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喬宇琪副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 消化科 PSC-UC是一個(gè)涉及兩種疾病的組合名稱，分別代表原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。這兩種疾病雖然獨(dú)立存在，但在一些患者中卻常常同時(shí)出現(xiàn)，形成了PSC-UC這種特殊的疾病組合。原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）是一種罕見的膽汁淤積性肝病，其確切的病因尚不清楚。PSC的特點(diǎn)是慢性膽管炎癥導(dǎo)致膽管樹逐漸破壞，最終可能導(dǎo)致膽管狹窄和擴(kuò)張，形成特征性的“一串珠子”樣圖案。PSC的自然病程可能多變且不可預(yù)測，但許多患者最終會(huì)發(fā)展為晚期肝病，此時(shí)肝移植成為唯一的治療選擇。PSC的主要癥狀包括瘙癢、疲勞和右上腹疼痛，以及膽道酶的升高和膽汁淤積癥狀。PSC的診斷通常依賴于磁共振膽管造影（MRCP）等影像學(xué)檢查，以及排除其他可能引起硬化性膽管炎的疾病。潰瘍性結(jié)腸炎（UC）潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種炎癥性腸?。↖BD），主要影響大腸的黏膜層，導(dǎo)致持續(xù)的炎癥和潰瘍形成。UC的典型癥狀包括腹瀉、血便、腹痛和里急后重，發(fā)病年齡通常在30歲左右。UC的診斷依賴于內(nèi)鏡檢查和活組織檢查，這些檢查可以顯示結(jié)腸黏膜的炎癥和潰瘍。PSC-UC的關(guān)聯(lián)盡管PSC和UC是兩種不同的疾病，但它們?cè)谠S多患者中卻常常共存。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約60-80%的PSC患者同時(shí)患有UC，而UC患者中也有2-14%被診斷出PSC。這種高度關(guān)聯(lián)引發(fā)了科學(xué)界對(duì)于PSC和UC之間關(guān)系的廣泛研究。PSC-UC患者的IBD表型通常具有一些獨(dú)特的特點(diǎn)。例如，PSC-UC中的結(jié)腸炎往往呈現(xiàn)廣泛的炎癥分布，升結(jié)腸比單純的UC更常受累，而直腸炎癥則相對(duì)較輕或缺失（直腸赦免）。此外，PSC-UC患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加，特別是當(dāng)UC在PSC之前被診斷時(shí)。PSC-UC的潛在機(jī)制盡管PSC和UC之間的確切關(guān)系尚未完全闡明，但有幾種假說試圖解釋這種共存的現(xiàn)象。一種假說是PSC可能是UC的一種腸外表現(xiàn)或并發(fā)癥，即UC的炎癥過程可能通過某種機(jī)制影響膽管系統(tǒng)，導(dǎo)致PSC的發(fā)生。另一種假說是PSC和UC是兩種不同的疾病，但它們共享一些導(dǎo)致雙重表型的共同遺傳易感性或環(huán)境因素。PSC-UC的治療和監(jiān)測對(duì)于PSC-UC患者，治療策略通常包括針對(duì)PSC的保肝治療和針對(duì)UC的抗炎治療。由于PSC-UC患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此定期進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查和異型增生的監(jiān)測尤為重要。此外，肝移植是PSC終末期治療的唯一選擇，但在移植后仍需密切監(jiān)測UC的病情，以避免移植后IBD的復(fù)發(fā)和PSC的復(fù)發(fā)。PSC-UC是一種涉及原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）兩種疾病的特殊組合。盡管PSC和UC在發(fā)病機(jī)制上存在差異，但它們?cè)谠S多患者中常常共存，形成了一種獨(dú)特的疾病表型。對(duì)于PSC-UC患者，綜合治療和密切監(jiān)測是改善預(yù)后的關(guān)鍵。2024年08月18日
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）是一種慢性進(jìn)展的自身免疫性疾病，主要影響肝內(nèi)外膽管，會(huì)導(dǎo)致膽管纖維化。相比原發(fā)性膽汁性膽管炎PBC來說，PSC更為罕見。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為PSC沒有藥物可以治療，熊去氧膽酸療效也不確切。然而，近年來隨著對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)更為深入，特別是對(duì)兒童期確診PSC病例研究，傳統(tǒng)治療觀念受到挑戰(zhàn)。近期《Hepatology》發(fā)表了來自美國貝勒醫(yī)學(xué)中心的Kellermayer博士等人的綜述論文，作者提出PSC發(fā)展過程中存在一個(gè)特別適合接受治療的窗口期，過了這個(gè)窗口期，大多數(shù)目前針對(duì)腸道微生物群或免疫抑制的干預(yù)措施收效甚微。這個(gè)治療窗口期有可能是在結(jié)合膽紅素水平開始上升之前的階段，即在低SclerosingCholangitisOutcomesinPediatrics(SCOPE)評(píng)分階段。此時(shí)加用抗炎、抗纖維化和/或微生物治療可能是有效的。這個(gè)治療窗口期預(yù)計(jì)是在PSC演變?cè)缙诔霈F(xiàn)，最有可能在青春期之前的兒童患者，所以應(yīng)加強(qiáng)對(duì)這部分患者的篩查和治療。以下是這篇綜述的全文，推薦有興趣的專業(yè)人士閱讀，文中較多名詞縮寫，可參考文后的縮寫對(duì)應(yīng)表。PSC疾病譜年齡相關(guān)性PSC的發(fā)病率和患病率在全球范圍內(nèi)有所不同，分別為每10萬人年1-1.5例和6-16例。約20%的PSC患者在18歲之前確診。PSC患者主要是男性（60-70%），診斷的高峰年齡在30-40歲之間，大約5%的病例中會(huì)合并炎癥性腸病（IBD）的病程。隨著影像技術(shù)的進(jìn)步，最近的研究表明，超過8%的慢性結(jié)腸炎患者（潰瘍性結(jié)腸炎[UC]和克羅恩病樣表型）可能有亞臨床PSC，特別是女性患者更多見。大多數(shù)PSC患者（60-90%）會(huì)合并IBD，IBD可能出現(xiàn)在PSC診斷前或診斷后，通常是合并UC（80-90%），而非克羅恩病。然而，與PSC相關(guān)的結(jié)腸炎具有獨(dú)特的特征。PSC-IBD的特征是反向梯度炎癥，病變主要位于右側(cè)（80-90%），臨床癥狀相對(duì)不明顯，合并逆行性回腸炎，類似于回結(jié)腸克羅恩病樣炎癥（10-20%）。與單純IBD相比，兒童PSC-IBD結(jié)腸炎病情較輕且不具侵襲性，即結(jié)腸炎的臨床嚴(yán)重程度較低，不太會(huì)進(jìn)展到需要結(jié)腸切除的情況。這可能是由于PSC-IBD遵循反向梯度表型，直腸或遠(yuǎn)端疾病較輕，導(dǎo)致大便異常不明顯。但也是因?yàn)镻SC-IBD兒童結(jié)腸炎癥狀輕，診斷常常被延誤，導(dǎo)致亞臨床炎癥被低估，忽略腸鏡檢查。小膽管與大膽管PSCPSC包含小膽管（SD-PSC）和大膽管（LD-PSC）兩種亞型。小膽管PSC（SD-PSC）特點(diǎn)是肝活檢顯示PSC的膽汁淤積和組織學(xué)特征，但影像學(xué)檢查大膽管無異常。經(jīng)典PSC一般是LD-PSC，膽管變化僅限于影像學(xué)MRCP上可見。17%至25%的“SD-PSC”患者合并IBD，平均8年左右可以進(jìn)展為ERCP或MRCP可見的膽管異常，即LD-PSC。不合并IBD的孤立（非經(jīng)典）SD-PSC具有不同的遺傳起源，似乎不太可能發(fā)展為LD-PSC。PSC-AIH重疊PSC可以合并AIH（自身免疫性肝炎），稱為“PSC-AIH重疊”或“自身免疫性硬化性膽管炎”（ASC）。專家更推薦使用“具有AIH特征的PSC”這一名稱，而非PSC-AIH重疊，因?yàn)榇蠖鄶?shù)病例是PSC的一種特殊形式。Ricciuto等人提出ASC是自身免疫性膽管炎（AC）的連續(xù)形式，隨著時(shí)間的推移可以發(fā)展為硬化性膽管炎（SC），伴隨著周圍纖維化的進(jìn)展，最終表現(xiàn)為經(jīng)典PSC。發(fā)病年齡變異本文的核心觀點(diǎn)是PSC與IBD和AIH關(guān)聯(lián)與起病年齡相關(guān)。Catassi等人研究發(fā)現(xiàn)，92%患非常早發(fā)性IBD和PSC（VEO-PSC-IBD：平均3.7-5.9歲）的患者合并AIH重疊，明顯高于年齡較大的兒童PSC和兒童IBD（PSC-PIBD）患者中合并AIH的發(fā)生率（66%）。歐洲隊(duì)列研究也證實(shí)，VEO-PSC-IBD和PSC-PIBD隊(duì)列中分別有93%和97%的患者最終出現(xiàn)LD-PSC。迄今為止最大規(guī)模的全球兒童PSC隊(duì)列研究，記錄了781名患者（中位年齡12歲），其中76%患有IBD，13%有SD-PSC，33%有AIH重疊。SD-PSC患者比LD-PSC的患者在診斷時(shí)年齡更小。SD-PSC在VEO-IBD患者中更為常見。研究還發(fā)現(xiàn)，約20%的兒童期發(fā)病AIH在30年內(nèi)發(fā)展為PSC-AIH（10%）或PSC（10%），其中92%發(fā)展為PSC-IBD?；谏鲜鼋Y(jié)果，可以認(rèn)為最初表現(xiàn)為單純的AIH病例中也會(huì)存在亞臨床PSC-AIH-IBD。另一項(xiàng)多中心回顧性研究比較了不同年齡段確診PSC患者的臨床特征，分為1-19歲、20-59歲和60-79歲三個(gè)階段，發(fā)現(xiàn)隨著確診時(shí)年齡的下降，SD-PSC的比例增加（1-19歲：13%，20-59歲：5%，60-79歲：2%），PSC-AIH重疊頻率增加（1-19歲：7%，20-59歲：5%，60-79歲：2%），PSC-IBD重疊發(fā)生率顯著增加（1-19歲：85%，20-59歲：80%，60-79歲：67%）。與疾病程度較輕患者相比，等待肝移植的患者中AIH的患病率要明顯低得多，表明臨床活躍的AIH可能隨著年齡的增長或PSC的進(jìn)展而消退。診斷為肝硬化的成年P(guān)SC患者中合并IBD的比例也明顯減少。疾病進(jìn)展兒童與成人PSC患者相比，無事件生存率更高。相比兒童PSC患者，成年P(guān)SC患者在確診時(shí)膽管病變更重?？偟膩碚f，與在成年或老年時(shí)期被診斷為LD-PSC的患者相比，SD-PSC和兒童PSC患者在診斷后20-30年時(shí)間中疾病進(jìn)展緩慢。然而，合并各種并發(fā)癥并進(jìn)展到需要肝移植的年輕患者，特別是AIH治療后仍不緩解的患者，更有可能經(jīng)歷移植后急性排異，由于慢性排異而發(fā)生移植失敗的情況也較多。此外，許多肝移植后的兒童PSC患者會(huì)出現(xiàn)PSC復(fù)發(fā)。PSC病因譜PSC的發(fā)病機(jī)制并不十分清楚?；赑SC與IBD之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)，無論首先出現(xiàn)的是PSC還是IBD，普遍的病因?qū)W觀點(diǎn)是在PSC遺傳背景下，環(huán)境因素驅(qū)動(dòng)的末端回腸/近端結(jié)腸的腸道微生物群-免疫-肝臟軸發(fā)生紊亂，表現(xiàn)為“腸漏”，腸道來源的抗原或腸道菌群遷移到膽道系統(tǒng)，伴隨著同時(shí)發(fā)生的膽汁酸代謝紊亂，共同導(dǎo)致對(duì)肝內(nèi)外膽管的過度免疫攻擊，隨著時(shí)間的推移，引起繼發(fā)性的膽管周圍纖維化。腸道微生物群失調(diào)可能參與了這一自身免疫過程的持續(xù)和傳播。除了遺傳背景外，IBD發(fā)展三重環(huán)境打擊理論也同樣適用于PSC：在有PSC遺傳傾向的患者中，產(chǎn)前環(huán)境影響可能誘發(fā)PSC的表觀遺傳啟動(dòng)因子（一重打擊：PSC準(zhǔn)備），隨后是產(chǎn)后微生物群-腸道-肝臟-免疫軸變化（二重打擊：PSC傾向），最后關(guān)鍵的觸發(fā)因素啟動(dòng)疾病（三重打擊：環(huán)境觸發(fā)PSC）。PSC起病年齡影響并發(fā)癥PSC逐漸進(jìn)展可能導(dǎo)致膽道狹窄/膽汁淤積、肝硬化、繼發(fā)腸道和肝臟惡性腫瘤、終末期肝病等情況，通常在確診后15-20年內(nèi)需要肝移植。兒童時(shí)期確診患者有40%的概率在10年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重致命的并發(fā)癥。PSC是一種癌前病變狀態(tài)，會(huì)增加膽管癌和結(jié)直腸癌（CRC）的風(fēng)險(xiǎn)。PSC-IBD患者患CRC風(fēng)險(xiǎn)增高。尤其是兒童患者，因?yàn)樗麄兤鸩≡?，將終生攜帶顯著增加的CRC風(fēng)險(xiǎn)。PSC-UC是兒童患者早期死亡的高風(fēng)險(xiǎn)因素之一。這些并發(fā)癥部分可能與臨床結(jié)腸炎更輕微，病情不易被發(fā)現(xiàn)有關(guān)。總體而言，兒童PSC-IBD患者以及PSC-IBD患者比非PSC-IBD患者發(fā)生CRC的風(fēng)險(xiǎn)增加超過40倍。PSC-UC的病因以及其癌前性質(zhì)的原因尚不清楚，對(duì)于有效預(yù)防和治療是一個(gè)關(guān)鍵的知識(shí)空白。因此，即使結(jié)腸炎癥狀較輕，對(duì)于結(jié)腸和PSC患者，定期復(fù)查腸鏡監(jiān)測CRC也同樣重要。PSC疾病發(fā)展論假說基于上述現(xiàn)有文獻(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)，作者提出所有PSC病例可能源自于兒童早期對(duì)前腸起源的膽管和肝細(xì)胞（肝憩室）以及遠(yuǎn)端中腸起源的末端回腸和近端結(jié)腸（盲腸憩室和遠(yuǎn)端中腸）的自身免疫性炎癥重疊，從兒童早期開始導(dǎo)致緩慢進(jìn)展“隱匿性/亞臨床”PSC。根據(jù)這一觀點(diǎn)，非常早發(fā)的PSC（VEO-PSC）就是這種自身免疫重疊的臨床典型，代表了PSC人群“冰山一角”。與之前PSC可能代表不同病因的混合疾病狀態(tài)理論相反，作者提出所有PSC病例都可以統(tǒng)一在“自身免疫重疊起源”的概念下，PSC主導(dǎo)與其相關(guān)的所有其他自身免疫狀況。支持這一觀點(diǎn)的證據(jù)如下：1.作者引入了“憩室自身免疫”的概念模型，其胚胎起源來自肝憩室（在4-6周的胎齡期間產(chǎn)生肝芽、膽囊和腹側(cè)胰腺芽）和盲腸憩室（產(chǎn)生盲腸和闌尾）。推測PSC是這種自身免疫最終表現(xiàn)，源于“SD-PSC”-“AIH”-“IBD”重疊。支持這一理論的發(fā)現(xiàn)是闌尾切除術(shù)，可能通過減少“免疫原性”組織的數(shù)量，延遲了PSC和PSC-IBD的發(fā)病。2.遠(yuǎn)端中腸衍生的末端回腸/近端結(jié)腸的腸道-微生物群-免疫-肝臟軸在PSC病理中發(fā)揮中心作用。3.自身免疫性硬化性膽管炎（ASC）也可納入自身免疫性膽管炎（AC）的疾病譜中，會(huì)進(jìn)展為硬化性膽管炎（SC）。Ricchiuto等人提出隨著時(shí)間的推移，“SD-PSC”會(huì)伴隨膽管周圍纖維化增加，逐漸進(jìn)展為PSC。4.PSC幾乎只在非常早發(fā)的IBD（小于6歲）中以PSC-IBD-AIH重疊的形式出現(xiàn)，其中重疊的AIH組分隨著PSC診斷時(shí)患者年齡的增長而逐漸減少。5.“兒童SD-PSC”可以發(fā)展成LD-PSC。支持這一觀點(diǎn)的研究數(shù)據(jù)包括：約15%的兒童SD-PSC在5年內(nèi)發(fā)展為LD-PSC，66%在30年內(nèi)發(fā)展為LD-PSC。宿主遺傳學(xué)區(qū)分了SD-PSC的兩種形式（與IBD相關(guān)的“兒童”形式以及“孤立的、成人”形式）。表觀遺傳和免疫學(xué)變異，治療干預(yù)，決定了兒童SD-PSC轉(zhuǎn)化為LD-PSC的速度。6.AIH和IBD可以在沒有治療的情況下自發(fā)達(dá)到深度緩解狀態(tài)，這對(duì)于重疊病例特別重要，尤其是在亞臨床階段，隨著年齡的增長，“AIH”和“IBD”會(huì)逐漸自我緩解。7.與PSC治療非常相關(guān)的是，在合并IBD和AIH的過程中存在一個(gè)治療窗口，在膽管重大損傷出現(xiàn)之前，關(guān)鍵的治療干預(yù)可能會(huì)改變疾病的過程和結(jié)果。8.一旦小膽管和大膽管發(fā)生顯著的纖維化，PSC就會(huì)變成一個(gè)自我維持的纖維化過程，免疫治療將失去效果。但目前一些在研的抗纖維化藥物或包括抗生素療法在內(nèi)的組合療法可能會(huì)有效。9.PSC診斷越晚，膽管病的并發(fā)癥和惡性腫瘤出現(xiàn)得越快，這也支持在較晚確診的患者中PSC長期隱匿/亞臨床存在的觀點(diǎn)。10.兒童PSC迅速進(jìn)展通常預(yù)示著更高的肝移植后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，與年輕受體更強(qiáng)烈的自身免疫性相關(guān)，更容易發(fā)生PSC復(fù)發(fā)，以及移植物排異的情況?；谝陨细鼽c(diǎn)，作者假設(shè)所有PSC病例都源于兒童早期在盲腸/升結(jié)腸觸發(fā)的事件，表現(xiàn)為“腸道菌群失調(diào)”和“腸漏”（亞臨床結(jié)腸炎），導(dǎo)致微生物或代謝產(chǎn)物，包括膽汁酸，通過門靜脈進(jìn)入肝臟的匯管區(qū)，隨后進(jìn)入膽管。這些微生物和微生物衍生的代謝產(chǎn)物在肝臟和膽管中誘發(fā)損傷和炎癥，并隨后產(chǎn)生“憩室性”自身免疫性炎癥反應(yīng)，主要針對(duì)膽管（AC/ASC啟動(dòng)）。在ASC內(nèi)的免疫反應(yīng)隨后將以不同的嚴(yán)重程度傳播至肝細(xì)胞（導(dǎo)致“AIH”）和盲腸憩室衍生的上皮細(xì)胞（導(dǎo)致“IBD”：盲腸/近端慢性結(jié)腸炎，偶見末端回腸炎）。這種自身免疫反應(yīng)在有遺傳易感性、產(chǎn)前有觸發(fā)因素、產(chǎn)后致敏的宿主中將會(huì)表現(xiàn)出來。在兒童時(shí)期，所有三種自身免疫反應(yīng)都可能會(huì)消退，不表現(xiàn)出任何臨床表型（亞臨床狀態(tài)）。6歲之前有臨床表現(xiàn)和確診的病例一般只是“冰山一角”，主要是傾向于纖維化的VEO重疊病例。在那些保持亞臨床狀態(tài)、自身免疫性炎癥緩慢進(jìn)展的病例中，ASC會(huì)進(jìn)展到PSC，SD-PSC可能會(huì)隨時(shí)間變化進(jìn)展到LD-PSC，腸炎會(huì)進(jìn)展到慢性“IBD”。在這個(gè)過程中，“IBD”或“AIH”可能會(huì)變得活躍，但這些都是PSC主導(dǎo)驅(qū)動(dòng)的合并IBD和AIH的亞型（即PSC-IBD，PSC-AIH）。在發(fā)生顯著纖維化和膽道梗阻之前的早期階段，PSC是可逆的，可以表現(xiàn)為進(jìn)展或相對(duì)靜止，理論上可以自發(fā)逆轉(zhuǎn)。相關(guān)的“AIH”和“IBD”也是如此，隨著年齡依賴的免疫反應(yīng)演變而逐漸緩解。隨著PSC的進(jìn)展，特別是在亞臨床狀態(tài)下，如果未檢測到重疊免疫的窗口期或重疊免疫已經(jīng)開始消退時(shí)，能夠治療的可能性就會(huì)降低，增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)?？梢酝茰yPSC中存在一個(gè)特別適合接受治療的窗口期，過了這個(gè)窗口期，大多數(shù)目前針對(duì)腸道微生物群或免疫抑制的干預(yù)措施可能變得不那么有效或無效。這個(gè)治療窗口窗口期最有可能出現(xiàn)在結(jié)合膽紅素水平開始上升之前的階段，即在低SclerosingCholangitisOutcomesinPediatrics(SCOPE)（兒童硬化性膽管炎結(jié)果）評(píng)分階段。這時(shí)候，加用抗炎、抗纖維化和/或微生物治療可能是有效的。這個(gè)治療窗口期預(yù)計(jì)是在PSC演變?cè)缙诔霈F(xiàn)，最有可能在青春期之前的兒童患者。PSC治療窗口期的干預(yù)方案之一是口服萬古霉素治療（OVT）。Cox等人在1998年首次報(bào)道OVT對(duì)三名患有PSC-IBD的兒童有益。OVT可能通過調(diào)節(jié)腸道微生物群和腸道代謝組發(fā)揮作用，從而抵消“腸漏”誘導(dǎo)的PSC循環(huán)。OVT對(duì)PSC-IBD患者是安全的，可以促進(jìn)持續(xù)的臨床和生化應(yīng)答。研究表明OVT能夠改善兒童PSC。在一個(gè)開放標(biāo)簽的前瞻性試驗(yàn)中，25名SD-PSC患者接受OVT治療后，12名接受了隨訪肝活檢，其中11名發(fā)現(xiàn)門脈/周圍炎癥有減輕。在同一隊(duì)列中，34名LD-PSC患者中26名OVT治療后MRCP顯示有改善。一個(gè)單中心病例研究發(fā)現(xiàn)12名PSC-IBD的兒童/年輕成人患者中，有2名（17%）MRCP有改善，強(qiáng)調(diào)了兒童/年輕成人OVT治療的機(jī)會(huì)窗口。Pratt及團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)OVT（每天兩次，每次一克）在成人PSC患者中的臨床和生化應(yīng)答效果不如兒童，但9位患者中仍有4位得到了改善。一例兒童肝移植后PSC復(fù)發(fā)的患者，經(jīng)過OVT治療后肝臟組織學(xué)出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。這些觀察結(jié)果共同呼吁在PSC中有必要開展OVT的前瞻性試驗(yàn)。結(jié)論本文提出了一個(gè)理論模型，可以解釋PSC呈現(xiàn)、表型和進(jìn)展相關(guān)的年齡變異因素，并強(qiáng)調(diào)了PSC作為目前認(rèn)為不可逆的疾病過程中“治療窗口”的概念。所有經(jīng)典PSC病例都源自于兒童發(fā)展期間PSC與“自身免疫性肝炎”和“IBD”相關(guān)的“憩室”胚胎起源自身免疫重疊譜系。在這個(gè)重疊中，“自身免疫性肝炎”和“IBD”保持不同的活躍度。與PSC-IBD相比，PSC-AIH更有可能隨時(shí)間自行緩解。在確診的成人患者中，亞臨床PSC可能從兒童早期就已經(jīng)存在。在這個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過程中，存在一個(gè)特別適合治療的PSC窗口期，尤其是在青春期發(fā)育之前發(fā)生顯著膽管纖維化和膽道梗阻之前。因此，應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)IBD和AIH兒童病例中PSC的篩查，特別是對(duì)那些傳統(tǒng)方案治療效果一般的IBD患者。本文涉及的一些名詞縮寫AC：自身免疫性膽管炎AIH：自身免疫性肝炎AIP：自身免疫性胰腺炎ASC：自身免疫性硬化性膽管炎CRC：結(jié)直腸癌ERCP：內(nèi)窺鏡逆行性膽管胰管造影IBD：炎癥性腸病IBD-ASC：與IBD相關(guān)的ASCLD-PSC：大膽管PSCMRCP：磁共振膽管胰管造影OVT：口服萬古霉素治療PBC：原發(fā)性膽汁性膽管炎或肝硬化PIBD：兒童IBDPSC：原發(fā)性硬化性膽管炎PSC-PIBD：患有PSC和IBD的兒童患者SCOPE：兒童硬化性膽管炎結(jié)局SD-PSC：小導(dǎo)管PSCSSC：繼發(fā)性硬化性膽管炎UC：潰瘍性結(jié)腸炎VEO-IBD：“非常早期發(fā)病”的IBD（發(fā)病年齡小于6歲）參考文獻(xiàn)：KellermayerR,CarboneM,HorvathTD,SzigetiRG,BunessC,HirschfieldGM,LewindonPJ.Identifyingatherapeuticwindowofopportunityforpeoplelivingwithprimarysclerosingcholangitis:Embryologyandtheoverlapofinflammatoryboweldiseasewithimmunemediatedliverinjury.Hepatology.2024May14.2024年06月02日438
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劉繼喜主任醫(yī)師 北京宜和醫(yī)院 內(nèi)科 原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)是一種慢性膽汁淤積性肝病，以肝內(nèi)和/或肝外膽管炎癥和纖維化所致的多灶性膽管狹窄為特征。發(fā)病原因可能是遺傳和環(huán)境因素共同影響的的結(jié)果，但環(huán)境因素發(fā)揮主導(dǎo)作用。該病以北歐國家最常見，多見于40～50歲男性，診斷年齡為30～40歲。約70%的患者合并炎性腸病，以潰瘍性結(jié)腸炎為主。PSC起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，部分患者確診時(shí)無任何臨床癥狀，有些是查體時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常，經(jīng)進(jìn)一步檢查診斷；還有一部分是炎性腸病患者常規(guī)行肝功能檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)膽汁淤積指標(biāo)或膽管影像學(xué)異常而診斷。約3/4的患者表現(xiàn)為膽汁淤積性肝臟生化異常：堿性磷酸酶(ALP)和Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平升高。約28%～40%的患者膽紅素水平升高，一旦出現(xiàn)黃疸則提示預(yù)后不良。轉(zhuǎn)氨酶水平一般正常，如果其水平顯著升高，需考慮重疊自身免疫性肝炎的可能。磁共振胰膽管造影(MRCP)是診斷PSC的首選影像學(xué)檢查。典型影像學(xué)表現(xiàn)為肝外和/或肝內(nèi)膽管局限或彌漫性狹窄，呈串珠狀、枯樹枝樣改變或假憩室樣擴(kuò)張。PSC的典型病理學(xué)改變?yōu)槟懝苤車笫[皮樣纖維化，又稱纖維閉塞性膽管炎 ，即膽管周圍同心圓形纖維化和膽管腔狹窄，但相對(duì)少見。肝活組織檢查對(duì)于診斷PSC并非必須。其他病理特征包括：慢性門靜脈炎性改變、膽管增生、膽管擴(kuò)張和不同程度的肝纖維化、肝硬化。PSC組織學(xué)表現(xiàn)可分為4期：門靜脈炎癥；門靜脈周圍纖維化；膽管缺失和橋接纖維化；肝硬化。PSC的藥物治療目前FDA批準(zhǔn)的藥物是熊去氧膽酸（UDCA）和奧貝膽酸（OCA）。UDCA推薦劑量為13～15mg/kg/天，分次口服。OCA推薦劑量：對(duì)于非肝硬化和肝硬化分期Child-A級(jí)的為5mg/天，連續(xù)服用3月后如效果不佳，可以逐步增加到最大劑量10mg/天；肝硬化Child-B,Child-C級(jí)，5mg/每周。需要注意的是，多部指南均不推薦將UDCA作為初診PSC患者的常規(guī)藥物，并提出了高劑量(28～30 mg/天)可能有害的警示，也不建議使用UDCA預(yù)防結(jié)直腸癌或膽管癌。我國關(guān)于PSC的指南建議：可對(duì)PSC患者嘗試使用UDCA經(jīng)驗(yàn)性治療，但不推薦使用高劑量。各指南均不建議使用激素和免疫抑制劑治療經(jīng)典PSC。PSC患者的顯性狹窄指的是為膽總管狹窄<1.5mm，或左右肝管狹窄<1 mm。對(duì)有癥狀患者可以進(jìn)行重復(fù)內(nèi)鏡干預(yù)(通常是內(nèi)鏡擴(kuò)張±支架置入)。PSC發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高，累積膽管癌發(fā)生率可達(dá)20%，合并炎性腸病者，25年累積結(jié)直腸癌發(fā)生率高達(dá)50%。該病從診斷至死亡或肝移植的生存期為10～22年。目前尚無有效的治療藥物，多數(shù)患者最終需要肝移植治療，但移植后仍存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。PSC接受肝移植者的預(yù)后較好。一般而言，如果有肝硬化和/或門靜脈高壓并伴有并發(fā)癥，或英國終末期肝病模型評(píng)分>49分或終末期肝病模型評(píng)分>15分時(shí)，應(yīng)盡早考慮肝移植。此外，頑固性瘙癢和復(fù)發(fā)性膽管炎也是英國的肝移植適應(yīng)證。膽管癌是PSC最常見的死因，應(yīng)定期監(jiān)測糖類抗原CA199和癌胚抗原。PSC患者膽囊息肉惡變的可能性較大，即使息肉直徑8 mm時(shí)應(yīng)行膽囊切除術(shù)。建議合并炎性腸病的PSC患者每年行結(jié)腸鏡檢查和結(jié)腸活組織檢查，未合并炎性腸病者可每5年檢查1次。專業(yè)名詞：ursodeoxycholic acid(UDCA);Obeticholic Acid(OCA);Primary biliary cholangitis (PBC)參考文獻(xiàn)：1.王璐,韓英.原發(fā)性硬化性膽管炎診治進(jìn)展.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版),2020,12(2):7-12.2. Mayo Clinic.Update on Emerging Treatment Options for Primary Biliary Cholangitis. Hepatic Medicine: Evidence and Research, 2020,12,69-77.3. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).原發(fā)性硬化性膽管炎診斷和治療共識(shí)(2015)．肝臟 ,2015,20(12):983-990. 2020年08月03日2828
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李照主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科 周一門診的時(shí)候碰到一位從消化科轉(zhuǎn)過來的患者，她是一位58歲的女性，門診就診時(shí)面色晦暗，全身皮膚發(fā)黃，仔細(xì)詢問病史后得知患者8年前因?yàn)榉磸?fù)腹瀉、便血在消化內(nèi)科就診，做了腸鏡確診為潰瘍性結(jié)腸炎，結(jié)果在治療的過程中出現(xiàn)了全身瘙癢、皮膚粘膜發(fā)黃，做了腹部核磁發(fā)現(xiàn)膽道出了問題，膽道多段狹窄，引起膽道梗阻，在消化內(nèi)科做了內(nèi)鏡下的支架置入來緩解膽道狹窄，但是因?yàn)槟懙廓M窄累及多個(gè)節(jié)段，單個(gè)支架不能解決，介入科會(huì)診說可以通過穿刺擴(kuò)張膽道解除膽道梗阻，但是也不能解決全部膽道狹窄的問題，于是消化內(nèi)科醫(yī)生建議患者來外科咨詢肝移植事宜，那么這位患者到底得了什么病需要這么多科室輪番上陣呢？今天我們就聊聊原發(fā)性硬化性膽管炎。什么是原發(fā)性硬化性膽管炎？原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis, PSC）是一種病因不明的慢性進(jìn)行性疾病，特征為肝內(nèi)及肝外膽管的多灶性狹窄，節(jié)段性擴(kuò)張。PSC的發(fā)病率約為1例/100,000人年，大約70%的PSC患者為男性，診斷時(shí)的平均年齡為40歲。高達(dá)90%的PSC患者合并潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。PSC的病因尚不清楚，可能由多種因素導(dǎo)致，但是自身免疫造成的膽道損傷可能是它的主要發(fā)病機(jī)制，這也解釋了為什么這類患者多合并有其它自身免疫性相關(guān)的疾病，如潰瘍性結(jié)腸炎。文章開頭提到的那位女士就是PSC合并了潰瘍性結(jié)腸炎，反復(fù)在消化內(nèi)科就診。PSC可能有哪些臨床表現(xiàn)和潛在危害？大約有15%-55%的患者被診斷PSC時(shí)并無明顯癥狀，僅在體檢時(shí)因發(fā)現(xiàn)血液中堿性磷酸酶（ALP）升高而被診斷。有些患者如文中提到的那位女士一樣，是因?yàn)闈冃越Y(jié)腸炎就診后而被發(fā)現(xiàn)。膽道多節(jié)段的狹窄會(huì)引成膽汁排出受阻，造成膽汁淤積引起急性肝損傷，可逐步發(fā)展成肝硬化或肝功能衰竭?；颊邥?huì)出現(xiàn)皮膚粘膜黃染、全身瘙癢，當(dāng)發(fā)展至肝硬化時(shí)會(huì)有門靜脈高壓癥表現(xiàn)，如食道靜脈曲張引起嘔血、腹水、脾大等表現(xiàn)。部分患者可繼發(fā)膽管結(jié)石或膽道感染，引起腹痛、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)。PSC因膽汁淤積還可能會(huì)導(dǎo)致以下一些并發(fā)癥：脂溶性維生素缺乏癥(維生素A、D、E和K)代謝性骨病膽管細(xì)胞癌膽囊癌肝細(xì)胞癌(在合并肝硬化的患者中)結(jié)腸癌(在合并潰瘍性結(jié)腸炎的患者中)PSC該如何治療？原發(fā)性硬化性膽管炎是與自身免疫相關(guān)的，并無特別有效的治療方法，病情隨著時(shí)間而逐步進(jìn)展，主要有2個(gè)治療目標(biāo)：①延緩病程進(jìn)展，②治療PSC的相關(guān)并發(fā)癥。對(duì)于不同階段的PSC可選擇藥物治療、內(nèi)鏡治療、介入治療和手術(shù)治療。在藥物治療中，目前包括熊去氧膽酸（UDCA）等各種治療PSC的藥物中并沒有一個(gè)藥物被證明能延長患者存活時(shí)間，只是改善癥狀，如緩解瘙癢、保護(hù)肝功能等。對(duì)于因膽道狹窄而出現(xiàn)黃疸的患者可以通過內(nèi)鏡下支架置入（ERCP）或介入科行經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺引流（PTCD）來解除膽道梗阻。對(duì)于已經(jīng)發(fā)展到肝硬化或肝功能衰竭的患者，肝移植手術(shù)是最終的解決辦法。由于PSC患者容易繼發(fā)各種惡性腫瘤，其中大約3.3%-36.4%的患者可發(fā)展為膽管癌，因此對(duì)PSC患者的癌癥篩查非常重要，尤其對(duì)于已經(jīng)合并有肝硬化、潰瘍性結(jié)腸炎的患者要定期檢查來監(jiān)測肝癌和結(jié)腸癌的發(fā)生。盡管大部分PSC患者病情進(jìn)展緩慢，中位生存期可達(dá)10到12年，但是病情的緩慢進(jìn)展和逐步增加的腫瘤發(fā)生率對(duì)于患者生理和心理都是極大的煎熬，患者需要輾轉(zhuǎn)在消化內(nèi)科、介入科、外科之間，往往得到的答復(fù)都是沒什么太好的辦法，直到外科醫(yī)生說：做肝移植吧。在治療這個(gè)疾病的路上我們還有很長的路要走。2019年08月13日2694
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