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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 近日，瑞幸和茅臺聯(lián)名款“醬香拿鐵”被炒上熱搜。喝咖啡成為很多人的生活習(xí)慣。臨床工作中，也經(jīng)常碰到肝病患者咨詢能否飲用咖啡。以前，大家普遍認(rèn)為攝入過多咖啡有害健康。然而，近年來，越來越多的研究表明，經(jīng)常喝咖啡可以降低部分肝病風(fēng)險。近期，《FrontiersinPharmocology》上發(fā)表了一篇綜述論文，匯總了咖啡因與慢性肝病之間相關(guān)研究結(jié)果。以下對不同肝病類型分開闡述：慢性肝炎乙肝：一項(xiàng)臨床研究納入了234名慢性乙肝病毒（HBV）攜帶者，調(diào)查飲用咖啡能否降低HBV攜帶者患肝細(xì)胞肝癌（HCC）風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)與沒有飲用咖啡習(xí)慣的人相比，飲用咖啡者HCC風(fēng)險降低近一半。丙肝：體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)咖啡因能夠在無毒濃度下能有效抑制丙肝病毒HCV復(fù)制，病毒抑制作用呈現(xiàn)劑量依賴性，咖啡因可能可以作為一種新型抗HCV藥物。此外，咖啡因攝入與慢性丙肝患者晚期肝纖維化發(fā)生風(fēng)險的下降顯著相關(guān)。自身免疫性肝炎：最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性肝炎（AIH）患者日常咖啡消耗量較低。研究人員調(diào)查了358名AIH患者和564名健康對照者的咖啡飲用量，發(fā)現(xiàn)AIH患者中從未喝過咖啡的人數(shù)比例明顯高于對照組（24%vs15.7%），即使在有飲用咖啡習(xí)慣的人中，AIH患者每月喝咖啡的次數(shù)和總量也都較少。這可能與AIH患者很多合并炎癥性腸病等限制了咖啡的飲用有關(guān)。但是咖啡因?qū)IH病情有何影響目前尚不明確。酒精性肝病流行病學(xué)研究表明飲用咖啡可以減緩酒精性肝硬化進(jìn)展。動物實(shí)驗(yàn)中通過乙醇灌胃建立酒精性肝纖維化大鼠模型，然后用不同濃度的咖啡因（5、10和20mg/kg/天）治療，結(jié)果顯示咖啡因治療8-12周后，高劑量咖啡因組血清肝功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），和肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、III型前膠原N末端肽（PIIINP）和IV型膠原水平顯著降低。非酒精性脂肪肝NAFLD動物實(shí)驗(yàn)中通過高脂飲食喂養(yǎng)小鼠模擬NAFLD發(fā)生過程，發(fā)現(xiàn)攝入咖啡因可以減輕甚至預(yù)防NAFLD發(fā)生。普洱茶提取物能夠預(yù)防高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠進(jìn)展為NAFLD，但脫咖啡因后的普洱茶提取物沒有預(yù)防作用，說明咖啡因是抑制NAFLD發(fā)生發(fā)展的主要成分。肝纖維化肝硬化咖啡攝入可顯著降低肝硬化風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)，每天飲用1、2、3和≥4杯咖啡的人的肝硬化風(fēng)險比值比（OR）分別從1.0（參考終身不喝咖啡的人）降至0.47、0.23、0.21和0.16?？Х瓤梢砸种凭凭院头蔷凭愿斡不陌l(fā)生。各種肝纖維化動物模型研究均證實(shí)咖啡因和咖啡提取物具有抗肝纖維化作用?？Х纫蚩梢灶A(yù)防CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝臟損傷。在膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的肝硬化大鼠模型中，高劑量咖啡因（50mg/kg/天）治療2周可以緩解肝纖維化，減輕肝內(nèi)血管生成，降低門靜脈壓力，其潛在機(jī)制可能與抑制血管生成和炎癥有關(guān)。持續(xù)性炎癥因子刺激肝臟中的HSC分泌纖維化因子，增加細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的形成，最終導(dǎo)致肝纖維化?？Х纫虻目估w維化特性與HSC活化和增殖的減少有關(guān)。大鼠肝纖維化模型中，咖啡和咖啡因攝入降低了轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）水平，從而抑制了HSC的激活和增殖，降低肝膠原的總含量，顯著減少肝臟中MMP總分泌。此外，α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達(dá)通常是肝纖維化中HSC活化的標(biāo)志，咖啡因可降低整個肝臟中α-SMA的表達(dá)。肝細(xì)胞癌HCC許多流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究發(fā)現(xiàn)，適量飲用咖啡可以降低HCC的風(fēng)險。1993年至1998年期間，新加坡研究人員招募了63257名有HCC相對高危風(fēng)險的中老年人作為前瞻性隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)與不喝咖啡的人相比，每天喝咖啡≥3杯的人患HCC的風(fēng)險顯著降低。另一項(xiàng)薈萃分析納入了227萬余名參與者和近3千例HCC患者，探討咖啡對HCC風(fēng)險的影響，發(fā)現(xiàn)每天多喝兩杯咖啡可使HCC風(fēng)險降低35%，而多喝兩杯含咖啡因和不含咖啡因的咖啡HCC風(fēng)險分別降低27%和14%?？Х纫?qū)CC的作用機(jī)制可能與抑制HCC細(xì)胞增殖和減輕DNA氧化損傷有關(guān)。咖啡飲用量目前關(guān)于咖啡因攝入量仍然存在爭議。一般認(rèn)為，咖啡因攝入量中等至較高的人，每日劑量約為10-20mg/kg。一個咖啡攝入量中等的成年人（平均體重70公斤）每天攝入約400毫克咖啡因，相當(dāng)于每天6毫克/公斤或三杯咖啡。綠茶飲用者可以定義為一個60公斤的男人每天喝四杯10克綠茶。但是慢性肝病患者仍需平衡咖啡刺激胃酸分泌和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險，選擇適合自己的飲用量。本篇論文總結(jié)了咖啡對各種慢性肝病，包括酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、NAFLD、肝硬化和HCC的影響。大量臨床前研究和流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，咖啡因?qū)Ω鞣N肝病具有預(yù)防和治療作用。但合理的咖啡數(shù)量和類型，以及涉及的信號機(jī)制通路仍有待進(jìn)一步研究明確。參考文獻(xiàn)：ShanL,WangF,ZhaiD,etal.Caffeineinliverdiseases:Pharmacologyandtoxicology.FrontPharmacol.2022Oct17;13:1030173.2023年09月10日
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趙暢主治醫(yī)師 湖南省直中醫(yī)醫(yī)院 肝膽外科 肝局灶結(jié)節(jié)增生（FNH），是肝臟比較少見的良性腫瘤，一般不惡變，較小的可以定期隨訪觀察，但是對于特殊部位的還是建議盡早干預(yù)，該病有些時候難以鑒別肝癌。建議：1.如果兩種影像學(xué)以上檢查考慮均為局灶結(jié)節(jié)增生，或者穿刺活檢明確診斷的情況，可以暫時定期復(fù)查，3-6個月一次，必要時考慮手術(shù)；2.如果對于特殊部位，比如說臨近肝門，因?yàn)榭赡軙^續(xù)生長，建議盡早手術(shù)3.對于復(fù)查中異常表現(xiàn)的，比如發(fā)現(xiàn)增長速度過快的，建議盡早手術(shù)2023年08月23日266
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陳立主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 消化內(nèi)科 腫瘤的免疫治療是一個劃時代的治療范式的革新，極大推動了腫瘤的治療，延長患者的生存，給廣大腫瘤患者帶來了希望。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）主要包括PD-1/PD-L1抗體和CTLA-4抗體。我國獲批的ICIs類藥物有17款，10款PD-1抗體，5款PD-L1抗體，1款CTLA-4抗體，1款PD-1/CTLA-4抗體（圖1）。然而，腫瘤的免疫治療是一把雙刃劍，在啟動免疫殺傷腫瘤的同時，可能對其他器官造成免疫性損傷，即免疫相關(guān)不良事件（immunerelatedadverseevents，irAE），正所謂“殺敵一千，自損八百”。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)幾乎可以累及全身各個器官系統(tǒng)。比較常見的是皮疹、關(guān)節(jié)痛、肝炎、結(jié)腸炎、肺炎、腦炎和心肌炎，嚴(yán)重程度因累及器官而不同（圖2）。ICIs相關(guān)肝損傷是一種特殊類型的藥物性肝損傷，其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療均不同于一般的藥物性肝損傷。主要原因?yàn)镮CIs脫靶效應(yīng)引發(fā)的毒性反應(yīng)，其機(jī)制尚未完全清楚。一般而言，單藥治療肝損傷發(fā)生率在5-10%；3級肝損傷(總膽紅素在正常值3-10倍之間，轉(zhuǎn)氨酶在正常值5~20倍之間)發(fā)生率約1~2.5%；4級肝損傷(總膽紅素在正常值10倍以上，轉(zhuǎn)氨酶在正常值20倍以上)發(fā)生率約0~0.5%。常發(fā)生在ICI用藥后4-12周或第1-3劑后。有研究發(fā)現(xiàn)，在ICI開始使用數(shù)天內(nèi)，以及在治療結(jié)束≥1年后，都會發(fā)生免疫治療相關(guān)肝損傷。通常表現(xiàn)為免疫介導(dǎo)性肝炎，其嚴(yán)重程度不一?？杀憩F(xiàn)為無癥狀的肝功能異常，或嚴(yán)重的黃疸，全身皮膚黏膜黃染，個別患者以肝衰竭起??；可伴有發(fā)熱，多見于CTLA-4抑制劑；CTLA-4抑制劑肝損傷通常較PD-L1和PD-1抑制劑嚴(yán)重；近半數(shù)患者可伴發(fā)其他器官的免疫損傷，包括肺炎、垂體炎、甲狀腺炎、支氣管炎、胰腺炎；一旦發(fā)生免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肝損傷，必須立即停藥或者暫緩免疫治療，由醫(yī)生進(jìn)行嚴(yán)重程度的評估。糖皮質(zhì)激素是治療除內(nèi)分泌器官以外的irAE主要手段。1級irAE患者通常無需治療，多數(shù)患者可在嚴(yán)密監(jiān)測下繼續(xù)使用ICI或暫停使用。出現(xiàn)2級不良反應(yīng)的患者應(yīng)停止ICI治療，直至不良反應(yīng)減輕；根據(jù)器官特異性損害嚴(yán)重程度或在停止ICI治療后irAE仍持續(xù)存在的患者，可以考慮使用糖皮質(zhì)激素；出現(xiàn)3級或4級irAE患者應(yīng)接受糖皮質(zhì)激素治療；如果糖皮質(zhì)激素治療無效，必須立即啟動二線治療藥物，包括嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)孢素A、抗胸腺球蛋白ATG；托珠單抗已獲推薦用于治療部分糖皮質(zhì)激素難治性irAE，也可考慮作為二線治療。盡管3級、4級嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率較少，但是一旦發(fā)生，臨床救治還是很大困難，個別患者甚至因治療不及時而失去生命。因此，在接受免疫抑制劑治療的腫瘤患者，一定要密切監(jiān)控血常規(guī)、肝腎功能，尤其是剛開始啟動免疫治療的前3個月。早期發(fā)現(xiàn)、及時停藥、早期治療，可以有效減少免疫治療帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)。2023年08月23日512
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任安主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 放射診斷科 肝臟異常灌注（HPD），又稱一過性肝臟密度差異，是肝臟CT、MR增強(qiáng)掃描時常見征象。HPD判斷標(biāo)準(zhǔn):一、動脈期一過性高強(qiáng)化、門脈期恢復(fù)正常密度、延遲期呈等密度。二、HPD形態(tài)呈楔形、斑片狀、節(jié)段性。三、HPD區(qū)域有正常血管通過。不同于其他器官，肝臟同時接受肝動脈（25%）和門靜脈（75%）雙重供血，兩套供血系統(tǒng)間存在潛在聯(lián)系和溝通。某些原因可引起這些潛在交通的開放，引起肝血流功力學(xué)改變，增強(qiáng)掃描時出現(xiàn)HPD，實(shí)際上反映出肝局部動脈血流的重新分配。盡管HPD的CT、MR表現(xiàn)相似，但其發(fā)生原因和機(jī)制不盡相同。原因分病理性和功能性（非特異性）因素。病理性因素有血管病變、腫瘤病變及炎癥充血等，涉及的病種太多，在此不贅述。功能性因素有血管發(fā)育變異（迷走靜脈、血管瘤）、動脈期造影劑的門靜脈層流效應(yīng)等，也會出現(xiàn)肝HPD表現(xiàn)。功能性HPD沒有臨床意義。還有一些HPD原因不明。肝硬化時可以自發(fā)出現(xiàn)小的、外周性HPD，形成假病灶，可自行消失，沒有病理意義，形成原因解釋不清。肝癌存在肝動脈一門靜脈分流，大肝癌出現(xiàn)HPD的比率約60%。小肝癌有時與功能性HPD很難區(qū)別。兩者鑒別困難時，可6個月后復(fù)查，功能性HPD不變或消失。相反肝癌會增大。前者門脈期呈等密度，肝癌門脈期呈低密度。MR普美顯肝膽期，功能性HPD等信號。肝癌為低信號。部分消化系統(tǒng)腫瘤可因肝內(nèi)門靜脈小分支轉(zhuǎn)移性微癌栓致門靜血流減少，肝動脈血流代償性增加，出現(xiàn)肝HPD。影像科醫(yī)師要熟悉HPD的發(fā)生機(jī)制，避免過度診斷及遺漏早期及隱匿性病變，對鑒別困難的病灶建議隨訪。常規(guī)超聲檢查對HPD沒有幫助。2023年07月13日1027
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 他汀類藥物對肝臟的影響主要表現(xiàn)在谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高上（正常值0-40U/L）。1、他汀引起轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率。轉(zhuǎn)氨酶升高1-3倍正常上限（即40-120）的發(fā)生率＞20%，也就是說，服用他汀類藥物，超過20%的患者都會出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高在40-120之間。轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍正常上限（＞120），服用常規(guī)劑量的他汀（比如：阿托伐他汀10-20mg，瑞舒伐他汀5-10mg）發(fā)生率＜1%；而服用大劑量的他?。ū热?，阿托伐他汀80mg，瑞舒伐他汀40mg）發(fā)生率在2%-3%。轉(zhuǎn)氨酶升高大于5倍正常上限（200以上），發(fā)生率是0.5%。轉(zhuǎn)氨酶升高大于9倍正常上限（360以上），發(fā)生率在0.2%2、單純的轉(zhuǎn)氨酶升高不等于肝臟損傷。將單純的轉(zhuǎn)氨酶升高等同于肝臟受損是不科學(xué)的。評價肝功能的指標(biāo)有很多，包括白蛋白、凝血功能、膽紅素的水平。單純的轉(zhuǎn)氨酶升高，可能是他汀治療后膽固醇降低導(dǎo)致的，并沒有實(shí)際的意義。然而如果轉(zhuǎn)氨酶升高，合并膽紅素的升高，是需要引起重視的，可能是肝臟損傷的表現(xiàn)。3、他汀相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶升高預(yù)后良好。轉(zhuǎn)氨酶升高，即使繼續(xù)服用他汀，70%的患者，轉(zhuǎn)氨酶也會自行的下降。轉(zhuǎn)氨酶升高，藥物減量或者停藥后，轉(zhuǎn)氨酶會很快的下降。使用大劑量的他汀，沒有證據(jù)表明與明顯的肝損傷以及肝衰竭有關(guān)。4、與肝臟相關(guān)的不能服用他汀的情況：活動性肝?。ū热缂毙缘母窝祝?；不明原因的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高。任何原因轉(zhuǎn)氨酶升高大于120；失代償肝硬化；急性肝功能衰竭5、他汀對肝臟總體安全性是良好的。特別是阿托伐他汀對肝臟安全性良好，10mg的阿托伐他汀發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高大于120的發(fā)生率在0.11%，即使是80mg的阿托伐他汀，也只有0.6%。而且對于脂肪肝導(dǎo)致的輕中度的肝損傷，使用阿托伐他汀可以改善肝功能。美國推薦只在服用他汀前檢測轉(zhuǎn)氨酶，此后根據(jù)需要再檢測。這樣做的好處是可以防止有些人因?yàn)檗D(zhuǎn)氨酶輕度升高，而不必要的停藥。但是在我國卻不行，因?yàn)槲覈愿窝谆颊弑姸啵〉母闻K安全性仍然值得關(guān)注。我國服用他汀建議檢測肝功。他汀治療后的4-8周復(fù)查肝功能，如果正常，可以6-12個月復(fù)查一次。如果ALT或者AST升高大于正常值3倍以上，則需要停藥。換另一種他汀后，4-8周也需要監(jiān)測肝功。2023年06月28日1091
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 1.苯磺酸氨氯地平經(jīng)過肝臟代謝，肝功能不良的患者可能會導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的代謝和排泄受到影響，從而導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的濃度升高，增加了藥物的毒副作用和不良反應(yīng)的風(fēng)險。2.嚴(yán)重肝臟受損的患者，肝臟的代謝能力和功能已經(jīng)受到很大的影響，可能不能很好地將藥物代謝和排泄出體外，因此，苯磺酸氨氯地平的使用可能會加重肝臟的受損程度，甚至導(dǎo)致肝功能衰竭等嚴(yán)重后果。3.如果患者已經(jīng)有肝臟疾病或者肝功能異常，則應(yīng)該在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎重使用苯磺酸氨氯地平，或者考慮其他合適的降壓藥物。2023年06月19日342
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肝病相關(guān)科普號
薛建鋒醫(yī)生的科普號
薛建鋒 主任醫(yī)師
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