青春期多囊卵巢綜合征治療研究進展 2016-07-13 劉穎華 侯麗輝 等 中國生殖不孕不育網(wǎng)平臺 【摘要】多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期最常見的內(nèi)分泌疾病,始于青春期。目前,青春期PCOS的診斷尚未明確,成人的診斷標準不完全適合于青春期,生活方式調(diào)整常為其一線干預措施,但有越來越多的研究顯示胰島素增敏劑、避孕藥、抗雄激素藥物及中醫(yī)療法對青春期PCOS亦有明顯的改善作用。 關鍵詞:青春期;多囊卵巢綜合征(PCOS);治療;診斷 多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病,并以高雄激素血癥、排卵功能障礙、卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕R床特征。而近年青春期PCOS的發(fā)病逐漸提高,但由于其診斷標準的不確定,其發(fā)病率各不同。有學者認為青春期PCOS的治療應對癥治療,但其他學者認為應著眼于與PCOS有關的生殖及代謝異常的治療。研究顯示,青春期PCOS的早期治療和干預非常重要,其治療的目的主要是改善月經(jīng)不規(guī)律、高雄激素血癥及防止代謝的異常。目前青春期PCOS的治療主要包括生活方式調(diào)整、避孕藥、胰島素增敏劑、抗雄藥物及中醫(yī)藥療法。本文主要對青春期PCOS的治療現(xiàn)狀進行綜述,為臨床提供幫助。 1 青春期PCOS診斷 PCOS是一種多基因遺傳疾病,始于青春期。目前,PCOS的診斷共識主要有1990年美國國立衛(wèi)生研究院標準、2003年鹿特丹標準及2006年雄激素增多協(xié)會標準,但由于正常青春期的生理表現(xiàn)與青春期PCOS的臨床表現(xiàn)重疊,成人的診斷標準并不完全適合青春期女性。2012年歐洲人類生殖與胚胎學會和美國生殖醫(yī)學學會第3 次PCOS共識工作組推薦青春期PCOS的診斷應同時符合鹿特丹診斷標準中的3條:①月經(jīng)初潮2年后月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)或原發(fā)性閉經(jīng);②高雄激素血癥和雄激素過多臨床表現(xiàn);③超聲多囊卵巢(PCO)表現(xiàn)(包括卵巢體積>10cm3)。 2 青春期PCOS治療 由于青春期PCOS 病因及診斷不明確,其治療方案多樣,主要是針對月經(jīng)不調(diào)、痤瘡、多毛、肥胖等進行治療。 2.1 生活方式調(diào)整 PCOS是一種與生活方式相關的疾病,生活方式調(diào)整已是治療PCOS的基礎。對于超重、肥胖的青春期PCOS患者,生活方式調(diào)整仍是首要治療選擇,其目的主要是降低體質(zhì)量,進而改善生殖功能和糖脂代謝。研究已顯示,通過干預青春期PCOS患者生活方式,患者體質(zhì)量、黃體生成素(LH)、睪酮(T)明顯降低,胰島素抵抗(IR)和月經(jīng)周期發(fā)生顯著改善。 2.1.1 飲食療法 青春期PCOS患者的飲食成分與正常人群沒有太大差異,但其飲食習慣卻有明顯的不同:早餐谷物少;晚上用餐次數(shù)較正常人群多且飲食時間長;飲食攝入的能量較高,因此,改變飲食習慣可能對青春期PCOS產(chǎn)生影響。最近研究顯示,低碳水化合物飲食和低能量低脂飲食均能明顯降低超重型青春期PCOS體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和腰圍及改善月經(jīng)周期,并且在這一研究中月經(jīng)周期的改善與體質(zhì)量的減輕密切相關。但兩者在改善血脂方面又有明顯不同,前者降低甘油三酯(TG);后者降低低密度脂蛋白(LDL)。低糖指數(shù)飲食(45%~50%碳水化合物、30%~35%脂肪、15%~20%蛋白質(zhì)),能明顯降低腰圍和BMI,但對TG、LDL無明顯改善作用。 2.1.2 運動療法 研究已證實,中等強度的有氧運動能有效改善PCOS患者的生殖和代謝功能,但是有關青春期PCOS患者具體運動方式研究甚少。Nidhi等報道,對72例青春期PCOS患者瑜伽和普通運動(與瑜伽對應的身體運動,非瑜伽式的呼吸運動,平臥休息)干預12周,結(jié)果顯示前者較后者明顯降低了LH/FSH、T、抗苗勒管激素(AMH)的水平和提高月經(jīng)的頻次,但患者的體質(zhì)量均無改變。另一項研究表明,瑜伽能明顯降低空腹胰島素、空腹血糖(FBG),改善IR和血脂水平。這與瑜伽作為一種身心運動,刺激交感神經(jīng),調(diào)節(jié)下丘腦垂體腎上腺軸及下丘腦垂體卵巢軸有關。 2.1.3 行為療法 青春期PCOS女孩認知水平較差,除了進行飲食和運動管理及教育外,行為療法是必要的。Rofey等采用認知行為療法治療12例青春期PCOS患者3個月,結(jié)果顯示患者的平均體質(zhì)量減輕11kg,其中1人體質(zhì)量減輕48kg,焦慮癥狀、生活質(zhì)量和月經(jīng)周期亦有改善。此外在行為療法中,父母改變生活行為的意愿和決心在孩子行為改變和體質(zhì)量控制方面起著關鍵的作用。 2.2 胰島素增敏劑 胰島素增敏劑主要包括雙胍類(如二甲雙胍)和噻唑二酮類(如吡格列酮)等,對青春期PCOS產(chǎn)生內(nèi)分泌和代謝方面的治療作用。Arslanian等采用二甲雙胍(850mg,bid)治療15例肥胖型青春期PCOS患者3個月,結(jié)果顯示治療后葡萄糖耐量損傷、肝臟及外周IR得到改善,空腹胰島素、總T及游離T明顯降低。二甲雙胍對改善青春期PCOS患者的月經(jīng)及多毛癥狀亦有明顯的效果。DeLeo等給予16例肥胖型青春期PCOS患者6個月二甲雙胍(1700mg/d)治療,結(jié)果在治療的第2個月開始,月經(jīng)恢復正常周期并有排卵,在治療結(jié)束后體質(zhì)量降至正常者,月經(jīng)周期仍規(guī)律,而且患者的多毛評分、T及雄烯二酮(AND)顯著降低。此外,二甲雙胍可通過降低BMI和改善糖耐量、IR以改善青春期PCOS的睡眠問題。EI-Sharkawy等觀察到,青春期PCOS女孩二甲雙胍治療后,白天過度睡眠的癥狀和其他睡眠問題均有改善,并與患者的體質(zhì)量、BMI、FBG和餐后血糖、空腹血清胰島素、IR、多毛評分的改善密切相關。另一項研究顯示, 二甲雙胍比二甲雙胍聯(lián)合雌孕激素復合劑更能改善青春期PCOS患者的總膽固醇(TC)和LDL的異常,這說明二甲雙胍能降低與PCOS患者相關的心血管疾病的風險。但有研究表明[,二甲雙胍有嚴重的胃腸道副作用,認為二甲雙胍并不適合配合生活方式治療青春期PCOS。吡格列酮應用于青春期PCOS人群的研究甚少,NarsingRao等觀察吡格列酮(30mg/d)對22例青春期和年輕型PCOS患者的影響,結(jié)果顯示91%患者月經(jīng)周期規(guī)律,IR明顯改善,但患者的體質(zhì)量和T無明顯降低。盡管如此,至今仍缺乏長期有效的二甲雙胍最佳治療方案。 2.3 口服避孕藥(OCs) 避孕藥是青春期PCOS主要的治療藥物之一,其目的是調(diào)整月經(jīng),降低雄激素水平,改善痤瘡、多毛,但亦存在許多爭議。避孕藥包括去氧孕烯、屈螺酮、醋酸環(huán)丙孕酮、諾孕酯分別與決雌醇合用的4種形式。Allen等使用諾孕酯/決雌醇(0.25mg/35mg)治療15例青春期PCOS半年,結(jié)果顯示多毛評分、痤瘡及月經(jīng)周期明顯改善,體質(zhì)量顯著降低,IR亦有明顯的改善,此外血脂水平有改善的趨勢。但部分OCs并不能降低體質(zhì)量,并加重糖脂代謝。Hoeger等觀察媽富隆對10例肥胖型青春期PCOS患者的影響,結(jié)果顯示患者血清總T和游離雄激素指數(shù)(FAI)下降,性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)明顯升高,月經(jīng)周期明顯改善,但其增加了心血管危險因素,超敏C反應蛋白、TC 和LDL卻明顯增加及凝血酶原激活因子的抑制因子明顯下降。Tfayli等采用優(yōu)思明(3mg屈螺酮/30mg炔雌醇)治療20例超重青春期PCOS患者,亦觀察到其雖能明顯改善FAI,但不能降低TC,并且治療后瘦素和超敏C反應蛋白顯著升高。研究報道,環(huán)丙孕酮/炔雌醇與去氧孕烯/炔雌醇治療肥胖型青春期PCOS患者的差別,治療1年后顯示:①兩者均能恢復月經(jīng)周期及改善多毛癥狀,降低T及AND;②兩者均能增加IR、TC、LDL水平,但前者顯著升高TG水平和降低IR的敏感性。因此,在選擇OC時應注意孕酮成分的不同,對肥胖、脂代謝異常者應配合其他治療方式。 2.4 抗雄激素藥物 在青春期人群中,氟他胺、安體舒通有利于改善高雄激素血癥和多毛體征氟他胺作為一種雄激素受體阻滯劑,具有肝臟毒性。研究顯示,氟他胺一般使用低劑量(62.5mg),并常與二甲雙胍、OCs聯(lián)合用藥。安體舒通是一種雄激素抑制劑,與雄激素競爭性地結(jié)合雄激素受體、SHBG及5a-還原酶,此外其有效地抑制雄激素合成的各種酶。Ganie等報道,對39例青春期和年輕型PCOS患者用安體舒通(50mg/d)干預12周,結(jié)果顯示月經(jīng)頻次明顯升高,T、硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)及多毛評分明顯降低。 2.5 聯(lián)合用藥 有研究觀察,二甲雙胍和安慰劑對生活方式聯(lián)合避孕藥治療32例肥胖型青春期PCOS患者的影響,結(jié)果顯示兩者均能降低BMI、腰圍、FAI、FG評分和TC,并能明顯升高SHBG水平,但前者HDL和T的改善更明顯,這表明二甲雙胍增加避孕藥配合生活方式對生殖功能和脂代謝異常的作用。另一項研究顯示,二甲雙胍配合避孕藥、生活方式的改變能改善青春期PCOS的生活質(zhì)量,與安慰劑配合生活方式、避孕藥無明顯差異。Bechtold等采用避孕藥、低劑量氟他胺(62.mg)聯(lián)合二甲雙胍干預21例青春期PCOS患者1年,治療后患者FAI顯著下降,而腹部脂肪、骨密度和結(jié)構(gòu)無明顯改變,前臂握力評分下降,握力的降低意味著長期治療影響骨的發(fā)展。Bredella等采用避孕藥和二甲雙胍治療13例青春期PCOS,結(jié)果顯示患者的TG有升高的趨勢,BMI 、糖化血紅蛋白、LDL及TC無明顯變化。 2.6 中醫(yī)治療 中醫(yī)治療青春期PCOS主要采用穴位埋線、補腎疏肝、化痰活血等法。穴位埋線借助羊腸線對穴位的持續(xù)刺激,作用于中樞及卵巢局部,進而發(fā)揮療效。蔡敬宙等采用穴位埋線對治療青春期PCOS研究報道,治療后患者的體質(zhì)量、FBG、IR指數(shù)及T均明顯降低。中藥在PCOS治療方面取得了較好的療效。馮光榮等采用少腹逐瘀膠囊配合逍遙丸治療40例青春期PCOS患者, 結(jié)果顯示患者血清LH/FSH、T明顯降低,卵巢體積和卵泡數(shù)輕微改善。王針織等應用補腎活血化痰組方治療41例青春期PCOS患者,結(jié)果顯示患者的多毛評分、黑棘皮評分明顯降低,月經(jīng)周期、胰島素曲線下面積、性激素水平均有顯著改善。 綜上所述,青春期PCOS的診斷不明確,目前推薦鹿特丹3條診斷標準,治療多是對癥進行。生活方式改變是青春期PCOS的一線治療方式,胰島素增敏劑、避孕藥及抗雄藥物雖能改善生殖功能和內(nèi)分泌代謝,但有副作用,臨床中應根據(jù)不同的患者個體化使用,注重治療過程中的隨訪和管理。今后應進一步深入研究青春期PCOS的干預措施,重視生活方式和中醫(yī)藥調(diào)整內(nèi)分泌的作用。

原創(chuàng) 2016-07-12 劉磊 醫(yī)學界婦產(chǎn)科頻道 準確評價輸卵管的狀態(tài)，不僅有助于闡明某些不孕的病因，而且能為臨床提供重要的依據(jù)。 作者：劉磊 來源：醫(yī)學界婦產(chǎn)科頻道 輸卵管因素是引起不孕癥的主要原因之一，占所有不孕癥的12%-33%。因此，準確評價輸卵管的狀態(tài)，不僅有助于闡明某些不孕的病因，而且能為臨床提供重要的依據(jù)。目前，臨床上常用的輸卵管通暢性的評價方法包括輸卵管通液術、子宮輸卵管造影術和子宮輸卵管超聲造影等，現(xiàn)就這些方法進行總結(jié)： 子宮輸卵管造影 1.定義：子宮輸卵管造影（Hysterosalpingography，HSG）是通過導管向?qū)m腔及輸卵管注入造影劑，行X線透視及攝片，根據(jù)造影劑在輸卵管及盆腔內(nèi)的顯影情況了解輸卵管是否通暢、阻塞部位及宮腔形態(tài)。該檢查損傷小，能對輸卵管阻塞做出較正確的診斷，準確率高達80%，且具有一定的治療功效。 2.適應證：了解輸卵管是否通暢及其形態(tài)、阻塞部位；了解宮腔形態(tài)，確定有無子宮畸形及類型，有無宮腔粘連、子宮黏膜下肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉及異物等；內(nèi)生殖器結(jié)核非活動期；不明原因的習慣性流產(chǎn)，了解宮頸內(nèi)口是否松弛，宮頸及子宮有無畸形。 3.禁忌證：內(nèi)外生殖器急性或亞急性炎癥；嚴重的全身性疾病，不能耐受手術；妊娠期、月經(jīng)期；產(chǎn)后、流產(chǎn)、刮宮術后6周內(nèi)；碘過敏者。 4.術前準備：造影時間以月經(jīng)干凈3-7日為宜，術前3日禁性生活；做碘過敏試驗，試驗陰性者方可造影；術前半小時肌內(nèi)注射阿托品0.5mg解痙；術前排空膀胱，便秘者術前行清潔灌腸，以使子宮保持正常位置，避免出現(xiàn)外壓假象。 5.造影劑：目前國內(nèi)外均使用碘造影劑，分油性與水性兩種。油劑（40%的碘化油）密度大，顯影效果好，刺激小，過敏少，但檢查時間長，吸收慢，易引起異物反應形成肉芽腫或油栓。水劑（76%的泛影葡胺液）吸收快，檢查時間短，但子宮輸卵管邊緣部分顯影欠佳，細微病變不易觀察，有的患者在注藥時有刺激性疼痛。 6.操作步驟： ①患者取膀胱截石位，常規(guī)消毒外陰及陰道，鋪無菌巾，雙合診檢查子宮位置及大小。 ②以陰道窺器擴張陰道，充分暴露宮頸，再次消毒陰道穹窿及宮頸，用宮頸鉗鉗夾宮頸前唇，探查宮腔。 ③將造影劑充滿宮頸導管，排出空氣，沿宮腔方向?qū)⑵渲萌雽m頸管內(nèi)，徐徐注入碘化油，在X線透視下觀察碘化油流經(jīng)輸卵管及宮腔情況并攝片。24h后再攝盆腔平片，以觀察腹腔內(nèi)有無游離碘化油。若用泛影葡胺液造影，應在注射后立即攝片，10-20min后第二次，觀察泛影葡胺液流入盆腔情況。 ④注入造影劑后子宮角圓鈍而輸卵管不顯影，則考慮輸卵管痙攣，可保持原位，肌內(nèi)注射0.5mg阿托品，20min后再透視、攝片；或停止操作，下次攝片前使用解痙藥物。 7.結(jié)果評定： ①正常子宮和輸卵管：宮腔呈倒三角形，雙側(cè)輸卵管顯影形態(tài)柔軟，24h后攝片盆腔內(nèi)見散在造影劑。 ②宮腔異常：患子宮內(nèi)膜結(jié)核時子宮失去原有的倒三角形態(tài)，內(nèi)膜呈鋸齒狀不平；患者黏膜下肌瘤時可見宮腔充盈缺損；子宮畸形時有相應顯示。 ③輸卵管異常：輸卵管結(jié)核顯示輸卵管形態(tài)不規(guī)則、僵直或呈串珠狀，有時可見鈣化點；輸卵管積水見輸卵管遠端呈氣囊狀擴張；24h后盆腔X線攝片未見盆腔內(nèi)散在造影劑，說明輸卵管不通；輸卵管發(fā)育異常，可見過長或過短的輸卵管、異常擴張的輸卵管等。 8.注意事項：注入碘化油時用力不可過大，推注不可過快，防止損傷輸卵管；透視下發(fā)現(xiàn)造影劑進入異常通道，同時患者出現(xiàn)咳嗽，應警惕發(fā)生油栓，立即停止操作，取頭低腳高位，嚴密觀察；造影后2周禁盆浴及性生活，可酌情給予抗生素預防感染。 輸卵管通液術 1.定義：輸卵管通液術（Hydrotubation）是檢查輸卵管是否通暢的一種方法，且具有一定的治療功效。檢查者通過向?qū)m腔內(nèi)注入液體，根據(jù)注液阻力大小、有無回流及注入液體量和患者感覺等判斷輸卵管是否通暢。由于操作簡便，無需特殊設備，廣泛應用于臨床。 2.適應證：不孕癥，男方精液正常，疑有輸卵管阻塞者；檢查和評估輸卵管絕育術、輸卵管再通術或輸卵管成形術的效果；對輸卵管黏膜輕度粘連有疏通作用。 3.禁忌證：內(nèi)外生殖器急性炎癥或慢性炎癥急性或亞急性發(fā)作；月經(jīng)期或不規(guī)則陰道流血；可疑妊娠；嚴重的全身性疾病，如心、肺功能異常等，不能耐受手術；體溫高于37.5℃。 4.術前準備：月經(jīng)干凈3-7日，術前3日禁性生活；術前半小時肌內(nèi)注射阿托品0.5mg解痙；患者排空膀胱。 5.常用液體：生理鹽水或抗生素溶液（慶大霉素8萬U、地塞米松5mg、透明質(zhì)酸酶1500U、注射用水20ml），可加用0.5%的利多卡因2ml以減少輸卵管痙攣。 6.操作步驟： ①體位和常規(guī)消毒同輸卵管造影。 ②用Y形管將宮頸導管與壓力表、注射器相連，壓力表應高于Y形管水平以免液體進入壓力表。 ③將注射器與宮頸管相連，并使宮頸導管內(nèi)充滿生理鹽水或抗生素溶液。排出空氣后沿宮腔方向?qū)⑵渲萌雽m頸管內(nèi)，緩慢推注液體，壓力不超過160mmHg。觀察推注時阻力大小、經(jīng)宮頸注入的液體是否回流、患者下腹部是否疼痛等。 ④術畢取出宮頸導管，再次消毒宮頸、陰道，取出陰道窺器。 7.結(jié)果評定： ①輸卵管通暢：順利推注20ml生理鹽水無阻力，壓力維持在60-80mmHg以下，或者開始稍有阻力，隨后阻力消失，無液體回流，患者也無不適感，提示輸卵管通暢。 ②輸卵管阻塞：勉強注入5ml生理鹽水即感有阻力，壓力表見壓力持續(xù)上升而無下降，患者感下腹脹痛，停止推注后液體又回流至注射器內(nèi)，表明輸卵管阻塞。 ③輸卵管通而不暢：注射液體有阻力，再經(jīng)加壓注入又能推進，說明有輕度粘連已被分離，患者感輕微腹痛。 8.注意事項：所用生理鹽水溫度以接近體溫為宜，以免液體過冷而致輸卵管痙攣；注入液體時必須使用宮頸導管緊貼宮頸外口，以防止液體外漏；術后2周禁盆浴及性生活，酌情給予抗生素預防感染。 子宮輸卵管超聲造影 1.定義：子宮輸卵管超聲造影（Hysterosalpingocontrast sonography，HyCoSy）是在超聲監(jiān)視下，通過向?qū)m腔注入各種陰性或陽性造影劑，實時觀察造影劑通過宮腔、輸卵管時的流動及進入盆腔后的分布情況，以判斷輸卵管通暢性，同時還能觀察子宮、卵巢及盆腔情況。 2.適應證：不孕癥，疑有輸卵管阻塞；輸卵管絕育術、再通術或成形術后或其他非手術治療后的效果評估；對于輕度輸卵管管腔粘連有疏通作用。 3.術前準備：應在月經(jīng)干凈后3-7d 內(nèi)檢查，檢查前3 d 禁性生活；檢查陰道潔凈度，若有急性陰道炎，建議治療后再行此項檢查；檢查前半小時肌肉注射阿托品0.5mg以防輸卵管痙攣引起假性梗阻；患者需排空膀胱。 4.造影劑：目前推薦使用的陽性造影劑為注射用六氟化硫微泡，根據(jù)輸卵管通暢情況使用3-20ml稀釋的混懸液。 5.操作步驟： ①將已稀釋的造影劑經(jīng)造影導管注入宮腔內(nèi)，持續(xù)均勻推注造影劑以保證管腔內(nèi)始終有造影劑流動，觀察雙側(cè)輸卵管顯影情況及盆腔內(nèi)有無造影劑積聚。 ②可先觀察一側(cè)輸卵管然后觀察對側(cè)。推注造影劑過程中注意推注阻力大小、有無液體反流及患者下腹部是否疼痛等。 6.結(jié)果評定： ①輸卵管通暢：經(jīng)陰道二維子宮輸卵管造影可見輸卵管全程顯示、呈連續(xù)條帶狀高增強，管腔內(nèi)可見造影劑持續(xù)快速流動，傘端見造影劑溢出，部分患者卵巢周圍可見環(huán)狀增強，子宮直腸窩見含造影劑液體或原液體量增加。盆腔造影劑彌散均勻。經(jīng)陰道三維子宮輸卵管造影重建后顯示宮腔充盈良好，輸卵管全程顯示且走行較自然。造影劑推注無阻力，未見造影劑反流，患者無明顯不適。 ②輸卵管阻塞：輸卵管近端阻塞者，近子宮角部輸卵管未顯示或部分顯示，遠端輸卵管不顯示；遠端阻塞者輸卵管近端大部分顯示，但遠端擴張呈“囊狀或串珠狀”，傘端無造影劑溢出，宮腔造影劑均充盈飽滿。三維重建后僅見宮腔及部分輸卵管顯示。造影劑推注阻力大，并見明顯造影劑反流，患者有較明顯不適或下腹痛感。 參考文獻：

2016-07-12 羅振宇 全松 等 中國生殖不孕不育網(wǎng)平臺 摘要: 目的探討復發(fā)性流產(chǎn)(recurrentspontaneous abortion,RSA)的病因及免疫治療后妊娠結(jié)局，為RSA 的診斷和防治提供臨床依據(jù)。方法分析2013年1月～2013年12月在廈門市婦幼保健院計劃生育科就診的263對早期RSA患者病因，并對108例封閉抗體陰性同種免疫型RSA患者進行免疫治療，分析免疫治療后懷孕的妊娠結(jié)局；對免疫治療后仍發(fā)生自然流產(chǎn)的患者行絨毛染色體檢查。結(jié)果263例復發(fā)性流產(chǎn)患者中，44例反復自然流產(chǎn)前曾行人工流產(chǎn)16.7% (44/263)；151 例( 57.4% ,151/263)RSA患者存在解剖、內(nèi)分泌、感染、遺傳、免疫和血栓前狀態(tài)等相關病因，其中16例(6.1%，16/263)封閉抗體陽性，部分患者存在2種以上相關病因；112例(42.6%,112/263)患者未發(fā)現(xiàn)上述相關病因，但此112例患者均為封閉抗體陰性。接受免疫治療的108例封閉抗體陰性(同種免疫異常)患者中，98人封閉抗體轉(zhuǎn)為陽性，陽轉(zhuǎn)率為90.7%。接受隨訪的107例患者中,28例足月分娩、52例孕12周以上，成功率為74.8%(80/107，以妊娠大于12周認為成功) 。12例經(jīng)主動免疫治療后仍發(fā)生自然流產(chǎn)的患者絨毛染色體異常發(fā)生率41.7%(5/12) 。結(jié)論人工流產(chǎn)是導致復發(fā)性流產(chǎn)的風險因素之一，復發(fā)性流產(chǎn)治療前有必要進行系統(tǒng)和全面的病因篩查，同種免疫異?；颊咝忻庖咧委熆梢愿纳茝桶l(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局；胚胎染色體異常是引起復發(fā)性流產(chǎn)的一個重要原因。 關鍵詞: 復發(fā)性流產(chǎn)；免疫治療；絨毛；染色體 復發(fā)性流產(chǎn)(recurrentspontaneousabortion,RSA)一般是指與同一配偶發(fā)生連續(xù)3次或3次以上的自然流產(chǎn)。因連續(xù)發(fā)生2次自然流產(chǎn)后，再次妊娠的流產(chǎn)率可高達50%以上，因此，近年來許多學者提出將連續(xù)發(fā)生2次的自然流產(chǎn)者也納入了RSA的范圍，以引起孕婦的足夠重視，并加以干預以免再次發(fā)生流產(chǎn)。 本文對2013年1月－2013年12月在廈門市婦幼保健院計劃生育科就診的263對反復早期RSA患者病因進行分析；對108例封閉抗體陰性同種免疫型RSA患者進行免疫治療,分析其治療后的妊娠結(jié)局，并對免疫治療后仍發(fā)生自然流產(chǎn)的患者行絨毛染色體檢查,為RSA的診斷和防治提供臨床依據(jù)。 1 資料與方法 1.1 一般資料 將2013年1月－2013年12月在本院計劃生育科門診就診的連續(xù)孕12周前自然流產(chǎn)2次及2次以上、數(shù)據(jù)完整的263對早期RSA患者作為研究對象。詳細詢問所有患者的病史，包括既往史、月經(jīng)史、感染史、個人史及家族史，特別是患者的生育流產(chǎn)史?；颊吣挲g為20～42歲，平均為(29.37±4.12)歲。流產(chǎn)平均次數(shù)為(2±0.97) 次，其中流產(chǎn)3胎以上者64對，最多10次；215例患者既往無活產(chǎn)史，其中32人反復自然流產(chǎn)前有人工流產(chǎn)病史；48人有活產(chǎn)史，其中12人正常生育后曾行人工流產(chǎn)。 1. 2 病因的診斷方法 除詳細詢問病史外，對RSA患者進行全身的系統(tǒng)檢查，檢查手段包括常規(guī)婦科檢查、子宮輸卵管造影、超聲以及宮腔鏡；對患者行染色體核型分析、血性激素6項及TORCH－IgM測定，血糖、甲狀腺激素、抗心磷脂抗體(ACA) 、抗核抗體(ANA) 、β2糖蛋白抗體、封閉抗體、衣原體和支原體的檢查，同時對所有患者丈夫行染色體核型分析和精液常規(guī)檢查。 1. 3 免疫治療 在知情同意后，對108 例封閉抗體陰性患者行免疫治療，2～3周1次，4 次為1個療程；1療程后，復查封閉抗體，抗體轉(zhuǎn)陽者可考慮受孕，妊娠達到12周以上的即認為成功，具體治療方法參照文獻。連續(xù)2療程封閉抗體未轉(zhuǎn)陽者，應結(jié)束主動免疫治療。 2 結(jié)果 檢測結(jié)果顯示，263對早期RSA患者中，151例(57.4%，151/263)RSA患者存在解剖、內(nèi)分泌、感染、遺傳、免疫和血栓前狀態(tài)等相關病因，其中封閉抗體陽性16例(6.1%，16/263) ，部分患者存在2種以上相關病因；112例(42. 6%，112/263)患者未發(fā)現(xiàn)上述相關病因，但此112例患者均為封閉抗體陰性，其中108例自愿接受免疫治療。 經(jīng)子宮輸卵管造影、超聲以及宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)，263對早期RSA患者中，54例子宮解剖異常 ( 20.5%，54/263)，其中子宮各類畸形12例(子宮縱隔8例、雙子宮2例、單角子宮1例和鞍形子宮各1例) 、宮腔粘連27例、宮頸粘連5例、宮頸機能不全3例、子宮內(nèi)膜息肉7例。 263對早期RSA患者中，夫妻染色體異常率為4.9%(13/263對)，其中平衡易位4例、羅伯遜異位2例、9號染色體臂間倒位5例、2例Y染色體臂間倒位；內(nèi)分泌異常占4.56%(12/263) ，其中多囊卵巢綜合征2人、高泌乳素血癥2人、甲狀腺功能亢進5人、甲狀腺功能減退3人； 感染因素異常占21.3%(56/263)，其中流產(chǎn)組中TORCH－IgM總陽性者16例、衣原體感染40例。 263對早期RSA患者中，自身免疫異常占總數(shù)的15.9%(42/263) ，其中抗心磷脂抗體陽性率5.3% (14/263)、抗核抗體陽性率4.6%(12/263) 、β2糖蛋白抗體陽性率3.4%(9/263)、抗精子抗體陽性率2.3%(6/263)，抗子宮內(nèi)膜抗體1.9%(5/263)，其中2例患者抗心磷脂抗體和抗核抗體兩項陽性，2例抗核抗體和β2糖蛋白抗體兩項陽性。 108例經(jīng)主動免疫治療的RSA患者，免疫治療后98人封閉抗體轉(zhuǎn)為陽性，轉(zhuǎn)陽率為90. 7%，10人仍為陰性。接受隨訪的107例(1例失訪)患者中28例足月分娩、1例孕20周時發(fā)現(xiàn)胎兒脊柱裂引產(chǎn)、52例孕12周以上、5例孕未滿12周、異位妊娠3例、6例未孕、自然流產(chǎn)12例( 11.2%，12/107)，以妊娠大于12周認為成功，成功率74.8%(80/107，以妊娠大于12周認為成功) 。所有孕婦無1例出現(xiàn)嚴重過敏反應、蕁麻疹及傳染病(肝炎、巨細胞病毒、艾滋病等)。見表1。 表 1 107例免疫治療患者妊娠結(jié)果 妊娠結(jié)果 例數(shù) 構(gòu)成比 ( % ) 足月分娩 28 26.2 ＜ 12周 5 4.7 ≥12周 52 48.6 自然流產(chǎn) 12 11.2 畸形 1 0.9 異位妊娠 3 2.8 未孕 6 5.6 對經(jīng)免疫治療后仍發(fā)生流產(chǎn)的12例RSA患者行絨毛染色體核型分析，其中5例(41. 7%，5/12)絨毛染色體異常，分別是三體4例(+2，+5，+16，+22)，三倍體1例(69XXY) 。 3 討論 目前對復發(fā)性流產(chǎn)研究尚不充分，對該類患者的診斷和治療尚缺乏統(tǒng)一、有效的指標，本研究的復發(fā)性流產(chǎn)患者的診斷采用連續(xù)2次或以上孕10周內(nèi)自然流產(chǎn)標準。近年有學者提出原發(fā)性和繼發(fā)性復發(fā)性流產(chǎn)，原發(fā)性是指此前沒有活產(chǎn)史，繼發(fā)性自然流產(chǎn)是指此前至少有1次活產(chǎn)史，并發(fā)現(xiàn)原發(fā)性復發(fā)性流產(chǎn)患者內(nèi)分泌指標的異常更常見。本研究對象中，原發(fā)性復發(fā)性流產(chǎn)占81.7%(215/263) ，復發(fā)性流產(chǎn)18.3%(48/263)，其中有人工流產(chǎn)病史的占16.7%(44/263)，在同時病因篩查中發(fā)現(xiàn)32例復發(fā)性流產(chǎn)患者存在宮頸或?qū)m腔粘連，提示人工流產(chǎn)是導致復發(fā)性流產(chǎn)的風險因素之一，有必要對復發(fā)性流產(chǎn)患者行宮腔鏡檢查，尤其是對有人工流產(chǎn)、清宮史或合并有月經(jīng)量減少、停經(jīng)等癥狀的早期復發(fā)性流產(chǎn)患者。 通過本次回顧性分析，復發(fā)性流產(chǎn)的主要原因有解剖因素、感染因素、內(nèi)分泌因素、血栓前狀態(tài)、心理及環(huán)境因素異常等，除了遺傳因素目前沒有合適的治療方法，其他因素的異常都可以針對病因采取相應治療措施?；颊呓?jīng)過明確的診斷和合理的治療后，治療有效率高于80%，因此嚴格篩查RSA患者的病因，對提高復發(fā)性流產(chǎn)患者的治愈率具有重要意義。 以妊娠滿12周后作為治愈標準，本研究中108例未發(fā)現(xiàn)上述相關病因、封閉抗體陰性患者(同種免疫異?；颊?行主動免疫治療后，28 例足月分娩、52例孕12周以上，治愈率74. 8%。12例治療后再次發(fā)生自然流產(chǎn)，流產(chǎn)率11.2%，與文獻相似。復發(fā)性流產(chǎn)主動免疫治療效果目前尚存爭議，也有學者認為主動免疫治療和靜脈注射免疫球蛋白并未改善復發(fā)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率，但更多研究表明淋巴細胞免疫治療是一種簡便、安全、有效的應對復發(fā)性流產(chǎn)的方法之一。本研究提示對同種免疫異常患者行主動免疫治療可以改善復發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局，但是主動免疫治療的具體免疫學機制尚不清楚。對12例經(jīng)免疫治療后仍發(fā)生自然流產(chǎn)的患者行絨毛染色體分析，發(fā)現(xiàn)5例存在絨毛染色體異常，提示胚胎染色體異常是引起復發(fā)性流產(chǎn)的一個重要原因，與文獻研究相似，但7例絨毛染色體正常的患者為何主動免疫治療無效需要進一步研究。 綜上所述，復發(fā)性流產(chǎn)病因復雜，對復發(fā)性流產(chǎn)治療前一定要進行嚴格、系統(tǒng)和全面的病因篩查，只有針對病因才能避免盲目和過度治療。對同種免疫的復發(fā)性流產(chǎn)患者的主動免疫治療，還需更大樣本的隨機對照試驗證實其有效性，為復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病機制研究提供臨床證據(jù)。 參考文獻略