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疾?。? 小細(xì)胞肺癌
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小細(xì)胞肺癌科普知識(shí) 查看全部

小細(xì)胞肺癌的總體治療策略只說干貨！首先最好是做個(gè)全身的PET-CT評(píng)估全身腫瘤進(jìn)展情況。如果經(jīng)濟(jì)條件不允許，就做頭增強(qiáng)磁共振+胸腹部增強(qiáng)CT+骨ECT。[拔草R]以下的說的化療都是依托泊苷+順鉑（或卡鉑）。免疫治療指的是PD-L1抑制劑，部分PD-1抑制劑在廣泛期也有適應(yīng)癥，具體看附圖。以下是剛確診時(shí)的不同情況及治療策略情況一，腫瘤局限在肺內(nèi)，能手術(shù)的。小細(xì)胞肺癌的手術(shù)概率很低，因?yàn)榇蟛糠侄际侵行男颓已託夤苷衬は侣由L(zhǎng)，手術(shù)無法根治且手術(shù)創(chuàng)傷非常大。但即使如此，還有很少的小細(xì)胞肺癌是能手術(shù)的，能手術(shù)就推薦手術(shù)，預(yù)后要好于不手術(shù)。術(shù)后追加化療。如果有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移還要追加縱隔放療。然后還要加預(yù)防性腦放療照射。之后密切定期復(fù)查。情況二，腫瘤局限在肺內(nèi)，不能手術(shù)的。評(píng)估能不能做根治性放化療，這個(gè)評(píng)估最主要是放療科評(píng)估病灶能不能被納入一個(gè)放射治療野中。如果能，意味著可以做根治性放化療。接下來，化療起手，然后可選擇化療放療同步，或者化療放療序貫。區(qū)別在于前者再第二個(gè)化療同步放療，后者在第6個(gè)周期后進(jìn)行胸部放療。同步效果略好于序貫，但同步副作用很大，需要慎重選擇。治療效果好的，建議追加預(yù)防性腦照射。之后T1-2N0的密切定期復(fù)查，超過T1-2N0的免疫維持2年后隨診。情況三，已經(jīng)出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但沒有腦轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移包括：肝轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移，也包括心包轉(zhuǎn)移，胸膜轉(zhuǎn)移，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移等一種或多種。化療+免疫治療4個(gè)周期，治療效果好的患者，胸部放療，后再追加預(yù)防性腦照射。期間和之后免疫治療維持。情況四，有腦轉(zhuǎn)移，但沒有腦轉(zhuǎn)移癥狀（沒有頭痛等）。化療+免疫4個(gè)周期，全腦放療，治療效果好的患者，胸部放療。期間和之后免疫治療維持。情況五，有腦轉(zhuǎn)移，有腦轉(zhuǎn)移癥狀。先全腦放療，后化療+免疫4個(gè)周期，治療效果好的患者，胸部放療。期間和之后免疫治療維持。臨床上小細(xì)胞肺癌分局限期和廣泛期，按照AJCC的TNM分期又分為I-IV期。而局限期和廣泛期由有其嚴(yán)格定義。為了讓大家簡(jiǎn)單理解上述內(nèi)容我沒有按照分期標(biāo)準(zhǔn)去講述，而是按照臨床應(yīng)用務(wù)實(shí)講解。上述治療策略是理想狀態(tài)下的，比如某指南推薦的治療，效果不好怎么辦，治療過程中副作業(yè)大，被迫更改策略怎么辦，單發(fā)骨轉(zhuǎn)移應(yīng)該局部加放療，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移需要唑來膦酸治療，上腔靜脈綜合癥要先做放療緩解癥狀等等等。臨床具體情況要具體應(yīng)對(duì)。但是，總的治療原則不變，如上述，請(qǐng)大家參考。
小細(xì)胞肺癌進(jìn)展目前為止，無論對(duì)于男性和女性，肺癌都是致死率首位的惡性腫瘤。小細(xì)胞肺癌早期轉(zhuǎn)移播散，侵襲性高，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后更差。近年的免疫治療給廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療帶來了一線希望，生存時(shí)間延長(zhǎng)了大約2個(gè)月。2024年，治療的突破帶來了長(zhǎng)期生存的可能。這些突破包括改變臨床實(shí)踐的局限期小細(xì)胞肺癌鞏固性度伐利尤單抗免疫治療，免疫治療聯(lián)合LU-005放療，復(fù)發(fā)病例的DLL3雙特異T細(xì)胞銜接器tarlatamab治療，廣泛期小細(xì)胞肺癌阿替利珠單抗免疫治療聯(lián)合lurbinectedin，抗體藥物偶聯(lián)物。以及根據(jù)SWOGS1929研究選擇生物標(biāo)志物的可行性，SWOGS2409（PRISM）通過神經(jīng)內(nèi)分泌亞型制訂廣泛期小細(xì)胞肺癌鞏固治療方案的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可能。太長(zhǎng)不看版：免疫治療對(duì)于局限期和廣泛期小細(xì)胞肺癌都可以改善生存。表面蛋白靶向治療和新聯(lián)合方案可以改善生存。神經(jīng)內(nèi)分泌亞型定型可能有助于治療，目前正在研究中。目前為止，無論對(duì)于男性和女性，肺癌都是致死率首位的惡性腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤大約占肺癌總數(shù)的20%，其中小細(xì)胞肺癌大約占13-15%。幾乎所有小細(xì)胞肺癌病例都與吸煙關(guān)系密切。所有小細(xì)胞肺癌和其他高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者都強(qiáng)烈建議戒煙。小細(xì)胞肺癌的特點(diǎn)是倍增時(shí)間快，早期出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移。多數(shù)小細(xì)胞肺癌患者診斷時(shí)已經(jīng)有血行轉(zhuǎn)移；大約三分之一局限于胸腔。小細(xì)胞癌95%起源于肺，但也可以起源于肺外，包括鼻咽、胃腸道、泌尿生殖道。肺和肺外小細(xì)胞癌有相似的臨床和生物學(xué)行為，容易廣泛轉(zhuǎn)移。局限期小細(xì)胞肺癌的治療目標(biāo)是治愈，常應(yīng)用化療加胸部放療。部分患者適合治愈性手術(shù)加全身治療加或不加縱膈放療。部分患者可采用立體定向消融放療后全身治療。廣泛期小細(xì)胞肺癌全身治療加或不加放療可以減輕癥狀，延長(zhǎng)生存；然而長(zhǎng)期生存罕見。最初對(duì)于化療和放療高度敏感；但是多數(shù)患者最終死于疾病復(fù)發(fā)。幾十年來，鉑類-依托泊甙一直是小細(xì)胞肺癌的主要化療方案。2018年-2019年，免疫治療（阿替利珠單抗，IMpower133研究；度伐利尤單抗，CASPIAN研究）的出現(xiàn)改善了廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療，生存期大約延長(zhǎng)了2個(gè)月。2023年，3期臨床研究IMbrellA延伸研究12%中位總生存期5年，首次改善了小細(xì)胞肺癌的長(zhǎng)期預(yù)后。ADRIATIC：局限期小細(xì)胞肺癌的免疫治療2024年，3期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究ADRIATIC觀察局限期小細(xì)胞肺癌在完成標(biāo)準(zhǔn)的鉑類為基礎(chǔ)的化放療（CCRT）之后應(yīng)用度伐利尤單抗每4周1次至2年，加或不加tremelimumab。結(jié)果在ASCO年會(huì)報(bào)道，度伐利尤單抗延長(zhǎng)總生存期22.5個(gè)月（55.9vs.33.4個(gè)月）。度伐利尤單抗聯(lián)合tremelimumab組的結(jié)果尚未公布。該方案耐受性良好，增加度伐利尤單抗與安慰劑相比沒有顯著增加3/4級(jí)pneumonitis（3.1%vs.2.6%）.ADRIATIC研究迅速改變了指南和臨床實(shí)踐。2024年12月4日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)度伐利尤單抗治療局限期小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥。LU-005：局限期小細(xì)胞肺癌免疫治療的節(jié)奏2024年，3期研究LU-005探索CCRT合用阿替利珠單抗，然后維持阿替利珠單抗1年，并沒有取得ADRIATIC一樣的結(jié)果。2024年ASRO年會(huì)報(bào)道的中期分析結(jié)果是陰性的：阿替利珠單抗并沒有改善一級(jí)終點(diǎn)，與CCRT聯(lián)合趨向于預(yù)后變差（中位總生存時(shí)間33.1vs.39.5個(gè)月）。ADRIATIC和LU-005的設(shè)計(jì)不同，ADRIATIC研究的患者病情穩(wěn)定，治療有效，在CCRT之后隨機(jī)應(yīng)用度伐利尤單抗或安慰劑，而LU-005研究納入的患者在應(yīng)用一個(gè)療程化療后入組。我們從LU-005獲得的重要知識(shí)是放療方案對(duì)于局限期小細(xì)胞肺癌生存的影響。每日2次放療的患者，無論是否應(yīng)用阿替利珠單抗，總生存期優(yōu)于每日1次放療的患者（中位總生存期35.4vs.28.3個(gè)月）。這提示對(duì)于局限期小細(xì)胞肺癌治愈導(dǎo)向的放療應(yīng)采取每日2次的治療方案，盡管并非對(duì)于所有患者都可行（預(yù)約，以及放射性食管炎）。Tarlatamab：廣泛期小細(xì)胞肺癌的復(fù)發(fā)治療盡管廣泛期小細(xì)胞肺癌應(yīng)用抗PD-L1作為一線治療后有了突破性進(jìn)展，但是80-90%的患者會(huì)復(fù)發(fā)。因此亟需新的治療手段。2024年之前，小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)的治療方案有：再應(yīng)用鉑類（主要是患者為鉑敏感病變，化療間隔≥6個(gè)月），topotecan，伊立替康，紫杉烷類，替莫唑胺，以及近來的lurbinectedin。2期研究DeLLphi-301評(píng)價(jià)DLL3和CD3雙特異T細(xì)胞銜接器（BiTE）tarlatamab，220例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者每2周靜脈應(yīng)用兩種劑量（10和100mg）。2023年報(bào)道了99例可評(píng)價(jià)患者的2期研究結(jié)果，10mg組客觀有效率（ORR）40%，100mg組32%。中位總生存期14.3個(gè)月。Tarlatamab有效者中，59%有效時(shí)間≥6個(gè)月。DLL3BiTE治療發(fā)生率＞20%的毒性有：細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS，55%），疲勞（51%），味覺障礙（36%），發(fā)熱（36%），食欲下降（34%），肌肉骨骼疼痛（30%），便秘（30%），貧血（27%），和惡心（22%）。CRS一般見于前2次用藥（分別為43%和29%）且嚴(yán)重程度輕（1或2級(jí)），發(fā)生中位時(shí)間是13.5小時(shí)（1-268小時(shí)）。免疫效應(yīng)器細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）發(fā)生率47%，其中3級(jí)的10%，發(fā)生的中位時(shí)間是29.5天（1-154天）。2024年5月16日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了tarlatamab用于廣泛期小細(xì)胞肺癌在鉑類為基礎(chǔ)的化療中或后疾病進(jìn)展者。確認(rèn)性3期臨床研究DeLLphi-304正在進(jìn)行中。應(yīng)用tarlatamab需要警惕CRS和ICANS，推薦第一個(gè)療程的第1天和第8天tarlatamab應(yīng)用后在有適當(dāng)醫(yī)療條件的情況下觀察22-24個(gè)小時(shí)。推薦可以立即予以支持治療，包括退熱和補(bǔ)液、地塞米松、和/或抗IL-6受體單克隆抗體（tocilizumab）。需要預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物以更好地理解哪些患者會(huì)發(fā)生高級(jí)別的CAS和/或ICANS。潛在的替代指標(biāo)有高疾病負(fù)荷，先前高強(qiáng)度治療，以及損害基礎(chǔ)功能的合并癥（COPD）。近來的數(shù)據(jù)顯示tarlatamab治療后門診觀察6-8小時(shí)（DeLLphi-300）與住院組相比沒有增加安全性問題，將來tarlatamab的用藥可能會(huì)更方便。Lurbinectedin：對(duì)于廣泛期小細(xì)胞肺癌越早越好嗎？作用靶點(diǎn)：RNA聚合酶II。2020年，lurbinectedin的2期單臂臨床試驗(yàn)后顯示對(duì)于復(fù)發(fā)廣泛期小細(xì)胞肺癌的ORR是35.2%，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了該藥。確認(rèn)性3期研究LAGOON正在進(jìn)行，比較lurbinectedin單藥或與伊立替康聯(lián)合，和伊替立康或topotecan治療復(fù)發(fā)廣泛期小細(xì)胞肺癌，預(yù)計(jì)在2026年完成。1/2期單臂研究2SMALL觀察廣泛期小細(xì)胞肺癌應(yīng)用一線鉑類為基礎(chǔ)的化療后進(jìn)展的患者應(yīng)用阿替利珠單抗加lurbinectedin的安全性，耐受性，和效果。26名患者的ORR是57.69%，2例（7.7%）完全緩解，13例（50%）部分緩解，中位PFS4.93個(gè)月，8例患者進(jìn)展。3期臨床試驗(yàn)IMforte比較廣泛期小細(xì)胞肺癌誘導(dǎo)放化療有持續(xù)效果或穩(wěn)定的患者應(yīng)用阿替利珠單抗加lurbinectedin鞏固或單用阿替利珠單抗鞏固的比較。2024年報(bào)道顯著改善了復(fù)合一級(jí)終點(diǎn)的PFS和OS。正式結(jié)果預(yù)期2025年公布。神經(jīng)內(nèi)分泌亞型定型小細(xì)胞肺癌的神經(jīng)內(nèi)分泌亞型有：achaete-scutehomologue1（ASCL1；SCLC-A），神經(jīng)源性分化因子1（NEUROD1；SCLC-N），POUclass2homeobox3（POU2F3；SCLC-P），SCLC-I。2期SWOGS1929研究是首項(xiàng)生物標(biāo)志物選擇的小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)，評(píng)估Schlafen-11（SLFN-11）陽(yáng)性病例應(yīng)用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑他拉唑帕利加入阿替利珠單抗維持治療，與單純阿替利珠單抗的比較，結(jié)果顯示PFS改善但OS無改善。該研究在全球疫情期間提前完成入組，生物標(biāo)志物檢測(cè)時(shí)間＜7天，說明應(yīng)用生物標(biāo)志物指導(dǎo)治療具有可行性。下一步將根據(jù)小細(xì)胞肺癌亞型和其他生物標(biāo)志物個(gè)體化治療。為了這個(gè)目標(biāo)，SWOGS2409（PRISM）是首項(xiàng)根據(jù)不同小細(xì)胞肺癌亞型的兩個(gè)生物標(biāo)志物特點(diǎn)——腫瘤信使RNA譜及免疫組化的SLFN-11狀態(tài)——的臨床試驗(yàn)。A/N亞型，SLFN11陽(yáng)性，或P亞型，隨機(jī)應(yīng)用免疫治療+PARP抑制劑或單純免疫治療；A/N亞型，SLFN11陰性，隨機(jī)應(yīng)用免疫治療+ATR抑制劑或單純免疫治療；I亞型，隨機(jī)應(yīng)用免疫治療+NK細(xì)胞激活劑或單純免疫治療。經(jīng)過一線化學(xué)免疫治療后，大約900例患者的組織經(jīng)檢測(cè)根據(jù)神經(jīng)內(nèi)分泌亞型和SLFN11狀態(tài)選入3個(gè)隊(duì)列。主要目標(biāo)是觀察PFS，次要目標(biāo)有評(píng)估安全性、毒性和OS。PRISM預(yù)計(jì)2025年開始啟動(dòng)。導(dǎo)入特洛伊木馬：抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）2023年開始，一些ADC的臨床試驗(yàn)報(bào)道復(fù)發(fā)/難治廣泛期小細(xì)胞肺癌的ORR很高（41.9-73%）。這些ADC藥物作用類似特洛伊木馬，應(yīng)用小細(xì)胞肺癌表面靶點(diǎn)（即：B7-H3，SEZ690，TROP2）釋放化療毒性。ADC與DLL3靶向藥或免疫治療的聯(lián)合正在研究。2023年ifinatamabderuxtecan（作用靶點(diǎn)：B7-H3）2期臨床研究IDeate-Lung01針對(duì)復(fù)發(fā)/難治小細(xì)胞肺癌，中位ORR52.4%。針對(duì)復(fù)發(fā)/難治病例的3期臨床試驗(yàn)IDeate-Lung02正在入組患者，比較I-DXd與標(biāo)準(zhǔn)治療（lurbinectedin，topotecan或amrubicin）。作為一線誘導(dǎo)或維持的1b/2期試驗(yàn)IDeate-Lung03應(yīng)用I-DXd+阿替利珠單抗+/-卡鉑。2024年ABBV-706+/-budigalimab/ABBV-181，卡鉑或順鉑（作用靶點(diǎn)SEZ6）的1期試驗(yàn)針對(duì)復(fù)發(fā)/難治小細(xì)胞肺癌，中位ORR73.0%。2024年Sacituzumabgovitecan/IMMU-132（作用靶點(diǎn)：TROP2）的2期臨床試驗(yàn)TROPICS-03作為二線治療，中位ORR41.9%。參考文獻(xiàn)：Topadvancesoftheyear:Smallcelllungcancer.Cancer.2025;e35770.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:SmallCellLungCancer.Version4.2025擴(kuò)展閱讀：DeLLphi-304