妊娠期甲減怎么辦？
一、臨床表現(xiàn)妊娠期甲減的臨床癥狀與非妊娠女性相似，可能包括乏力、寒冷耐受不良、便秘和體重增加。這些癥狀可能被忽視或認(rèn)為由妊娠引起，因為一些甲減癥狀與妊娠癥狀相似；但寒冷耐受不良不是妊娠的正常臨床表現(xiàn)。許多患者沒有癥狀。為滿足正常妊娠期間的代謝需求增加，甲狀腺的生理功能會發(fā)生改變，表現(xiàn)為甲狀腺功能檢查的結(jié)果有所變化。這些變化包括甲狀腺素(T4)結(jié)合球蛋白(thyroxine-bindingglobulin,TBG)水平升高，從而引起總T4和三碘甲腺原氨酸(T3)濃度高于非妊娠女性。此外，人絨毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,hCG)血清水平較高(尤其是在妊娠早期)也會降低早期妊娠期間的促甲狀腺激素(thyroid-stimulatinghormone,TSH)血清水平。在妊娠期間，雌激素會增加TBG的產(chǎn)生和TBG的唾液酸化程度，而后者會減少TBG的清除，最終使血清TBG濃度幾乎翻倍。在此期間，為了保持足夠的游離甲狀腺激素濃度，甲狀腺就必須增加T4和三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine,T3)的生成。TBG過量導(dǎo)致血清總T4和T3濃度均增加，但游離T4和T3的濃度不會增加?？俆4和T3濃度在妊娠期的前半段升高約50%，大約在妊娠20周時進(jìn)入平臺期，機體此時達(dá)到新的穩(wěn)態(tài)，甲狀腺激素的總體生成速率恢復(fù)到妊娠前水平。二、診斷妊娠期原發(fā)性甲減的診斷依據(jù)為：血清TSH濃度高于人群-妊娠期特異性TSH參考值。對于所有出現(xiàn)甲減癥狀的女性，都應(yīng)測定其TSH水平。對于早期妊娠時TSH水平高于人群-妊娠期特異性正常上限、或者是在沒有當(dāng)?shù)貐⒖贾禃r高于4.0mU/L的女性，還會測定游離T4水平，但如果沒有妊娠期特異性游離T4的參考值或游離T4測定值與TSH測定值不一致，則測定總T4水平。此外，美國甲狀腺學(xué)會(AmericanThyroidAssociation,ATA)推薦：在妊娠女性的TSH＞2.5mU/L時測定TPO抗體水平，以指導(dǎo)治療?！耧@性原發(fā)性甲減的定義為，妊娠期特異性TSH濃度升高且游離T4濃度降低(低于采用妊娠女性參考值時的正常檢測值)?！駚喤R床甲減的定義為妊娠期特異性血清TSH濃度升高且游離T4濃度正常。值得注意的是，垂體或下丘腦疾病導(dǎo)致中樞性甲減者的妊娠期TSH濃度不會升高。三、甲減的分類及對妊娠結(jié)局的影響表1四、治療：我國對妊娠女性采用的治療方法概述如下，與ATA和美國內(nèi)分泌學(xué)會的《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和治療指南》基本一致。目前未使用甲狀腺激素的患者(圖1)治療指征?圖1●TSH＞4mU/L?游離T4低于參考范圍，TPO抗體陽性或陰性–所有新診斷的顯性甲減妊娠女性都應(yīng)接受甲狀腺激素治療(左甲狀腺素，即T4)，顯性甲減是指TSH超過妊娠期特異性正常參考值(沒有妊娠期特異性參考值時超過4.0mU/L)且游離T4偏低(圖1)。?游離T4位于參考范圍，TPO抗體陽性或陰性–母親的甲狀腺功能正?？赡軐μ旱恼J(rèn)知功能正常發(fā)育很重要，因此我們和其他一些專家建議對新診斷的亞臨床甲減妊娠女性進(jìn)行治療，無論其TPO抗體是否為陽性。亞臨床甲減是指TSH超過妊娠期特異性正常參考范圍或沒有妊娠期特異性參考值時超過4.0mU/L，且游離T4正常(圖1)。在此類女性中評估T4治療的研究未能得出一致結(jié)果，而且存在局限性，包括定義甲減的TSH標(biāo)準(zhǔn)不同以及較晚開始甲狀腺激素治療(常在早期妊娠后期)。該方法與ATA指南中的方法略有不同，ATA指南的治療推薦需要考慮TPO抗體是否為陽性?！馮SH為2.6-4mU/L——對于TSH位于該范圍的妊娠女性，我們會根據(jù)患者的特征、價值觀和偏好來決定是否治療。一些專家(包括本文的一位編輯)不會治療甲狀腺功能正常的妊娠女性。其他專家(包括本文作者和另一位編輯)會根據(jù)有無TPO抗體治療某些妊娠女性，TPO抗體與不良妊娠結(jié)局有關(guān)(如早期妊娠丟失)(圖1)。?TPO抗體陽性——對于TSH為2.6mU/L到妊娠期特異性參考范圍上限(沒有妊娠期特異性參考值時為2.6-4.0mU/L)、TPO抗體陽性且有反復(fù)自然流產(chǎn)史的妊娠女性，很多專家會對有意愿的患者使用T4(50μg/d)。關(guān)于T4降低自然流產(chǎn)風(fēng)險的療效，現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不一致，因此這種做法的支持證據(jù)較弱。然而，在密切監(jiān)測下進(jìn)行甲狀腺激素治療是安全的。對于沒有反復(fù)自然流產(chǎn)史的患者，一些專家也會對有意愿者使用T4(50μg/d)，這種做法的支持證據(jù)較弱。如果決定不治療，則應(yīng)在早期妊娠期間每4周評估1次TSH，之后在中期和晚期妊娠期間各評估1次，以監(jiān)測是否發(fā)生甲減。如果TSH水平超過人群和妊娠期特異性正常上限(大約為4mU/L)，則開始進(jìn)行T4治療。?TPO抗體陰性——對于TSH為2.6mU/L到妊娠期特異性參考范圍上限(沒有妊娠期特異性參考值時為2.6-4.0mU/L)且TPO抗體陰性的妊娠女性，不會給予T4治療。對于發(fā)生甲減風(fēng)險較高的女性(例如，有放射性碘治療史、偏側(cè)甲狀腺切除術(shù)史或頭頸部大劑量照射史)，會在早期妊娠期間大約每4周評估1次TSH，之后在中期和晚期妊娠期間各評估1次，以監(jiān)測是否發(fā)生甲減。如果TSH水平超過人群和妊娠期特異性正常上限(大約為4mU/L)，會開始進(jìn)行T4治療?！馮SH介于妊娠期特異性正常下限與2.5mU/L之間——此類女性的甲狀腺功能正常，不需要進(jìn)行T4治療?！裼坞xT4較低而TSH正常(母親低甲狀腺素血癥)——妊娠女性存在單純性低甲狀腺素血癥時(游離T4較低而TSH正常)，通常不予治療。2017年ATA指南根據(jù)TPO抗體是否為陽性給出治療推薦意見。ATA指南推薦對TSH高于2.5mU/L的妊娠女性進(jìn)行TPO抗體測定，按照以下方法治療：●TPO抗體陽性——TSH超過2.5mU/L時應(yīng)考慮甲狀腺激素治療，TSH超過人群-妊娠期特異性正常上限(約為4.0mU/L)時應(yīng)開始治療。●TPO抗體陰性——TSH超過人群-妊娠期特異性正常上限但低于10mU/L時應(yīng)考慮甲狀腺激素治療，TSH超過10mU/L時應(yīng)開始治療。●母親低甲狀腺素血癥——ATA不建議對單純性低甲狀腺素血癥(游離T4較低，TSH正常)妊娠女性進(jìn)行治療。左甲狀腺素的初始給藥——糾正妊娠期甲減的首選治療與非妊娠患者相同，即使用合成的左甲狀腺素(T4)。目前有數(shù)種T4制劑。由于不同T4制劑的生物利用度可能存在輕微差異，所以一些內(nèi)分泌科醫(yī)生認(rèn)為，盡可能應(yīng)用同一種制劑更好。五、用藥指導(dǎo)妊娠期T4替代治療的目的是盡快使甲狀腺功能恢復(fù)正常。一般用藥指導(dǎo)如下：●TSH＞4mU/L或超過人群-妊娠期特異性正常上限，游離T4較低(使用檢測方法和妊娠期特異性參考值)——接近完全替代劑量[約為1.6μg/(kg·d)]●TSH＞4mU/L，游離T4正常——中間劑量[約為1μg/(kg·d)]●TSH為2.6-4mU/L——如果決定對TPO抗體陽性的甲狀腺功能正常女性進(jìn)行治療，則應(yīng)給予低劑量(通常為50μg/d)T4應(yīng)空腹給藥，最好在早餐前1小時，但極少患者能在等待1小時才開始早餐。監(jiān)測和劑量調(diào)整——應(yīng)在開始T4治療后4周時對患者進(jìn)行重新評估并測定血清TSH。治療目標(biāo)是維持TSH位于妊娠期特異性參考值的下半部分。如果沒有妊娠期特異性參考值，則TSH目標(biāo)值小于2.5mU/L較為合理。如果TSH仍高于妊娠期特異性正常參考范圍，可將T4劑量增加12-25μg/d。在妊娠期前半段，應(yīng)每4周測定1次TSH，因為通常需調(diào)整劑量。在妊娠期后半段，只要不需要調(diào)整劑量，則可降低TSH的監(jiān)測頻率(至少早中晚妊娠期各1次)。應(yīng)避免過度治療。妊娠期左甲狀腺素過度治療會使早產(chǎn)風(fēng)險升高(OR2.14，95%CI1.51-2.78)。此外，一項研究表明，妊娠期過度治療(游離T4超過第97百分位數(shù)，平均TSH為0.05-0.08mU/L)與兒童出現(xiàn)行為問題有關(guān)。妊娠后調(diào)整——妊娠期女性的治療標(biāo)準(zhǔn)與非妊娠女性有所不同，因此分娩后并不總是需要繼續(xù)使用左甲狀腺素。一項研究中，75%的亞臨床甲減妊娠女性在產(chǎn)后5年時甲狀腺功能正常。由于顯性甲減可能影響乳汁生成，所以哺乳期結(jié)束后再進(jìn)行甲狀腺功能評估可能是謹(jǐn)慎的做法。然而，除非即將再次妊娠，否則大多數(shù)因TSH為2.5-4.0mU/L已開始左甲狀腺素治療的女性不需要繼續(xù)左甲狀腺素治療。
漆磊 威遠(yuǎn)縣人民醫(yī)院 藥劑科
