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田秦杰主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 婦科內(nèi)分泌與生殖中心 婦女的一生一直處于動(dòng)態(tài)的變化之中，其內(nèi)分泌狀態(tài)呈現(xiàn)出生后穩(wěn)定－青春期紊亂－生育期穩(wěn)定－過渡期紊亂－絕經(jīng)后穩(wěn)定的特征，其生物－社會(huì)－心理－身體也都處在變化之中。在此過程中，性激素的變化與紊亂扮演著重要的角色，尤其是作為女性之本的雌激素的異常，會(huì)出現(xiàn)各種各樣的臨床癥狀與疾病，由于雌激素受體分布于全身各個(gè)組織和器官，因此雌激素的異常會(huì)對(duì)患者的生命質(zhì)量產(chǎn)生不良的影響，需要進(jìn)行雌激素的補(bǔ)充、調(diào)整。1 雌激素的分類和特點(diǎn) 使用雌激素，應(yīng)對(duì)正常婦女內(nèi)源性雌激素的變化、特征有深入的了解，并且還需要了解外源性雌激素的分類和特點(diǎn)。正常女性內(nèi)源性雌激素的水平有兩個(gè)特征：一是隨年齡而發(fā)生變化；二是在排卵周期內(nèi)的每月周期性變化。在女性胚胎10周時(shí)已出現(xiàn)下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）與卵泡刺激素（FSH）和黃體生成激素（LH），至孕中期已建立負(fù)反饋功能，以后停留在抑制狀態(tài)直至分娩。當(dāng)胎盤娩出后，胎盤來源的激素，主要是雌激素全部消失而解除了抑制。出生后5天，促性腺激素開始上升，3個(gè)月內(nèi)雌激素出現(xiàn)暫時(shí)增多，此后促性腺激素下降，維持在低水平至4歲左右。在兒童期下丘腦-垂體維持在下調(diào)節(jié)狀態(tài)，至青春期發(fā)育前GnRH再次開始在夜間出現(xiàn)脈沖，而先后有FSH與LH反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)雌激素水平的上升。青春期是女性從無排卵月經(jīng)周期向有排卵月經(jīng)周期過渡，雌激素水平變化差異較大，從較低雌二醇水平到雌二醇水平升高的排卵周期。生育期雌激素的主要特征是有排卵的每月周期性變化，包括雌激素水平變化的二個(gè)波峰。到達(dá)絕經(jīng)過渡期后，雌激素呈現(xiàn)波動(dòng)的、逐漸下降的趨勢(shì)。絕經(jīng)后，雌激素呈現(xiàn)較穩(wěn)定的低水平。只有認(rèn)識(shí)和牢記這些特征，才能更好地對(duì)患者進(jìn)行調(diào)節(jié)和治療，只有充分掌握雌激素的這些變化規(guī)律，才能明確是否需要、何時(shí)需要、如何使用雌激素來調(diào)節(jié)月經(jīng)周期。婦科內(nèi)分泌的治療通常以一個(gè)周期作為單位進(jìn)行治療和觀察，藥物治療也是隨正常月經(jīng)周期而有所改變，治療的最終目的是能恢復(fù)婦女的正常生理周期性。生育年齡婦女體內(nèi)的內(nèi)源性雌激素主要來自卵巢內(nèi)發(fā)育的卵泡與排卵后的黃體，極少量由腎上腺皮質(zhì)分泌。人體內(nèi)源性雌激素有4種：雌二醇(E2)、雌酮(E1)、雌三醇(E3)和雌四醇（E4），最常見的是前3種。其中以E2的生物活性最強(qiáng)，E1則相當(dāng)于E2活性的30％，但E2和E1可以在體內(nèi)自由轉(zhuǎn)換，故當(dāng)E1轉(zhuǎn)換成E2，則其活性增高。E3是由E2不可逆的代謝產(chǎn)物，E3的活性只相當(dāng)于E2的10％，對(duì)子宮內(nèi)膜的作用很小，而主要作用于宮頸和陰道。E3在妊娠期顯著增高，是監(jiān)測(cè)胎兒、胎盤功能的指標(biāo)。E4是一種由胎兒肝臟產(chǎn)生的類固醇激素，有弱的雌激素作用，E4的作用能力約為炔雌醇的1/10～1/20。 外源性雌激素包括非甾體類合成雌激素（乙烯雌酚）、甾體類合成雌激素（炔雌醇、尼爾雌醇）、天然雌激素（結(jié)合雌激素，戊酸雌二醇）、選擇性作用于靶組織的激素（替勃龍）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（枸櫞酸他莫昔芬、雷洛昔酚）及植物雌激素。2 雌激素異常的原因和機(jī)制了解雌激素異常的原因和機(jī)制，以明確是否需要使用雌激素。雌激素異常包括量的異常與分泌時(shí)機(jī)的異常。量的異常以雌激素絕對(duì)或相對(duì)下降為主，但是否真的下降，需了解雌激素的正常變化。在一個(gè)正常排卵的婦女，其雌激素水平呈周期性改變，血循環(huán)中E2在增殖早期為147 pmol/L，到排卵前達(dá)到其峰值水平，約為1100～1470 pmol/L，月經(jīng)周期中期增加至920pmol/L，分泌中期為730～1100 pmol/L，相差很大。醫(yī)生應(yīng)了解雌激素水平波動(dòng)的規(guī)律，評(píng)價(jià)雌激素水平是否正常時(shí)，要了解是在月經(jīng)周期的什么時(shí)期檢測(cè)的雌激素，并且應(yīng)結(jié)合疾病的表現(xiàn)（如閉經(jīng)、月經(jīng)量減少、第二性征不發(fā)育或萎縮、潮熱、出汗、睡眠障礙、陰道干澀等）和疾病的診斷（性腺發(fā)育不全、下丘腦垂體性閉經(jīng)、卵巢早衰等），必要時(shí)進(jìn)行雌激素的重復(fù)測(cè)定。青春期功能性子宮出血患者體內(nèi)都有一定的雌激素水平，多數(shù)是因?yàn)椴慌怕鸦蚺怕巡缓盟?，故不需補(bǔ)充雌激素，可根據(jù)需要定期用孕激素撤退或促排卵治療。大多數(shù)的多囊卵巢綜合征也不缺乏雌激素，臨床上經(jīng)?？梢钥吹皆S多醫(yī)生隨意使用雌激素加孕激素人工周期治療多囊卵巢綜合征患者。雌激素分泌時(shí)機(jī)的異常包括不該分泌的時(shí)候分泌（如性早熟、絕經(jīng)后）、應(yīng)該分泌的時(shí)候沒有分泌（如青春發(fā)育延遲、卵巢早衰等）。所以評(píng)價(jià)雌激素是否異常、是否需要加用雌激素，要根據(jù)患者的年齡、所處的生理時(shí)期、疾病的狀態(tài)等決定。3 雌激素在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意的問題3.1在臨床應(yīng)用雌激素過程中，應(yīng)根據(jù)不同的治療目的，選擇不同種類和劑量的雌激素3.1.1 生理調(diào)控 為維持和促進(jìn)女性的生殖功能、性征發(fā)育和全身相關(guān)器官組織的正常功能，最好能采用天然雌激素模擬正常的生理性變化。如對(duì)下丘腦－垂體性閉經(jīng)和性腺發(fā)育異常，開始時(shí)可單獨(dú)采用小劑量天然雌激素，待有陰道流血時(shí)，再加上天然孕激素，既不增加子宮內(nèi)膜增生的風(fēng)險(xiǎn)，又可取得較好的效果，減少孕激素的不良反應(yīng)。研究顯示，小劑量雌激素可誘導(dǎo)下丘腦－垂體功能，而大劑量雌激素會(huì)抑制下丘腦－垂體的功能，所以對(duì)低促性腺激素性性腺功能低下導(dǎo)致閉經(jīng)的患者，可采用小劑量雌激素誘導(dǎo)治療，達(dá)到恢復(fù)月經(jīng)和排卵的目的；調(diào)控身高增長(zhǎng)，則應(yīng)模仿正常生長(zhǎng)發(fā)育的特點(diǎn)，早期使用小劑量雌激素，避免骨骺的過早愈合，以后隨年齡增加逐漸增加雌激素劑量。而為了抑制身高過度增長(zhǎng)，應(yīng)短期內(nèi)使用大劑量雌激素，促進(jìn)骨骺的加速愈合。長(zhǎng)期使用雌激素進(jìn)行補(bǔ)充治療，應(yīng)選用最低有效劑量的天然雌激素。因?yàn)槿魏嗡幬锒际怯胁涣挤磻?yīng)的，而藥物的不良反應(yīng)又是和劑量成正比的，并且劑量與經(jīng)濟(jì)花費(fèi)多亦呈正相關(guān)。因此長(zhǎng)期使用激素，能用小劑量解決問題則無需用大劑量。3.1.2 治療控制 為達(dá)到特殊的治療目的，需采用不同的雌激素和不同劑量的雌激素。對(duì)需要避孕的婦女，需要含較大劑量的雌孕激素避孕藥來達(dá)到抑制下丘腦－垂體功能，從而抑制排卵。避孕藥中使用的雌激素，現(xiàn)多使用合成的、高效的、生物利用度高的雌激素炔雌醇，量?。?0～35μg）而作用強(qiáng)。而在功能性子宮出血出現(xiàn)嚴(yán)重貧血（Hb、心肌梗死、中風(fēng)、靜脈栓塞）的風(fēng)險(xiǎn)增加，長(zhǎng)期使用性激素替代治療（HRT）時(shí)，建議使用最低有效劑量的雌激素，首選天然雌激素。3.3 要了解雌激素在體內(nèi)的代謝特點(diǎn)、正確適當(dāng)?shù)靥幚泶萍に氐乃幬锊涣挤磻?yīng) 雌激素進(jìn)入體內(nèi)后，E2的血濃度會(huì)波動(dòng)2小時(shí)，4小時(shí)達(dá)峰值，12小時(shí)達(dá)平臺(tái)期，口服雌激素會(huì)在24小時(shí)、皮貼會(huì)在3天或7天（根據(jù)不同的帖劑）消散。雌激素在進(jìn)入體內(nèi)的2～3周會(huì)出現(xiàn)一個(gè)首過效應(yīng)，該階段體內(nèi)游離的雌激素會(huì)比較多，患者容易出現(xiàn)一些雌激素相關(guān)的不適，如惡心、乳脹等，多數(shù)在2～6周達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，此時(shí)達(dá)到最高的性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）飽和度，游離雌激素水平下降，藥物不良反應(yīng)減輕。所以醫(yī)生應(yīng)給患者做好充分的介紹工作，也不必過于驚慌，出現(xiàn)一些不適后馬上停藥或減量。在使用雌激素的時(shí)候，從較低的減量開始，可以減少出現(xiàn)或減輕雌激素相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。3.4 根據(jù)患者不同的特點(diǎn)，選用不同吸收途徑的雌激素 此外，雌激素的藥物不良反應(yīng)與給藥方式也有一定的關(guān)系，口服雌激素更容易出現(xiàn)消化道的反應(yīng)，惡心、嘔吐為常見不良反應(yīng)，一般在服藥初期較明顯，用藥1～2周后逐漸減輕，甚至消失。口服雌激素首先通過腸系膜靜脈匯集到肝門靜脈，進(jìn)入肝臟，雌激素在肝臟中被大量滅活，雌激素的效率大大降低，被迫大大增加雌激素的用藥劑量；雌激素在肝臟進(jìn)行代謝，增加了肝臟的負(fù)擔(dān)，使亞臨床肝功能受損或肝臟負(fù)荷已達(dá)極限的患者表現(xiàn)出藥物性肝臟損害，并且雌激素在肝臟的代謝可能會(huì)影響凝血與抗凝系統(tǒng)的平衡，增加患者體內(nèi)凝血酶原碎片濃度，還可使抗凝血酶濃度降低，產(chǎn)生對(duì)活化蛋白C的抵抗，可增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)皮吸收（皮貼、霜?jiǎng)┗蚣∪庾⑸淇杀苊饪诜萍に氐母问走^效應(yīng)，劑量一般較口服劑量低，減少了肝臟代謝負(fù)荷，雌激素濃度穩(wěn)定，更適合長(zhǎng)期應(yīng)用。對(duì)于有高血壓、肝膽疾病、肝功異常、吸煙、有偏頭痛、高甘油三酯血癥、有血栓或高血壓趨勢(shì)、有胃腸疾病不能很好吸收者、或不宜口服給藥者，則可以考慮經(jīng)皮吸收的雌激素。而對(duì)年齡大、以泌尿生殖道萎縮癥狀為主的患者，則以經(jīng)陰道局部吸收的雌激素效果為佳，且安全、簡(jiǎn)單。3.5 盡管雌激素對(duì)女性的健康非常重要，但必須掌握好使用的指征，絕不能把雌激素當(dāng)作“青春永駐”的“靈丹妙藥”、“萬金油”。必須在有適應(yīng)證，沒有禁忌證的情況下才能使用。目前認(rèn)為雌激素的主要副反應(yīng)是長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用有可能增加乳腺癌的發(fā)生危險(xiǎn)、單用雌激素可增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生危險(xiǎn)、有可能增加心腦血管疾?。òㄗ渲泻托呐K病發(fā)作）、靜脈血栓的危險(xiǎn)。因此將已知或懷疑妊娠、原因不明的陰道出血或子宮內(nèi)膜增生、已知或懷疑患有乳腺癌、已知或懷疑患有性激素相關(guān)的惡性腫瘤、6個(gè)月內(nèi)患有活動(dòng)性靜脈或動(dòng)脈血栓栓塞性疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙、血卟啉癥、耳硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡作為使用雌激素的禁忌證。因此在使用雌激素時(shí)，適應(yīng)證要明確，并且沒有禁忌證，在治療的過程中，要定期隨診，不斷地調(diào)整雌激素的種類、用藥方法、劑量、劑型、配伍，給予患者最佳的個(gè)體化治療方案?？傊?，婦科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)學(xué)會(huì)辯證思維的方法，努力尋找發(fā)病的原因、明晰疾病的病理變化、明了疾病的短期和長(zhǎng)遠(yuǎn)后果，分清主次，既要知其然，更要知其所以然，并不斷修正和調(diào)整對(duì)患者的治療方案。在選擇使用雌激素處理臨床問題之前，首先通過對(duì)患者全面的病史詢問、體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查，詳細(xì)調(diào)查、了解并分析患者體內(nèi)的內(nèi)分泌狀況，根據(jù)患者就診的目的和要求制定具體的治療方案，并根據(jù)治療目的選擇相應(yīng)的藥物，這樣治療才能做到有的放矢，心中有數(shù)，才能使治療更有效、安全。2010年11月09日
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