肺癌是我國最為高發(fā)的疾病之一，其發(fā)病率和死亡率居所有癌癥之首，目前已成為威脅人們健康的頭號殺手。我國目前肺癌的主要治療手段包括手術(shù)、放療、化療和靶向治療。近年來，盡管肺癌在治療手段上不斷推陳出新，但對于晚期患者，特別是無驅(qū)動基因突變的患者而言，傳統(tǒng)的治療手段相對有限，患者亟需創(chuàng)新治療來延長生存時間、提高生活質(zhì)量。 隨著腫瘤免疫治療登陸中國，我國在腫瘤治療領(lǐng)域開啟了新的篇章，為患者長期生存提供了可能。與現(xiàn)有治療方式不同的是，免疫腫瘤治療并不直接攻擊癌細胞，而是通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)來抗擊腫瘤，在一些瘤種的治療上已顯示出長期生存獲益的特點，且安全性及耐受性良好，目前在國際上已成為腫瘤治療的主要手段之一。 然而，由于腫瘤免疫治療上市時間較短，很多患者在認知上仍存在一定的誤區(qū)。上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授表示，“在臨床上，我們發(fā)現(xiàn)很多患者過度依賴于網(wǎng)上的信息，在認知和決策過程中存在著嚴重的偏差。以腫瘤免疫治療為例，很多患者將其與白介素或者提高人體免疫力相混淆，并不了解其在作用機制、治療方式和疾病管理等方面的差異性?！? 隨著2018諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒給了兩位發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫檢查點通路的科學(xué)家，免疫治療為大家所熟知。作為一種創(chuàng)新性的治療手段，在作用機制、治療方式和疾病管理等方面均不同于傳統(tǒng)治療。近期，我們很榮幸地就如何規(guī)范化使用腫瘤免疫治療的問題，采訪了上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授。 陸舜教授指出，在過去幾年里，免疫治療徹底改變了包括肺癌在內(nèi)的多種癌癥的治療現(xiàn)狀。從國外臨床研究數(shù)據(jù)來看，腫瘤免疫治療將晚期非小細胞肺癌患者的五年生存率從不足5%提升到16%左右，可以說是帶來了突破性的進展。那么，如何讓肺癌患者取得更好的生存獲益，陸舜教授認為應(yīng)該考慮以下幾個因素：一、科學(xué)的認識肺癌，明確病理分期、分型 肺癌不是一個病，而是一組病，不同類型的肺癌治療南轅北轍，所以不要跟風(fēng)盲試藥物。肺癌的科學(xué)治療建立在三個基礎(chǔ)上，第一是要明確是什么類型肺癌，第二是要明確分期，第三是要明確基因分型。 很多人都存在這樣一個認知誤區(qū)，認為肺癌穿刺不能做，或是做了會發(fā)生轉(zhuǎn)移。這種認知是錯誤的?；顧z是必須的，病理學(xué)診斷就是我們現(xiàn)代肺癌治療的基礎(chǔ)。沒有病理學(xué)診斷就沒有治療，它能夠幫助我們明確肺癌類型，為后續(xù)治療打好堅實的基礎(chǔ)。 對于早期肺癌患者，手術(shù)是最佳選擇，然而晚期肺癌患者主要是內(nèi)科治療，傳統(tǒng)的手段有化療、放療、靶向治療，也有現(xiàn)在的創(chuàng)新治療手段免疫治療。治療方式、治療藥物百花齊放，最根本的在于是否能夠有效延長患者生存期、提高生存質(zhì)量。目前，中國已經(jīng)上市的PD-1單抗藥物，在晚期非小細胞肺癌二線治療中為患者帶來了長期生存的可能，一部分病人達到了持續(xù)緩解，可以說是有了質(zhì)的飛躍，我們有望期待肺癌離慢性病不再遙遠。二、打好肺癌“組合拳” 肺癌的治療可謂是日新月異，藥物治療的進展在過去30年來“各領(lǐng)風(fēng)騷數(shù)十年”?；熢诜伟┲委熤薪y(tǒng)治了十年；后來發(fā)現(xiàn)了基因的突變，2005年左右進入了靶向治療時代。時至今日，隨著免疫治療問世，肺癌的治療開始逐漸進入打“組合拳”的治療時代。 這時候很多人會問化療、靶向治療、免疫治療三者之間到底有什么區(qū)別。打個比喻，化療就像炸彈，藥物通過血液到達全身，不論細胞好壞都會被殺傷；靶向治療就像精確導(dǎo)彈，明確定位了一個局限的范圍，殺傷力有限；而免疫治療像直接調(diào)動民眾（免疫系統(tǒng)）來抵御敵人。 但是不可否認，免疫治療作為一個特別的治療方式，具有很多和傳統(tǒng)療法不同的特征。第一個特征就是作用持久。由于免疫細胞的記憶作用，所以如果免疫治療一旦有效，通常都會非常持續(xù)的有效。第二個特征是可能存在假性進展。免疫藥物則不一樣，部分使用PD-1單抗治療的患者在治療初期，影像學(xué)檢查可能顯示腫塊暫時增大或出現(xiàn)新的腫塊，但整體病情表現(xiàn)并無加重趨勢和其他不良反應(yīng)，患者反饋癥狀改善。這時候需要專業(yè)醫(yī)生進行評估到底是疾病進展還是假性進展，是否可以繼續(xù)用藥。如果是假性進展的，就可以繼續(xù)用藥，再檢查時就會發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶縮小。第三個特征就是總體來說，相比化療，免疫治療的耐受性較好。免疫治療也存在一些毒副反應(yīng)，但相對化療而言，不良反應(yīng)發(fā)生率要低得多，且大多為輕重度。 在過去的20多年里，“靶向藥物+特定基因檢測”的治療理念已經(jīng)深入人心，免疫檢查點抑制劑卻有所差異，在二線治療中，患者不需要檢測PD-L1。這對于目前中國肺癌患者而言無疑是件大好事，因為標準化PD-L1檢測的落地于我們還有不少距離。至少在二線治療時，不會因為檢測的結(jié)果而影響患者從這種新療法中獲益的可能性。三、做好相關(guān)不良反應(yīng)的預(yù)防和處理，治療過程保持警惕之心 由于腫瘤免疫治療是通過激活人體自身免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤，由此也會引起相應(yīng)器官出現(xiàn)炎性癥狀，也就是免疫治療相關(guān)的毒副反應(yīng)。大家目前對免疫治療的特殊毒副反應(yīng)較為陌生，不像化療、靶向治療經(jīng)過時間的錘煉，醫(yī)生們對他們的不良反應(yīng)有了深刻的認識。 但值得一提的是，免疫治療引起的免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率遠低于化療，只要早期處理，絕大多數(shù)可以逆轉(zhuǎn)。就拿常見的甲狀腺功能減退來說，它通常表現(xiàn)為乏力，然而癌癥病人往往都沒有力氣，作為患者或者家屬就容易想當然，進而忽視這個癥狀。那么，在治療過程中患者及家屬應(yīng)該怎么做呢？ 首先，應(yīng)該配合醫(yī)生做好治療前評估工作，來動態(tài)觀察臟器的毒副反應(yīng)。很多患者在不知情的情況下可能會覺得我是肺癌患者，有必要檢查甲狀腺功能、心電圖嗎？確實是有必要的，除了甲狀腺之外，還包括皮膚、心、肺、內(nèi)分泌等，這些治療前評估跟治療過程當中的再評估都很重要。 其次，一旦發(fā)現(xiàn)不適癥狀及早報告、及早處理。早期發(fā)現(xiàn)的毒副反應(yīng)如果能得到及時、適當?shù)奶幚?，基本不會影響患者的正常治療，所以還是要強調(diào)病人早發(fā)現(xiàn)，早報告。當然，如果個別患者在治療中出現(xiàn)特殊的毒副反應(yīng)，建議聽取專業(yè)醫(yī)生的處理指導(dǎo)，不要因為擔(dān)心錯失免疫治療而隱瞞不報。 除了以上幾個因素，陸舜教授指出肺癌患者有藥用、用得起藥、有好藥這是所有醫(yī)生跟病人的共同期待。免疫治療進入醫(yī)保是所有醫(yī)生和病人的共同愿望。 現(xiàn)在很多藥已經(jīng)在做患者援助項目，凡是符合條件的患者在購買一段時間后會獲得免費的藥品援助，大大緩解一部分人群的經(jīng)濟壓力。當然，這只是個過渡時期，最終我們希望免疫治療藥物能夠進入醫(yī)保。最后，陸舜教授總結(jié)到：目前，肺癌仍然是我國發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，但也需要看到肺癌治療在過去30年間的突破性進展。如何合理組合使用這些藥物，我們應(yīng)當從認識疾病開始，合理用藥、有效規(guī)避藥物毒副反應(yīng)，爭取把肺癌真正變成慢性疾病。大家要對未來充滿信心，要知道肺癌已經(jīng)不再是一個致命的病，肺癌變成慢性病已不再遙遠。

醫(yī)生建議做基因檢測，找到基因檢測公司后，他們給出眾多套餐自行選擇，價格從幾千塊到幾萬塊，有的做2個基因，有的做10個，還有的多達30個......對于患者而言，基因檢測往往發(fā)生在初診后不久，當時很難搞清楚每個基因靶點對疾病治療的意義，無從選擇。如果一味地選擇檢測項目單一的基因檢測，往往會擔(dān)心會指導(dǎo)價值不足耽誤了病情，可如果檢測項目過多，高昂的檢測費用又實在讓人捉襟見肘。一基因檢測不是越多越好《美國醫(yī)學(xué)會雜志·腫瘤學(xué)》（JAMA Oncology）最近發(fā)表的關(guān)于肺癌基因檢測的研究文章，對于基因檢測靶點的選取或許能給大家一些提示。在這篇題名為“社區(qū)腫瘤學(xué)背景下晚期非小細胞肺癌患者的廣泛基因組測序與生存率的關(guān)系”的文章中，作者比較了以下兩種患者的臨床結(jié)果：接受廣泛基因組測序的晚期非小細胞肺癌患者：患者在三線治療前檢查過超過30種基因靶點對照組患者：僅接受EGFR突變和/或ALK重排這兩種常規(guī)檢測按一般的理解，當然是檢查得越多效果越好才對吧？可研究結(jié)果卻差強人意。研究發(fā)現(xiàn)，廣泛的基因組測序并沒有顯著地降低患者12個月死亡率：12個月的死亡率，廣泛基因組測序為41.1%，常規(guī)測試為44.4%。如此一來，作為患者，我們究竟該如何選擇呢？根據(jù)這項最新研究，至少我們知道了，毫無原則地選擇多種靶點進行檢測在目前其實意義不大。但是如果只檢測兩種靶點（EGFR突變和ALK重排）可能也太少了，對于與生命賽跑的我們還是應(yīng)該在一次檢測中盡可能的獲取足夠的信息。幸好NCCN（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)，美國21家頂尖腫瘤中心組成的非營利性學(xué)術(shù)組織，權(quán)威治療指南發(fā)布機構(gòu)）指南給了我們明確的提示，就讓我們來看看它是怎么說的吧。二根據(jù)NCCN指南明確指出需要檢測的基因作為腫瘤學(xué)臨床實踐的“圣經(jīng)”，NCCN對于臨床分子腫瘤學(xué)的關(guān)注可謂是非常高的，在每次翻新的過程中都不忘把最新的靶向治療、免疫治療等新療法扯進來，而且這些療法的應(yīng)用都有2B以上的臨床研究作為支持，所以非常為臨床醫(yī)師重視。NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南（2018.V1）中對于“分子診斷與靶向治療原則”（NSCL-G）明確指出的8種基因靶點包括：1EGFR 突變：包括常見敏感突變、少見敏感突變、極少見敏感突變、耐藥突變?nèi)?，分別可應(yīng)用不同的TKI靶向藥物2ALK重排：ALK-EML融合最為常見，克唑替尼、艾樂替尼是較為常用的靶向藥物3ROS1重排：口服ROS1 TKI靶向藥克唑替尼有效4BRAF V600E：可用達拉菲尼、曲美替尼5PD-L1：免疫組化檢測陽性者可使用相應(yīng)的免疫療法6MET擴增：克唑替尼7RET重排：卡博替尼8HER2突變：Ado-曲妥珠單抗根據(jù)NCCN治療指南的需要，咱們在選用基因檢測的時候可要認真看清楚是不是包括以上8個靶點，千萬不可錯過。另外，三個國際肺癌組織（CAP/IASLC/AMP）聯(lián)合發(fā)布更新的2018版指南肺癌患者分子檢測指南將肺癌的分子標志物分為3類：1. 必須檢測的分子標志物：包括EGFR，ALK和ROS1，對于腫瘤組織中含有腺癌成分的肺癌患者，要進行常規(guī)檢測。2. 應(yīng)該檢測的分子標志物：包括BRAF，MET，HER2，KRAS和RET，大的靶向測序應(yīng)該包括這些基因，檢測結(jié)果可以指導(dǎo)患者參加臨床試驗，但對于只能進行單基因檢測的實驗室，不推薦常規(guī)檢測。3. 正在研究中的潛在分子標志物：目前不推薦臨床常規(guī)檢測。兩個指南的內(nèi)容可以說在一定程度上市相契合的。三與臨床療法結(jié)合的肺癌基因檢測靶點研究人員在2014年即對肺腺癌相關(guān)的異常基因及其在肺腺癌中的發(fā)生率做出了如下統(tǒng)計：根據(jù)目前可選用檢測的基因靶點，咱們大致可以將其分為以下幾類：1.有明確的靶向藥可用主要就是上面第一部分中提到的幾類，這類基因靶點因為有著明確的治療方案指導(dǎo)意義，因此在進行基因檢測時應(yīng)當盡量包含進去，若你選用的基因檢測產(chǎn)品沒能一次包含這些位點，極有可能在將來還要重新加做，所以要盡量提前準備好。2.指導(dǎo)常規(guī)化療效果與預(yù)后評估沒有基因突變，導(dǎo)致不可使用靶向治療的患者，仍可以做基因檢測為患者的病情評估，為后續(xù)的放化療選擇提出指導(dǎo)意見的基因位點。主要集中在TP53、ERCC1、BRCA1、RRM1等基因位點方面。比如：ERCC1基因高表達的患者會較大概率出現(xiàn)對順鉑的耐藥RRM1則比較容易引起吉西他濱的耐藥BRCA1的低表達或突變與紫杉醇的耐藥有關(guān)3.有正在研究中的新療法目前腫瘤的生物靶向治療是研究的重點，除了尚在實驗室研究階段的基因靶點外，尚有大量基因靶點進入臨床研究階段，對于患者而言則可據(jù)此選擇基因檢測項目已明確自身是否符合某項臨床試驗的要求。另外，隨著靶向藥的日新月異，每年FDA都會批準很多新的靶向治療藥物進入市場，在此之前做好基因檢測的準備也許也是選擇多項標記物的一個原因。編后總的來說，在基因檢測項目選取方面，當然還是首先考慮有針對性治療方案的幾個靶點，這其中不可忽略的是EGFR突變、ALK重排等，除此之外，還應(yīng)按照NCCN的要求選取約6~8種新出現(xiàn)的標記物為將來可能出現(xiàn)的新狀況做好準備。這樣一來，在進行基因檢測時，按照指南的要求有針對性選取大約10個左右的標記物應(yīng)該是一個合適的選擇。當然，如果經(jīng)濟方面允許，或者考慮參加臨床試驗的需要，選做更多項目也不失為一個明智的選擇。畢竟能用來做基因檢測的組織有限而寶貴，如果能夠一次多做一些標記物可以讓我們有更多選擇的余地。

在癌癥治療領(lǐng)域，“精準醫(yī)療”的概念已經(jīng)非常熟悉。對于癌癥病人，自從十多年前靶向藥物出現(xiàn)，“精準醫(yī)療”就開始進入大眾視野：根據(jù)病人基因特點，而使用對應(yīng)的藥物和治療方式。 想要了解病人基因特點，就必須得進行基因測序。在未來10到20年，癌癥治療仍然會是基因測序的第一大市場。測序技術(shù)在癌癥診斷，遺傳檢測，和療效監(jiān)測上都有廣泛應(yīng)用，但對于普通人來說，可能還有很多疑問，這里我們就來談?wù)劥蠹易钪饕膸讉€困惑：哪些患者需要做基因檢測？以肺癌為例，并不是所有肺癌都推薦做基因檢測。對于小細胞肺癌，基因突變類型通常沒有對應(yīng)的靶向藥物，因此往往不會第一時間推薦測序。但如果被診斷為肺腺癌，尤其是如果患者不吸煙，那么目前的指南是推薦盡快做基因檢測的。原因是這部分患者中EGFR和ALK兩個基因突變概率很高，有很大可能性使用對應(yīng)的靶向藥物。如果符合使用靶向藥物的條件，那么比起化療來說，副作用會更小，療效會更好。選擇哪種基因檢測方案性價比最高？對于癌癥病人，有測序價值的基因應(yīng)該滿足兩個條件：1. 是該癌癥種類里面有的突變基因；2. 能預(yù)測靶向藥物效果。因此，以為基因測的越多越好，這是不對的。比如，對于肺癌病人，最需要測序的基因只有寥寥幾個：EGFR，ALK，ROS1，KRAS等。這些基因都是肺癌中常突變的基因，而且能明確指導(dǎo)靶向藥物使用。前三個基因，EGFR，ALK和ROS1，都有針對的靶向藥物，它們的突變可以直接指導(dǎo)治療。KRAS效果相反，它的突變能預(yù)測病人對目前的肺癌靶向藥物，比如易瑞沙，克唑替尼等是不響應(yīng)的。因此，測KRAS基因突變的主要價值，不是找靶向藥物來用，而是避免病人使用昂貴但肯定無效的靶向藥物。很多基因和癌癥關(guān)系密切，如果不滿足這兩點，肺癌病人就沒必要測。比如BRCA基因，它在乳腺癌和卵巢癌中突變很多，但在肺癌中極少，不滿足第1個條件。再比如SMARCA4基因，突變在肺癌中常見，但沒有針對性藥物，也沒有預(yù)測藥物療效的價值，因此知道了突變也沒什么意義。像這類的基因，對于肺癌患者完全沒必要測。目前，對于非小細胞肺癌患者來說，有兩套主要方案：1．用傳統(tǒng)方法（測序或蛋白檢測），先檢測EGFR基因，然后檢測ALK基因，如果兩者都沒有，再考慮檢測別的基因。2．用新一代基因測序技術(shù)，同時檢測幾十個甚至上百個癌癥相關(guān)基因。這兩種方案各有利弊。第一個方案使用傳統(tǒng)方法，最大的優(yōu)勢是它比較便宜。由于中國肺腺癌中超過一半的患者是攜帶EGFR和ALK兩個突變之一，這種方案性價比較高。所以，如果患者屬于肺腺癌，而且經(jīng)濟條件不好，這種方案是不錯的選擇。第二個方案使用新一代測序技術(shù)，最大優(yōu)勢是覆蓋面大，一次就能綜合了解情況，但它目前比第一種方案昂貴。當然，隨著新測序技術(shù)越來越便宜，最終第一個方案肯定會被取代，但目前，還是二者共存。基因檢測用什么樣品做？做基因檢測，是檢測腫瘤細胞的突變，因此需要獲取腫瘤細胞。臨床上通常有三種方式：1.手術(shù)中（或胸腹水中）得到腫瘤樣品。2.穿刺活檢樣品。通常是在局部麻醉下，使用很細的針刺入疑似腫瘤，來獲取少量細胞用于分析。這樣創(chuàng)傷很小，可以避免不必要的手術(shù)，對患者影響小。3.“液體活檢”。主要是指通過分析血液里的癌細胞或者癌細胞釋放的DNA進行分析，判斷癌癥突變類型。這之所以能成功，是因為晚期癌細胞，或者癌細胞的DNA，會經(jīng)常跑到血液里面，現(xiàn)代技術(shù)有可能把它們捕獲，進行分析?！耙后w活檢”是目前最熱門的技術(shù)之一，最大的優(yōu)點是無創(chuàng)，風(fēng)險小，而且可以反復(fù)多次取樣，但目前的準確性還是不如直接采集腫瘤樣品。“二次基因檢測”有必要嗎？有些患者誤以為，基因檢測患病后做一次就夠了，其實不然。如果腫瘤復(fù)發(fā)或耐藥，醫(yī)生很可能會推薦再一次做基因檢測。根本原因，是這時候的腫瘤很可能和治療前的腫瘤不一樣，可能具有完全不同的突變。搞清楚復(fù)發(fā)或耐藥腫瘤是否不一樣，以及哪里不一樣，對指導(dǎo)新的用藥方案非常重要。比如，使用第一代EGFR靶向藥物的EGFR突變肺癌患者，平均1年左右，會產(chǎn)生耐藥性，需要換新療法。耐藥的原因往往是癌細胞發(fā)生了新的基因變化，但每個患者的變化是不同的，這就需要二次基因檢測來驗證和區(qū)分。其中一半患者是由于EGFR基因出現(xiàn)了新的T790M突變，如果二次基因檢測發(fā)現(xiàn)了這種突變，使用第三代EGFR靶向藥物效果會很好。但如果不是這種突變，那就得考慮別的療法，比如化療或者嘗試臨床試驗中的新藥?；驕y序正在迅速改變癌癥診斷和治療，但患者和家屬，應(yīng)該盡量學(xué)習(xí)理解每一個基因測序的價值，不要盲目亂測。同時，也要對測序結(jié)果有著正確的期望值。