉非尼治療失敗的進展期肝癌患者使用布立尼布聯(lián)合TACE治療(BRISK PS)，使用組的中位生存時間是9.4個月，而對照組是8.2個月，并無顯著性差異，在TTP時間方面，分別為4.2個月和2.7個月。在聯(lián)合TACE治療進展期肝癌的3期臨床試驗(BRISK TA，NCT00908752)和在中國進展期肝癌患者中進行的布立尼布2期臨床試驗(NCT03516071)正在進行中。 2．增殖代謝抑制劑： (1)成纖維細胞生長因子(FGF)通路抑制劑：FGF家族既是肝臟細胞重要表達結構，也是腫瘤生長過程中重要的作用位點。在肝臟腫瘤，F(xiàn)GF19結合FGFR4后被認為參與了腫瘤的發(fā)生過程，是肝癌發(fā)生的重要機制。FGF19/FGFR4激活參與了肝癌細胞對索拉非尼的耐藥性作用。目前針對FGFR4位點的抑制藥物如BLU-554(NCT02508467)、INCB062079(NCT03144661)、FGF401(NCT02325739)的1期臨床試驗目前正在進行中，目前尚無明確臨床效果結論。 (2)c-MET抑制劑：MET是FGF的受體酪氨酸激酶，在正常肝臟細胞和肝癌的生長中發(fā)揮著重要的作用。Tivantinib是針對MET的小分子抑制劑，在2013年完成的針對c-MET高表達的進展期肝癌患者2期臨床試驗中，使用Tivantinib的患者TTP由1.4個月延長至2.7個月。在2018年完成的治療進展期肝癌的三期臨床試驗(METIV-HCC)，使用Tivantinib患者中位生存周期為8.4個月，相對于對照組9.1個月未明顯提升臨床生存效果。在進展期肝癌的療效試驗(NCT02029157)以及和PD-L1抗體的聯(lián)合應用試驗(NCT02795429)正在進行中。 (3)mTOR抑制劑：mTOR是參與肝癌進程中信號通路多個酪氨酸激酶的下游作用位點。在以索拉非尼治療失敗的進展期肝癌患者使用依維莫司治療的3期臨床試驗(EVOLVE-1)，治療組和對照組中位生存期為7.6個月和7.3個月，中位TTP為3.0個月和2.6個月，對生存預后無明顯改善作用。依維莫司與帕瑞肽聯(lián)合應用治療轉移性肝癌2期臨床試驗(NCT01488487)，依維莫司與TACE聯(lián)合應用治療局部不可切除性肝癌2期臨床試驗(TRACER，NCT01379521)和新一代mTOR抑制劑SF1126聯(lián)合歐狄沃治療進展期肝癌臨床試驗(NCT03059147)目前仍在進行中。 (二)免疫檢查點靶向藥物 肝癌的免疫逃逸是腫瘤進展的重要原因，目前的機制學說包括：抗原提呈缺陷，效應T細胞功能失調，免疫檢查點分子異常，效應T細胞功能異常等。免疫檢查點是細胞表面的糖蛋白向T細胞和NK等細胞傳遞抑制信號，廣泛表達于腫瘤細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等，作用于腫瘤免疫耐受過程。目前腫瘤免疫靶向藥物中研究的作用位點為細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)和程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)。 CTLA-4表達于活化T細胞、調節(jié)性T細胞(Treg)和DC細胞表面，通過對抗CD28在抗原提呈過程中的作用直接抑制效應T細胞激活，或者通過調節(jié)T細胞和DC細胞發(fā)育及分化功能對效應T細胞實現(xiàn)間接免疫抑制功能。PD-1是另一種調控T細胞免疫反應的調控蛋白，廣泛表達于固有、適應性免疫細胞及間質細胞，PD-L1及PD-L2為PD-1配體，當結合于T細胞表面配體時，阻滯T細胞受體(TCR)和CD28對CD8＋和CD4＋效應T細胞的激活功能，抑制免疫反應。當阻滯PD-1和CTLA-4免疫檢查點時，將會增強效應T細胞功能，抑制Treg細胞功能和分化，增強T細胞腫瘤免疫功能。 1．CTLA-4抑制劑： 研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4抑制劑通過抑制效應T細胞和調節(jié)T細胞的作用發(fā)揮抗腫瘤作用。在進展期肝癌患者中，藥物對腫瘤的部分緩解率17.6%，疾病控制率76.4%，TTP中位時間為6.48個月。在Tremelimumab聯(lián)合射頻消融或者TACE治療進展期肝癌的研究中，聯(lián)合使用Tremelimumab有效地升高腫瘤內CD8＋細胞數目，降低其中丙肝患者的病毒載量。肝切除前伊匹單抗(ipilimumab)與PD-1抑制劑那武單抗(Nivolumab)聯(lián)合應用治療肝癌患者的臨床試驗(PRIME-HCC，NCT03682276)、(NCT03510871)、(NCT03222076)正在進行中。 2．PD-1抑制劑： 那武單抗是一種IgG4型PD-1單克隆抗體，在CheckMate 040針對進展期肝癌患者的臨床試驗研究中，那武單抗治療組ORR為20%，中位反應時間(DOR)為9.9個月，9個月內生存率為74%。在亞洲既往有索拉非尼治療歷史的肝癌患者中，那武單抗的總體ORR為15%，無肝炎感染患者、乙肝感染患者、丙肝感染患者ORR分別為21%、13%和14%，反應期中位數為9.7個月，生存周期中位數為14.9個月。那武單抗聯(lián)合索拉非尼治療無法切除肝癌或者轉移性肝癌(NCT03439891)、(NCT03939975)、那武單抗聯(lián)合腫瘤局部熱消融治療肝癌臨床試驗(NCT03939975)正在進行中。 帕博麗珠單抗同屬PD-1抑制劑，在使用那武單抗或者帕博麗珠單抗治療進展期肝癌患者腫瘤的全球多中心臨床研究中，治療總體反應率為12%，總體控制率為49%，中位TTP為5.5個月，中位生存周期為11個月。帕博麗珠單抗用于治療索拉非尼失敗后肝癌患者(NCT03163992)及聯(lián)合立體定向放療治療進展期肝癌的臨床試驗(NCT03316872)目前正在進行中。 二、提高靶向療效的策略方向 (一)基于患者特征的靶向治療 目前對肝癌的分子機制研究已經揭示了絕大多數在肝癌進程中的驅動突變、染色體突變及信號通路改變。但是肝癌靶向治療臨床試驗效果仍然不令人滿意。在研究最為深入的肝癌靶向治療藥物中，除近期完成的REACH-2外，對肝癌患者的AFP的表達水平進行分級，分層比較不同AFP間的療效差異，其他已完成的腫瘤靶向3期臨床藥物試驗中并沒有根據患者腫瘤病理靶點特征進行區(qū)分組別。在免疫檢查點靶向藥物使用上，則更多依賴于病理檢測對靶向標記點的表達水平評估，進而確定其適應證。 近期一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，通過檢測腫瘤周圍基因表達譜、腫瘤突變負荷、炎性因子可以預測腫瘤抗原反應及T細胞活化，從而更好地預測PD-1和PD-L1抑制適應證和治療效果?；诨颊吣[瘤基因序列測序結果選擇合適的藥物，結合現(xiàn)有療效評估體系并對治療前后的基因變化進行監(jiān)測，將有助提高肝癌的治療效果。 (二)聯(lián)合方案治療 靶向藥物治療過程的耐藥反應，一方面來自于藥物直接對腫瘤細胞的影響，造成靶點表達水平的下降，另一方面腫瘤細胞可以在初始藥物反應基礎上激活耐藥性機制。由于腫瘤發(fā)生及免疫逃逸機制的多樣性，針對腫瘤的聯(lián)合靶向藥物或者靶向藥物聯(lián)合其他方案治療成為可行的方案。 1．免疫靶向藥物聯(lián)合應用： 免疫檢查點蛋白PD-1和CTLA-4蛋白調節(jié)淋巴細胞與腫瘤細胞間的相互作用。免疫細胞通過結合相應的配體，從而引起腫瘤免疫耐受。在前期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用CTLA-4拮抗劑(ipilimumab)和PD-1/PD-L1拮抗劑(那武單抗)顯著改善了轉移性黑色素瘤的預后效果，當單獨抑制PD-1/PD-L1通路后并沒有像預期的那樣促進CD8＋T細胞進入腫瘤組織，而同時予以CTLA-4抗體聯(lián)合阻斷B7-CTLA-4時則能夠顯著增加淋巴結和腫瘤組織內CD8＋T細胞，強化腫瘤免疫反應。 ipilimumab與那武單抗聯(lián)合應用治療肝癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(Checkmate 40, NCT01658878)、Durvalumab(PD-L1抗體)與tremelimumab(CTLA-4抗體)聯(lián)合應用治療肝癌Ⅰ/Ⅱ期(NCT028211754)及Durvalumab與tremelimumab聯(lián)合治療對比索拉非尼治療肝癌的Ⅲ期臨床試驗(NCT03298451)目前正在進行中。 2．免疫靶向藥物與腫瘤靶向藥物聯(lián)合應用： 在肝癌的腫瘤微環(huán)境中，免疫細胞與腫瘤細胞共同促進了免疫抑制狀態(tài)。因此將腫瘤靶向抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合應用以改變肝癌腫瘤微環(huán)境的免疫耐受狀態(tài)。治療腫瘤主要常用的聯(lián)合應用方式包括(1)MAPK通路抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用(NCT02039674)；(2)VEGF通路抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用。在肝癌的臨床前期研究中目前亦有多個免疫檢查點抑制劑和腫瘤靶向藥物的聯(lián)合應用的Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗目前正在開展。 三、結論 腫瘤的靶向治療為肝癌的治療領域帶來了令人振奮的福音，我們回顧了目前在肝癌治療領域所使用的腫瘤靶向及免疫靶向治療藥物的種類及臨床應用情況。肝癌的發(fā)病機制是多因素的協(xié)同作用，因此治療的方案也應具有個體化性和多樣性，現(xiàn)有的肝癌靶向治療研究證據為未來肝癌精準治療提供了更多的可能性。2021年01月21日3147
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黃修燕主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 肝膽胰外科 原發(fā)性肝癌是我國常見惡性腫瘤之一。由于肝癌起病隱匿，早期癥狀不明顯，且多數患者缺乏體檢意識，往往到醫(yī)院就被診斷為晚期肝癌。隨著醫(yī)學的發(fā)展和進步，肝癌的診療水平已經有了明顯的提高，目前臨床上常見的肝癌治療方式有：1、手術切除和肝移植；2、局部治療（射頻、微波、酒精注射等）；3、介入治療；4、放射治療；5、藥物治療：化療、免疫治療、靶向治療、中醫(yī)藥治療、生物治療等；6、個體化精準治療和針對基礎疾病的治療等。 如何選擇正確的治療方案，就要根據患者實際病情，醫(yī)生和患者或者家屬做充分的溝通，權衡利弊，最終選取最佳的治療方案。 1.手術切除和肝移植肝臟部分切除術是非肝硬化肝癌患者的首選治療方法。隨著手術技術的提高，肝臟部分切除術發(fā)生嚴重并發(fā)癥的概率并不高。手術的前提是肝功能和全身情況許可，腫瘤大小無嚴格限制。一般來說，最好是在直徑10cm以下，因為直徑超過10cm的腫瘤通常會合并多發(fā)衛(wèi)星灶、血管侵犯，手術很難徹底清除。肝移植主要針對無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移的肝癌患者，嚴格按照國際和國內標準進行，但術后需重視預防復發(fā)，可以進行適當的藥物治療(包括抗病毒治療以及放化療等)。 2.局部治療(射頻、微波、酒精注射等)適應癥為腫瘤數目不超過3個，直徑不超過3cm。局部治療主要是通過超聲等影像學手段，直接從體表插入射頻、微波或冷凍針，利用瞬間高溫或酒精來達到殺滅腫瘤細胞的目的。 3.介入治療適用于多發(fā)腫瘤伴有癌栓、衛(wèi)星灶、包膜不全等患者。介入治療安全性高、不良反應小，只要患者全身情況許可，腫瘤不是處于最后階段，都可以考慮介入治療。 4.放射治療放療治療一般適用于腫瘤局限，因肝功能不佳不能進行手術切除；腫瘤位于重要解剖結構或主干血管癌栓形成，在技術上無法切除等情形。對已發(fā)生遠處轉移的患者有時可行姑息治療，以控制疼痛、緩解壓迫。 5.藥物治療:化療、靶向治療、免疫治療、中醫(yī)藥治療等主要適用于已經發(fā)生肝外轉移的晚期患者；不適合手術切除患者；局部治療失敗進展者；彌漫型肝癌；合并門靜脈主干癌栓和／或下腔靜脈癌栓等。近年來，腫瘤的靶向治療和免疫治療已逐漸成為臨床研究的熱點，常用的藥物有索拉非尼、樂伐替尼、瑞戈非尼、PD1-1/PD-L1等。中醫(yī)中藥是肝癌患者術后最好的調理方法，可以增強體質，減少復發(fā)或轉移的幾率。最常用的藥物有槐耳顆粒，槐耳顆粒已進入多種臨床指南和專家共識，是第一個國家級一類抗腫瘤中藥新藥，能有效的預防肝癌術后的復發(fā)轉移。藥物的系統(tǒng)治療可以減輕腫瘤負荷，改善腫瘤相關癥狀和提高患者生活質量，延長生存期。 6.個體化精準治療和針對基礎疾病的治療等基于系統(tǒng)性基因測序、分析，可以個性化的使用靶向藥、免疫藥等，以達到精準治療的目的。迄今為止，已有較多患者獲益，臨床效果明顯。當然，除了腫瘤本身的治療以外，病因的治療也很重要，例如：抗病毒治療，戒酒，注意食物、水源的清潔衛(wèi)生等。2020年09月25日2748
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楊濤主治醫(yī)師 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 介入治療科 目前癌癥已經成為人類的“頭號殺手”，我國肝癌死亡病例也居高不下，而且我國還是肝癌第一大國，死亡率僅次于肺癌。在臨床上，原發(fā)性肝癌十分常見，此疾病發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯，并且發(fā)展速度比較快，導致患者在確診時往往已經是中晚期，對患者的生命健康安全構成嚴重的威脅。在發(fā)生原發(fā)性肝臟惡性腫瘤時，肝臟細胞會快速發(fā)生變性、死亡等反應，其纖維組織快速增生，周圍血流信號出現(xiàn)異常變化，導致肝臟正常的消化，吸收功能難以發(fā)揮，從而在肝臟內部堆積大量需要肝臟吸收與代謝的物質，增加了患者的痛苦。早期肝癌常采用手術切除。但大多數患者發(fā)現(xiàn)時，已經處于晚期。對于晚期肝癌患者來說，已經喪失手術治療的意義，介入治療技術是延長患者的生存期限的重要治療手段，也是非外科手術治療肝癌的首選方案 。常用的介入技術包括肝動脈化療栓塞，腫瘤局部消融等。術后輔以化療及靶向藥物等治療。但介入術后患者伴有肝功能儲備不佳、食欲不振等癥狀。難以維持相應治療。中藥槐耳顆粒藥性較為平和，對肝功能損傷較小，能有效改善患者臨床癥狀，延長患者的生存期，改善生活質量，減少手術后并發(fā)癥，所以肝癌患者合并中藥槐耳顆粒治療會提高臨床療效。目前槐耳顆粒目前已經列入了以下肝癌治療規(guī)范和指南：國家衛(wèi)健委2019版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范；2020年CSCO肝癌診療指南；2018中國肝細胞癌經動脈化療栓塞治療臨床實踐指南。槐耳顆粒的主要作用機理：逆轉腫瘤干細胞，消除免疫性炎癥。臨床研究證明：肝癌術后連續(xù)用藥2年能降低33%復發(fā)風險，降低44.7%死亡風險（2018年在線發(fā)表在《GUT》）。聯(lián)合介入治療肝癌患者疾病控制率提高14.3%，可延長無進展生存期及腫瘤進展時間，改善患者生活質量（2018年現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學）。因此介入聯(lián)合槐耳顆粒口服往往可以明顯提高肝癌患者治療療效。2020年09月15日2294
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楊欣榮主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 原發(fā)性肝癌是指原發(fā)于肝細胞或肝內膽管上皮細胞的惡性腫瘤，是我國第四位常見惡性腫瘤，我國每年新診斷的肝癌約占全球一半以上，其死亡率在我國惡性腫瘤中位列第二。因其起病隱匿、進展迅速、惡性程度高、治療難度大等特點，給社會帶來沉重醫(yī)療負擔。2020年1月6日，衛(wèi)健委官網發(fā)布了《2019年版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》，繼2017年版診療規(guī)范后的再一次更新，這一次更新主要體現(xiàn)在以下幾個方面。一、更新肝癌血液學分子標志物血清AFP是當前診斷肝癌和療效監(jiān)測常用且重要的指標。血清AFP≥400μg/L，排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后，高度提示肝癌。血清AFP輕度升高者，應作動態(tài)觀察，并與肝功能變化對比分析，有助于診斷。新《規(guī)范》中，還指明：血清甲胎蛋白異質體（AFP-L3）、異常凝血酶原（PIVKA II或DCP）和血漿游離微小核糖核酸（microRNA）也可作為肝癌早期診斷標志物，特別是對血清AFP陰性人群。二、規(guī)范肝癌篩查和診斷方法肝臟超聲檢查聯(lián)合血清AFP進行肝癌早期篩查，建議高危人群每隔6個月進行至少1次檢查；動態(tài)增強CT和MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學檢查方法；肝癌影像學診斷依據主要根據“快進快出”的強化方式；肝臟增強MRI檢查是肝癌臨床檢出、診斷、分期和療效評價的優(yōu)選影像技術；PET/CT有助于對肝癌進行分期及療效評價，不作為常規(guī)收手段；具有典型肝癌影像學特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標準的病人，通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢；對血清AFP陰性人群，可借助AFP-L3、PIVKA II和血漿游離微小核糖核酸進行早期診斷。三、建立中國特色的肝癌臨床分期方案肝癌的分期對于預后評估、合理治療方案的選擇至關重要。國外有多種分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等。結合中國的具體國情及實踐積累，依據病人一般情況、肝腫瘤情況及肝功能情況，建立中國肝癌的分期方案（CNLC），包括：CNLC Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期。四、完善更新外科手術治療，強調術后輔助治療新《規(guī)范》指出腹腔鏡肝切除術后病人預后優(yōu)于射頻消融，特別是腫瘤位于周邊部位；在有經驗的中心，腹腔鏡肝切除出血更少；ICG熒光、3D腹腔鏡、機器人輔助將成為腹腔鏡肝切除的重要工具，并將有助于提高肝癌病人手術切除效果。針對于肝癌術后的輔助治療，主要是以減少復發(fā)為重點目標。TACE治療、術后口服槐耳顆粒有助于減少復發(fā)、延長生存。此外，術后使用核苷（酸）類似物抗HBV治療和干擾素α等也有抑制復發(fā)、延長生存的作用。中醫(yī)中藥治療（如槐耳顆粒）能夠改善臨床癥狀，提高機體的抵抗力，減輕放化療不良反應，提高病人的生活質量。五、重視系統(tǒng)治療肝癌的系統(tǒng)治療對于晚期肝癌患者生存的延長十分重要，不僅要重視抗腫瘤治療，同時也要重視抗病毒治療及其他保肝治療。對于晚期肝癌病人，有效的系統(tǒng)治療可以減輕腫瘤負荷，改善腫瘤相關癥狀，提高生活質量，延長生存時間。目前系統(tǒng)治療效果仍不盡如人意，病人可以參加合適的臨床研究。新《規(guī)范》更加重視肝癌的系統(tǒng)治療，將治療方案更加規(guī)范化。晚期肝癌病人的姑息一線治療方案可選擇索拉非尼、侖伐替尼或者含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療。二線治療可選擇瑞戈非尼。對于不能耐受或者不愿接受一線和二線系統(tǒng)治療的肝癌病人，可建議中醫(yī)中藥（如槐耳顆粒）及最佳支持治療。在抗腫瘤治療的同時，應積極控制基礎肝病，包括抗病毒、保肝利膽治療，還要酌情進行支持對癥治療等。六、重視中醫(yī)中藥的治療作用中醫(yī)中藥治療能夠改善臨床癥狀，提高機體的抵抗力，減輕放化療不良反應，提高病人的生活質量。新《規(guī)范》直接指明，有1級證據顯示肝切除術后接受槐耳顆粒治療可減少復發(fā)并延長生存，這為中醫(yī)藥治療肝癌患者提供了強有力的支持。2020年08月25日3400
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曹亞娟副主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 肝膽與肝移植外科 原發(fā)性肝癌的篩查、影像學檢查和治療 眾所周知，癌癥一向是人民健康的頭號公敵，而原發(fā)性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第二位腫瘤致死病因，嚴重威脅了我國人民的健康和安全。 讓我們通過我國新發(fā)布的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范來一起學習。 早發(fā)現(xiàn)，才能早診斷，早治療 對肝癌高危人群的篩查，有助于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，是提高肝癌療效的關鍵。在我國，肝癌高危人群主要包括：具有病毒性肝炎病史，主要是慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染、過度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）、長期食用被黃曲霉毒素污染的食物、各種其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等人群，尤其是年齡＞40歲的男性風險更大。考慮到肥胖和非酒精性脂肪肝在普通人群中的發(fā)病率近年來逐漸提高，有研究指出非酒精性脂肪肝(NAFLD)是13-38.2% HCC患者的潛在病因，因此針對該方面的健康教育也需要引起重視。目前的篩查方式主要是肝臟超聲檢查和血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP），建議高危人群至少每隔6個月進行1次檢查。血清AFP≥400μg/L或進行性升高，排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后，高度提示肝癌。 影像學診斷：綜合應用，揚長避短，全面評估 影像學檢查因為其簡便無創(chuàng)，目前在肝癌篩查和診斷中得到了廣泛應用。本文主要介紹超聲檢查、CT、MRI和DSA四種常用的檢查方法。 1. 超聲檢查（Ultrasonography，US）： 超聲檢查是臨床上最常用的肝臟影像學檢查方法，包括常規(guī)灰階、彩色多普勒血流成像和超聲造影。常規(guī)灰階超聲可早期、敏感地檢出肝內占位性病變，可鑒別其是囊性或實質性、良性或惡性，并觀察肝內或腹腔內有無轉移灶、肝內血管及膽管有無侵犯等情況。彩色多普勒血流成像可觀察病灶內血供，同時明確病灶性質及與肝內重要血管的毗鄰關系。超聲造影檢查可提示肝腫瘤的血流動力學變化，幫助鑒別診斷不同性質肝腫瘤，在評價肝癌的微血管灌注和引導介入治療及介入治療后即刻評估療效方面具有優(yōu)勢。 2. X線計算機斷層成像（Computed tomography，CT）和磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）： 動態(tài)增強CT和多模態(tài)MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學檢查方法。肝癌影像學診斷主要根據為“快進快出”的強化方式。肝癌MRI診斷，尚需結合其他征象（如包膜樣強化、T2加權成像中等信號、DWI序列彌散受限等）進行綜合判斷?；诟伟〤T和（或） MRI信息的臨床數據挖掘建立融合模型有助于改善臨床決策。 3. 數字減影血管造影（Digital subtraction angiography，DSA）： DSA是一種侵入性創(chuàng)傷性檢查，多主張采用經選擇性或超選擇性肝動脈進行DSA檢查。該技術更多用于肝癌局部治療或急性肝癌破裂出血治療等。DSA檢查可顯示肝腫瘤血管及肝腫瘤染色，還可明確顯示肝腫瘤數目、大小及其血供情況。DSA檢查能夠為血管解剖變異、肝腫瘤與重要血管解剖關系以及門靜脈浸潤提供準確客觀的信息，對于判斷手術切除的可能性、徹底性以及制定合理的治療方案有重要價值。 有效治療：綜合、個體化 因此如何有效的治療肝癌也一直是人們關注的熱點，隨著科學技術的發(fā)展, 肝癌由過去的不治之癥變?yōu)槟壳暗牟糠挚芍巍Ｏ旅婵偨Y了目前肝癌常見的幾種治療方法。 1. 手術切除治療 手術切除是保留肝功能的孤立性肝細胞癌的主要治療方法。凡有手術指征者均應積極爭取手術切除。隨著腹腔鏡肝切除術的最新進展，手術出血量、手術時間和住院時間逐步減少，在特定人群中手術結果與開放肝切除術不相上下。 2. 肝移植 肝移植一直是治療原發(fā)性肝癌不能耐受常規(guī)肝手術切除或不適合單純手術切除的最好方法之一，特別是單發(fā)病灶2020年07月03日2489
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陳志剛副主任醫(yī)師 蘇州大學附屬第二醫(yī)院 腫瘤科 以手術為主的綜合治療是目前公認的原發(fā)性肝癌的治療方針,合理選擇各種治療手段是臨床決策的重中之重。依據原發(fā)性肝癌治療的最新研究進展,結合國內外相關診療規(guī)范和指南,探討原發(fā)性肝癌各種治療手段的優(yōu)勢及其局限性,為臨床治療方案的制定提供參考。(一)局部消融治療局部消融治療是在腫瘤局部采用改變物理環(huán)境(射頻、微波、激光、冷凍等)或注射化學物質(無水乙醇等)的方法誘導腫瘤壞死、滅殺腫瘤組織的一種治療手段,一般需結合醫(yī)學影像技術對腫瘤進行靶向定位。目前首選的消融方法是RFA和微波消融(micro wave ablation,MWA),二者在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠期生存率等方面均無明顯差異。近年來局部消融治療在肝癌治療中的地位顯著提升,作為傳統(tǒng)意義上的姑息性治療手段,其根治性治療意義被逐步發(fā)掘。數項研究顯示,對于直徑≤３cm的小肝癌,消融(RFA或MWA)與手術切除在生存率上無明顯差異,但是這些研究在樣本量、隨機化以及隨訪時間方面均存在一定的局限性?，F(xiàn)有研究證實,在無瘤生存期和復發(fā)率等方面,手術切除更具優(yōu)勢。依據目前國內治療規(guī)范和指南,對于2-3個癌灶位于不同區(qū)域、或者位居肝臟深部或中央型≤３cm的肝癌,可優(yōu)先考慮局部消融治療。而國外指南相對保守,僅認為BCLC0期的病人可考慮把局部消融治療作為一線治療。消融治療可通過影像學進行檢測,若發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留或復發(fā),則可行再次消融治療,若經過2次消融治療后仍無法達到完全消融,手術切除可能獲得更好的效果。消融治療具有創(chuàng)傷小、恢復快、對肝功能影響較小等優(yōu)勢,對于肝癌治療后的局部復發(fā)病或肝內新發(fā)病灶,消融治療可以反復實施,對于控制腫瘤進展、延長病人生存具有重要意義。(二)TACE治療對于無法進行手術切除的肝癌病人,TACE治療是常用的治療方法之一,尤其是對于多發(fā)腫瘤和富血供腫瘤,TACE治療可以明顯延緩腫瘤進展,甚至達到部分緩解。但TACE治療存在一些不容忽視的問題,包括無法消除殘余癌灶、可能刺激殘癌細胞和血管內皮細胞增殖、可能激活肝炎病毒復制等,這些問題在限制了TACE治療應用的同時,也增加了病人的潛在風險,而大多數問題無法通過改良TACE治療的方式來解決,因此TACE治療必須與其他治療方式聯(lián)合應用。部分巨塊型肝癌在TACE治療后病灶可能縮小,從而獲得手術機會,可聯(lián)合外科手術切除;TACE聯(lián)合消融治療大肝癌,其效果優(yōu)于單純消融治療;TACE聯(lián)合放射治療可用于伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓形成的肝癌病人;TACE聯(lián)合靶向藥物、胸腺肽α１等全身治療也可能使病人受益。總的來說,目前TACE聯(lián)合其他治療方法,即綜合TACE治療的應用已基本達成共識,但具體的治療方案仍有待進一步確定。TACE治療在肝癌治療中的應用較為廣泛,并不僅限于針對癌灶本身的治療。肝腫瘤破裂出血、嚴重的局部疼痛、動靜脈瘺形成等情況均可采用TACE治療,多數能取得滿意的效果。在肝癌病人治療后的隨訪過程中,殘癌或復發(fā)灶在數字減影血管造影(DSA)下可表現(xiàn)出特征性的腫瘤染色,有較高的敏感性和特異性,并可以在發(fā)現(xiàn)腫瘤的同時給予TACE治療。(三)放射治療放射治療(放療)暫不屬于肝癌的一線治療方案。雖然部分研究表明立體定向放療對小肝癌可作為根治性治療手段,但長期隨訪結果和隨機對照研究的缺乏,使得其治療意義仍有待評估。放療主要應用于伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓或肝外轉移的IIIa期和IIIb期肝癌病人,其主要治療目的在于控制病情發(fā)展、減輕疼痛和梗阻等伴隨癥狀、提升病人生活。僅有少部分病人可能出現(xiàn)腫瘤縮小或降期,從而獲得手術切除機會。肝切除術后經病理學證實的高危病人,輔助放療可能減低其復發(fā)概率。隨著近年來核醫(yī)學領域的不斷發(fā)展,內放射治療成為了肝癌局部治療的一種有效手段。內放射治療通過植入放射性粒子,對腫瘤組織,特別是主要管腔內的癌栓進行低劑量輻射,對腫瘤細胞有著較好的殺傷效果。目前常用的放射性粒子包括碘131I)單克隆抗體、釔-90(90Y)微球、125I粒子等。除姑息性治療以外,內放射治療對于肝切除或肝移植術后復發(fā)的病人同樣有著積極的治療意義,其全面準確的治療方案有待更多的高質量臨床研究來確證。2020年05月30日2218
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尹有寬主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 感染病科 原創(chuàng)：康安兔 康安途 12月13日 12月7日，國家衛(wèi)生健康委員會正式發(fā)布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》，將為我國進一步優(yōu)化中國肝癌診療提供有力保障。 原發(fā)性肝癌是全球導致死亡的第二大癌癥，中國是肝癌大國。5年生存率偏低，規(guī)范化診療需加速步伐，是中國肝癌診療現(xiàn)狀。 新《規(guī)范》全面參照2019版肝細胞癌WHO分級系統(tǒng)，在肝癌診斷方面，全面接軌國際標準，通過制度革新進一步加速中國肝癌早診率，全面提高患者5年生存率。2020年12月30日4287
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