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張鵬主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 胸外科 一、肺移植后有哪些主要并發(fā)癥？1）吻合口并發(fā)癥：所謂的吻合口，主要指支氣管的連接口，早期并發(fā)癥主要是吻合口的壞死和裂開（漏氣），遠期并發(fā)癥主要是支氣管狹窄和軟化（喘不過氣）。2）肺部感染：由于免疫抑制劑的使用，容易產(chǎn)生細菌感染、真菌感染、巨細胞病毒感染、分枝桿菌感染等。3）原發(fā)性移植肺功能障礙：肺移植圍手術(shù)期最常見的死亡原因，其臨床表現(xiàn)主要為與手術(shù)技術(shù)和感染無關(guān)的嚴重的低氧血癥，肺水腫，一個充滿水腫的肺功能怎么可能正常？4）移植排斥反應(yīng)：這是肺移植不可避免的反應(yīng)，畢竟移植肺是外來物體，人體的免疫系統(tǒng)會識別這個外來物，用盡十八般武藝攻擊它。5）惡性腫瘤：肺移植術(shù)后少部分患者可能會出現(xiàn)惡性腫瘤。二、肺移植術(shù)后需要長期服藥嗎？肺移植過后，如我們上述所介紹的，最麻煩的是排異反應(yīng)，因此患者就需要長期服用抗排異藥物，目前抗排異藥物主要包括嗎替麥考酚酯膠囊（驍悉）、他克莫司膠囊（普樂可復）、醋酸潑尼松片（強的松）等。服用他克莫司膠囊和驍悉需要每天2次，每次服藥前后各空腹1小時，服用他克莫司膠囊需要定期監(jiān)測血藥濃度，在肺移植?？漆t(yī)生指導下調(diào)整藥物劑量。這是場個人的長征，既然選擇了肺移植，選擇了抗爭，就要決戰(zhàn)到底，配合醫(yī)生！利好消息：我院作為上海肺移植定點醫(yī)院，肺移植術(shù)后抗排異藥物是進上海醫(yī)保的，一般情況下上海醫(yī)?；颊呖古女愃幟吭伦再M大概1000元左右。外地患者是否進醫(yī)保需視當?shù)蒯t(yī)保政策而定。三、肺移植后還能抽煙嗎？你要想再抽煙，大不了我們不給你做手術(shù)了唄！四、供體肺的血型需要與患者血型相同嗎？原則上ABO血型必須一致，只有在沒有血型相容供體，且病人病情嚴重，需要緊急肺移植，不允許等待腦死亡捐獻供體或心臟死亡捐獻供體時才可考慮血型不相容肺移植，但術(shù)后風險極大、死亡率極高。五、肺移植是否要到萬不得已的時候才做？事實上，目前國內(nèi)外的研究都提示，急診肺移植患者的生存率是顯著低于擇期肺移植的患者，比如擇期肺移植患者的1年生存率為80%，而急診肺移植的患者1年生存率只有50%，并且急診肺移植更容易出現(xiàn)原發(fā)性移植肺功能障礙、移植排斥反應(yīng)、術(shù)后短期院內(nèi)死亡等。而且相同血型合適的供體肺并不是隨時都有的，患者到終末期病情危重時往往等不及合適的供體肺，因此當患者符合肺移植標準、內(nèi)科系統(tǒng)治療效果欠佳的時候應(yīng)考慮肺移植。六、肺移植手術(shù)費用要多少？是否進醫(yī)保？我院肺移植手術(shù)費用一般在50萬元左右，包括移植手術(shù)費用和圍手術(shù)期的治療費用，目前肺移植初期治療未納入醫(yī)保，術(shù)后出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥的話，費用會增高，具體視并發(fā)癥的嚴重程度而定。七、肺移植術(shù)后患者生活質(zhì)量如何？任何語言在這個話題面前都顯得蒼白，上實例。病例126歲的小李在江蘇某化工廠工作，身體健康，某天化工廠車間發(fā)生有毒氣體泄漏，小李的師傅當場死亡，小李由于當時沒有在泄露點旁，僥幸存活，被送往當?shù)蒯t(yī)院，由于吸入了不少的有毒氣體，兩肺出現(xiàn)廣泛的肺損傷，無法正常呼吸，當?shù)蒯t(yī)院給小李氣管插管接呼吸機輔助通氣，并予以抗感染、平喘、激素等治療，小李仍無好轉(zhuǎn)。當?shù)蒯t(yī)院只得給小李體外膜肺氧合（ECMO）支持維持小李的血氧含量，并且聯(lián)系了我們醫(yī)院，在ECMO保護下救護車轉(zhuǎn)運到我們醫(yī)院，幾天后很幸運地出現(xiàn)一個和小李血型相同的合適供體肺，我院胸外科專家團隊立即給小李做了雙肺移植手術(shù)，術(shù)后第1天小李就順利拔除了氣管插管和鼻飼胃管，之后小李積極配合醫(yī)生護士，積極鍛煉，恢復良好，并且未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，1個半月后小李康復出院，恢復了正常生活，回家后小李嚴格按照醫(yī)囑服藥，定期監(jiān)測血藥濃度和血生化，出現(xiàn)情況及時和醫(yī)生聯(lián)系，3年來小李的身體狀態(tài)很不錯，后來還戀愛結(jié)婚了，2018年生下了一個可愛的小公主。病例259歲的老陳有長達5年的間質(zhì)性肺病病史，5年來咳嗽、胸悶、氣喘的癥狀越來越嚴重，稍稍活動就氣喘的厲害，嘴唇、指甲一直發(fā)紫，老陳的家人甚至在家里備了4臺制氧機，他一刻也離不開制氧機。老陳來我們醫(yī)院的時候是救護車送來了，鼻導管吸氧10L/min+面罩吸氧10L/min，但來到病房的時候整個人都是發(fā)紫的，指氧飽和度測下來才80%，住院期間醫(yī)生給老陳用上了20L/min的高流量吸氧，并予以抗感染、平喘、激素等治療，終于將老陳的指氧飽和度控制到了95%左右，但老陳稍一活動，氧飽和度就會跌至80%左右。老陳和他的家人決定做肺移植。1個月后，老陳很幸運的等到了相同血型合適的供體肺，我院胸外科的專家團隊給老陳做了右側(cè)單肺移植術(shù)，手術(shù)很順利，老陳積極配合醫(yī)生護士，積極鍛煉，恢復良好，并且未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，1個多月后老陳康復出院，此時的老陳不用吸氧就能夠正常的活動，指氧飽和度也在99%~100%之間，回家后老陳嚴格按照醫(yī)囑服藥，定期監(jiān)測血藥濃度和血生化，出現(xiàn)情況及時和醫(yī)生聯(lián)系，5年來老陳的身體狀態(tài)都很不錯，還去國外旅游了幾次。上述例子基本證實：如果手術(shù)成功、術(shù)后恢復良好、無嚴重并發(fā)癥或并發(fā)癥得到有效控制、術(shù)后遵醫(yī)囑規(guī)范服藥，患者的術(shù)后生活質(zhì)量往往會有非常明顯的改善，包括患者的癥狀、血氧情況及肺功能。成功的肺移植后，患者可獲得同齡人相同的生活質(zhì)量。當然我們也不得不認清事實，肺移植術(shù)后確實可能存在各種各樣的并發(fā)癥，甚至不少威脅到生命。從醫(yī)這么多年，始終認為生命的意義在于活著，這也一直是我們的職業(yè)使命，但愿這會是你我共同的信念。相信肺科實力，哪里找我們？2020年01月05日
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謝冬主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 胸外科 臨床工作中，經(jīng)常有患者咨詢，謝大夫，如果我做肺移植，術(shù)后有哪些常見風險？每一種終末期肺病病因不同，圍術(shù)期風險也有差異，最常見的風險分析如下：手術(shù)相關(guān)風險一、肺葉扭轉(zhuǎn)二、血管吻合口并發(fā)癥由于肺移植血管吻合技術(shù)注意到吻合口對位不準確可能造成的肺動脈扭轉(zhuǎn)，因此術(shù)后一般不會出現(xiàn)單純的肺血管扭轉(zhuǎn)。（一）血管吻合口狹窄這是一種少見、但死亡率較高的并發(fā)癥，從術(shù)后早期到術(shù)后2~3年均可能發(fā)生，甚至遠至術(shù)后6年?？赡艿脑虬ǎ何呛霞夹g(shù)失誤、供受者血管直徑差距較大、吻合口距離上葉動脈太近等。吻合口小部分狹窄患者的臨床癥狀可不明顯，狹窄范圍較大時則會出現(xiàn)較為明顯的肺缺血或肺水腫的表現(xiàn)。常見的臨床癥狀有咳嗽、咯血， 發(fā)燒、胸痛、呼吸困難、持續(xù)性肺動脈高壓表現(xiàn)、低氧血癥、胸腔積液等，扣診患側(cè)呈實音，聽診患側(cè)呼吸音減弱。診斷主要依靠實驗室檢查以及影像學檢查。動脈血氣分析顯示通氣/血流（V/Q）比值增加、氧分壓下降。胸部X線/CT可見移植肺出現(xiàn)肺缺血或肺水腫表現(xiàn)，肺血管造影以及核磁共振成像（MRI）可較為準確的觀察到血管吻合口狹窄的程度。食管內(nèi)超聲心動圖也可以觀察血管狹窄的程度。當移植患者術(shù)后出現(xiàn)血管吻合口狹窄時，主要治療措施包括手術(shù)和血管介入治療?？刹扇‰娨曅厍荤R輔助手術(shù)（VATS）對出現(xiàn)狹窄的吻合血管進行切除、修剪后進行重新吻合。也可采取血管介入進行球囊擴張或放入血管支架以擴張出現(xiàn)狹窄的血管。（二）血管吻合口的血栓形成 在移植肺血管吻合的手術(shù)操作中，肺靜脈采用的是左房袖-左房袖的吻合方式。雖然也曾有人在動物實驗中證實肺靜脈－肺靜脈的吻合方式也是可行的，但是該吻合術(shù)式發(fā)生吻合口血栓形成的比率較高，基本不采用。如果吻合技術(shù)恰當，肺靜脈栓塞發(fā)生率很低。Bartley P等報道，60例單肺移植、74例雙肺移植患者中均只有1例發(fā)生肺靜脈栓塞[。 肺靜脈發(fā)生栓塞的臨床表現(xiàn)有咳泡沫狀血痰，胸痛、胸悶、呼吸困難等肺水腫的癥狀，胸管的引流液有所增加、肺動脈楔壓升高，但單憑癥狀診斷肺移植后肺靜脈栓塞有困難。X線片可顯示移植肺出現(xiàn)彌漫性間質(zhì)性肺水腫表現(xiàn)；肺核素灌注掃描顯示移植肺灌注降低；肺血管造影可以較為清晰地顯示栓塞的部位以及程度。對于左房血栓，使用血管造影檢查效果一般不佳，可以采用食管內(nèi)超聲心動圖觀察血管吻合口的情況以及左房內(nèi)有無血栓。三、肺移植手術(shù)后胸腔大出血大量持續(xù)胸腔出血是肺移植術(shù)后早期死亡的危險因素。各個移植中心報道的肺移植受者選擇，手術(shù)技術(shù)等情況不盡相同，術(shù)后出血發(fā)生率有明顯差異。Lehmkuhl等報道，235例肺移植手術(shù)，4例（1.7％）發(fā)生術(shù)后出血，其中肺動脈出血3例、凝血功能障礙1例。Gomez報道68例肺移植，6例（9％）需再次手術(shù)止血，其中4例死亡；與術(shù)后出血關(guān)系最密切的危險因素是體外循環(huán)。（一）大出血原因與預(yù)防血管吻合口出血肺動脈與左心房吻合口出血可造成致命大出血，作吻合時要對合準確。由于左心房壁較薄弱，加上連續(xù)縫合，一旦出血不易控制。因此，對左房壁薄者可加上墊片，以防撕裂。此外，患者側(cè)臥位術(shù)畢變動體位時宜輕柔，再次肺移植時尤要注意。胸腔粘連處出血胸腔粘連特別是嚴重肺部感染性病變引起的粘連以及胸部手術(shù)后引起的粘連，其粘連條索內(nèi)含有豐富血管，而且可與體循環(huán)的動脈如支氣管動脈、食管床動脈或肋間血管形成交通，容易導致大出血。仔細運用電刀分離，用氬氣刀噴射創(chuàng)面，結(jié)合必要的結(jié)扎、縫扎是預(yù)防此類出血的關(guān)鍵。肺移植術(shù)后大量失血多見于以前有肺手術(shù)史或胸腔感染的患者，或有Eisenmenger綜合癥廣泛側(cè)支循環(huán)的患者。1986年Burke報道，28例心肺移植，8例圍術(shù)期死亡，術(shù)后出血重要的危險因素為繼往開胸手術(shù)史。Curtis等報道，有氣胸治療史的囊性肺纖維化患者常常有胸膜腔致密粘連，與其他無胸腔粘連患者相比，肺移植術(shù)后出血等手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率沒有差異。其他來源的出血肋間血管、胸壁組織血管、食管床動脈分支和支氣管動脈及其分支多來源于體循環(huán)，壓力高，也是引起胸腔內(nèi)大出血的重要原因。肋間血管的破裂多發(fā)生于關(guān)胸時縫針的損傷或肋骨斷端的損傷，因此在關(guān)胸前應(yīng)對肋間的縫線周圍仔細檢查，如有活動性出血，應(yīng)嚴密縫扎；針對肋骨斷端，也可以預(yù)防性地在其上、下側(cè)縫扎肋間血管，避免術(shù)后斷端對肋間血管的損傷。嚴重的胸腔粘連或壁層胸膜剝離，胸膜外胸壁組織損傷出血，這類出血單純依靠電凝往往難以徹底止血，關(guān)胸后痂皮脫落和胸腔負壓的形成，將引起較大的活動性出血，因此運用縫扎的方法較為可靠。游離支氣管容易損傷支氣管動脈及其分支，而此類血管的位置相對隱蔽，容易疏忽，因此在操作中應(yīng)注意手法輕柔，避免粗暴牽拉游離，多用鉗子鉗夾周圍組織后再離斷結(jié)扎為妥；關(guān)胸前應(yīng)格外注意支氣管周圍，觀察有無活動性出血。由于肺血管床的壓力較低，如果不存在明顯的胸部殘腔或者明確的凝血機制障礙，通常因肺實質(zhì)的粗糙面引起的大量胸腔出血較為少見。雖然如此，手術(shù)中耐心細致的解剖，肺粗糙面嚴密褥式縫扎或使用自動切割縫合器，分離粘連時充分利用電刀分離止血，應(yīng)用氬氣電刀止血，將生物膠噴涂于肺出血面等。另外應(yīng)盡量避免胸部殘腔的形成。（二）大出血的監(jiān)測與治療術(shù)后血性胸液較多者，應(yīng)嚴密觀察血壓、脈搏變化，保持胸腔引流管通暢，及時輸入新鮮血液，給予纖維蛋白原、止血藥物或鈣劑。如果早期出現(xiàn)失血性休克的各種臨床表現(xiàn)，中心靜脈壓低于5cmH2O、尿量小于25ml/h，特別是在輸給足夠的血液后，休克現(xiàn)象和各種檢測指標沒有好轉(zhuǎn)，或反而加重，或者一度好轉(zhuǎn)爾后又惡化者，都提示手術(shù)后出血。一般認為，血性胸液超過150～200ml/h，并持續(xù)呈血性超過3～4h，是剖胸止血的指針。或者胸腔引流量少，但患者出現(xiàn)心率加快、血壓下降等出血性休克表現(xiàn)，血球壓積和血紅蛋白低下（失血時如果未及時補充晶、膠體，血球壓積和血紅蛋白指數(shù)也可假性正常），若有心包填塞的表現(xiàn)或胸片提示胸腔內(nèi)有較大血凝塊時，也應(yīng)剖胸探查。體外循環(huán)手術(shù)后引流液多有兩種可能：凝血機制障礙、出血。引流液多但激活全血凝固時間（Activated coagulation time，ACT）測定及凝血化驗均在正常范圍，提示胸腔內(nèi)活動出血。搶救需要大量輸血、輸液、補充血容量的不足，同時測CVP以避免補液過多引起肺水腫。大量輸血可導致體液轉(zhuǎn)移，血流動力學紊亂，激發(fā)炎癥反應(yīng)，增加腎功能不全和肺功能不全。血氣分析檢測便于及時通過氧氣供給和調(diào)整補液，糾正電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，凝血時間的檢測以及即時運用凝血制劑糾正凝血功能低下。近來報道，重組活化VII因子治療肺移植術(shù)后出血，劑量為60～90ug/kg，止血效果明顯，沒有發(fā)生與治療相關(guān)的血栓性疾病。抑肽酶也可明顯減少術(shù)后出血和輸血量。保守治療無效者，剖胸探查均發(fā)現(xiàn)為活動性出血。剖胸止血中，先快速清除積存于胸腔的積血和凝血塊，然后逐一檢查可能的出血點。有時可能出現(xiàn)無法尋及出血點的情況，切忌草率關(guān)胸，應(yīng)清洗胸腔，保證良好視野，并等待血壓逐漸恢復正常后，再次逐一查看胸腔。四、氣道吻合口并發(fā)癥肺移植術(shù)后氣道吻合口并發(fā)癥較常見，發(fā)生率約15％/吻合口或33％/人，其中吻合口狹窄達12％～23％，平均出現(xiàn)在術(shù)后3～6個月。發(fā)生在術(shù)后近期的吻合口裂開、廣泛壞死多由于吻合技術(shù)缺陷導致，常需立即開胸修補，隨著近些年肺移植技術(shù)基本成熟規(guī)范化現(xiàn)已少見。目前國內(nèi)外單/雙肺移植吻合口都選在支氣管水平，以縮短供體支氣管長度、減少缺血區(qū)域，所以肺移植術(shù)后氣道并發(fā)癥主要表現(xiàn)為術(shù)后遠期支氣管吻合口狹窄。（一）氣道吻合口狹窄的原因和預(yù)防吻合口狹窄是組織缺血狀態(tài)下的修復和過度增生造成的。手術(shù)過程中游離氣管/支氣管很容易影響血供，因此單、雙肺移植均采用支氣管吻合，盡可能改善吻合口受者端缺血。為恢復中斷的支氣管動脈系統(tǒng)，有人建議支氣管動脈重建：或?qū)⒐┱咧夤軇用}的胸主動脈起始處與受者主動脈吻合、或?qū)⒐┱咧夤軇用}與受者胸廓內(nèi)動脈吻合；但由于手術(shù)時間長、操作復雜，未能推廣。此外，采取供肺保護措施、對某些患者術(shù)后應(yīng)用增加血流的藥物（如前列腺素、肝素、激素等），可能有助于減少供肺支氣管的缺血-再灌注損傷。支氣管吻合方式主要有套入式縫合支氣管、單純連續(xù)縫合法和改良式套入吻合法等，對氣道吻合口并發(fā)癥都有一定的影響。套入式吻合較單純連續(xù)縫合減輕氣道吻合口的缺血，但增加了吻合口狹窄和術(shù)后肺炎的風險，在選擇吻合方式上目前爭議頗多。肺移植術(shù)后曲霉菌的感染率較高，約為6.2％～12.8％，許多學者發(fā)現(xiàn)如果早期從吻合口壞死組織中檢出曲霉菌，則晚期氣道并發(fā)癥的發(fā)生率大大增加。曲霉菌感染與支氣管壁缺血之間的因果關(guān)系不能確定，究竟是吻合口壞死招致曲霉菌感染或是曲霉菌感染導致吻合口壞死還不清楚，但二者常同時存在。吻合口狹窄也與免疫狀態(tài)下的增生或與大量使用激素等有關(guān)。隨著對肺移植的深入研究，手術(shù)后氣道并發(fā)癥的原因中激素的大量使用是一個不可忽視的方面，實驗證明激素并沒有防止早期排斥的作用，故有人建議避免術(shù)前應(yīng)用激素，術(shù)后最好推遲到2～4周以后；或者改用小劑量用法﹙15mg/d﹚來改善肺的再灌注損傷。（二）氣道吻合口狹窄的診斷和治療臨床表現(xiàn)為不同程度的呼吸困難、活動后氣急、胸悶、咳嗽、咯痰困難；聽診呼吸音低、增粗，可聞及哮鳴音，遠端痰液潴留則可能聞及濕羅音。早期癥狀和排異反應(yīng)極其相似，肺功能檢查和臨床表現(xiàn)均不能鑒別。胸片可顯示遠端肺不張或萎縮。纖維支氣管鏡是確診的關(guān)鍵，通常將口徑小于正常的50％作為狹窄的診斷標準，外觀表現(xiàn)為纖維素性、肉芽腫性、骨軟化和硬性瘢痕組織增生性狹窄。第一次支氣管鏡檢查一般在術(shù)后10～14d進行；有人主張在拔管前或懷疑存在感染、排異時于術(shù)后2～3d即可行檢查，觀察吻合口愈合情況、清除壞死脫落的粘膜及幫助患者排痰。氣道吻合口狹窄的治療主要有激光燒灼、冷凍、球囊擴張、硬支氣管鏡及硬管擴張、放置氣道支架、腔內(nèi)放射治療等，一般根據(jù)氣道狹窄的性質(zhì)選用。對于吻合口纖維性壞死及局部肉芽腫增生性狹窄, 多采用硬支氣管鏡下激光燒灼/冷凍來清創(chuàng)治療，清創(chuàng)時應(yīng)特別注意防范支氣管縱隔瘺，處理后因局部水腫呼吸困難常不會很快好轉(zhuǎn)，待壞死組織脫落后才能明顯改善。軟骨部的局限狹窄可考慮球囊擴張，但應(yīng)在早期支氣管周圍無硬瘢痕組織時才易于成功，用不同的中空金屬圓柱管作擴張器，在擴張的時候能保證被擴張的氣管通氣。擴張和清創(chuàng)無效或骨軟化性狹窄需放置支架。目前常用支架分硅膠和記憶合金兩種，在纖維性和肉芽腫性狹窄中常放置硅膠支架，便于調(diào)整，但有易于閉塞和移位的缺點；骨軟化性多選用金屬支架，其管腔相對較大不易移位、松脫，對纖毛運動損傷小，但不便做調(diào)整和取出。吻合口狹窄大部分是組織的過度增生造成的，所以往往會反復狹窄，近來有人對支氣管狹窄復發(fā)的患者采用腔內(nèi)高劑量近距離照射(銥-192)，取得了滿意療效。所有方法都不能奏效的患者，可進行袖狀切除狹窄段支氣管、雙肺葉切除及再植。五、術(shù)后心血管系統(tǒng)并發(fā)癥肺移植術(shù)后心血管系統(tǒng)并發(fā)癥包括左心衰竭、右心衰竭、心肌梗死、心律失常、血栓性疾病等，與之相關(guān)的死亡率在小兒為2%，成人為6%。本文系謝冬醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。 關(guān)于肺移植的問題，謝大夫已經(jīng)幫您總結(jié)如下：肺移植供體來源的探索與思考（發(fā)表于中國醫(yī)學論壇報）活體肺移植/活體肺葉移植的現(xiàn)狀與展望肺移植術(shù)后近期管理策略肺移植術(shù)后并發(fā)癥——近期和遠期并發(fā)癥肺移植 ——塵肺病的早期癥狀，塵肺病能活多久？晚期塵肺病...肺移植——如何選擇供體肺與配型國內(nèi)肺移植發(fā)展歷史與現(xiàn)狀肺移植 目前尚未解決問題的思考肺移植——遇到肺淋巴管平滑肌瘤病莫慌張肺移植遠期并發(fā)癥——肺移植術(shù)后腫瘤肺移植供體的解決方案——異種肺移植肺移植——什么是心肺聯(lián)合移植？肺移植需要多少錢 肺移植能活多久 成功率多少？肺移植腦死亡供體的維護，供體的選擇、評估與離體保護肺移植受體的評估、移植時機、術(shù)前檢測以及體外生存支持系...肺移植排異反應(yīng)的癥狀，排異反應(yīng)如何治療？肺移植手術(shù)質(zhì)量控制標準肺移植團隊建設(shè)——上海市肺科醫(yī)院肺移植團隊2018年02月16日9402
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謝冬主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 胸外科 腫瘤是肺移植術(shù)后遠期并發(fā)癥，由于長期應(yīng)用免疫抑制劑，肺移植術(shù)后患者，發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤的風險升高。因此肺移植術(shù)后的隨訪復查中，全身腫瘤的預(yù)防性檢查也是非常重要的。 免疫抑制通常會引起某些腫瘤發(fā)生的風險增加。包括非何杰金氏淋巴瘤，皮膚和嘴唇的鱗癌，肺癌，卡波濟氏肉瘤，會陰和陰道處的癌變，以及腎臟和肝膽系統(tǒng)的腫瘤。（Use of cyclosporine in lung transplantation）受者接受免疫抑制治療會有增高的患惡性腫瘤的風險。通常會有淋巴組織增生失調(diào)以及其他腫瘤。根據(jù)報道肺移植術(shù)后發(fā)生淋巴組織增生失調(diào)大約在3.3% to 7.9%之間[1-3]。根據(jù)K. Parekh,等[4]的經(jīng)驗，在1988至2000年之間在494例肺移植患者中大約有6.1%出現(xiàn)PTLD 。除外淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤，皮膚腫瘤也是在肺移植受者中最常見的惡性腫瘤。根據(jù)國際心肺移植協(xié)會的注冊報告[5]在5年內(nèi)接近20%的接受肺移植手術(shù)的患者出現(xiàn)各種形式的腫瘤。Parekh等[4]在1988至1997年之間的一個回顧性研究中一個未經(jīng)發(fā)表的數(shù)據(jù)表明他們的研究機構(gòu)中接受肺移植患者中共有15名患者出現(xiàn)了21種惡性腫瘤。其中中位發(fā)生時間為3.8年。根據(jù)2005第22期的國際心肺移植協(xié)會的官方注冊報告[6]，自1994年至2004年共有19296名患者接受了肺移植，3154名患者接受了心肺聯(lián)合移植。在肺移植患者中1年生存患者中共有284例患者發(fā)生惡性腫瘤（發(fā)生率為3.9%）其中皮膚腫瘤59例，淋巴系統(tǒng)145例，其他58例未報道類型的22例；5年的生存者中有213例發(fā)生腫瘤（發(fā)生率13%），其中皮膚腫瘤110例，淋巴系統(tǒng)45例，其他60例，未報道類型的11例；7年的生存者中有124例（發(fā)生率18.3%）其中皮膚腫瘤81例，淋巴系統(tǒng)25例，其他32例，未報道類型的21例。心肺聯(lián)合移植的患者中，1年的生存者中23例發(fā)生惡性腫瘤發(fā)生率（8.0%），其中皮膚腫瘤2例，淋巴系統(tǒng)16例，其他1例，未報道類型的4例；5年的生存者中11例發(fā)生惡性腫瘤發(fā)生率（12.5%），其中皮膚腫瘤3例，淋巴系統(tǒng)5例，其他1例，未報道類型的2例。 表1 肺移植術(shù)后惡性腫瘤發(fā)生情況（隨訪1994年4月到2004年6月）惡性腫瘤/類型1年生存者5年生存者7年生存者非腫瘤7025（96.1%）1427（87%）553（81.7%）腫瘤284（3.9%）213（13%）124（18.3%）皮膚5911081淋巴系統(tǒng)1454525其他586032類型未報221121表2 心肺聯(lián)合移植術(shù)后患者惡性腫瘤發(fā)生情況（隨訪1994年4月至2004年6月）惡性腫瘤/類型1年生存患者5年生存患者非腫瘤264（92.0%）77（87.5%）腫瘤（所有類型）23（8.0%）11（12.5%）皮膚23淋巴系統(tǒng)165其他11類型未報42 幾種主要肺移植術(shù)后發(fā)生腫瘤淋巴系統(tǒng)的腫瘤 Post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD)移植后淋巴組織增生疾病特指一系列異常的B-細胞增殖反應(yīng)，從良性的多克隆到增生到惡性的淋巴瘤的疾病譜。PTLD在肺移植人群中的發(fā)生率：單肺移植患者為1.8–7.9%，總的匯總分析為4.9%[7-9]。一個最近的研究發(fā)現(xiàn)在一個109例肺移植患者的人群中，PTLD 的發(fā)生率約為1.8%，可能真正的PTLD 的發(fā)生率約為1.8%以及 7.9%[8]。PTLD 通常與EB病毒有關(guān)，并且可以導致B細胞或者T細胞的增殖。主要是由于免疫抑制引起的。體外的光化學治療被用于治療PTLD[10]，以及針對CD-20的單克隆抗體的制備[11]。在發(fā)生于移植后的各種惡性腫瘤中，PTLD發(fā)生率僅次于非黑色素瘤皮膚癌的發(fā)生率，列第二位。Epstein-Barr病毒(EBV)被確認為B-細胞增殖的刺激因素，這種細胞增殖通常以一種不受抑制的方式發(fā)展，這是由于處于免疫抑制狀態(tài)的宿主體內(nèi)細胞毒T細胞的沉默造成的。從未感染過EBV的宿主如果在器官移植時感染EBV，發(fā)生PTLD的風險最高。在一個報道中，那些血清中EBV陰性的肺移植患者PTLD發(fā)生率為33%，而那些曾經(jīng)感染過的肺移植患者發(fā)生率為1.7%[7]。 應(yīng)用抗淋巴細胞的抗體被認為可以增加患PTLD的風險，這很可能反映了這些抗體對于內(nèi)在T細胞的活性的深刻影響[12]。PTLD的發(fā)生率在移植后的第一年通常最高，而那些早期發(fā)生的（第一年內(nèi)）PTLD的發(fā)生模式與那些遲發(fā)的也是有區(qū)別的[2, 9]。早期發(fā)生的大多數(shù)累及移植物，典型表現(xiàn)是一個或多個的結(jié)節(jié)，通常伴有mediastinal adenopathy。與之相反，一年之后發(fā)生的PTLD多出現(xiàn)在腹內(nèi)散在的形式為主。 盡管細針穿刺有時可以獲得足夠的材料來完成一個細胞學的診斷，PTLD的診斷主要依靠組織學活檢。在進行經(jīng)氣管肺活檢穿刺時必須認真檢查，與急性排斥相關(guān)的淋巴細胞聚集在鏡下看起來與這些少量組織標本中的PTLD的表現(xiàn)非常相似。通過原位雜交或者免疫組織化學染色表現(xiàn)EBV感染的細胞的情況能夠有助于在一些疑難病例中協(xié)助診斷。通過脫氧核糖核酸擴增的技術(shù)來確定外周血中EBV病毒感染情況的方法也被認為是一種輔助診斷的工具。兩個預(yù)先進行的與肺移植受者相關(guān)的研究表明增加的病毒感染的負荷與PTLD的表現(xiàn)相關(guān)[13, 14]，盡管這一檢查手段的特異性有待進一步考察[15]。后續(xù)的研究提倡采用統(tǒng)一的分析技術(shù)以及對于陽性結(jié)果定義的域值。初期的針對PTLD的治療主要集中在減低免疫抑制的程度，從而保留一部分宿主的細胞免疫來直接對抗EBV病毒。那些病變集中于移植肺的患者通常對于這種治療方式比較敏感，但是通常會有一些伴隨引起急性或者慢性的排斥反應(yīng)的增高的風險。利妥昔單抗（rituximab） 一種新型的人-鼠單克隆抗體，主要針對B細胞標記物CD20。 使用利妥昔單抗可以引起完全的腫瘤退縮以及最小的副反應(yīng)[16-18]。該藥物對于那些侵襲性的腫瘤以及對于降低免疫抑制不能耐受的患者提供了一個很好的治療選擇。對于那些難治性的病例通常采用標準的化療，但是同時引起的嗜中性粒細胞減少癥對于那些已經(jīng)進行免疫抑制治療的患者所耐受。 盡管有初步的證據(jù)表明在病毒開始快速復制之前預(yù)防性地使用抗病毒制劑可以減低發(fā)生PTLD的風險[2, 8, 9, 19]，但是目前還沒有證實抗病毒治療對于已經(jīng)發(fā)生的PTLD有確切療效。最終有可能采用免疫治療，并且涉及體外擴增以及輸注受者特異性的細胞毒性T細胞的技術(shù)有可能成為一種新的治療PTLD的治療方法。與PTLD相關(guān)的死亡率根據(jù)報道大約在37–50%之間。早期發(fā)病的并且僅局限于移植肺的病變通常是一個較為良性的進程。與之相反，播散性的疾病通常具有相對嚴重的預(yù)后[9, 20]。皮膚腫瘤移植術(shù)后發(fā)生的皮膚腫瘤有以下幾種類型，鱗狀細胞癌，基底細胞癌，混合癌（鱗狀細胞癌以及基底細胞癌）。根據(jù)一個關(guān)于全美器官移植術(shù)后的皮膚腫瘤的報道[21]，大約鱗癌與基底細胞癌發(fā)生率的比例約為1.9比1。中位發(fā)生時間為4年。腫瘤相關(guān)死亡率為鱗癌8%，混合癌6.8%，基底細胞癌為3.6%。一個以色列的相關(guān)報道發(fā)現(xiàn)[22]：他們在回顧性地分析在以色列進行的121例肺移植患者中發(fā)生淋巴系統(tǒng)腫瘤3例，而非黑色素瘤的皮膚腫瘤患者共有7例，這個比例與ISHLT提供的數(shù)據(jù)相比，皮膚癌的患者明顯增高，研究者分析認為，以色列是一個陽光照射比較強烈的國家，因此導致皮膚癌患者比例較高。由此可以認為在進行肺移植手術(shù)，同時應(yīng)用免疫治療后一些外在的因素可以促進腫瘤的發(fā)生。肺癌肺移植術(shù)后發(fā)生肺癌的情況主要出現(xiàn)在患有慢性阻塞性肺病(COPD)以及肺纖維化，這兩種疾病都可以成為肺癌的前期病變。另外，這些患者通常都有明確的吸煙史。根據(jù)報道，慢性阻塞性肺氣腫患者肺移植術(shù)后出現(xiàn)肺癌的發(fā)生率2.0–3.7%，而肺纖維化的患者肺移植術(shù)后出現(xiàn)肺癌的發(fā)生率為3.4–4.0%[23, 24]。目前獲得的數(shù)據(jù)還存在沖突，是否肺移植使得發(fā)生這種形式的肺癌的可能性增加，以及是否在總?cè)巳褐性谙嗨频奈ｋU因素下發(fā)生率與肺移植患者具有可比性。還有肺移植時，在患者原固有肺中發(fā)現(xiàn)有先前沒有發(fā)現(xiàn)的肺癌，這樣也使得受體復發(fā)的風險增加[23]。 在有些情況下，肺移植作為一種治療支氣管肺泡癌的手段。在這種情形下，移植肺中存在肺癌復發(fā)的高風險[25]。肺腫瘤在接受肺移植術(shù)患者體內(nèi)可以在短時間內(nèi)出現(xiàn)快速進展，[23]這種侵襲性的方式反映了宿主在免疫抑制治療后缺乏對于抗腫瘤的免疫監(jiān)控機制，或者是由于環(huán)孢霉素A在促進腫瘤生長的特異性作用[26]。單肺移植治療支氣管肺泡癌后，腫瘤有可能在存留的另一側(cè)固有肺中再次出現(xiàn)。曾有研究者報道支氣管肺泡癌患者肺移植術(shù)后的表現(xiàn)[25]，在10到48個月中，7例患者中有4例出現(xiàn)腫瘤復發(fā)[2]。B細胞性淋巴組織增生性疾病發(fā)生率以及引起的死亡率在肺移植患者中都相當高。許多研究都認為移植后淋巴組織增生性疾病(PTLD)作為肺移植患者中除圍手術(shù)期外的列第三位的死因，大約占7.9%。關(guān)于肺移植的問題，謝大夫已經(jīng)幫您總結(jié)如下：肺移植供體來源的探索與思考（發(fā)表于中國醫(yī)學論壇報）活體肺移植/活體肺葉移植的現(xiàn)狀與展望肺移植術(shù)后近期管理策略肺移植術(shù)后并發(fā)癥——近期和遠期并發(fā)癥肺移植 ——塵肺病的早期癥狀，塵肺病能活多久？晚期塵肺病...肺移植——如何選擇供體肺與配型國內(nèi)肺移植發(fā)展歷史與現(xiàn)狀肺移植 目前尚未解決問題的思考肺移植——遇到肺淋巴管平滑肌瘤病莫慌張肺移植遠期并發(fā)癥——肺移植術(shù)后腫瘤肺移植供體的解決方案——異種肺移植肺移植——什么是心肺聯(lián)合移植？肺移植需要多少錢 肺移植能活多久 成功率多少？肺移植腦死亡供體的維護，供體的選擇、評估與離體保護肺移植受體的評估、移植時機、術(shù)前檢測以及體外生存支持系...肺移植排異反應(yīng)的癥狀，排異反應(yīng)如何治療？肺移植手術(shù)質(zhì)量控制標準肺移植團隊建設(shè)——上海市肺科醫(yī)院肺移植團隊2016年01月09日3182
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