依據(jù)2014年的流行病學(xué)調(diào)查，我國(guó)目前14歲以下的兒童乙肝約為100萬(wàn)人，依據(jù)2018年aasld等指南認(rèn)為，在肝功正常的慢乙肝兒童暫時(shí)不需要抗病毒治療，一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，可進(jìn)一步評(píng)估病情，若出現(xiàn)肝炎活動(dòng)可以抗病毒治療，治療方案可以干擾素或聯(lián)合核苷類似物治療。目前國(guó)外研究表明，5歲以下兒童乙肝達(dá)到功能性治愈（即乙肝表面抗原消失）可達(dá)70%，302醫(yī)院青少年肝病科回顧性研究顯示即使肝功正常免疫耐受的兒童乙肝也可有超過(guò)20%達(dá)到乙肝表面抗原清除。因此兒童乙肝治療時(shí)機(jī)在未來(lái)可能更趨向積極治療。

“什么？沒(méi)有藥了！”小林的媽媽聽(tīng)到這個(gè)消息，眉頭一下子皺了起來(lái)。小林已經(jīng)確診為肝豆?fàn)詈俗冃裕_(kāi)始應(yīng)用青霉胺治療，已經(jīng)有幾個(gè)月了，但是，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院突然告訴他的媽媽，青霉胺斷藥了。小林的父母開(kāi)始了四處奔波找藥的歷程，結(jié)果卻非常無(wú)奈，本市的各大醫(yī)院都找不到這個(gè)藥，也不知道什么方法可以替代。后來(lái)，小林的媽媽從病友群里面打聽(tīng)到解放軍302醫(yī)院治療肝豆?fàn)詈俗冃缘慕?jīng)驗(yàn)很豐富，趕快和小林爸爸商量，帶著孩子一起來(lái)到了北京，找到302醫(yī)院青少年肝病診療與研究中心。接待他們一家的是陳大為副主任醫(yī)師。他了解了小林父母的憂慮，勸他們先不要著急，評(píng)估完病情，再給他們制定一個(gè)合適的方案?！扒嗝拱?，在肝豆?fàn)詈俗冃缘闹委煔v史上，的確稱得上是一個(gè)功臣。”陳主任和家屬以及身邊的進(jìn)修醫(yī)生講起了青霉胺的歷史。上個(gè)世紀(jì)五十年代，人們就發(fā)現(xiàn)青霉胺有特殊的分子結(jié)構(gòu)能鰲合銅，到了六十年代，青霉胺才被選作肝豆的治療藥物。它是第一個(gè)正式用于治療肝豆?fàn)詈俗冃缘目诜幬?。由于左旋青霉胺毒副作用較大，目前臨床上廣泛應(yīng)用的是Ｄ-青霉胺。它是廣譜的金屬螯合劑，其分子結(jié)構(gòu)具有游離巰基，可以通過(guò)與銅螯合并誘導(dǎo)金屬硫蛋白合成，因此，除了提高尿銅，也可以減少封存于細(xì)胞內(nèi)游離的銅，從而有效改善肝豆病人癥狀和肝臟功能?！坝捎诋a(chǎn)量小，在本世紀(jì)初的時(shí)候，青霉胺就經(jīng)常斷藥。當(dāng)年我們的國(guó)家領(lǐng)導(dǎo)了解到肝豆?fàn)詈俗冃赃@個(gè)群體的疾苦，曾經(jīng)特別批示，指定某藥廠生產(chǎn)青霉胺。但藥廠也有自己的困難，由于原料經(jīng)常短缺，加上近些年我國(guó)肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷水平提高，肝豆病人越來(lái)越多，所以，斷藥的情況發(fā)生得較為頻繁。另外……”陳主任停頓了一下，看著小林父母，又說(shuō)道：“青霉胺這個(gè)藥，也并不是適合所有肝豆病人的?！薄鞍。繛槭裁茨?？”小林媽媽很驚訝地問(wèn)道，因?yàn)樵谒恼J(rèn)識(shí)當(dāng)中，只知道這一個(gè)藥。進(jìn)修醫(yī)生以前對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃缘闹委熃?jīng)驗(yàn)也不多，所以也有些疑問(wèn)。“例如，有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，比如震顫的肝豆病人，應(yīng)用青霉胺治療，少數(shù)患者可能會(huì)在治療起始階段發(fā)生神經(jīng)癥狀的惡化?！?陳主任繼續(xù)說(shuō)：“青霉胺的副作用也比較多，包括發(fā)熱、皮疹、蛋白尿、口瘡性口炎等等，一些患者因此不能堅(jiān)持治療。臨床上通常采取逐步加量或者脫敏療法，來(lái)提高患者對(duì)該藥的耐受性?！薄昂芏噌t(yī)院治療肝豆?fàn)詈俗冃缘乃幬镏挥星嗝拱芬环N。但對(duì)于不能應(yīng)用青霉胺治療的病人，我們302醫(yī)院還有其他藥物來(lái)治療?！甭?tīng)到這里，小林媽媽的眼睛里閃出了亮光。“比如說(shuō)，鋅劑，還有，二巰丁二酸等等藥物?！标愔魅谓又榻B：“其實(shí)鋅劑應(yīng)用于肝豆?fàn)詈俗冃缘臍v史也很悠久，只是名氣不如青霉胺那么大。它排銅的作用比較緩慢，主要用于阻斷腸道銅的吸收，毒性及不良反應(yīng)發(fā)生率低，常用于癥狀前患者、兒童、孕婦及慢性患者的維持治療。它能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制銅在腸道吸收，使糞銅排出增加；另外通過(guò)誘導(dǎo)腸和肝細(xì)胞合成金屬硫蛋白，使大部分銅呈非毒性結(jié)合狀態(tài)或隨腸黏膜細(xì)胞脫落排出體外。也更適用于神經(jīng)型肝豆病人的一線治療。 另外，我們發(fā)現(xiàn)，很多人應(yīng)用其他藥物排銅的療效也很好。”“有的病人可以單用藥物，有的病人需要聯(lián)合治療，我們治療肝豆?fàn)詈俗冃缘奈淦髡谧兊迷絹?lái)越強(qiáng)大，也越來(lái)越多樣化。”經(jīng)過(guò)了陳主任的介紹，小林的父母放心地開(kāi)始了病情評(píng)估，重新開(kāi)始更適合的治療方案。

遺傳代謝病是由于基因發(fā)生突變，編碼的維持機(jī)體正常代謝所必需的一些多肽、蛋白不能正確合成，發(fā)生遺傳缺陷，從而影響了相應(yīng)酶、受體、載體及生物膜泵的功能而導(dǎo)致的疾病。談到兒童遺傳代謝病，很多患兒家長(zhǎng)立刻反應(yīng)說(shuō)，“大夫，我們家族沒(méi)有人得這個(gè)病，您看我們大人都好好的，孩子怎么會(huì)得了遺傳病呢？”那么，遺傳病一定是得病的大人傳給孩子的嗎？大人不發(fā)病孩子怎么就得遺傳病了呢？下文就對(duì)遺傳代謝病的來(lái)龍去脈做個(gè)描述。 我們都知道基因是指能夠表達(dá)和產(chǎn)生一定功能產(chǎn)物的核酸序列（DNA或RNA），我們每個(gè)人的遺傳密碼都編寫(xiě)在自己的基因組里。作為遺傳物質(zhì)，基因有三個(gè)基本特性：一是能夠自體復(fù)制，使遺傳的連續(xù)性得到保持，比如兒子會(huì)有與父親完全相同的一條染色體，這是親子鑒定的基礎(chǔ)；二是能夠決定性狀，即基因通過(guò)遺傳密碼的轉(zhuǎn)錄和翻譯決定氨基酸的排列順序，從而決定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，表達(dá)出某一性狀，比如基因編碼決定你會(huì)有一雙大眼睛或一個(gè)蒜頭鼻子；三是基因突變，即DNA分子中的堿基序列會(huì)因?yàn)橥饨绛h(huán)境或其他因素影響，發(fā)生異常改變（變異），導(dǎo)致相應(yīng)密碼子決定的蛋白質(zhì)發(fā)生改變，遺傳性狀改變，影響了蛋白質(zhì)的正常功能，這時(shí)臨床上就有可能出現(xiàn)遺傳性疾病。遺傳代謝病大多為單基因病，屬常染色體隱性遺傳，其遺傳符合孟德?tīng)柖伞Ｈ绻虏』蛭挥诔Ｈ旧w上，雜合狀態(tài)下發(fā)病的稱為常染色體顯性遺傳?。浑s合狀態(tài)下不發(fā)病，純合狀態(tài)下才發(fā)病的稱常染色體隱性遺傳病。如果致病基因位于X染色體上，依傳遞方式不同，可分為X－連鎖顯性或隱性遺傳病。這就解釋了為什么父母都是正常表型，而孩子就可能出現(xiàn)遺傳代謝?。哼@種情況多為常染色體隱性遺傳，父母各攜帶一個(gè)致病基因，孩子從父親和母親那里剛好得到了兩條攜帶致病基因的染色體，就出現(xiàn)了病癥。還有一種情況，致病基因位于母親的X染色體上，母親只是攜帶不發(fā)病，而傳給男孩子的這條X染色體就會(huì)導(dǎo)致兒子發(fā)病。除了單基因病，還有一部分遺傳代謝病是線粒體病。之所以提出這個(gè)分類是因?yàn)榫€粒體中所含的DNA是獨(dú)立于細(xì)胞核染色體外的遺傳物質(zhì)，稱線粒體基因組，這些基因突變所導(dǎo)致的疾病，稱線粒體基因病?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)100余種疾病與線粒體基因突變或結(jié)構(gòu)異常有關(guān)，如帕金森病，母系遺傳性糖尿病等。此外，還有一些代謝病是多基因遺傳?。河啥鄬?duì)基因與環(huán)境共同作用產(chǎn)生的遺傳病。這些基因單獨(dú)對(duì)遺傳性狀的作用較小，稱為微效基因，幾種微效基因累加起來(lái)，就產(chǎn)生明顯的表型效應(yīng)，如高血壓、糖尿病等。遺傳代謝病的代謝紊亂主要會(huì)表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面：（1）代謝終末產(chǎn)物缺乏：正常人體所需的產(chǎn)物合成不足或完全不能合成，臨床上出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，如缺乏葡萄糖－6－磷酸酶的糖原累積癥，肝糖原不能分解成葡萄糖迅速供能，在饑餓或進(jìn)食延遲時(shí)出現(xiàn)低血糖，同時(shí)過(guò)量的肝糖原貯積在肝內(nèi)造成肝臟異常腫大，孩子會(huì)表現(xiàn)為腹部大、不耐餓，嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)極低血糖危及生命。（2）受累代謝途徑的中間和（或）旁路代謝產(chǎn)物蓄積，引起相應(yīng)的細(xì)胞、器管腫大，出現(xiàn)毒性和代謝紊亂，如苯丙酮尿癥、半乳糖血癥、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積等，都是因?yàn)橛泻Υx物蓄積引起組織器官損害。（3）代謝途徑受阻，物質(zhì)的供能和功能障礙導(dǎo)致功能不足，如糖代謝缺陷、先天性高乳酸血癥等。按影響的代謝路徑分類，遺傳代謝病的種類大致可分1.糖代謝缺陷，比如半乳糖血癥、果糖不耐癥、糖原累積病、蔗糖和異麥芽糖不耐癥、乳酸及丙酮酸中毒等。2.氨基酸代謝缺陷：如苯丙酮尿癥、酪氨酸血癥、黑酸尿癥、白化病、楓糖尿病、異戊酸血癥、同型胱氨酸尿癥、先天性高氨酸血癥、高甘氨酸血癥等。3.脂類代謝缺陷：如腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、GM1神經(jīng)節(jié)苷脂病、GM2神經(jīng)節(jié)苷脂病、中鏈脂肪酸酰基輔酶A脫氫酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪病等。4.金屬代謝?。喝绺味?fàn)詈俗冃裕╓ilson病）和Menkes病等。5.其它：嘌呤、色素、激素等代謝障礙引起的相應(yīng)疾病，如雷-尼二氏綜合癥、高鐵血紅蛋白血癥、卟啉病、克汀病等。 遺傳代謝病的臨床癥狀多種多樣，隨年齡不同尚有差異，全身各器官均可受累。大多有神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)以及消化系統(tǒng)的癥狀，此外還有代謝紊亂，容貌異常，毛發(fā)皮膚色素改變，尿液的特殊氣味等。神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀有可能會(huì)表現(xiàn)為智能障礙、激惹或淡漠、驚厥、運(yùn)動(dòng)障礙、嗜睡昏迷、肌肉張力松弛或亢強(qiáng)；消化系統(tǒng)癥狀有可能會(huì)表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、食欲不振、惡心嘔吐、黃疸、肝大、腹脹腹瀉、肝功異常等；代謝紊亂可能會(huì)表現(xiàn)為低血糖、高氨血癥、代謝性酸中毒、酮中毒、乳酸酸中毒等；有時(shí)還會(huì)有呼吸循環(huán)方面的一些異常如呼吸窘迫、心力衰竭等。一般隨著年齡增長(zhǎng)，癥狀會(huì)逐漸加重，尤其代謝物累積病，器官內(nèi)有害物質(zhì)沉積逐漸增多致使病情趨于嚴(yán)重。但也有些孩子一直沒(méi)有癥狀或只有亞臨床癥狀，家長(zhǎng)一直認(rèn)為孩子很健康，只在查體的時(shí)候偶然發(fā)現(xiàn)肝功異?；蚱渌笜?biāo)如腎功、血糖等出現(xiàn)問(wèn)題，進(jìn)一步求醫(yī)過(guò)程中才發(fā)現(xiàn)是遺傳代謝??；還有一些孩子平時(shí)看似健康狀態(tài)，突然因勞累或其他疾病誘發(fā)代謝危像，危及生命，比如高氨血癥，有些肝豆?fàn)詈俗冃缘暮⒆右部赡芤约毙愿嗡ソ甙l(fā)病，出現(xiàn)黃疸和凝血功能障礙、肝性腦病等，病死率很高，緊急肝移植才能挽救生命。遺傳代謝病的診斷需要有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生根據(jù)臨床特點(diǎn)和病史，由簡(jiǎn)到繁，由出篩到精確，選擇相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)檢查來(lái)明確診斷。除了一般的血液生化檢測(cè)，如血糖、血電解質(zhì)、肝腎功能、膽紅素、血氨、血?dú)夥治龅软?xiàng)檢查，還需要做血、尿液氨基酸分析、有機(jī)酸分析，簡(jiǎn)稱“血尿篩”。需要做血尿篩的指征是：（1）不明原因的代謝異常；（2）疑診為有機(jī)酸或氨基酸??；（3）疑為脂肪酸代謝及能量代謝障礙；（4）不明原因的肝大、黃疸等；（5）不明原因的神經(jīng)肌肉疾??；（6）多系統(tǒng)進(jìn)行性損害等。對(duì)于家族中已有確診為遺傳性代謝病患者或類似癥狀疾病患者更需要做相應(yīng)檢查。對(duì)于一些已明確致病突變位點(diǎn)的遺傳代謝病，如肝豆?fàn)詈俗冃?、Alagille綜合癥、糖原累積病等，基因檢測(cè)是很好的診斷手段，甚至可以做金標(biāo)準(zhǔn)，不僅可以明確診斷，還可以分出亞型，對(duì)診治和預(yù)測(cè)病情發(fā)展很有意義。關(guān)于遺傳代謝病的治療，有以下幾個(gè)方面。1. 減少毒性物質(zhì)來(lái)源，減少蓄積。如肝豆?fàn)詈俗冃酝ㄟ^(guò)特殊低銅飲食減少銅攝入，乳糖不耐受應(yīng)以特殊免乳糖配方奶粉喂養(yǎng)等。2. 清除代謝毒物，如使用青霉胺促進(jìn)排銅，左卡尼汀能夠清除有機(jī)酸。3. 補(bǔ)充生理活性物質(zhì)如生物素是幾種羧化酶的輔酶，適當(dāng)補(bǔ)充能夠提高羧化酶活性，加速代謝。4.酶替代治療，某些溶酶體病缺乏的酶可以人為補(bǔ)充，替代功能。5. 干細(xì)胞移植、器官移植。6. 基因治療，通過(guò)修復(fù)突變基因治愈疾病。目前為止，前五項(xiàng)均已應(yīng)用于臨床并在進(jìn)一步拓展完善中，基因治療還未正式進(jìn)入臨床，有待于進(jìn)一步成熟完善。 總之，遺傳代謝病要早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，才可能改善預(yù)后。家長(zhǎng)一定要對(duì)遺傳代謝病有所認(rèn)識(shí)和警惕，對(duì)孩子的異常血液檢查給予充分重視，找到?？漆t(yī)生診治，以免錯(cuò)過(guò)發(fā)現(xiàn)和治療疾病的機(jī)會(huì)。本文系張敏醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載