再障治療難度大，在治療再障時，中西醫(yī)聯(lián)合治療顯現(xiàn)了很大優(yōu)勢，與單一應(yīng)用免疫抑制劑相比，結(jié)合中醫(yī)藥治療可使患者機體免疫功能進一步恢復。對于中西醫(yī)結(jié)合治療與單純西醫(yī)治療或單純中醫(yī)治療的對比，具有見效時間短、療效發(fā)揮穩(wěn)定、能極大程度地縮短病程，還能減少并發(fā)癥和復發(fā)概率的作用。

2周移植，2月治愈——近期，山西白求恩醫(yī)院血液科應(yīng)用“干細胞移植模式”連續(xù)挽救了兩名年輕的重型再障患者的生命?；颊呱昴撑c劉某，都是20歲左右的年輕患者，發(fā)病時兩人都出現(xiàn)了發(fā)熱，頭暈乏力，出血的癥狀，在當?shù)蒯t(yī)院就診時，血小板，白細胞，血紅蛋白都下降到了最低點（血小板僅為3×10^9/L，白細胞僅為0.3×10^9/L，血紅蛋白僅為3g/L），先后從急診來到了山西白求恩醫(yī)院血液科。針對病情危重的兩位患者，血液科王濤副主任通過骨髓象，骨髓活檢等相關(guān)檢查，確診兩名患者均為重型再生障礙性貧血，重型再障患者由于造血功能衰竭，發(fā)病時血小板，白細胞，血紅蛋白計數(shù)都非常低，常常會合并嚴重的出血和感染，疾病進展迅速，死亡率極高。如何治療？王濤副主任介紹說，部分重型再障患者可以單純通過藥物治療（免疫抑制治療）與輸血治療來治療疾病，但是對于病情危重，合并嚴重感染與出血的重型再障患者，由于藥物治療時間過長，常常由于疾病進展而導致死亡。而異基因干細胞移植是治愈重型再障的有效方法，通過正常供者干細胞的輸注，徹底更換患者的骨髓干細胞，進而達到一步到位、根治疾病的目標。山西白求恩醫(yī)院血液科在同濟常駐專家隗佳主任的指導下，為兩位年輕患者制訂了一線選擇異基因干細胞移植的治療方案，快速配型，在一周內(nèi)就為兩位患者尋找到了合適的干細胞移植供者（分別為申某的姐姐-全相合；劉某的父親-半相合），發(fā)病的第2周就為兩位患者進行了異基因干細胞移植。整個干細胞移植過程順利，目前兩位患者在移植后兩個月，血常規(guī)的各項指標都恢復了正常，患者申某已經(jīng)出院觀察，劉某也將于近期出院休養(yǎng)。發(fā)病2周內(nèi)就進行HLA配型、盡早選擇干細胞移植，發(fā)病2月后疾病就可治愈，山西白求恩醫(yī)院血液科針對重型再障的年輕患者，制訂了快速高效的“白求恩移植模式”（2周移植，2月治愈），為重型再障患者帶來了新生的希望。背景介紹：山西白求恩醫(yī)院在國家區(qū)域醫(yī)療中心建設(shè)的大背景下，在武漢同濟醫(yī)院強大的臨床與科研團隊支持下，為我省引進了多項干細胞移植和CART細胞治療的先進技術(shù)；醫(yī)院血液科造血干細胞移植團隊迄今為止已完成約300余例干細胞移植工作。醫(yī)護技人員先后在華中科技大學同濟醫(yī)院、北京大學人民醫(yī)院、北京大學第一醫(yī)院、北京大學第三醫(yī)院、中國醫(yī)學科學院血液病研究所、江蘇省血液病研究所等多家單位進修，學習干細胞移植技術(shù)，擁有豐富的移植與采集經(jīng)驗，為山西的惡性血液病患者(包括急性白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、重型再障、骨髓增生異常綜合證等疾病)帶來了康復的福音。有更多問題，可以保存圖片，微信掃碼關(guān)注我的公眾號，留言，我將為您解答。

Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片）是輝瑞公司生產(chǎn)的一種口服新冠病毒治療藥物。適用于伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度新冠成年患者，在出現(xiàn)癥狀5天內(nèi)服藥，能降低重癥高危人群的住院率或死亡率。沒有預防新冠的作用。可能發(fā)展為重癥的高風險因素包括：（1）60歲以上老年人；（2）有心腦血管疾病、慢性肺部疾病、糖尿病、慢性肝臟疾病、腎臟疾病、腫瘤等疾??；（3）免疫功能缺陷；（4）肥胖；（5）晚期妊娠和圍產(chǎn)期女性；（6）重度吸煙者。再生障礙性貧血患者免疫功能異常，長期服用免疫抑制劑，也屬于有高風險的人群。但根據(jù)臨床觀察，年輕、病情控制良好、病程已經(jīng)較長的再障患者，感染新冠后發(fā)熱1-3天都能自行好轉(zhuǎn)，血象無變化或者輕度下降，發(fā)展為重癥的可能性并不大。但老年、再障發(fā)病初期的患者、或治療效果不理想血象仍低的患者，風險較大，如有條件，可以在發(fā)病5天內(nèi)服用Paxlovid。Paxlovid副反應(yīng)不大，主要是消化道反應(yīng)如惡心、腹瀉、腹痛、味覺改變，也可能出現(xiàn)高血壓、肌肉疼痛等，程度都較輕。再障患者服用Paxlovid主要需要注意Paxlovid會影響很多藥物的代謝，可能會增加合并用藥風險，同時Paxlovid也會受藥物代謝酶的影響，合用的藥物如果降低Paxlovid藥物濃度，會導致抗病毒失敗。因此，再障患者如果采用Paxlovid治療，服用足劑量環(huán)孢素治療再障的患者，需要將環(huán)孢素減量80%左右（比如服用環(huán)孢素早晚各100mg，需減量為早晚各25mg）。最后一劑足量環(huán)孢素后至少12小時后開始口服Paxlovid。停用Paxlovid2天后，測環(huán)孢素濃度，再調(diào)環(huán)孢素劑量。如果服用環(huán)孢素的劑量已經(jīng)較小，比如平時服用劑量為早晚各25mg，則減量為早25mg，也可以不再減量。如果再障患者平時服用的不是環(huán)孢素，而是他克莫司，則建議Paxlovid用藥期間停用他克莫司，用完P(guān)axlovid后2-3天再恢復他克莫司服用。再障患者如果還有其他疾病的合并用藥，需仔細閱讀Paxlovid說明書上的藥物-藥物相互作用的核對表，或詳細告知處方醫(yī)生目前所有合并用藥清單。比如降壓、調(diào)脂及降糖藥物都可能產(chǎn)生影響，硝苯地平、氨氯地平等降壓藥的血藥濃度升高可能引起低血壓，辛伐他汀、阿托伐他汀等調(diào)脂藥的藥物濃度升高可能導致患者肝酶升高或肌肉疼痛，都需要暫?；蛘邷p量。

復方新諾明副作用血液系統(tǒng)：長期用藥會抑制骨髓造血功能，導致白細胞減少癥，甚至引起再生障礙性貧血。雖然發(fā)生率較低，但可致死。因此，用藥期間應(yīng)定期進行血常規(guī)檢查；所以同時口服化療藥的時候，如果出現(xiàn)粒細胞絕對值低于1，就把復方新諾明停了

2022年12月10日~13日，第64屆美國血液學年會（ASH）以線下（美國新奧爾良）及線上的形式盛大召開。作為全球血液學領(lǐng)域規(guī)模最大、涵蓋最全面的國際學術(shù)盛會之一，ASH每年都會公布和發(fā)表世界各國的最新血液學進展，分享全球最前沿的研究進展和突破性臨床數(shù)據(jù)。今年，中國學者在ASH上共計有34篇大會口頭報告，327篇壁報交流，其中國家中醫(yī)（血液?。┡R床研究基地/國家中醫(yī)區(qū)域診療中心——浙江中醫(yī)院血液科，繼去年2項成果入選，今年再次有2項成果入選大會壁報交流。中文標題：全外顯子測序發(fā)現(xiàn)年齡小于40歲的中國再障患者中范可尼家族基因胚系雜合突變是免疫抑制治療的不良預后因素第一作者：沈英英醫(yī)師通訊作者：吳迪炯教授研究概況：再生障礙性貧血（簡稱：再障）是血液系統(tǒng)疾病中常見且又難治病種，尤其是重型再障患者。浙江省中醫(yī)院血液科是國家中醫(yī)臨床研究基地/國家中醫(yī)區(qū)域診療中心，是浙江省乃至全國范圍內(nèi)再障的診療中心，每年有大量省內(nèi)和省外的患者慕名前來就診。浙江省中醫(yī)院在再障的整體治療中，強調(diào)在精準診斷的基礎(chǔ)上給予中西醫(yī)聯(lián)合治療。盡管中醫(yī)藥聯(lián)合免疫抑制治療或造血干細胞移植大大提高了患者的療效和生存質(zhì)量，但仍有不少患者處于難治和預后不良的范疇。針對這一現(xiàn)象，浙江省中醫(yī)院血液科團隊一直致力于中西醫(yī)并重以及中西醫(yī)的精準診治。經(jīng)過前期的探索實踐，研究團隊發(fā)現(xiàn)不少后天獲得性再障患者同樣存在著先天范可尼家族基因的胚系雜合遺傳突變（父母遺傳）的問題，而且發(fā)生率達到了驚人的45.9%。針對這一現(xiàn)象，研究團隊進一步優(yōu)化了臨床治療決策，大大提高了患者免疫抑制治療和造血干細胞移植治療的療效水平，達到國內(nèi)領(lǐng)先水平。中文標題：小劑量環(huán)孢素協(xié)同艾曲泊帕治療多線治療失敗難治性免疫性血小板減少癥患者的療效觀察第一作者：洪一磊（在讀研究生）通訊作者：吳迪炯教授研究概況：免疫性血小板減少癥（ITP）是常見的血液系統(tǒng)疾病，患者表現(xiàn)為血小板減少、不同程度的出血傾向，嚴重者可威脅生命。目前，疾病一線的治療方案仍為糖皮質(zhì)激素，但隨著二線治療用藥包括特比澳、艾曲泊帕的廣泛應(yīng)用，以及患者對于激素治療副作用的顧慮和對生活質(zhì)量的要求提升，一線激素治療的地位也在逐漸減弱。盡管TPO受體激動劑（如：艾曲泊帕）能使得60-80%的患者獲得較好的療效反應(yīng)，并且約30%的患者獲得停藥緩解，但仍有部分患者在治療早期或者治療中出現(xiàn)對該藥物的耐藥或反應(yīng)不佳。浙江省中醫(yī)院血液科長期致力于對于出血性疾病的診治，在中醫(yī)藥聯(lián)合在減輕激素毒副反應(yīng)、提升艾曲泊帕療效方面積累了大量的實踐經(jīng)驗。臨床中，對于部分多線治療失敗，特別難治復發(fā)的ITP患者，研究團隊使用小劑量環(huán)孢霉素聯(lián)合治療，能使得75%患者重新對艾曲泊帕反應(yīng)，并且在長期隨訪中沒有一例患者疾病復發(fā)。這一研究成果為難治性ITP患者帶去了新的治療選擇，并且團隊在其他聯(lián)合方案中做了更進一步的探索實踐，具有豐富的臨床實踐經(jīng)驗。

第一，看有無癥狀。無癥狀，則觀察，休息。多數(shù)患者，因為在服用免疫抑制劑的關(guān)系，發(fā)生全身反應(yīng)，比如高熱、骨骼肌肉酸痛等概率相對低。第二，如果發(fā)熱：布洛芬退熱，可以，但是該藥傷腎，請病友先關(guān)注一下自己的腎功能，不好的話，莫吃。對乙酰氨基酚退熱，可以，但是傷肝，如果肝功能不好，也最好莫吃。塞來昔布，退熱、止痛效果均好，不傷胃，可以選。阿司匹林，傷胃，而且血小板少者不適合。再障患者，不建議用阿司匹林。第三，不建議吃中藥，成分復雜，肝腎損傷，還有與再障等治療用藥可以相互反應(yīng)。

1再生障礙性貧血需使用免疫抑制劑，比如環(huán)孢菌素、抗人胸腺細胞免疫球蛋白等，所以接種疫苗后，產(chǎn)生的保護性抗體水平是偏低的。2疫苗需要激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)，才能產(chǎn)生抗體保護接種者。但再生障礙性貧血是免疫活化所引發(fā)的，因此，疫苗接種后可能再生障礙性貧血會加重，或者復發(fā)。一般不建議再生障礙性貧血患者接種疫苗。

【概述】純紅細胞再生障礙性貧血(pureredcellaplasia，PRCA)簡稱純紅再障，系骨髓紅細胞系列選擇性再生障礙所致的一種以正細胞正色素貧血、網(wǎng)織紅細胞減低和骨髓中紅系前體細胞顯著減低或缺如為特征一組少見的綜合征。國內(nèi)文獻報告已超過100例。其特征為紅細胞生成減少、網(wǎng)織紅細胞減少、正常細胞性貧血和紅細胞前體消失。發(fā)病機制多數(shù)與自身免疫有關(guān)。臨床上可分為先天性PRCA（Diamond-Blackfan貧血，DBA）和獲得性PRCA兩大類。獲得性PRCA主要是由于藥物、病毒、抗體或免疫細胞等直接或間接攻擊紅系祖細胞、紅細胞生成素（EPO）、EPO受體等，抑制紅系增殖和分化成熟，最終導致發(fā)病。獲得性又可按病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性，按病程分為急性和慢性兩型。【病因】PRCA主要指獲得性疾病，但其中DiamondBlackfan貧血(DBA)是一種罕見的遺傳性疾病。感染獲得性PRCA，由B19細小病毒介導的短暫性再生危機(transientaplasticcrisis，TAC)，見于免疫缺陷(如AIDS)或遺傳性溶血性貧血伴骨髓紅系增生。但在B19細小病毒陰性的病例中，尚未確認的病毒感染的致病作用。對于免疫缺陷的PRCA病例，除了EB病毒和巨細胞病毒(CMV)感染可能有關(guān)，具體的因素仍不明確。大多數(shù)獲得性PRCA，尤其是成人，都是特發(fā)性的，由未知因素觸發(fā)的T細胞介導的一種過程。針對自身免疫和潛在病原體產(chǎn)生的抗體，必須識別出僅局限于早期紅細胞前體且成熟紅細胞中缺失的抗原，所以不會出現(xiàn)溶血。一種罕見的獲得性PRCA與EPO的使用有關(guān)，研究表明與預充注射器的不合規(guī)使用有關(guān)。其他藥物(如二苯基海因、利福平)引發(fā)PRCA，由IgG介導或半抗原介導觸發(fā)，或直接抑制紅細胞生成。PRCA可能與疾病相關(guān)，包括T細胞大顆粒淋巴細胞白血病(largegranularlymphocyteleukemia，LGL)、胸腺瘤和Good綜合征(即低球蛋白血癥和胸腺瘤)(圖一)。Figure1.CommonPRCA-associateddisorders.【發(fā)病機制】特發(fā)性PRCA對T細胞靶向免疫抑制的敏感性表明了這是一種自我反應(yīng)性T細胞介導的機制，抗體和T淋巴細胞都可能抑制紅細胞生成。大多數(shù)獲得性PRCA病例是特發(fā)性的，可能是由于細胞毒性T細胞介導的早期紅系前體的破壞，細胞毒性的主要效應(yīng)機制是由T細胞受體(TCR)介導的。在15%-20%的PRCA患者中觀察到T-LGL，一種細胞毒性T淋巴細胞(fcytotoxicTlymphocytes，CTLs)的克隆增殖。據(jù)推測，這種克隆過程是對最初生理性多克隆反應(yīng)產(chǎn)生的紅細胞前體上免疫優(yōu)勢抗原肽高度特異性識別的結(jié)果。相應(yīng)的刺激可能包括分子模擬導致耐受的破壞，免疫反應(yīng)導致交叉反應(yīng)的TCR識別(圖2)。少數(shù)克隆性CTL擴增也與γ/δT細胞的增殖有關(guān)。這些γ/δT淋巴細胞缺乏HLAI類限制，使用殺傷細胞抑制受體發(fā)揮細胞毒活性。針對γ/δLGL病例中紅系祖細胞的靶向作用，反映了紅系祖細胞HLAI類抗原的生理性下調(diào)。PRCA與低球蛋白血癥關(guān)聯(lián)，低球蛋白血癥合并胸腺瘤(Good綜合征)或無胸腺瘤(常見可變免疫缺陷commonvariableimmunodefificiency，CVID)。后一種現(xiàn)象意味著，抗體反應(yīng)或TCR識別能力的喪失可能導致超調(diào)CTL反應(yīng)，這種超調(diào)CTL反應(yīng)與紅細胞前體發(fā)生交叉反應(yīng)?；蛘撸颓虻鞍籽Y患者的體液反應(yīng)缺乏可能導致病毒持久存在或無法清除感染源，無論是直接毒性還是誘導交叉反應(yīng)性多克隆T細胞反應(yīng)。在B細胞淋巴增生性疾病中發(fā)現(xiàn)的PRCA病例，可能確實是由于疾病本身或醫(yī)源性低球蛋白血癥所致。胸腺瘤與PRCA關(guān)聯(lián)的發(fā)病機制尚不明確，可能是自身免疫克隆的錯誤消除或其他免疫耐受機制的改變有關(guān)。對于ABO-不相容異基因造血干細胞移植(allo-SCT)中出現(xiàn)的PRCA，在A、B或AB型供給O型中最為常見，頻率約7%-29%。受者抗體的持續(xù)存在是紅細胞恢復延遲的原因。這種類型的PRCA通常具有自限性，并通過輸血支持來管理，少見情況可能會持續(xù)6個月以上，需要特殊治療。Figure2.PathogenesisofPRCA.PRCA的異常只限于紅系，如若伴有其它系異常通常是由于共存其它疾病。PRCA分類表1純紅細胞再生障礙性貧血分類表1總結(jié)了PRCA分類。先天性PRCA的代表是Diamond-Blackfan貧血（DBA），常伴有體格上異常，是核糖體蛋白基因突變所致。美國的Means教授在BLOOD雜志上發(fā)表文章主要論述獲得性PRCA，原發(fā)性獲得性PRCA是一種自身免疫性疾病，由免疫機制異常導致紅系分化障礙，可由自身抗體介導，也可由其它免疫學過程介導。如果由自身抗體介導，可靶向紅系前體細胞的任一階段。原發(fā)性獲得性骨髓增生異常PRCA是骨髓增生異常綜合征的少見表現(xiàn)，形態(tài)學特征是紅系增生減低，病理生理學上不同于本文描述的其它類型PRCA；兒童期短暫紅系原始細胞減少是原發(fā)性獲得性PRCA的少見自限性變體，發(fā)生于3月-4歲兒童，雖然也有家族性病例報道，但看起來多數(shù)病例是自身免疫性疾病。繼發(fā)性獲得性PRCA可能與如下疾病有關(guān)，包括自身免疫/膠原血管性疾病、淋巴增殖性疾病（特別是慢性淋巴細胞白血?。?、感染（特別是B19細小病毒感染）、懷孕、造血系統(tǒng)惡性疾病、非造血系統(tǒng)腫瘤、藥物和毒性物質(zhì)等。繼發(fā)性獲得性PRCA的機制多為免疫性的，但并非全部為抗體介導，這在自身免疫/膠原血管性疾病相關(guān)的PRCA中尤為突出。一些發(fā)生PRCA較少的疾病，特別是非淋巴增殖性造血系統(tǒng)惡性腫瘤中，如慢性髓系白血病或非胸腺瘤的實體瘤中，PRCA的臨床經(jīng)過與誘發(fā)疾病并不吻合，提示可能只是偶然巧合。繼發(fā)性PRCA的特殊綜合征1.B19細小病毒相關(guān)PRCA人類B19細小病毒與再障危象有關(guān)，可見于慢性溶血患者，如鐮狀細胞貧血。B19細小病毒可引起免疫功能受抑患者發(fā)生慢性PRCA，病毒通過紅細胞表面P抗原直接感染人紅細胞前體，如果紅細胞前體不表達P抗原則對B19細小病毒感染有抵抗作用。2.重組人促紅素誘導的抗體介導的PRCA針對促紅素（EPO）的抗體可引起原發(fā)性自身免疫性PRCA，比較少見。上世紀90年代起，腎功不全患者使用重組人EPO治療后發(fā)生與抗EPO抗體有關(guān)的PRCA開始有報道，發(fā)病患者主要與皮下使用EPO有關(guān)，超過90%的病例與某種EPO產(chǎn)品有關(guān)。流行病學研究顯示預充注射器的橡膠塞濾液、特別是某些EPO配方中的穩(wěn)定劑可能對誘發(fā)PRCA有輔助作用。上述可疑因素解決后，新發(fā)病例較少出現(xiàn)。3.胸腺瘤相關(guān)PRCA胸腺瘤與繼發(fā)PRCA關(guān)系密切，曾經(jīng)認為胸腺瘤與50%的PRCA相關(guān)，PRCA可能先于胸腺瘤診斷或發(fā)生于胸腺瘤切除后。最近研究顯示PRCA在胸腺瘤患者中不足5%，PRCA患者出現(xiàn)胸腺瘤的頻度為7%～10%。4.淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA淋巴增殖性疾病中與PRCA關(guān)系最密切的是慢性淋巴細胞白血病和大顆粒淋巴細胞白血?。↙GL），其它疾病如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤以及華氏巨球蛋白血癥也與PRCA有關(guān)，具體見表1。許多小型研究提示原發(fā)性獲得性PRCA中，克隆性T細胞疾病頻度增加，此時PRCA由免疫介導，但多為非抗體介導。5.藥物和化學物質(zhì)相關(guān)PRCA至少50種藥物和化學物質(zhì)與PRCA有關(guān)，包括許多可疑的具有血液毒性的藥物，如苯妥英、咪唑硫嘌呤和異煙肼。表2列舉了幾種與PRCA有關(guān)藥物，相關(guān)機制研究并不多。與苯妥英和利福平有關(guān)的PRCA，與IgG介導的抑制紅細胞生成有關(guān)。很多可能與PRCA有關(guān)的化學物質(zhì)并未出現(xiàn)在表2，如苯、醋甲唑胺、氟脘、磺胺噻唑、魯米娜、甲砜霉素和甲苯磺丁脲等。表2與PRCA有關(guān)的藥物阿侖單抗別嘌呤醇氨芐青霉素咪唑硫嘌呤卡馬西平頭孢菌素克拉屈濱氯磺丙脲氯喹氯吡格雷氨苯砜/乙嘧啶苯妥英Epo雌激素非諾洛芬氟達拉濱干擾素異煙肼拉米夫定亮丙瑞林利奈唑胺米卡芬凈麥考芬酸酯D-青霉胺保泰松普魯卡因病毒唑利福平柳氮磺胺吡啶舒林酸他克莫司復方磺胺甲惡唑丙戊酸齊多夫定6.ABO不相容干細胞移植相關(guān)PRCAABO不相容骨髓或干細胞移植后的PRCA很常見，多發(fā)生于A型供者和O型受者之間。最近報道發(fā)生率為7.5%，此種PRCA經(jīng)過一段時間輸血支持治療后，很大部分可自行緩解，不過有30%～40%的患者發(fā)展為慢性PRCA，需要進一步治療。【臨床表現(xiàn)】本癥共同的臨床表現(xiàn)是有進行性嚴重貧血，呈正常紅細胞性或輕度大紅細胞性貧血，伴網(wǎng)織紅細胞顯著減少或缺如，周圍血白細胞和血小板數(shù)正?；蚪咏?；骨髓有核細胞并不減少，粒細胞和巨核細胞系列增生正常，但幼紅細胞系列顯著減少，甚至完全缺乏。個別病倒可見幼紅細胞系列成熟停頓于早期階段，出現(xiàn)原紅細胞小簇且伴巨幼樣變，但缺乏較成熟的幼紅細胞。鐵動力學測定，顯示其本質(zhì)是紅細胞生成障礙。（一）無先天性純紅再障（diamond-blackfan貧血）90%于初生到1歲內(nèi)起病，罕有2歲以后發(fā)病者，遺傳規(guī)律尚不清，有家族性?；純荷L發(fā)育遲緩，少數(shù)也有輕度先天性畸形，如拇指畸形，和Fanconi貧血不同很少伴發(fā)惡性疾病。患者紅系祖細胞不但數(shù)量缺乏，并且質(zhì)有異常。HbF增多，胎兒膜抗原i持續(xù)存在，嘌呤解救途徑酶活性增高，說明核酸合成有缺陷?；颊吡馨图毎隗w外可抑制正常紅系祖細胞的生長。20%病例可自發(fā)緩解，60%患者對腎上腺皮質(zhì)激素有效，無效者亦可做骨髓移植。（二）急性獲得性純紅再障在慢性溶血性貧血的病程中發(fā)生病毒感染，特別是人類微小病毒（parvovirus）B19感染，可選擇抑制紅系祖細胞，發(fā)生急性純紅再障，又稱溶血性貧血的再生障礙性危象；某些病例在病毒感染后發(fā)生造血功能暫時停頓，導致全血細胞減少，骨髓中出現(xiàn)巨原紅細胞，又稱急性造血停滯。急性純紅再障也可發(fā)生在1～4歲小兒，數(shù)周后自愈，并無感染因素，稱兒童暫時性幼紅細胞減少癥。急性純紅再障尚見于病毒性肝炎和某些藥物誘發(fā)，如苯妥因、硫唑嘌呤、氯霉素、異煙肼和普魯卡因胺等，停藥后大多數(shù)病例會完全恢復。（三）慢性獲得性純紅再障主要見于成人。50%患者伴有胸腺瘤，僅5%胸腺瘤患者有純紅再障；這些胸腺瘤多數(shù)系良性，70%為紡錘細胞型，少數(shù)為惡性；女性多見（女：男為3～4.5∶1）。少數(shù)尚可繼發(fā)于某些自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關(guān)節(jié)炎，及某些腫瘤如慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、淋巴病、免疫母細胞淋巴結(jié)病、膽道腺癌、甲狀腺癌、支氣管肺癌及乳腺癌等。原因不明者稱原發(fā)性獲得性純紅再障，系多種免疫機制引起幼紅細胞生成抑制，患者血清中存在抗幼紅細胞抗體，抗紅細胞生成素抗體或具有抑制性T淋巴細胞等?；颊叱０橛卸喾N免疫學異常如免疫球蛋白增高或降低、單株免疫球蛋白及血清多種抗體陽性，如冷凝集素、冷溶血素、嗜異抗體、抗核抗體等。抗人球蛋白試驗等陽性。個別患者可伴多種內(nèi)分泌腺功能減低。不伴胸腺瘤的純紅再障多見于男性（男∶女為：2∶1）?！緦嶒炇覚z查】1.外周血計數(shù)PRCA中的紅細胞是正細胞、正色素，絕對網(wǎng)織紅細胞計數(shù)低于10000/mL（比例1%），許多病例中更低，當較高網(wǎng)織紅細胞水平時診斷PRCA需謹慎。通常白細胞計數(shù)、白細胞分類和血小板計數(shù)正常。如果同時存在炎癥，可能白細胞會有所減少，或有輕度血小板計數(shù)異常，也可以有輕度淋巴細胞增加。2.骨髓形態(tài)學診斷PRCA需要骨髓檢查，原發(fā)獲得性（自身免疫）PRCA的骨髓增生程度、髓系和巨核細胞成熟情況正常。診斷PRCA時要有原始紅細胞缺乏（正常時1%），有時可看到早幼紅細胞和/胞漿嗜堿原始紅細胞，但分類計數(shù)不應(yīng)超過5%。大的早幼紅細胞且有胞漿空泡和偽足時提示B19細小病毒感染，但不具有診斷作用（圖1）。淋巴細胞、漿細胞、淋巴細胞聚集可能會有輕度增多，這種現(xiàn)象反應(yīng)的是免疫/炎癥活化。鐵染色通常正常。因為缺少紅細胞前體，環(huán)形鐵幼粒細胞很難見到，如果存在，提示骨髓增生異常綜合征。3.細胞免疫/細胞遺傳學與全血細胞減少一樣，應(yīng)當留取骨髓標本進行相關(guān)檢查，包括細胞免疫、細胞遺傳學和T細胞受體克隆性分析。特征性的PRCA異常細胞遺傳學提示為骨髓增生異常的PRCA變體。如果淋巴細胞和漿細胞增加，作為獲得性免疫性PRCA，它們應(yīng)當是多克隆的，如果存在克隆性淋巴細胞，提示PRCA繼發(fā)于某種淋巴增殖性疾病。T細胞受體基因重排檢查應(yīng)當常規(guī)進行。圖1HIV患者診斷PRCA，與B19細小病毒感染相關(guān)，涂片正中是巨大的早幼紅細胞4.檢測細小病毒所有骨髓診斷PRCA的病例都應(yīng)進行B19細小病毒檢測，方法為外周血PCR檢測。5.影像學檢查成人PRCA患者、無細小病毒感染證據(jù)或繼發(fā)PRCA證據(jù)時，應(yīng)進行胸部CT檢查以排除胸腺瘤，后者是治療的適應(yīng)癥?！驹\斷依據(jù)】PRCA診斷的先決條件：除先天性BM外，在血常規(guī)其他項目正常的情況下，嚴重的網(wǎng)織細胞減少(＜10000/mL）(表1)，排除其他原因(代謝性疾病、全身性疾病)引發(fā)的正細胞、正色素性貧血。骨髓片：紅細胞發(fā)育不全(紅系占總細胞數(shù)＜1%-5%，髓系:紅細胞比率增加)，其他譜系形態(tài)正常和成熟；通常紅細胞分化完全停止，所有的紅系祖細胞都不存在。EPO水平通常很高或非常高。應(yīng)排除活動性病毒感染。此外，可能有低球蛋白血癥或意義不明的偶發(fā)單克隆丙種球蛋白病或慢性淋巴細胞白血病，這并不排除PRCA診斷。分子學診斷在PRCA中，BM多為正常細胞和細胞遺傳學正常。骨髓瘤典型分子突變檢測結(jié)果通常為陰性。根據(jù)檢測基因數(shù)量和類型(特別是包含BM失活基因)，突變頻率可能高達53%，特別是STAT3突變(如Y640F,D661Y,D661V,N647I)?？沙霈F(xiàn)典型的LGL，包括多克隆T細胞浸潤或存在實際的LGL診斷。鑒別診斷在骨髓增生異常綜合征(MDS)的一些病例中，也偶爾會發(fā)現(xiàn)紅細胞發(fā)育不全，但殘留的紅細胞和其他譜系一樣，通常也是發(fā)育不良的。營養(yǎng)不良，紅細胞發(fā)育不全可能在銅缺乏或罕見維生素缺乏的表現(xiàn)。銅缺乏可能與血小板計數(shù)正常的中性粒細胞減少癥和紅細胞生成障礙有關(guān)。某些形態(tài)學特征，如髓系和紅系前體細胞空泡化和偶見的環(huán)狀鐵母細胞，可能為特定病因提供線索(如低血瘀)。其他檢查在TAC病例中，會出現(xiàn)巨大原母細胞和細小病毒B19PCR陽性。血清學:B19細小病毒IgG陽性可排除TAC，因為體液免疫具有保護作用，單獨IgM陽性可能提示早期感染。免疫缺陷檢測(HIV,CVID)，如果病情嚴重，可能會使血清學診斷缺乏信息。檢測血紅蛋白病或自身抗體引起的溶血性貧血或先天性溶血性貧血。除外腎功能衰竭、髓系腫瘤和再障。一旦PRCA確診，需要檢測存在LGL(流式細胞術(shù)、細胞受體重排、LGL形態(tài)學)。胸部CT排除胸腺瘤,免疫球蛋白水平。排除DBA的可能性，特別是對于發(fā)病年齡較輕和大細胞增多的病例中，輸血前記錄的紅細胞腺苷脫氨酶水平升高，進一步的DBA基因基因檢測以證實這一診斷?！驹\斷標準】為進一步提高我國PRCA的診治水平，中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾?。ㄘ氀W組于近期在《中華血液學雜志》上發(fā)布了獲得性純紅細胞再生障礙診斷與治療中國專家共識（2020年版）。國內(nèi)獲得性PRCA診斷標準：1．臨床表現(xiàn)（1）有貧血癥狀和體征，如心悸、氣短、面色蒼白等；（2）無出血及發(fā)熱；（3）無肝脾腫大。2．實驗室檢查（1）血常規(guī)：血紅蛋白水平低于正常值（男性＜120g/L，女性＜110g/L）；網(wǎng)織紅細胞百分比＜1%，網(wǎng)織紅細胞絕對值＜10×109/L；白細胞計數(shù)及血小板計數(shù)均在正常范圍內(nèi)（少數(shù)患者可有輕度的白細胞或血小板減少）；白細胞分類正常，紅細胞及血小板形態(tài)正常。（2）血細胞比容較正常減少。（3）紅細胞平均體積（MCV）、紅細胞平均血紅蛋白量（MCH）、紅細胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）在正常范圍內(nèi)。（4）骨髓象：骨髓紅細胞系統(tǒng)各階段顯著低于正常值。有核紅細胞比例＜5%，粒系及巨核系的各階段在正常范圍內(nèi)。紅系嚴重減少時，粒系的百分比相對增加，但各階段比例正常。個別患者的巨核細胞可以增多，三系細胞無病態(tài)造血，罕有遺傳學異常，無髓外造血。（5）Coombs試驗陰性，無陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）克隆。血清鐵、總鐵結(jié)合力及鐵蛋白可增加。部分患者IgG增加。3．其他部分患者有胸腺瘤。有些繼發(fā)患者發(fā)病前有氯霉素或苯等接觸史，有的患者合并惡性腫瘤或自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）或其他血液?。ㄈ缏粤馨图毎籽。??！局委煛?.一般治療：與胸腺瘤、B19細小病毒、ABO不相容干細胞移植、EPO誘導抗體介導或懷孕相關(guān)的PRCA將在下文詳述。DBA應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療，通常是強的松，造血干細胞移植可用于激素治療無反應(yīng)患者；骨髓增生異常原發(fā)PRCA應(yīng)按照骨髓增生異常綜合征治療；如果患者正在使用與PRCA有關(guān)藥物，應(yīng)考慮實驗性停用藥物；如果存在與PRCA相關(guān)的感染性疾病，應(yīng)給予相關(guān)治療；如果是慢性淋巴細胞白血病、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤或是其它淋巴增殖性疾病引起的PRCA，就應(yīng)治療這些疾病。對于原發(fā)性獲得性自身免疫PRCA、LGL相關(guān)PRCA、實體瘤相關(guān)PRCA或是對其它治療療效欠佳的繼發(fā)性PRCA，應(yīng)給予免疫抑制治療。通常繼發(fā)于自身免疫/膠原血管性疾病的PRCA對相關(guān)疾病的治療有反應(yīng)，臨床實踐中這類疾病的治療通常是免疫抑制治療，治療目標是獲得正常的血紅蛋白，無需輸血，部分緩解是無需輸血，血紅蛋白雖未達正常但可接受。2.免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)：（1）環(huán)孢素A（CsA）：環(huán)孢素A（CsA）目前被認為是獲得性PRCA的一線治療，有效率為65%~87%。CsA可使疾病達到緩解，減少成分血輸注（降低鐵過載、溶血、輸血相關(guān)感染的發(fā)生率），減少復發(fā)，延長無病生存期，且未見有其加速疾病向惡性血液病轉(zhuǎn)化的報道。最新研究表明，CsA或CsA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（CS）一線治療原發(fā)性PRCA和大顆粒淋巴細胞白血?。↙GLL）相關(guān)PRCA的總有效率（ORR）分別為84%和55%。聯(lián)合用藥可以更快獲得療效，但并不能提高ORR，且治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率可能有所增加。由于CsA存在腎毒性，故用時應(yīng)監(jiān)測血藥濃度和腎功能，劑量原則應(yīng)個體化。CsA推薦用量為3~5mg·kg-1·d-1，有效血藥濃度為150~250μg/L，至血象正常后開始緩慢減量。（2）糖皮質(zhì)激素（CS）：糖皮質(zhì)激素（CS）是治療獲得性PRCA的經(jīng)典藥物，特別是對于年輕患者，可與CsA合用。其有效率為30%~62%，常用劑量為潑尼松0.5~1mg·kg-1·d-1，至血細胞比容達到35%后逐漸減量至停用。單用CS治療，大約40%的患者4周見效，80%的患者在停藥24個月內(nèi)復發(fā)，但多數(shù)復發(fā)患者再次應(yīng)用CS治療仍然有效。單用CS治療的獲得性PRCA中位生存期為14年。該藥常見的不良反應(yīng)包括：感染、高血糖、骨質(zhì)疏松、消化道出血、肌病。（3）環(huán)磷酰胺（CTX）：環(huán)磷酰胺（CTX）為細胞毒性藥物，用于CsA禁忌或無效、繼發(fā)于LGLL的PRCA患者，單用有效率為7%~20%，一般與CS聯(lián)用。推薦用法為：在白細胞、血小板允許的情況下，給予CTX50mg/d口服，觀察無明顯不良反應(yīng)后，逐漸加量（每周加50mg）至150mg/d，持續(xù)應(yīng)用至起效或骨髓抑制發(fā)生。起效后開始減量，至血細胞比容恢復正常后3~4個月停用。其常見的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、脫發(fā)、消化道癥狀、出血性膀胱炎、性腺毒性、肝功能損害、第二腫瘤。（4）甲氨蝶呤（MTX）：甲氨蝶呤（MTX）為抗葉酸類代謝藥，可選擇性作用于增殖細胞，阻止免疫母細胞分裂增殖。LGLL相關(guān)PRCA可選用MTX治療，聯(lián)合CS起效更快，推薦劑量為每周10mg/m2。其有效率為20%~90%，中位有效時間為2~3個月，主要不良反應(yīng)為肝損害、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)。（5）西羅莫司（sirolimus）：西羅莫司是一類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，與他克莫司（FK506）有著相似的結(jié)構(gòu)。其最先應(yīng)用于器官移植后免疫排斥反應(yīng)的預防和治療，隨后逐漸被引入自身免疫疾病免疫抑制治療中。該藥主要通過抑制mTOR通路發(fā)揮對T、B細胞及其他免疫細胞的抑制作用。個案報道提示將西羅莫司應(yīng)用于難治/復發(fā)PRCA可取得不錯的療效。在一項單中心、前瞻性研究中，西羅莫司治療難治/復發(fā)PRCA可取得76.2%的有效率，42.9%的完全緩解率。推薦劑量為1~3mg/d，建議起始劑量為1mg/d，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，維持血藥濃度5~10μg/L，中位起效時間為4個月，早期停藥與復發(fā)相關(guān)。該藥的主要不良反應(yīng)有感染，輕度口腔黏膜炎，竇性心動過速，肌酐、轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、膽固醇升高及血小板減少。（6）阿倫單抗（alemtuzumab）：CD52廣泛表達于T、B細胞表面，阿倫單抗為CD52單抗，其與CD52結(jié)合，觸發(fā)一系列由抗體及補體介導的淋巴細胞毒性反應(yīng)，導致淋巴細胞死亡。其在復發(fā)LLGL相關(guān)PRCA中，可取得75%的有效率，對于復發(fā)的原發(fā)性PRCA也有一定療效（約為20%）。據(jù)報道，阿倫單抗的使用劑量為每周10mg，連用4~6周（第一周3mg，試驗性用藥）。該藥會造成骨髓抑制，導致感染風險增加，其中包括巨細胞病毒感染和再活化。因此在治療同時應(yīng)注意預防感染，密切監(jiān)測感染情況。（7）靜注人免疫球蛋白：靜注人免疫球蛋白有免疫調(diào)節(jié)、中和抗體、抗感染的功效，可用于HIV、細小病毒B19等病毒感染后的繼發(fā)PRCA患者及合并低免疫球蛋白血癥的PRCA患者。大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療可取得較好的療效，用法為靜脈滴注400mg·kg-1·d-1×5d，大多需要反復多療程輸注直至病毒清除。（8）其他免疫抑制劑治療：CS或CsA治療無效或不耐受的患者，可考慮硫唑嘌呤、他克莫司、抗胸腺細胞球蛋白（ATG）治療，據(jù)報道部分患者有效。對于合并淋巴系統(tǒng)增殖性疾病的PRCA，利妥昔單抗、硼替佐米也可作為選擇之一，目前尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。表3列出了4項評估免疫抑制治療研究的數(shù)據(jù)，總體說來使用免疫抑制藥物持續(xù)治療，可使大約2/3的PRCA患者緩解。傳統(tǒng)的免疫抑制治療是先使用口服糖皮質(zhì)激素，多為強的松，劑量與免疫性血小板減少性紫癜相似（1mg/kg），大約有40%的緩解率。治療緩解后強的松逐漸減量，如果未獲緩解強的松可減量后與其它藥物聯(lián)合治療。表3PRCA對免疫抑制治療的反應(yīng)治療藥物患者（有反應(yīng)/總?cè)藬?shù)）反應(yīng)率糖皮質(zhì)激素50/12839%細胞毒藥物46/11341%環(huán)孢素A37/4877%ATG10/1953%多藥聯(lián)合91/13368%最有效的免疫抑制藥物是環(huán)孢素A，總的反應(yīng)率超過75%，而且其中很多患者是其它治療方法失敗后才使用環(huán)孢素A治療的。環(huán)孢素A是PRCA治療的一種選擇，可用作激素后的二線治療，開始劑量為6mg/kg/日，有時可與30mg/日的強的松合用，環(huán)孢素A谷水平應(yīng)當在150～250ng/mL，應(yīng)監(jiān)測肝腎功能，血紅蛋白濃度正常后，環(huán)孢素A應(yīng)緩慢減量，可能還需要維持治療。細胞毒藥物如咪唑硫嘌呤或環(huán)磷酰胺（通常與口服激素聯(lián)合）可用于激素或環(huán)孢素A無反應(yīng)患者，反應(yīng)率約為40%；他克莫司對PRCA也有效，可替代環(huán)孢素A，但有報道認為其可導致PRCA；利妥昔單抗對原發(fā)性自身免疫性PRCA有效，但主要用于繼發(fā)于淋巴增殖性疾病引起的PRCA；抗胸腺細胞球蛋白（ATG），采用與治療再障同樣劑量，可使50%原發(fā)性自身免疫性PRCA獲得緩解。原發(fā)難治性PRCA的治療反應(yīng)率相對較低，可用的藥物包括靜脈丙種球蛋白、血漿置換、脾切除和骨髓移植。日本曾長期隨訪免疫抑制治療的PRCA患者，原發(fā)性自身免疫性PRCA中位生存不足250個月，與LGL或胸腺瘤相關(guān)PRCA，中位生存分別為147.8和142.1個月份，死亡主要原因是感染和器官功能衰竭。預測死亡的因子是PRCA難治或復發(fā)。3.治療B19細小病毒相關(guān)PRCA：每個診斷PRCA的患者都應(yīng)檢測B19細小病毒，一旦發(fā)現(xiàn)B19細小病毒感染證據(jù)就應(yīng)給予靜脈丙種球蛋白治療，該治療高度特異有效。靜脈丙種球蛋白的療程與免疫性血小板減少性紫癜相似，2g/kg，分作5天應(yīng)用。有研究顯示第一療程丙種球蛋白治療后93%的患者緩解，但大約1/3會復發(fā)，中位復發(fā)時間4.3個月。4.治療胸腺瘤相關(guān)PRCA：如果PRCA患者同時存在胸腺瘤，通常需要切除。早期研究報道，不足1/3的患者出現(xiàn)復發(fā)，血紅蛋白可能不能完全恢復正常，復發(fā)很常見。此外PRCA可能在胸腺瘤切除后才出現(xiàn)，這一點使人們質(zhì)疑胸腺切除的作用，需要進一步研究。5.ABO不相容造血干細胞移植后的PRCA：ABO血型不相容造血干細胞移植可產(chǎn)生血凝素，針對供者紅細胞和紅細胞前體，導致PRCA。發(fā)生自發(fā)緩解的頻度很高，但可能需要輸血支持。如果移植后血凝素持續(xù)存在超過2個月，自然緩解的可能性很低。減少這個問題的方法包括調(diào)整免疫抑制方案、供者白細胞輸注、血漿置換和利妥昔單抗治療。6.rhEpo-誘導的抗體介導的PRCA：識別了誘發(fā)抗EPO抗體發(fā)生的風險因素并予以改善后，大大降低了PRCA的發(fā)生率。對已出現(xiàn)PRCA的患者應(yīng)給予環(huán)孢素A治療（±強的松）作為首選，還可考慮腎移植。對不再能檢測到EPO抗體的患者重新啟動EPO治療已有成功報道，但極具危險性，通常不推薦。重新啟用EPO時推薦靜脈使用，可減少免疫原性，但有時仍可導致PRCA復發(fā)。7.懷孕相關(guān)PRCA：比較少見，也無相關(guān)治療推薦。多數(shù)PRCA在懷孕結(jié)束后可緩解，可予輸血治療，強的松可用于免疫抑制治療，環(huán)孢素A和其它免疫抑制劑對胎兒有明顯影響，增加孕婦并發(fā)癥發(fā)生率，應(yīng)避免使用。B19細小病毒檢測和治療是合理的選擇。【總結(jié)】如果患者只是單純貧血伴有明顯網(wǎng)織紅細胞減少時應(yīng)懷疑PRCA，診斷需要骨髓檢查，證實缺少原始紅細胞。評估獲得性PRCA應(yīng)著重鑒別是否為骨髓增生異常綜合征表現(xiàn)為紅系低增生，或是PRCA與藥物、B19細小病毒感染、胸腺瘤或是與淋巴增殖性疾病相關(guān)，需要針對相關(guān)疾病進行治療。無論是原發(fā)還是繼發(fā)獲得性PRCA，免疫抑制是主要治療，環(huán)孢素A±強的松似乎是最有效的治療方法。參考文獻：1.GurnariC,MaciejewskiJP.HowImanageacquiredpureredcellaplasiainadults.Blood.2021Apr15;137(15):2001-2009.2.中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾?。ㄘ氀W組.獲得性純紅細胞再生障礙診斷與治療中國專家共識（2020年版）[J].中華血液學雜志,2020,41(03):177-184.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.03.001.