一一一介紹小劑量激素加中藥雷公藤多甙片治療方法及療效 甲狀腺功能亢進(jìn)癥是常見病，而伴有嚴(yán)重突眼癥狀是臨床治療非常棘手的問題。工作中經(jīng)常遇到甲亢伴不同程度突眼患者，其中大部分從外地來上海就診，部分患者己在當(dāng)?shù)刈≡航邮艽髣┝考に貨_擊治療效果不佳，來上海尋求更好治療方法。其實(shí)，目前對(duì)甲亢突眼癥還沒有比較成熟有效治療的方法。經(jīng)多年的臨床治療經(jīng)驗(yàn)，在此，介紹小劑量強(qiáng)的松加中藥雷公藤多甙片治療甲亢伴突眼癥方法。 1)，適應(yīng)癥 甲狀腺功能亢進(jìn)癥伴不同程度突眼，大劑量激素沖擊治療無效者，甲亢131碘治療后突眼，131碘治療后出現(xiàn)甲減伴突眼，甲狀腺相關(guān)眼病以及喬本氏甲狀腺炎伴突眼癥。 2)，方法 1，甲亢患者應(yīng)極積控制甲亢，口服抗甲狀腺藥物，必要時(shí)可加少量?jī)?yōu)甲樂平衡甲狀腺軸功能。 2，強(qiáng)的松每天10mg，早餐后口服。中藥雷公藤多甙片每天3次每1片，根據(jù)患者情況可以用至每天3次，每次2片。 3，治療前查肝功能，血糖，血白細(xì)胞，甲狀腺功能，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4，TSH，甲狀腺抗體TPOAb，TGAb，TRAb。治療后每月復(fù)查一次，治療過程要達(dá)到維持肝功能，血白細(xì)胞在正常水平，甲狀腺功能逐漸恢復(fù)正常水平。 4，治療時(shí)間一般需6個(gè)月，嚴(yán)重突眼患者治療約12個(gè)月。 3)，療效通過治療前后對(duì)照?qǐng)D片 要求患者用手機(jī)拍照保留治療前雙眼突出情況，以便治療后對(duì)照?，F(xiàn)將收集到部分治療前后圖片供參照。 圖(1)治療前后對(duì)照?qǐng)D，診斷甲亢伴嚴(yán)重突眼證，該患者曾接受過10次大劑量激素沖擊治療療效不佳。3個(gè)月后來診，經(jīng)過小劑強(qiáng)的松加雷公藤多甙片治療12個(gè)月。 圖(2)治療前后對(duì)照，診斷甲亢伴嚴(yán)重突眼癥，曾接受過大劑量激素沖擊治療療效不佳后來診，在抗甲狀腺藥物治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合用小劑量強(qiáng)的松，雷公藤多甙片治療8個(gè)月。 圖(8)治療前后對(duì)照?qǐng)D，診斷甲亢伴突眼七年余，在抗甲狀腺藥物治療下合用小劑強(qiáng)的松，雷公藤多甙片治療九個(gè)月。 4)，小劑量治療方法的優(yōu)點(diǎn) 小劑量強(qiáng)的松加雷公藤多甙片治療甲亢伴突眼癥方法，通過強(qiáng)化甲亢治療的基礎(chǔ)上，增加免疫抑制藥物強(qiáng)的松及雷公藤多甙片，逐步糾正機(jī)體的免疫紊亂，達(dá)到緩解突眼癥狀。治療后病情穩(wěn)定，經(jīng)隨訪患者停藥后未見有復(fù)發(fā)。此方法安全，付作用小，可避免選擇大劑量激素沖擊治療過程引發(fā)并發(fā)癥。治療方法簡(jiǎn)單，不需住院治療，患者易接受，也方便門診及網(wǎng)上定期隨訪。 上述圖片收集應(yīng)用得到患者支持，在此表示感謝。

甲亢突眼1. 甲亢為什么會(huì)突眼？突眼是甲亢所致的甲狀腺腫、高代謝癥候群之外的另一重要臨床表現(xiàn)，是由于眶后炎癥和眼外肌水腫（由于組織擴(kuò)張和糖胺聚糖積累）引起的。突眼常與甲亢同時(shí)發(fā)生；或先有突眼后有甲亢；或先有甲亢后有突眼；少數(shù)只有突眼和促甲狀腺刺激抗體陽性，但甲狀腺功能正常。2. 甲亢突眼的眼部癥狀？通常表現(xiàn)為眼部不適、流淚、炎癥和球后疼痛，眼肌損傷會(huì)導(dǎo)致復(fù)視，并會(huì)危及視力。3. 甲亢突眼怎么治療？（1）一般治療：戒煙、抗甲狀腺藥物、局部治療：人工淚液，角膜暴露者可夜間應(yīng)用凝膠或軟膏（2）中重度非活動(dòng)性突眼：在一般治療基礎(chǔ)上，選擇減壓手術(shù)治療（3）中重度活動(dòng)性突眼：在一般治療基礎(chǔ)上，加用激素治療（需住院觀察治療）方案：甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療，即每周一次0.5g起始劑量，持續(xù)靜脈應(yīng)用6周，繼而每周一次0.25g，持續(xù)6周。病情嚴(yán)重時(shí)，給予高劑量方案，即每周一次，每次0.75g，持續(xù)6周，然后每周一次，每次0.5g，持續(xù)6周。4. 何時(shí)可以終止激素治療？靜脈激素沖擊治療不應(yīng)持續(xù)超過12周，激素累積劑量不應(yīng)超過8g，治療期間需關(guān)注治療反應(yīng)和不良反應(yīng)，當(dāng)副作用超過獲益時(shí)，應(yīng)考慮終止激素治療。5. 激素治療無效或復(fù)發(fā)怎么辦？①如果患者可耐受，且甲基強(qiáng)的松龍累積劑量不超過8g，可使用第二療程的靜脈激素治療；②口服激素+眼眶放療；③口服激素+環(huán)孢菌素（可引起肝腎毒性以及牙齦增生）；④單克隆抗體：利妥昔單抗6. 威脅視力的突眼怎么辦？非常高劑量的激素靜脈治療（例如500-1000mg甲基強(qiáng)的松龍連續(xù)3天，或第一周隔天一次），可在一周后重復(fù)進(jìn)行，約40%患者可恢復(fù)正常或接近正常視力。若治療效果不佳，或視野迅速惡化，應(yīng)進(jìn)行緊急減壓手術(shù)。

什么是生物制劑？生物制劑是指用于預(yù)防、治療、診斷相關(guān)疾病的生物制品，包括抗體、多肽或蛋白質(zhì)疫苗等。自身免疫性疾病中應(yīng)用最多的生物制劑是單克隆抗體，其可作為“靶向藥物”實(shí)現(xiàn)“靶向治療”。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科周慧芳靶向治療是針對(duì)已經(jīng)明確的致病位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是某種細(xì)胞因子，或是細(xì)胞表面和內(nèi)部的一個(gè)蛋白質(zhì)分子，也可以是一個(gè)基因片段），設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，該類藥物進(jìn)入人體內(nèi)會(huì)特異地結(jié)合某一致病位點(diǎn)，從而發(fā)揮治療作用。甲狀腺相關(guān)眼病為什么需要使用生物制劑？甲狀腺相關(guān)眼?。╰hyroid-associated ophthalmopathy，TAO），又稱Graves眼病，是最常見的眼眶病。TAO發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要與自身免疫相關(guān)。原本表達(dá)在眼眶成纖維細(xì)胞（orbital fibroblast，OF）表面的促甲狀腺激素受體（thyrotropin receptor，TSHR）和胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）被體內(nèi)的抗原呈遞細(xì)胞異常識(shí)別，并將信號(hào)傳遞給輔助性T細(xì)胞，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子（例如干擾素-、白介素-17等），造成眼眶脂肪結(jié)締組織的炎癥。同時(shí)輔助性T細(xì)胞活化B細(xì)胞分泌自生抗體，進(jìn)一步攻擊OF，導(dǎo)致眼眶脂肪結(jié)締組織的水腫、脂肪增生和纖維化變性。T細(xì)胞、B細(xì)胞和OF共同參與眼眶脂肪結(jié)締組織的重塑，最終產(chǎn)生TAO的一系列臨床表現(xiàn)[1]。目前，糖皮質(zhì)激素是TAO活動(dòng)期的一線治療藥物。糖皮質(zhì)激素雖然具有良好的抗炎效果，但不具有特異性，其廣泛的免疫抑制作用也會(huì)帶來感染、胃腸道出血、代謝紊亂和骨量流失的風(fēng)險(xiǎn)。臨床上，部分患者也表現(xiàn)出糖皮質(zhì)激素治療無效或有禁忌癥不能耐受。研究TAO的發(fā)病機(jī)制，開發(fā)相應(yīng)的單克隆抗體藥物，能夠點(diǎn)對(duì)點(diǎn)地針對(duì)眼眶脂肪結(jié)締組織的核心病理變化，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)打擊炎癥細(xì)胞，重建機(jī)體免疫平衡，實(shí)現(xiàn)靶向治療的目的，可以認(rèn)為是真正意義上的對(duì)因治療。單克隆抗體藥物憑借其高靶向性可直達(dá)致病細(xì)胞，具有減少正常細(xì)胞受損、減少副作用的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。目前在甲狀腺相關(guān)眼病治療中有前景的生物制劑有哪些？包括利妥昔單抗（Rituximab），靶向CD20陽性B細(xì)胞；托珠單抗（Tocilizumab），靶向白介素-6受體；以及近年來興起的替普單抗（Teprotumumab），靶向IGF-1R。其他具有潛在治療作用的藥物包括英夫利昔單抗（Infliximab），靶向腫瘤壞死因-；蘇金單抗（Secukinumab），靶向白介素17。舉例：Teprotumumab（替普單抗）在甲狀腺相關(guān)眼病中的應(yīng)用Teprotumumab是全人源化IGF-1R單克隆抗體，它對(duì)IGF-1R具有高度的選擇性，通過直接抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子1的結(jié)合或間接誘導(dǎo)受體內(nèi)化，從而阻斷IGF-1R的激活。IGF-1R屬于跨膜受體，是酪氨酸激酶家族的一員。研究表明：IGF-1R和促甲狀腺激素受體下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在交叉。活動(dòng)期TAO患者的眼眶成纖維細(xì)胞（orbital fibroblast，OF）高表達(dá)IGF-1R，激活I(lǐng)GF-1R能夠促進(jìn)OF分化為脂肪細(xì)胞并分泌透明質(zhì)酸。2017年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一項(xiàng)全球多中心參與的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)中重度活動(dòng)期TAO患者采用Teprotumumab治療（每3周1次，靜脈給藥，第1次劑量10 mg/kg，之后每次劑量為20 mg/kg），對(duì)照組是安慰劑（生理鹽水）。治療后（總療程24周），Teprotumumab能緩解眼球突出、減少臨床活動(dòng)性評(píng)分、改善生活質(zhì)量[2]。2020年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了Teprotumumab的3期多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果，經(jīng)Teprotumumab治療第24周時(shí)，82.9%中重度活動(dòng)期TAO患者的眼球突出度降低（突出度降低2mm）。同時(shí)達(dá)到改善患者復(fù)視和生活質(zhì)量，降低臨床活動(dòng)性評(píng)分等次要終點(diǎn)。Teprotumumab不良反應(yīng)：包括肌肉痙攣，惡心，脫發(fā)，腹瀉，疲勞，高血糖，聽力下降，皮膚干燥，味覺改變和頭痛[3]。Teprotumumab于2020年1月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為首個(gè)用于活動(dòng)性TAO治療的生物制劑[4,5]。雖然Teprotumumab在治療活動(dòng)性TAO時(shí)表現(xiàn)出良好的治療效果和較高的安全性，但并不適用于所有的患者。TAO的治療決策和管理與病情的分期分級(jí)密切相關(guān)。以下兩類患者不適合使用Teprotumumab治療：對(duì)于極重度活動(dòng)期TAO患者，為了挽救視力，保護(hù)角膜，解除視神經(jīng)壓迫，往往需要立即行眼眶減壓手術(shù)和眼瞼手術(shù)。Teprotumumab的臨床研究本身即排除了這類極重度TAO患者（視神經(jīng)病變和重度眼表損害）。對(duì)于中重度靜止期TAO患者，由于患者的眼眶脂肪結(jié)締組織已出現(xiàn)纖維化改變，對(duì)藥物治療不敏感，應(yīng)采取不同的手術(shù)治療，如對(duì)眼球明顯突出的患者，或者視神經(jīng)眶尖部受壓、引起視神經(jīng)病變威脅視力的患者，仍需眼眶減壓手術(shù)，同時(shí)減輕眼球突出程度，避免暴露性角膜炎。因眼外肌纖維化導(dǎo)致的眼球限制性斜視、引起復(fù)視的患者，應(yīng)行斜視手術(shù)改善癥狀和體征。對(duì)于眼瞼退縮及倒睫的患者，可針對(duì)具體眼瞼問題開展眼瞼退縮矯正、倒睫矯正等手術(shù)。輕度靜止期TAO患者，可以局部使用人工淚液、補(bǔ)充硒元素治療。此外，控制和維持甲狀腺功能的穩(wěn)定、停止吸煙對(duì)于防止疾病復(fù)發(fā)具有積極意義。TAO的治療需要一個(gè)較長(zhǎng)的過程，需要患者、眼科醫(yī)生、內(nèi)分泌科醫(yī)生等共同努力。盡管單克隆抗體治療前景廣闊，但針對(duì)病情的程度，選擇合適的治療方式，才能使患者最大獲益。甲狀腺相關(guān)性眼?。═AO）較為復(fù)雜，且個(gè)體差異很大，需要專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估、診斷與治療，如果大家有相關(guān)需求，請(qǐng)大家于每周二上午或周四下午到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院（南院）新門診大樓掛號(hào)周慧芳主任醫(yī)師門診，進(jìn)行評(píng)估、診斷、治療及臨床試驗(yàn)的登記。參考文獻(xiàn)：[1]Huang Y, Fang S, Li D, et al. The involvement of T cell pathogenesis in thyroid-associated ophthalmopathy. Eye (Lond). 2019;33(2):176‐182.[2] Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, et al. Teprotumumab for Thyroid-Associated Ophthalmopathy. N Engl J Med, 2017, 376 (18): 1748-1761.[3]Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al. Teprotumumab for the Treatment of Active Thyroid Eye Disease. N Engl J Med, 2020, 382 (4): 341-352.[4] FDA approves first treatment for thyroid eye disease, Retrieved January 21, 2020, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-thyroid-eye-disease[5] Wang Y, Patel A, Douglas RS. Thyroid Eye Disease: How A Novel Therapy May Change The Treatment Paradigm. Ther Clin Risk Manag, 2019, 15: 1305-1318.

喝了碘131治療也能治療甲亢突眼嗎？ 在門診看診過程中，經(jīng)常有患者詢問：除了手術(shù)和激素治療，服用碘131治療能不能讓突出的眼球回退？害怕手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，試圖寄希望于其他治療來解決甲亢導(dǎo)致的突眼問題是這些患者的共性，心情是可以理解的。但是我們發(fā)現(xiàn)，臨床上存在著更多這樣的患者：在經(jīng)過碘131治療后原有突眼明顯加重，甚至曾經(jīng)不突的眼睛開始突出，最終還是必須尋求眼科醫(yī)生的幫助，通過手術(shù)治療，即眼眶減壓手術(shù)使得突眼改善。 碘131治療主要通過選擇性地破壞甲狀腺腺體，從而降低甲狀腺的分泌功能，使甲亢得以治愈，達(dá)到類似甲狀腺切除手術(shù)的目的。它能夠在較短的時(shí)間內(nèi)控制甲狀腺毒癥，避免甲狀腺切除手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，避免應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療的潛在不良反應(yīng)，目前廣泛用于治療甲狀腺功能亢進(jìn)。但據(jù)國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道指出，碘131治療往往易使甲狀腺突眼發(fā)生和惡化率增高，這可能和治療后易引起甲狀腺功能低下（甲減）有關(guān)。因此，很多突眼患者認(rèn)為通過碘131也能夠治療甲亢突眼，這是錯(cuò)誤的！ 那么，甲狀腺相關(guān)眼病引起的突眼應(yīng)該怎么治療呢？一般來說，甲狀腺相關(guān)眼病的病程分為兩個(gè)階段：活動(dòng)期和穩(wěn)定期的治療。 1、對(duì)于中重度活動(dòng)期的患者一般采用激素沖擊治療，可以減輕眶周水腫，緩解眼部不適感，減輕復(fù)視，甚至可以防止視功能受損，當(dāng)然，也有少數(shù)病人眼球突出有輕微改善，評(píng)論在2mm左右。同時(shí)，針對(duì)使用激素可能存在的不良反應(yīng)，在治療時(shí)也給予補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀、保護(hù)胃黏膜以及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療。 2、對(duì)于穩(wěn)定期的患者，在甲狀腺功能穩(wěn)定、眼部癥狀不再進(jìn)展的情況下，有改善面部容貌意愿，建議行眼眶減壓術(shù)，這是目前緩解眼突癥狀的最佳選擇。 TAO突眼患者需要有足夠的耐心和勇氣，切勿急于求成，要走出誤區(qū)，相信眼科醫(yī)生會(huì)盡力還你一雙美麗的雙眸。

甲亢性突眼也稱為內(nèi)分泌性突眼，或者叫甲狀腺相關(guān)性眼病，它是一種自身免疫反應(yīng)的慢性、多系統(tǒng)損害疾病，與甲狀腺功能亢進(jìn)有密切關(guān)系。 目前認(rèn)為甲狀腺相關(guān)眼病是自身免疫反應(yīng)影響眶周及眼球后組織后，以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特點(diǎn)，粘多糖和脂肪沉積為主要病變的一種特異性器官疾病。它主要以水腫、眼球突出、眼球運(yùn)動(dòng)障礙為特點(diǎn)，具有反復(fù)緩解與加重的特點(diǎn)。 主要影響眼外肌、淚腺和眼球后脂肪。突眼可單獨(dú)存在，或與彌漫性甲狀腺腫，或脛前黏液水腫伴隨出現(xiàn)，或三者同時(shí)在一個(gè)患者身上顯示綜合表現(xiàn)。目前治療上主要是激素治療、放射性治療或者是手術(shù)治療。