1987年法國學者Chamot[1]首次提出用SAPHO描述一組包含多種血清陰性骨關節(jié)病及與其相關聯的皮膚損害的臨床疾病，包括：滑膜炎（synovitis)，痤瘡（acne），膿皰?。╬ustulosis），骨肥厚（hyperostosis)，伴或不伴有多病灶無菌性骨髓炎的骨炎（osteitis）,目前已有超過50種命名來定義這類疾病。1960年起陸續(xù)出現皮膚受損同時伴發(fā)骨損害的病例報道，皮膚損害包括掌跖膿皰?。≒almoplantar pustulosis，PPP）、嚴重的痤瘡（severe acne，SA）、化膿性汗腺炎（hidradenitis suppurativa）等，骨損害主要影響前上胸壁（anterior chest wall，ACW），也可以影響外周關節(jié)、骶髂關節(jié)等其他骨骼系統(tǒng)。至2009年全球文獻僅報道450余例[2]，歐洲報道高加索人發(fā)病率不超過1/10000[3]；而日本報道的發(fā)病率在0.00144/100000[4]，目前我國臨床醫(yī)生對本病認識不足，多為個例報道，發(fā)病率尚不得而知。SAPHO綜合征的疾病分類仍是一個有爭議的問題，有學者從骨活檢及皮膚組織分離出痤瘡丙酸桿菌（Propionibacterium acnes），認為感染可能是誘因，觸發(fā)機體自身非特異性的T細胞免疫反應異常激活，以清除治病微生物，引起持續(xù)的炎癥狀態(tài)，造成炎性細胞因子白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-8（IL-8）、抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）高表達，從而造成非特異性的炎性損傷[5、6]；一些學者將其納入血清陰性脊柱關節(jié)病的一部分[7]；還有學者認為該癥是一種與多基因紊亂相關的自發(fā)性炎癥性骨炎[8]。鑒于本病臨床上少見，病因尚不明確，缺乏大樣本的臨床對照研究，對該病的治療仍然是經驗性治療，偶有小樣本的臨床試驗，至目前為止，缺乏統(tǒng)一的標準和指南，治療的目標主要是緩解系統(tǒng)癥狀?？股?、非甾體抗炎藥（NSAID）、糖皮質激素、改變病情抗風濕藥（DMARDs）、抗腫瘤壞死因子-α拮抗劑、雙膦酸鹽、中醫(yī)藥和外科手術都有用于治療本病的報道。本文對該癥的治療方法及進展做以下綜述。一、抗生素根據痤瘡丙酸桿菌感染的假說，抗生素藥物的應用，特別是林可霉素、四環(huán)素類、大環(huán)內脂類藥物治療下頜骨受累的患者取得了較好的臨床療效[9]。來自法國[10]和意大利[11]的報道也指出，部分患者從抗生素治療中獲益。近期一項德國的研究發(fā)現[12]，27例SAPHO綜合征患者中，14例骨活檢均發(fā)現痤瘡丙酸桿菌，另外13例沒有進行骨活檢，均給予16周的抗生素治療（包括阿奇霉素、克林霉素、強力霉素），16周后發(fā)現皮膚和骨損害的活動性均明顯下降；從16周到28周停用抗生素，疾病再次復發(fā)；并且第1周與第28周比較，無顯著性差異。提示應用抗生素治療期間，病情似乎得到了控制，停用抗生素后病情復發(fā)，考慮SAPHO綜合征可能屬于需要長期治療的炎癥性關節(jié)病范疇。目前大多學者認為抗生素能減輕疾病活動，可能是由于本病自發(fā)緩解的過程，并沒有證據表明抗生素在治療本病時有明顯的轉折點，也不能證明其有效。目前越來越多的研究也認為本病感染可能是個誘因，真正的機制在于免疫功能異常激活，因此需要進一步的免疫抑制治療。二、非甾體抗炎藥、糖皮質激素和改變病情抗風濕藥非甾體抗炎藥通常作為一線治療，但有至少半數的患者疼痛不能緩解，不能阻止病情進展[11]。對于非甾體抗炎藥不能控制的病例，通常需要二線治療，包括糖皮質激素和改變病情抗風濕藥?？诜瓣P節(jié)腔內注射糖皮質激素，通常會有明顯效果[10]，但有些患者也只是部分緩解，甚至不緩解。有些患者需要口服大劑量糖皮質激素次才能緩解，但長期應用會引起庫欣綜合征等副作用，而且在糖皮質激素減量或停藥的過程中常出現復發(fā)，這類病例就需要應用改變病情抗風濕藥，如甲氨蝶呤、羥基氯喹、柳氮磺吡啶、金化合物、D-青霉胺、硫唑嘌呤、來氟米特等作為二線治療。目前已取得一定的療效，2011年Zhao 等[13]對上述藥物用法和用量做了總結（見表1）。但仍有一些患者經過一、二線治療方案無效，稱為難治性SAPHO綜合征。三、腫瘤壞死因子-α拮抗劑對于難治性SAPHO綜合征，多主張使用抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑作為三線治療，目前上市的類型，包括英夫利西單抗（商品名類克）、依那西普（商品名益賽普）、阿達木單抗（商品名修美樂），而且越來越多的個例報道，也印證了其療效。2012年Garcovich等[14]總結了近年16篇個例報道，共有32例患者應用TNF-α拮抗劑（見表2），均取得明顯療效。目前認為TNF-α拮抗劑多能迅速緩解癥狀，Ben等[15]報道的 25例SAPHO綜合征的患者（22例用英夫利西單抗、2例用依那西普、1例用阿達木單抗），治療1次緩解率為64%（16/25），治療2次緩解率為28%（7/25）；但也有TNF-α拮抗劑治療SAPHO無效的個例報道 [16]。大多數患者可以緩解骨痛，但需要持續(xù)治療。針對骨損害，目前只有少部分病例進行治療前后的影像學對照，有學者認為長期應用能改善骨損害病變。但也有研究顯示[17]，即使臨床疾病無活動的表現（骨痛完全緩解），并且持續(xù)應用TNF-α拮抗劑，骨損害還是會持續(xù)存在，甚至出現新發(fā)的骨損害。皮膚損害在治療初期會迅速緩解，并且在多個病例中觀察到了持續(xù)緩解[15]。需要注意的是，TNF-α拮抗劑治療后可以出現新發(fā)皮疹，皮疹可表現為多形紅斑、皮膚血管炎、青苔樣皮疹、環(huán)形肉芽腫、濕疹樣皮疹。意大利學者[18]發(fā)現英夫利西單抗治療SAPHO綜合征，對掌跖膿皰病不如對骨關節(jié)改善好，甚至可加重皮疹。推測可能是因為在應用TNF-α拮抗劑后痤瘡丙酸桿菌被激活，使皮膚膿皰病加重。因此聯合應用抗生素治療，可能是合理的解決方案[19]。此外，3種類型的TNF-α拮抗劑在治療中也存在個體化差異，也就是說，若一種TNF-α拮抗劑治療效果不好，換用另一種類型治療患者仍有可能獲益。對于難治性SAPHO綜合征，建議首選TNF-α拮抗劑作為三線治療藥物。四、雙膦酸鹽SAPHO綜合征由于存在骨炎、滑膜炎、骨肥厚等表現，提示病程中存在高速率的骨重塑。研究證實雙磷酸鹽具有抑制骨吸收及抗炎的作用：一方面，雙膦酸鹽具有高親和力的骨礦化機制和持久、強效的抗破骨細胞的作用；另一方面，體外實驗證明，雙膦酸鹽能減少促炎性細胞因子，如白介素1β、TNF-α和白介素6的分泌。一些小樣本的研究顯示，靜脈應用雙磷酸鹽，特別是氨羥二磷酸二鈉（Pamidronate），可以有效緩解骨痛。2009年Colina等[20]對氨羥二磷酸二鈉治療SAPHO綜合征進行了總結（見表3），總結了67例SAPHO綜合征的患者，應用雙膦酸鹽治療骨損害的緩解率為80.6%，并推薦在治療難治性SAPHO綜合征時，給予氨羥二磷酸二鈉60毫克/天、連續(xù)3天的靜脈注射，多數患者對治療反應很快，個別患者需要重復治療。對于骨重塑的指標——特別是血清骨膠原C末端肽（serum cross laps，sCTX），在治療前水平升高，治療中有顯著的下降，可能是治療反應良好的表現[21]。有意思的是，在雙磷酸鹽治療過程中，皮膚的損害也會好轉[15]，但也有不一致的報道[20]。對于靜脈注射雙磷酸鹽的SAPHO綜合征患者，可能出現的藥物副作用包括發(fā)燒、流感樣癥狀，甚至出現腎功能受損，近期有研究表明口服雙磷酸鹽同樣有效[22]。五、中醫(yī)藥中醫(yī)對本病的報道尚不多 [23-25] ，多數學者認為[23、24]氣血失和，濕熱毒邪浸淫肌膚，發(fā)為膿皰瘡；流注關節(jié)，導致關節(jié)腫痛；治療上多以清熱利濕，涼血解毒為大法。董振華教授依據經絡理論認為[25]，SAPHO綜合征的骨關節(jié)病變主要累及前上胸壁、頸背、脊柱和骶髂關節(jié)等部位，均為太陽經和少陽經循行部位，認為病機為太少兩感、營衛(wèi)氣血失調，方用柴胡桂枝湯和解樞機、調和營衛(wèi)、通利氣血取得了一定療效。本文作者報道了我院收治的12例SAPHO綜合征，其中4例患者曾加用中藥治療，癥狀均有所改善，提示中藥有望作為本病治療的新方法[26]。六、外科手術既往很多SAPHO綜合征的患者進行了外科手術治療，包括去皮質術、碟形手術及受損骨的部分或全部切除術，但只有個別局灶骨受累的病例報道提示患者從手術中獲益[27]。目前不推薦行手術治療，因為會有很高的復發(fā)率[27]。但當下頜骨受累，出現嚴重的功能受限和感覺喪失時，可考慮行手術治療[28]。七、小結基于以上的文獻報道，本文作者認為，對SAPHO綜合征的治療，可以考慮選用非甾體抗炎藥（NSAID）作為一線藥物，糖皮質激素和改變病情抗風濕藥（DMARD）作為二線藥物；難治性SAPHO綜合征可以選用抗腫瘤壞死因子-α拮抗劑和雙膦酸鹽作為三線藥物；抗生素對本病的治療效果不明確，但在應用抗腫瘤壞死因子-α拮抗劑治療時，可考慮加用預防性抗生素治療；還可以考慮聯合應用中醫(yī)藥治療；不推薦進行外科手術，但當下頜骨受累，出現嚴重功能的受限和感覺喪失時，可考慮手術治療。

1961年Windom等首次發(fā)現了骨骼肌肉疾病與聚合性痤瘡之間存在著聯系。1978年Bjorksten等認為慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis．CRMO)與掌跖膿皰病之間存在著聯系。1987 年Chamot等分析了85 例患者臨床資料后，首次提出以SAPHO 綜合征來命名一組特殊的癥候群：滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、骨炎（synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis，SAPHO），包括骨關節(jié)損害，伴有或不伴有皮膚損害。2009年[1]全球文獻僅報道450余例；目前我國個例報道20余例；隨著對本病認識的加深，病例數也會越來越多，本文對SAPHO做以下綜述，以期待大家能更好的認識本病。一、流行病學、發(fā)病機制及組織病理目前尚缺乏大規(guī)模的流行病學研究，文獻報道多來自歐洲和日本，歐洲報道[2]高加索人不超過1/10000；而日本報道[3]的發(fā)病率在0.00144/100000。因病例數少，缺乏大樣本的臨床報道，Hayem等 [4]報道120例，發(fā)病年齡多在30歲以前，女性多見；而Yabe等[5]報道的11例的發(fā)病年齡多在中年?？紤]可能因人種不同，發(fā)病率和發(fā)病年齡也不盡相同。對于本病的發(fā)病機制尚不明確。有兩種假說：一種認為本病可能是在遺傳背景下，痤瘡丙酸桿菌感染誘導體液免疫和細胞前炎癥反應激發(fā)SAPHO綜合征；另一種[6]認為SAPHO 綜合征屬于血清陰性脊椎關節(jié)病，與血清陰性脊椎關節(jié)病相似，特別是銀屑病關節(jié)炎，以血清類風濕因子陰性、相對高發(fā)的骶髂關節(jié)炎、脊柱病變?yōu)樘攸c，但兩種假說均未得到證實。針對第一種假說目前研究較多，首先認為本病可能存在某種基因或在某種遺傳背景上發(fā)生。2002年Golla等[7]在CRMO大鼠模型中發(fā)現了一個突變基因，該基因位于18號染色體上，與機體的免疫反應及凋亡等有關，并發(fā)現該基因突變是大鼠CRMO的發(fā)生的重要原因，推測該基因可能是SAPHO潛在遺傳的基礎。2008年Ferguson等[8]研究一個具有SAPHO綜合征樣表型的家族，結果提示本病是在一定基因背景下的天然免疫異常性疾病，提示本病具有遺傳易感性。其次，感染誘發(fā)免疫反應，可能是導致發(fā)病的重要原因。近幾年有多篇文獻[9-12]報道已從SAPHO綜合征患者分離出痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)，認為痤瘡丙酸桿菌感染，能夠觸發(fā)機體自身非特異性的T細胞免疫反應異常激活，來消除治病微生物，引起持續(xù)的炎癥狀態(tài)，造成炎性細胞因子IL-1、 IL-8、TNF-a高表達，從而造成非特異性的炎性損傷。臨床上從患者下頜骨病灶中發(fā)現TNF-a高表達．并且TNF-a拮抗劑治療有效，也為該觀點提供了依據。SAPHO綜合征病理特征無特異性。急性期骨活檢以水腫為主要特征，伴有大量的多核中性粒細胞和漿細胞，并有顯著骨膜炎；慢性期以骨質硬化、纖維化為主要特征。部分病例中可培養(yǎng)出痤瘡丙酸桿菌。皮膚活檢以假性膿腫為特征，細菌培養(yǎng)陰性[12]。 二、臨床表現、影像學、實驗室檢查臨床上主要包括皮膚改變和骨骼關節(jié)改變[2.4.13-15]。骨骼關節(jié)特征性改變是骨炎和骨肥厚。臨床上主要表現為受累處的疼痛及活動受限。以胸骨、鎖骨、胸鎖關節(jié)、肋骨受累最為多見，在70-90%，表現為前上胸壁處疼痛；脊柱、骶髂關節(jié)、長骨和扁骨等處也可受累。典型的皮膚改變主要為膿皰病和座瘡。膿皰病以女性為主，掌跖部膿皰?。ū憩F為手掌和腳掌的黃色皮內無菌膿皰）多見，膿皰性銀屑病較少見。嚴重的座瘡，以男性多見，可表現為聚合性痤瘡（conglobata）、暴發(fā)性痤瘡（acne fulminans）、化膿性汗腺炎（hidradenitis suppurativa）等。皮膚改變和骨骼關節(jié)改變可同時發(fā)生,也可發(fā)生在骨骼關節(jié)改變之前或之后（相距幾月到數年不等），甚至有些病人始終也無皮膚的改變，所以為診斷本病提供很多難度。長期病程可導致鎖骨和肋骨肥厚，甚至融合，還可壓迫鄰近神經、血管結構引起肢疼痛和水腫，稱“胸出口綜合征”?？砂榘l(fā)炎性腸病，發(fā)病率約在8%[4. 14]，以克羅恩病多見。影像學檢查是發(fā)現骨骼損害的主要方法[13-15]，主要表現為骨質增生和骨炎，主要特點是由慢性骨膜反應和皮質增生引起的骨肥厚。（1）前上胸壁：前上胸壁是最容易受累的部位，發(fā)生率在60-95%，也是本病特征性表現。臨床上如果懷疑SAPHO，應盡早行核素全身骨掃描檢查，99Tcm-MDP全身骨掃描能夠早期較發(fā)現骨質的破壞，國外報道[16]敏感性可達88%。骨掃描提示前上胸壁異常放射性濃聚灶，典型的圖像為“牛頭”征（同時有胸骨柄體連接與雙側胸鎖關節(jié)和第一肋胸連接的受累，病變的雙側胸鎖關節(jié)和第一肋胸連接相當于牛角，胸骨柄相當于牛顱骨的上半部）。我國資料[17]敏感性為94%，但典型牛頭征僅20%。（2）脊柱關節(jié)：脊柱是第二受累的部位，發(fā)生率在32-52%。臨床上以胸椎受累最為多見，其次是腰椎、頸椎。孤立的椎體受累最為常見，發(fā)生率約為58%，但也可見多發(fā)連續(xù)性受累的情況。影像學主要有以下特征：椎體邊角侵蝕，椎體終板侵蝕、硬化，椎旁骨化，椎間隙變窄，椎體楔形變等。（3）骶髂關節(jié)：骶髂關節(jié)受累發(fā)生率在13-52%，通常為單側發(fā)病，多表現為髂骨側的骨質硬化和骨肥厚，也可出現侵蝕性改變，如發(fā)現中度的單側發(fā)病的骶髂關節(jié)炎，臨床上應高度懷疑SAPHO綜合征，也可以鑒別血清陰性脊柱關節(jié)病。（4）其他：長骨病變發(fā)生率在30%，好發(fā)于年輕人和小孩，多發(fā)生在股骨遠端和脛骨近端，腓骨、肱骨、尺骨和橈骨也可受累。扁骨病變發(fā)生率在11%，多發(fā)生在下頜骨和髂骨，下頜骨損害通常表現為單側的骨硬化，可伴廣泛的骨膜反應，周邊軟組織水腫引起痛性腫脹，可累及顳下頜關節(jié)；髂骨的病變往往與骶髂關節(jié)病變同時存在。實驗室檢查多無明顯的特異性。類風濕因子、抗核抗體均陰性。可表現為血白細胞的輕度升高；血沉、C反應蛋白升高；可伴有輕度貧血及血清IgA輕度升高；HLA-B27可以陽性[2]。三、診斷標準、鑒別診斷、治療和預后目前國際上關于SAPHO的診斷標準，尚未達成共識。1994年Kahn MF 和Khan MA[2]提出SAPHO 綜合征的3 個診斷標準：（1）多病灶的骨髓炎，伴有或不伴有皮膚表現；（2）急慢性無菌性關節(jié)炎，伴有膿皰性銀屑病、掌跖膿皰病或痤瘡；（3）無菌性骨炎伴有一種特征性的皮膚損害。滿足3 個條件之一即可診斷為SAPHO綜合征。多數文獻也按照此標準，但對于早期診斷，特別是針對無皮膚改變的病人，這個標準過于嚴格。2003年ACR年會上Kahn MF做了以下修訂；符合以下任意一條：（1）骨和（或）關節(jié)病伴有掌跖膿皰??；（2）骨和（或）關節(jié)病伴有嚴重型座瘡；（3）成人孤立的無菌的骨肥厚或骨炎（痤瘡丙酸桿菌除外）；（4）兒童慢性復發(fā)性多造型骨髓炎；（5）骨和（或）關節(jié)病伴有炎性腸病。但同時要除外反應性關節(jié)炎和腫瘤骨轉移，即可診斷為SAPHO綜合征。本病鑒別需從骨感染性疾病、腫瘤骨轉移、強直性脊柱炎、彌漫性特發(fā)性骨肥厚癥、類風濕關節(jié)炎等多種疾病相鑒別。骨感染類疾病往往在骨質破壞區(qū)內常有死骨和軟組織形成。腫瘤骨轉移，通常影像學檢查可以發(fā)現原發(fā)灶。強直性脊柱炎，多發(fā)生在青年男性，HLA-B27陽性，多無皮膚改變，通常不累計胸骨、鎖骨及胸鎖關節(jié)。彌漫性特發(fā)性骨肥厚癥，頸、胸、腰椎受累并有骨橋形成時易與SAPHO相混淆，然而彌漫性特發(fā)性骨肥厚癥很少伴有皮膚病變和骨髓炎。類風濕關節(jié)炎,多以外周對稱性小關節(jié)受累為主，類風濕因子陽性，多不難鑒別。鑒于本病臨床上少見，病因尚不明確，治療上多為經驗性治療及小樣本的臨床試驗，缺乏統(tǒng)一的標準和指南。治療的目標應本著緩解病人的系統(tǒng)癥狀，而不能單憑影像學異常。非甾體抗炎藥（NSAID）通常作為首選對癥治療藥物，但效果反應不一。根據痤瘡丙酸桿菌感染的假說，抗生素藥物的應用，特別是林可霉素、四環(huán)素類、大環(huán)內脂類藥物治療下頜骨受累的病人取得了臨床較好的療效[18]。針對本病可能引起的免疫應答，糖皮質激素和改變病情抗風濕藥（DMARD）：如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、環(huán)孢素A、沙利度胺等也可見報道可取得良好療效[19-20]。針對臨床觀察到的抗腫瘤壞死因子- a的高表達，抗腫瘤壞死因子-a拮抗劑也表現出良好的臨床療效[21、22]。二磷酸鹽因能抑制破骨細胞，目前也越來越多的應用到本病，也取得了一定的療效[23、24]。目前多不主張外科手術治療，因為單純的骨皮質的剝除術，術后復發(fā)率很高。目前對于本病的預后，還缺乏大樣本長期的臨床觀察。但目前認為本病多預后良好，Hayem等[4]觀察的120例病人中，沒有出現嚴重骨骼關節(jié)并發(fā)癥或殘疾的。Colina M等[14]觀察的71例病人長期隨訪中，也僅只有2例出現骨骼關節(jié)的并發(fā)癥。四、展望SAPHO綜合征由于臨床表現的不特異性，影像學特征的多樣性，以及對本病的缺乏認識，早期診斷較為困難，需要皮科、內科、放射科、外科醫(yī)生綜合分析，準確及時的診治，避免不必要的有創(chuàng)檢查和手術。治療上缺乏大樣本的隨機雙盲對照的臨床試驗，糖皮質激素和DMARD的副作用也被很多患者顧慮；抗腫瘤壞死因子-a拮抗劑藥物的長期治療，還有待觀察；中醫(yī)藥目前對治療本病也取得一定的療效[25]，有望對本病的治療做進一步補充。參考文獻：[1]Huber CE, Judex AG, Freyschmidt J, et al. 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抗腫瘤壞死因子-α拮抗劑在SAPHO綜合征治療中的應用李忱李菁董振華劉晉河[摘要]目的：SAPHO綜合征屬罕見病，尚缺乏統(tǒng)一的治療方案，本文旨在探討抗腫瘤壞死因子-α拮抗劑在本病治療中的作用。方法：對8例難治性SAPHO綜合征患者的臨床資料、治療及轉歸進行分析并復習相關文獻。結果：8例患者均為女性。7例表現為掌跖膿皰病，1例無皮膚損害。骨關節(jié)受累中上胸壁處受累8例，外周關節(jié)受累6例，骶髂關節(jié)受累6例，脊柱關節(jié)受累2例。8例患者均給予非甾體抗炎藥（NSAID），糖皮質激素或（和）改變病情抗風濕藥（DMARD）或（和）雙磷酸鹽，癥狀均無改善，后加用抗腫瘤壞死因子-α拮抗劑，癥狀均改善。但在治療過程中，1例出現皮疹加重，1例出現頜下腺炎；4例停藥后復發(fā)；3例配合中藥治療，癥狀均不同程度改善。結論：抗腫瘤壞死因子-α可顯著改善SAPHO綜合征的癥狀，但個別患者出現皮疹加重，有潛在的感染風險，且停藥后易復發(fā)；中醫(yī)藥治療本病有一定作用，有望成為治療本病的新方法。[Abstract]Objective Synovitis, acne, pustulosis,hyperostosis, osteitis (SAPHO) syndrome is a very rare disease and still lack standardizedtherapy. We analyzed the clinical efficacy of anti-tumor necrosis factor-α (TNF-α)inhibitor therapy in treatment of SAPHO syndrome.Methods We analyzed 8 patients with refractorySAPHO syndrome treating with anti-TNF-α inhibitors, and reviewed cases treatingwith anti-TNF-α inhibitors reported in the literature. Results 8 patients were all female: 7 ofthem had palmoplantar pustulosis, the other one was free of skin lesions．Their osteoarticular manifestations included anterior chest wall involving in 8patients，peripheral joints involving in 6 patients, sacroiliac joints involving in 6patients, and vertebral joints involving in 2 patients. All patients were treated with non-steroidalanti-inflammatory drugs (NSAIDs) as the first-line therapy, and corticosteroid and/ordisease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) as the second-line drug, butthe symptoms cannot be ameliorated. Patients received anti-TNF-α inhibitors as the third-line therapy, and each of them had their symptomsimproved. During the treatment of anti-TNF-α inhibitors, skin rash of 1patient aggravated, and 1 patient developed submandibular sialadenitis. 4patients had disease relapse after cessation of anti-TNF-αinhibitor therapy. 3 patients received Chinese traditional medicine asadditional therapy, and had symptoms improved further.Conclusion Anti-TNF-α inhibitors canameliorate symptoms of SAPHO syndrome patients significantly, but skin rash insome patients aggravate during the treatment. The risk of infection is the mostpotential side-effect of anti-TNF-α therapy. Relapse of disease is not unusualafter the cessation of treatment. Chinese traditional medicine is proved to bevalid in SAPHO syndrome, and would be developed into the potential new therapyof this rare disease.[關鍵詞]SAPHO綜合征 治療抗腫瘤壞死因子-α拮抗劑[Key words] synovitis，acne，pustulosis，hyperostosis，osteitis (SAPHO) syndrome；treatment; anti-TNF-αinhibitor1987 年Chamot[1]首次提出以SAPHO 綜合征來命名一組特殊的癥候群：滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、骨炎（synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis，SAPHO）。2009年[2]全球文獻報道約450余例，我國多為個例報道。臨床上主要以皮膚和骨關節(jié)損害為主。皮膚損害可表現為掌跖膿皰病（Palmoplantar pustulosis，PPP）、聚合性痤瘡（conglobata）、暴發(fā)性痤瘡（acne fulminans）、化膿性汗腺炎（hidradenitissuppurativa）、毛囊閉鎖三聯征（Follicular occlusion triadsyndrome）等。骨關節(jié)損害包括：（1）上胸壁處的胸鎖關節(jié)骨肥厚癥(sternocostoclavicular hyperostosis，SCCH)，表現為上胸壁處疼痛；（2）骶髂關節(jié)炎（sacroiliitis，SI），以下腰部、臀部疼痛為主；（3）僵硬的脊柱骨肥厚（ankylosingspinal hyperostosis，ASH），以脊柱關節(jié)僵硬、疼痛為主；（4）外周關節(jié)炎（peripheralarthritis，PA ），以外周關節(jié)如指（趾）、腕、肘、肩、膝、踝、下頜關節(jié)等疼痛為主。因為其血清類風濕因子陰性、相對高發(fā)的中軸關節(jié)和骶髂關節(jié)受累，有學者認為本病可以歸納在血清陰性脊柱關節(jié)病中[3]。治療策略也受血清陰性脊柱關節(jié)病啟示：非甾體抗炎藥（NSAID）通常作為首選對癥治療藥物控制關節(jié)癥狀，局部外用藥治療皮膚病變作為一線治療；若癥狀控制不滿意，糖皮質激素和改變病情抗風濕藥（DMARD），如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、環(huán)孢素A、沙利度胺等作為二線治療，同時可以輔助抗生素類物及雙磷酸鹽；若經上述治療，病情仍未控制的稱難治性SAPHO綜合征，抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑作為三線治療。資料與方法1、一般資料：2010年4月至2012年4月北京協和醫(yī)院住院及門診就診的資料完整的難治性SAPHO患者共8例（見表1），均為女性，年齡31歲～57歲，平均40.3±8.5歲。骨關節(jié)損害：SCCH發(fā)生率為100%(8/8)，SI發(fā)生率為75%（6/8），PA發(fā)生率為83.3% (6/8) ，ASH發(fā)生率為25%（2/8）。皮膚損害：7例為PPP，1例無皮疹，PPP發(fā)生率為87.5%（7/8）。2、方法：8例患者均給予NSAID及局部皮膚外用藥作為一線治療。因癥狀無好轉加用二線治療：7例給予糖皮質激素，7例給予甲氨蝶呤，4例給予柳氮磺胺吡啶，2例給予來氟米特，2例給予雷公藤多甙，4例輔助雙磷酸鹽。經上述癥狀仍不緩解，給予抗腫瘤壞死因子-α拮抗劑作為三線治療，包括英夫利西單抗（商品名類克）、依那西普（商品名益賽普）、阿達木單抗（商品名修美樂）。用法：英夫利西單抗200mg，分別在0、2、6周各1次，后每8周1次；依那西普25mg，每周2次；阿達木單抗40mg，每2周1次。結果初始治療方面：8例中7例給予益賽普作為初始治療，6例癥狀改善（5例在治療2次好轉，1例在治療3次好轉），1例治療4次無效改為類克治療、治療1次后癥狀改善；1例給予類克作為初始治療，1次后癥狀改善。維持治療方面：應用益賽普治療6例中，1例持續(xù)應用12個月病情穩(wěn)定；1例應用2月、皮疹加重停藥；其余4例維持治療2-3月后停藥，1例病情平穩(wěn)，3例復發(fā)（1例改為類克治療，1例改為口服中藥治療，1例調整二線治療方案）。應用類克治療2例中，1例因頜下腺炎停藥，后癥狀未復發(fā)；1例治療3次后停藥復發(fā)，改為中藥治療。不良反應方面：1例出現皮疹加重，1例出現頜下腺炎。目前8例隨訪8月～24月，平均15.6±6.3月，均未見嚴重骨骼關節(jié)并發(fā)癥或殘疾的患者。討論：1961年Windom等首次發(fā)現了骨骼肌肉疾病與聚合性痤瘡之間存在著聯系。1978年Bjorksten等認為慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocalosteomyelitis，CRMO)與掌跖膿皰病之間存在著聯系。1987 年Chamot等分析了85 例患者臨床資料后，首次提出SAPHO綜合征。目前尚缺乏大規(guī)模的流行病學研究，文獻報道多來自歐洲和日本，歐洲報道高加索人不超過1/10000[4]；而日本報道的發(fā)病率在0.00144/100 000 [5]。對于本病的發(fā)病機制尚不明確。有兩種假說：一種認為SAPHO 綜合征屬于血清陰性脊椎關節(jié)病，因其血清類風濕因子陰性、相對高發(fā)的中軸關節(jié)和骶髂關節(jié)受累，可伴隨銀屑病或炎性腸病[3]。一種認為本病可能是在遺傳背景下，痤瘡丙酸桿菌感染誘導體液免疫和細胞前炎癥反應激發(fā)SAPHO綜合征。已有報道[6、7]從SAPHO綜合征患者分離出痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)，認為痤瘡丙酸桿菌感染，能夠觸發(fā)機體自身非特異性的T細胞免疫反應異常激活，來消除致病微生物，引起持續(xù)的炎癥狀態(tài)，造成炎性細胞因子IL-1、 IL-8、TNF-α高表達，從而造成非特異性的炎性損傷。不管是前者還是后者，都為TNF-α拮抗劑治療，提供了有力依據。TNF-α拮抗劑治療也越來越多的應用到臨床，復習相關文獻，總結如表2。文獻中25例均表現為難治性SAPHO綜合征，既往曾應用一、二線治療，癥狀無緩解。臨床上給予TNF-α拮抗劑作為三線治療。初始治療方面：22例用英夫利西單抗 (infliximab, INF)、2例用依那西普 (etanercept,ETN)、1例用阿達木單抗 (adalimumab,ADA)；治療1次緩解率為64%（16/25），治療2次緩解率為28%（7/25），治療3次緩解率為8%（2/25）；治療緩解率100%，與我們觀察的8例病人均緩解一致（除1例應用4次益賽普治療無效后改為類克1次治療緩解）。不良反應方面：出現支氣管哮喘1例、肺炎1例、過敏性蕁麻疹1例、銀屑病樣皮疹1例。維持治療方面：多數患者均給予長期維持治療，少數患者癥狀改善后停藥，76%（19/25）持續(xù)緩解；24%（6/25）在治療中或停藥中復發(fā)，復發(fā)后換用TNF-α拮抗劑的種類，2例部分緩解。值得注意的是，結合我們和國外的資料均發(fā)現，TNF-α拮抗劑治療后出現新發(fā)皮疹和存在皮疹加重的現象。文獻也報道英夫利西單抗治療后的皮疹多在治療后幾個月出現，可表現為多形紅斑、皮膚血管炎、青苔樣皮疹、環(huán)形肉芽腫、濕疹樣皮疹。意大利學者也發(fā)現英夫利西單抗治療SAPHO綜合征，對掌跖膿皰病不如對骨關節(jié)改善好，甚至可加重皮疹[12]。在最近文獻復習中，應用TNF-α拮抗劑針對性治療有皮膚表現的120例患者時，37例皮疹復發(fā)[19]。推測一個可能的原因是在應用TNF-α拮抗劑后痤瘡丙酸桿菌被激活，使皮膚膿皰病加重。因此聯合應用抗生素治療，可能是合理的解決方案[20]。同時，我們還觀察到1例出現頜下腺炎，文獻中1例出現肺炎，對于潛在的感染也不能忽視。TNF-α拮抗劑短期療效目前已被普遍認可，但長期療效、合理的療程時長以及潛在的風險，目前尚不能確定。而且TNF-α拮抗劑價格昂貴，長期治療的費用也不可忽視。我們觀察的8例中4例因停藥復發(fā)，3例給予口服中藥治療，癥狀緩解。目前已有中藥治療SAPHO的成功個例報道[21]，有望作為本病治療的新方法。綜上所述，我們認為對于難治性SAPHO綜合征，TNF-α拮抗劑有效，并且見效快，但因為本病相對少見，隨機對照雙盲的實驗難以進行，需要大樣本的病人來證實本結論。同時治療過程中皮疹加重和潛在的感染風險也不能忽視，聯合應用抗生素可能是合理的解決方案。TNF-α拮抗劑長期應用價格昂貴，針對我國國情，尚不能普及應用，急需替代療法，中醫(yī)藥在個例報道中已取得一定療效，有望成為本病的新療法。參考文獻：[1]Chamot AM, Benhamou CL, Kahm MF, et al.Acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis syndrome. 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