引起肝硬化的病因很多，有病毒肝炎性肝硬化、酒精性肝硬化、代謝性肝硬化、膽汁淤積性肝硬化、肝靜脈回流受阻性肝硬化、自身免疫性肝硬化、毒物和藥物性肝硬化、營養(yǎng)不良性肝硬化、隱源性肝硬化等。 在我國大多數(shù)為病毒肝炎性肝硬化，如乙肝肝硬化、丙肝肝硬化等。

肝硬化能夠治好嗎? 武漢華中科技大學附屬協(xié)和醫(yī)院感染科教授 魏屏 肝硬化能夠治好嗎?這是肝硬化病人和病人家屬最關(guān)心的問題。在回答這個問題之前讓我們 一起來了解一下什么是肝硬化、導致肝硬化的病因、肝硬化的診斷、肝硬化的治療以及肝硬 化的預后。 什么是肝硬化? 肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病，由一種或多種病因長期或反復作用導致肝臟彌漫性炎 癥壞死，繼而導致肝臟纖維結(jié)締組織增生和沉積(纖維化)，肝小葉結(jié)構(gòu)的破壞和假小葉形 成，最終發(fā)展為肝硬化。肝臟炎癥-肝纖維化-肝硬化的發(fā)展是一個連續(xù)的動態(tài)過程， 早期 由于肝臟代償功能較強可無明顯癥狀，后期則以肝功能損害和門脈高壓為主要表現(xiàn)，并有多 系統(tǒng)受累，晚期常出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染、脾功能亢進、腹水、癌變等并 發(fā)癥，因此而危及生命。 肝硬化的病因 引起肝硬化的病因很多，有病毒肝炎性肝硬化、酒精性肝硬化、代謝性肝硬化、膽汁淤積性 肝硬化、肝靜脈回流受阻性肝硬化、自身免疫性肝硬化、毒物和藥物性肝硬化、營養(yǎng)不良性 肝硬化、隱源性肝硬化等。在我國大多數(shù)為病毒肝炎性肝硬化，如乙肝肝硬化、丙肝肝硬化 等。 肝硬化的診斷 肝硬化分代償期和失代償期。 代償期肝硬化的診斷依據(jù)(下列四條之一):(1)組織學符合肝硬化診斷;(2)內(nèi)鏡顯示食管胃靜脈 曲張或消化道異位靜脈曲張，除外非肝硬化性門靜脈高壓;(3) B 超、LSM(肝臟硬度測定)或 CT 等影像學檢查提示肝硬化或門靜脈高壓特征:如脾大、門靜脈≥1.3 cm，LSM 測定符合不同 病因的肝硬化診斷界值;(4)無組織學、內(nèi)鏡或影像學檢查者，以下檢查指標異常提示存在肝硬化 (需符合 4 條中 2 條):1PLT(血小板)2。需注意降酶藥物等因素對 APRI 的影響。 失代償期肝硬化的診斷依據(jù):在肝硬化基礎(chǔ)上，出現(xiàn)門靜脈高壓并發(fā)癥和(或)肝功能減退。(1) 具備肝硬化的診斷依據(jù);(2)出現(xiàn)門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥:如腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、 膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征等。 肝硬化的治療 肝硬化的治療包括病因治療、抗炎抗纖維化治療、并發(fā)癥的防治等綜合治療。 病因治療是肝硬化治療的關(guān)鍵，只要存在可控制的病因，均應盡快開始病因治療。如酒精 性肝硬化患者應戒酒治療，血吸蟲肝硬化患者如存在活動性感染時應予抗血吸蟲治療， 乙肝肝硬化和丙肝肝硬化患者應予以抗病毒治療。大量的臨床數(shù)據(jù)證實，乙肝肝硬化 患者通過長期抗病毒治療，可以使早期肝硬化患者病情得到逆轉(zhuǎn)，也可以使一些失代 償期肝硬化患者病情保持穩(wěn)定，能提高患者的生活質(zhì)量和延長生命。 對某些疾病無法進行病因治療，或充分病因治療后肝臟炎癥和(或)肝纖維化仍然存在或進 展的患者，可考慮給予抗炎抗肝纖維化的治療。常用的抗炎保肝藥物有甘草酸制劑、雙環(huán)醇、 多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素類、腺苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽等。這些藥物可減輕肝組織損 害，促進肝細胞修復和再生，減輕肝內(nèi)膽汁淤積，改善肝功能等。常用的抗肝纖維化藥物包 括安絡化纖丸、扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片等，其方藥組成均體現(xiàn)了扶正祛邪、標本兼 治的原則。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在抗病毒治療基礎(chǔ)上加用這些藥物治療慢性乙型肝炎患者可進一 步減輕肝纖維化。 肝硬化晚期常出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染、脾功能亢進、腹水、癌變等并發(fā)癥， 防治并發(fā)癥，可控制和穩(wěn)定病情。如食管胃底靜脈曲張破裂所致的上消化道出血，給予相應 的藥物止血治療，藥物治療效果欠佳時可考慮三腔二囊管，或行急診內(nèi)鏡下套扎、硬化劑或 組織黏合劑治療，藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療的效果和安全性更佳;還可行介入治療(TIPS)，手術(shù) 治療。 肝移植是失代償期肝硬化的根本性治療。 肝硬化的預后 肝硬化的預后與病因、肝功能代償程度及并發(fā)癥有關(guān)。一般來說，對于早期肝硬化的患者， 如果得到及時的控制，且肝功能比較穩(wěn)定，足以承受日常工作和生活的一些能量消耗。即使 肝硬化患者出現(xiàn)失代償后，通過積極的治療，部分患者可出現(xiàn)再代償或逆轉(zhuǎn)。一旦肝硬化步入 晚期的話，很多并發(fā)癥都會接踵而至，生活的質(zhì)量和生存的時間都會出現(xiàn)明顯的降低。一些 并發(fā)癥是危及到病人生命的關(guān)鍵所在，死亡原因常為肝性腦病、肝腎綜合征、食管-胃底靜 脈曲張破裂出血等并發(fā)癥。肝移植的開展已明顯改善了肝硬化患者的預后。 肝硬化能夠治好嗎? 綜上所述，肝硬化并不是絕癥，如果早期發(fā)現(xiàn)早期正規(guī)治療，早期肝硬化的病情是可以逆轉(zhuǎn) 的;即使到了失代償期肝硬化，通過綜合治療部分患者可出現(xiàn)再代償或逆轉(zhuǎn);肝臟移植治療 可以使晚期肝硬化患者獲得新生。所以，肝硬化患者通過正確的治療是完全有可能好轉(zhuǎn)的。 魏屏教授專家門診時間:周一上午武漢協(xié)和醫(yī)院西院 周三下午武漢協(xié)和醫(yī)院本部 周日上午武漢協(xié)和醫(yī)院本部

【摘要】免疫相關(guān)膽汁淤積性肝病主要包括原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、免疫球蛋白G4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-SC)。在組織學上，PBC的特征性表現(xiàn)為慢性非化膿性膽管炎，膽管周圍“洋蔥皮樣”纖維化提示PSC，席紋狀纖維化伴免疫球蛋白G4(lgG4)陽性漿細胞浸潤需考慮IgG4-SC。肝臟組織學在診斷中發(fā)揮著重要作用。該文就這些疾病的病理組織學表現(xiàn)作一綜述?！娟P(guān)鍵詞】膽汁淤積性肝??；組織學；病理學免疫相關(guān)膽汁淤積性肝病是一組由異常自身免疫介導的肝膽炎性疾病，包括以小膽管損傷為主的原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)和以中大膽管病變?yōu)橹鞯脑l(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、免疫球蛋白G4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-SC)。這些疾病的診斷常需結(jié)合臨床表現(xiàn)、血清自身抗體及肝臟組織學進行綜合判斷，尤其是臨床表現(xiàn)非特異性、自身抗體陰性的患者，肝臟病理組織學在診斷中發(fā)揮著重要作用。本文就這些疾病的病理組織學表現(xiàn)作一綜述。1 PBC原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)，以往稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化，后因并非所有患者都進展為肝硬化而更名。PBC是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，組織學上以Hering管和小葉間膽管破壞為特征。PBC多見于中年婦女，臨床表現(xiàn)為黃疸和瘙癢，結(jié)合堿性磷酸酶(ALP)升高和血清抗線粒體抗體(AMA)陽性即可確診。通常無需行肝臟活組織檢查，僅當AMA陰性或懷疑合并其他疾病時需行組織學檢查。1.1 組織學表現(xiàn)PBC超早期病變?yōu)镠ering管（CK-19標記）的破壞消失，早期的特征性表現(xiàn)為慢性非化膿性破壞性膽管炎( CNSDC)，又稱旺熾性膽管病變。以CD1a+T細胞為主的炎性細胞攻擊小葉間膽管(直徑40～100 μm)，可伴有嗜酸性粒細胞和漿細胞浸潤，偶見B細胞組成的淋巴濾泡及CD1a+的郎罕細胞。有趣的是，大多數(shù)AMA陽性、ALP正常者也會有明顯的膽管病變。受損的膽管出現(xiàn)上皮水腫、不規(guī)則及凋亡，可見淋巴細胞浸潤(圖1A)及基底膜破壞。膽管破壞后磷脂樣物質(zhì)滲出誘發(fā)周圍組織細胞吞噬及上皮樣細胞聚集，形成非干酪樣壞死性上皮樣肉芽腫(圖1B)，CD11c免疫組織化學可提高檢出率。結(jié)節(jié)性再生性增生也較為多見。早期PBC的組織學分布不均，大塊或多處活組織檢查有助于提高確診率。隨著病變進展，破壞的膽管會缺失，僅留下淋巴細胞聚集灶或過碘酸一雪夫(PAS)陽性的膽管基底膜殘留物。膽管往往與肝動脈伴行，門管區(qū)若出現(xiàn)孤立的肝動脈需警惕膽管缺失的可能，必要時加用CK7或CK19以明確膽管數(shù)量，一般至少超過1/2門管區(qū)未見膽管即定義為膽管缺失。門管區(qū)炎性反應和膽管破壞通常會延伸至相鄰肝小葉，引起肝細胞損傷，形成類似于自身免疫性肝炎或病毒性肝炎的界面性肝炎。與之不同的是，PBC的界面炎常表現(xiàn)為膽汁性，即增生的細膽管可隨浸潤的炎性細胞伸入肝界板內(nèi)。肝細胞出現(xiàn)羽毛樣變、銅結(jié)合蛋白沉積、膽汁淤積及Mallory-Denk小體，部分呈膽管上皮化生(CK7染色陽性，圖1C)。此外，膠原纖維沉積會導致纖維間隔形成。中期PBC的典型表現(xiàn)為膽管缺失伴有膽汁淤積、橋接纖維化。隨著病變的進一步進展，PBC患者會出 結(jié)節(jié)中央仍保留中央靜脈，纖維間隔中見細膽管反現(xiàn)膽汁性肝硬化（終末期）。與病毒性或酒精性肝 應，周圍常有水腫形成的空暈樣結(jié)構(gòu)，且結(jié)節(jié)大小硬化不同，PBC所致肝硬化的再生不太顯著，硬化 不一，形成“七巧板樣”結(jié)構(gòu)。1.2分級和分期PBC分期常沿用Scheuer和Ludwig系統(tǒng)，兩者差異不大，均簡單而易于操作，但其存在的問題是：(1)判斷的主觀性較大；(2)肝臟活組織檢查的標本較小，易產(chǎn)生抽樣誤差；(3)不能反映膽汁淤積程度。2010年Nakanuma等提出了新的分級分期系統(tǒng)，其分期系統(tǒng)包括3項指標：纖維化、膽管缺失和肝細胞內(nèi)銅結(jié)合蛋白（地衣紅染色陽性），每項分值為0～3，根據(jù)總和判斷組織學進展程度。分級系統(tǒng)將膽管損傷和肝細胞損傷（包括界面炎和小葉炎）分開計算。新系統(tǒng)較老系統(tǒng)更為復雜，但其優(yōu)勢在于：(1)通過纖維化、膽管缺失和膽汁淤積這3項指標來判斷分期更為精準；(2)新增的膽管和小葉炎性反應強弱可反映免疫損傷的程度；(3)可有效減少肝臟活組織取材時因病變程度分布不均而引起的樣本誤差；(4)與生物化學指標及Child-Pugh分級有更好的相關(guān)性，可為終末期患者提供更多的預后預測信息。1.3鑒別診斷1.3.1PSCPSC的典型組織學表現(xiàn)為“洋蔥皮樣”纖維化，與以旺熾性膽管損傷為表現(xiàn)的PBC鑒別并不困難。但當兩者的組織學表現(xiàn)均不典型時（如細膽管反應、膽管缺失，慢性膽汁淤積），鑒別較為困難。一般而言，PSC的炎性反應程度較輕，門管區(qū)中度炎性反應則PBC的可能性大。1.3.2 自身免疫性肝炎少數(shù)PBC患者與自身免疫性肝炎(AIH)患者可出現(xiàn)自身抗體交叉陽性，且PBC可有輕度界面性肝炎，AIH亦可伴有膽管損傷。組織學上最有效區(qū)分AIH與PBC的表現(xiàn)為，前者有小葉內(nèi)炎性反應和嗜酸小體，但沒有旺熾性膽管病變及膽管缺失。1.3.3藥物性肝損傷 該病也會出現(xiàn)門管區(qū)炎性反應、細膽管反應和膽汁淤積，其與PBC的不同之處在于，藥物性肝損傷引起的細膽管反應較輕，往往不伴有纖維化，且膽汁淤積出現(xiàn)在病程早期。1.3.4大膽管梗阻一般情況下，該病可通過影像學檢查診斷，無需行活組織檢查。急性期的組織學表現(xiàn)為門管區(qū)水腫，炎性細胞浸潤及細膽管反應。小葉內(nèi)膽汁淤積也可見，而PBC膽汁淤積一般見于晚期。此外，膽管缺失多見于PBC。1.3.5 結(jié)節(jié)病該病也可出現(xiàn)肉芽腫，但其數(shù)量較PBC更多，且肉芽腫周圍常伴有網(wǎng)狀纖維和纖維化，肺部常有病灶。2 PSCPSC是一種少見的以肝內(nèi)外膽管彌漫性纖維化甚至狹窄為特征的進行性膽汁淤積性肝膽疾病，最終導致膽汁性肝硬化和肝功能衰竭。2.1 組織學表現(xiàn)PSC的基本組織學改變是中等或大膽管(直徑>100 μm)管周纖維化以及膽管上皮變性、萎縮，最終被透明瘢痕組織取代，少數(shù)僅累及小膽管。由于進展緩慢，不同患者可能在診斷時處于不同階段，因此組織學多樣。在病變初期，門管區(qū)輕度慢性炎性反應伴有細膽管反應，膽管和小葉內(nèi)炎性反應均輕微（兒童患者例外，炎性反應較重），不伴有膽汁淤積。當病變進展后，門管區(qū)出現(xiàn)纖維化，進而出現(xiàn)橋接纖維化和肝硬化。部分活組織檢查可見膽管缺失和典型“洋蔥皮樣”纖維化或纖維閉塞性膽管病變（圖2）。值得一提的是，“洋蔥皮樣”纖維化常常被過度診斷，尤其患者伴有潰瘍性結(jié)腸炎時。通常情況下，采用活組織診斷該表現(xiàn)時需結(jié)合其他梗阻性膽道疾病的表現(xiàn)。PSC主要累及大膽管，肝穿刺活組織檢查的診斷率不高，采用手術(shù)切除標本更易診斷。因此，只有在診斷小膽管型PSC或懷疑PSC-AIH重疊綜合征時才需行肝臟活組織檢查。2.2組織學分期Nakanuma評分、Ishak評分及Ludwig評分系統(tǒng)均適用于PSC的組織學分期。2.3鑒別診斷PSC需與PBC、繼發(fā)性硬化性膽管炎、缺血性膽管炎以及IgG4-SC鑒別（詳見后文）。與PBC相比，PSC的膽管炎性反應程度往往較輕，以膽管上皮變性、萎縮、消失為主，有時可見膽管周圍纖維化，而非干酪樣肉芽腫則多見于PBC。繼發(fā)性硬化性膽管炎往往發(fā)生于手術(shù)后、肝外結(jié)石、移植后等，結(jié)合臨床病史和影像學檢查易于鑒別。缺血性膽管炎是由于血流受阻造成局灶或廣泛的膽管損傷，多見于外科腹部手術(shù)或創(chuàng)傷所致的肝動脈損傷、血栓性疾病等，其表現(xiàn)為上皮萎縮顯著，進而脫落形成膽管鑄型，可有膽管缺失。3重疊綜合征重疊綜合征指某些患者既有AIH的臨床和病理表現(xiàn)，又有PBC或PSC的特征。目前臨床上主要包括AIH-PBC和AIH-PSC。有研究顯示，5%～15%的PBC患者可合并AIH。由于PBC可表現(xiàn)為門管區(qū)淋巴一漿細胞浸潤及輕度界面炎，少數(shù)AIH患者也可表現(xiàn)為膽管損傷，因此組織學上診斷AIH-PBC重疊綜合征需謹慎。診斷時組織學上需同時滿足膽管炎和（或）膽管缺失及中一重度界面炎和（或）小葉炎。AIH-PSC重疊綜合征需在確診PSC的基礎(chǔ)上，組織學檢查見顯著的界面性肝炎伴淋巴一漿細胞浸潤?？偠灾挥写嬖诘湫偷慕缑嫘愿窝?，并有明確的旺熾性膽管病變或纖維阻膽管炎時，才可考慮有重疊綜合征的可能。4 IgG4-SCIgG4-SC的臨床表現(xiàn)為梗阻性黃疸、膽管狹窄、管壁增厚、包塊形成及血清免疫球蛋白G4(IgG4)升高，其占所有IgG4相關(guān)疾病的5%-10%，常合并自身免疫性胰腺炎，多見于中老年男性，對激素治療反應良好。4.1 組織學表現(xiàn)IgG4-SC常累及大膽管，包括肝外、肝門部、門周部的膽管，故手術(shù)標本更易于診斷。受累的膽管管壁彌漫性增厚，也可表現(xiàn)為炎性包塊。IgG4-SC的組織學表現(xiàn)與其他臟器的IgG4相關(guān)疾病相似，主要包括：(l)大量淋巴一漿細胞浸潤形成透壁性炎性反應，常伴隨中量的嗜酸性粒細胞。膽管上皮通常完整，炎性反應局限于門管區(qū)，僅少量會延伸至小葉內(nèi)。(2)纖維組織增生形成編織或螺旋狀，稱為席紋狀纖維化(圖3A)。(3)靜脈管壁被炎性細胞和纖維組織包繞，形成閉塞性靜脈炎。低倍鏡下見到未成對的動脈時需警惕靜脈閉塞可能，彈力纖維染色有助于顯示病變，單純靜脈閉塞而無炎性細胞浸潤則需排除血栓機化。(4) IgG4陽性漿細胞計數(shù)應選擇在最高表達區(qū)，觀察3個400倍的高倍視野區(qū)(HFP)后取均值，手術(shù)切除標本的IgG4陽性漿細胞>100個/HFP或活組織檢查標本的IgG4陽性漿細胞>10個/HFP有助于診斷(圖3B)。此外，IgG4陽性細胞和（或）IgG陽性細胞>40%有助于區(qū)分IgG4-SC與其他淋巴一漿細胞性膽管炎。IgG4-SC的活組織檢查標本的組織學多樣，門管區(qū)可有纖維化或漿細胞浸潤、細膽管反應，小葉內(nèi)炎性反應、膽汁淤積也可見。相對特征性的表現(xiàn)包括IgG4陽性漿細胞增多(>10個/HPF)及門管區(qū)炎性小結(jié)節(jié)（由梭形細胞、淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞組成）。4.2鑒別診斷4.2.1 膽管癌 膽管癌和IgG4-SC均可表現(xiàn)為膽道梗阻，兩者的影像學檢查及臨床表現(xiàn)相似，有時需手術(shù)后才能明確；尤其當血清IgG4在135～300 mg/dL時區(qū)分困難。在組織學上，膽管癌組織中可見IgG4陽性漿細胞浸潤，但多數(shù)是局灶性的。4.2.2 PSC PSC的膽管損傷多在管腔面（膽管上皮），伴有潰瘍形成，而IgG4-SC則表現(xiàn)為透壁性炎性反應，膽管上皮受累較少。閉塞性靜脈炎、席紋狀纖維化及炎性包塊提示IgG4-SC，PSC患者的靜脈管腔也可能阻塞，但不伴炎性細胞浸潤。需注意的是，PSC患者的大膽管可能有中量甚至大量的IgG4陽性漿細胞。研究顯示23% (10 /98)的PSC肝移植標本中，IgG4陽性漿細胞>10個/HFP；另一項研究則提示5% (2/41)的PSC標本中IgG4陽性漿細胞>100個/HFP。因此，IgG4-SC的診斷除了依據(jù)IgG4陽性漿細胞外，還需結(jié)合其他組織學表現(xiàn)。4.2.3濾泡性膽管炎 濾泡性膽管炎是一種罕見疾病，表現(xiàn)為肝門周圍膽管狹窄，組織學上膽管周圍見多個淋巴濾泡，可見IgG4陽性漿細胞，但呈局灶性分布，且IgG4陽性細胞和（或）IgG陽性細胞<40%，通常不伴有閉塞性靜脈炎和席紋狀纖維化。5結(jié)語綜上所述，病理組織學在免疫相關(guān)膽汁淤積性肝病的診斷中發(fā)揮著重要作用。通常PBC以門管區(qū)慢性非化膿性破壞性膽管炎為主，PSC則炎性反應較輕，以膽管周圍纖維化為特征，IgG4-SC兼有炎性反應（IgG4陽性漿細胞浸潤）和纖維化（席紋狀纖維化）。在膽管損傷方面，PBC引起小膽管破壞，PSC造成中一大膽管萎縮，而IgG4-SC患者的膽管上皮損傷不明顯。結(jié)合上述幾點可對這3種疾病進行鑒別。對于組織學表現(xiàn)不典型的患者，病理科醫(yī)生與臨床醫(yī)生加強聯(lián)系和溝通有助于提高診斷率。參考文獻略