藥品名稱他克莫司膠囊藥品類型處方藥用途分類其他免疫抑制劑目錄1警示語2成份3性狀4適應癥5規(guī)格6用法用量7不良反應8禁忌9注意事項10孕婦及哺乳期婦女用藥11兒童用藥12老年用藥13藥物相互作用14藥物過量15臨床試驗16藥理毒理17藥代動力學18貯藏19包裝20有效期21執(zhí)行標準1警示語由于免疫抑制，發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風險增加；對細菌、病毒、真菌和原蟲感染包括機會感染在內的易感性增加．本品應由有免疫抑制治療和器官移植病人管理經驗的醫(yī)師處方。服用本品的患者應由配備足夠實驗室設備和醫(yī)護人員的醫(yī)療機構進行隨訪。負責維持治療的醫(yī)師應掌握進行隨訪所需的全部信息。2成份本品主要成份為他克莫司，化學名稱為：[3S-[3R[sup]*[/sup][E(1S[sup]*[/sup]，3S[sup]*[/sup]，4S[sup]*[/sup])]， 4S[sup]*[/sup]，5R[sup]*[/sup]，8S[sup]*[/sup]，9E， 12R[sup]*[/sup]，14R[sup]*[/sup]，15S[sup]*[/sup]，16R[sup]*[/sup]，18S[sup]*[/sup]，19S[sup]*[/sup]，26aR[sup]*[/sup]]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26a-六-癸氫-5，19-二羥基-3-[2-(4-羥-3-甲氧環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-14，16-二甲氧-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4] 氧雜氮雜環(huán)二十三碳烯-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，一水合物?；瘜W結構式：分子式：C44H69NO12·H2O分子量：822.033性狀0.5mg：淺黃色硬質膠囊，內容物為白色粉末。1mg：白色硬質膠囊，內容物為白色粉末。5mg：灰紅色硬質膠囊，內容物為白色粉末。4適應癥預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應。治療肝臟或腎臟移植術后應用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。5規(guī)格0.5mg；1mg；5mg。6用法用量本品的治療需要在配備有充足實驗設備和人員的條件下密切監(jiān)測。只有在免疫抑制治療和移植患者管理方面有經驗的醫(yī)師才可處方本品和改變免疫抑制治療方案。不慎、無意或在無監(jiān)督下的他克莫司膠囊和他克莫司緩釋膠囊之間的轉換是不安全的。這可能導致移植物排斥或增加不良反應發(fā)生．包括由于他克莫司全身暴露的臨床相關差異而導致的免疫抑制不足或過度。患者應維持他克莫司單一劑型及相應的日給藥方案進行治療。改變劑型或調整劑量只能在移植專家嚴密的監(jiān)督下進行。任何劑型轉換后，都需要監(jiān)測治療藥物，并調整劑量以保證他克莫司的全身暴露前后一致。以下推薦起始劑量僅作一般指導。普樂可復給藥劑量主要基于對個體患者排斥反應和耐受性的臨床評價輔以血藥濃度監(jiān)測(參見以下推薦目標全血谷濃度)。如果排斥反應臨床癥狀明顯，則應考慮改變免疫抑制治療方案。普樂可復可通過靜脈或口服給藥。通常先口服給藥，必要時將膠囊內容物懸浮于水中，鼻飼給藥。(一些移植研究機構報告了鼻飼給藥。)在術后早期，普樂可復通常與其他免疫抑制劑聯合應用，劑量依所選免疫抑制方案的不同而改變。給藥方法推薦每日服藥兩次(如早晨和晚上)。膠囊從泡罩中取出后應立即用液體送服(最好用水)。切勿吞服干燥劑。建議空腹或餐前1小時或餐后2～3小時服用膠囊。以使藥物最大吸收。他克莫司與PVC不相容。用于本品內容物混懸液制備和給藥的導管、注射器和其他設備不能含有PVC。給藥時限為抑制移植物排斥、患者需長期服用免疫抑制劑，因此本品口服給藥期限不能設定。劑量推薦成人術后接受口服本品治療的推薦起始劑量：對肝移植患者，口服初始劑量應為按體重每日0.1～2mg/kg，分兩次口服，術后6小時開始用藥。對腎移植患者，口服初始劑量應為按體重每日0.15～0.3mg/kg，分兩次口服，術后24小時內開始用藥。移植術后的劑量調整通常在移植術后降低本品的給藥劑量。某些情況下可停止聯合免疫抑制治療而改用普樂可復單獨治療。移植后患者情況的改善可能改變他克莫司的藥代動力學，可能需要進一步調整劑量。治療排斥反應增加本品的劑量、補充類固醇激素治療、介入短期的單克隆或多克隆抗體都可用于控制排斥反應。如果出現中毒征兆(如明顯的不良反應一見不良反應)，可能需要減少本品的劑量。由其他治療轉換為普樂可復治療，應以推薦的術后口服起始劑量開始治療?；颊哂森h(huán)孢素轉換成本品，本品的首次給藥間隔時間不超過24小時。如果環(huán)孢素的血藥濃度過高，應進一步延緩給藥時間。特殊人群劑量調整肝損傷患者對于嚴重肝損傷患者可能需要降低劑量以維持全血谷濃度在推薦的目標范圍內。腎損傷患者他克莫司藥代動力學不受腎功能影響，因此不需要進行劑量調整。然而由于他克莫司潛在的腎毒性，推薦對腎功能進行嚴密監(jiān)測(包括連續(xù)的血肌酐濃度、肌酐清除率計算和尿量監(jiān)測)。兒童患者：參見“兒童用藥”項下。老年患者：參見“老年用藥”項下。推薦的目標全血谷濃度給藥劑量主要基于對每位患者排斥反應和耐受性的臨床評估。他克莫司屬于治療窗狹窄的藥物，治療劑量和中毒劑量相當接近，且個體間和個體內差異大，因此，移植術后應該監(jiān)測他克莫司的全血谷濃度。目前有一些免疫測定方法用于測定他克莫司全血濃度包括半自動微粒酶免疫測定法(MEIA)，以優(yōu)化給藥。將臨床測得的個體濃度值與文獻發(fā)表的濃度值比較時，應慎重并考慮所選的測定方法。在目前臨床實踐中，用免疫測定方法來監(jiān)測全血濃度?？诜o藥時，應在給藥后約12小時左右即在下次給藥前測定谷濃度。全血谷濃度監(jiān)測頻率根據臨床需要而定。由于普樂可復為低清除率藥物，調整劑量并維持數日，直至血藥濃度達穩(wěn)態(tài)方可進行下一次調整。肝移植患者：臨床實踐中理想的監(jiān)測時間為開始服藥后的第2天或第3天，移植術后的前1～2周，每周平均監(jiān)測3次，以后逐漸減少，第3～4周每周2次，第5～6周每周1次，第7～12周每2周1次。維持治療期應定期監(jiān)測。腎移植患者：移植術后的前1～2周，每周平均監(jiān)測1～2次，以后逐漸減少，第3～4周每周1次，第5～12周每2周1次。維持治療期應定期監(jiān)測。特殊情況下，如肝功能改變、出現副作用、使用能改變他克莫司藥代動力學的藥物等時，必須增加監(jiān)測頻率。應在劑量調整、免疫抑制方案改變或與其他可能改變他克莫司全血谷濃度的藥物一同服用后監(jiān)測他克莫司全血谷濃度。臨床研究分析表明，他克莫司全血谷濃度維持在20ng/ml以下，大多數患者臨床狀況可控。因此當說明全血谷濃度時要考慮患者的臨床狀況。肝移植患者：術后1個月內目標全血谷濃度為10～15ng/ml，第2～3個月為7～11ng/ml，3個月后為5.0～8.0ng/ml并維持。腎移植患者：術后1個月內目標全血谷濃度為6～15ng/ml，第2～3個月為8～15ng/ml，第4～6個月為7～12ng/ml，6個月后為5～10ng/ml并維持。7不良反應由于患者的基礎疾病和同時服用多種藥物，與免疫抑制藥物相關的不良反應通常很難確立。下述藥物不良反應均為可逆性的或降低劑量后可減輕或消失。與靜脈給藥相比，口服給藥的不良反應發(fā)生率更低。以下藥物不良反應按照發(fā)生頻率山高到低列出：極常見(≥1/10)；常見(≥1/100；＜1/10)；少見(≥1/1,000；＜1/100)；罕見(≥1/10,000；＜1/1,000)；非常罕見(＜1/10,000)；未知(從已有的數據不能估算)。心臟異常常見 缺血性冠狀動脈疾病、心動過速少見：室性心律失常和心搏驟停、心力衰竭、心肌病、心室肥大、室上性心律失常、心悸、心電圖異常、心率和脈搏異常罕見：心包積液非常罕見：超聲心動圖異常血液和淋巴系統(tǒng)異常常見：貧血、白細胞減少、血小板減少、白細胞增多、紅細胞分析異常少見：凝血病、凝血因子分析異常、全血細胞減少、嗜中性白血球減少罕見：血栓性血小板減少性紫癜、低凝血酶原血癥神經系統(tǒng)異常極常見：震顫、頭痛常見：癲癇發(fā)作、意識障礙、感覺異常和遲鈍、外周神經病變、眩暈、書寫障礙、神經系統(tǒng)失調少見：昏迷、中樞神經系統(tǒng)出血和腦血管意外、癱瘓和局部麻痹、腦病、語言功能異常、健忘罕見：肌張力亢進非常罕見：肌無力眼部異常常見：視力模糊、畏光、眼睛不適少見：白內障罕見：失明耳及迷路異常常見：耳鳴少見：聽覺遲鈍罕見：神經性耳聾非常罕見：聽力受損呼吸、胸部和縱膈異常常見：呼吸困難、肺實質異常、胸腔積液、咽炎、咳嗽、鼻充血和炎癥少見：呼吸衰竭、呼吸道疾病、哮喘罕見：急性呼吸窘迫綜合征胃腸道異常極常見：腹瀉、惡心常見：胃腸道炎、胃腸道潰瘍和穿孔、胃腸道出血、口腔炎和潰瘍、腹水、嘔吐、胃腸道和腹部疼痛、消化不良體征和癥狀、便秘、胃脹、氣脹、便溏、胃腸道體征和癥狀少見：麻痹性腸梗阻、腹膜炎、急性和慢性胰腺炎、血淀粉酶升高、胃食管反流、胃排空異常罕見：腸梗阻、胰腺假性囊腫腎臟和泌尿異常極常見：腎損傷常見：腎衰竭、急性腎衰竭、少尿癥、腎小管壞死、中毒性腎病、泌尿系統(tǒng)異常、膀胱和尿道癥狀少見：無尿、溶血性尿毒綜合征非常罕見：腎病、出血性膀胱炎皮膚和皮下組織異常常見：瘙癢癥、皮疹、脫發(fā)、痤瘡、多汗少見：皮炎、光敏罕見：中毒性表皮壞死松解癥(Lyell's綜合征)非常罕見：斯-瓊綜合征骨骼肌和結締組織異常常見：關節(jié)痛、肌肉痙攣、肢體疼痛、背痛少見：關節(jié)紊亂內分泌異常罕見：多毛癥代謝和營養(yǎng)異常極常見：高血糖、糖尿病、高鉀血癥常見：低鎂血癥、低磷酸鹽血癥、低鉀血癥、低鈣血癥、低鈉血癥、體液潴留、高尿酸血癥、食欲減退、厭食、代謝性酸中毒、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、其他電解質異常少見：脫水、低蛋白血癥、高磷酸鹽血癥、低血糖感染和侵染與其他強效免疫抑制劑一樣，服用他克莫司的患者感染的風險增加(病毒、細菌、真菌和原蟲)。已有的感染可能會加重，也可能發(fā)生全身感染或局部感染。接受免疫抑制劑包括本品治療的患者，已有報道與BK病毒相關的腎病和與JC病毒相關的進行性多病灶腦白質病(PML)。損傷、中毒和操作并發(fā)癥常見：原發(fā)性移植物功能障礙已觀察到用藥錯誤，包括不慎、無意或無人監(jiān)管下本品與他克莫司緩釋膠囊之間的轉換。已經報告一些病例發(fā)生了與此相關的移植排斥反應(已有的數據無法估算其頻率)。良性、惡性和未明確的腫瘤(包括囊腫和息肉)接受免疫抑制治療的患者發(fā)生惡性腫瘤的風險增加。已報道有良性和惡性腫瘤包括EBV相關的淋巴組織增生和皮膚惡性腫瘤．可能與他克莫司治療相關。血管異常極常見：高血壓常見：出血、血栓和局部缺血、外周血管異常、血管性低血壓少見：梗塞、肢體深靜脈血栓、休克一般異常和給藥部位癥狀常見：虛弱、發(fā)熱、水腫、疼痛和不適、血堿性磷酸酶升高、體重增加、體溫感覺障礙少見：多器官衰竭、流感樣疾病、溫度不耐受、胸壓迫感、緊張感、感覺異常、血乳酸脫氫酶升高、體重下降罕見：口渴、跌倒、胸部緊迫感、活動減少、潰瘍非常罕見：脂肪組織增加免疫系統(tǒng)異常接受他克莫司治療的患者中觀察到過敏和過敏樣反應。肝膽異常常見：肝酶和肝功能異常、膽汁淤積和黃疸、肝細胞損傷和肝炎、膽管炎罕見：肝動脈血栓、靜脈閉塞性肝病非常罕見：肝衰竭、膽道狹窄生殖系統(tǒng)和乳房異常少見：痛經和子宮出血精神異常極常見：失眠常見：焦慮、意識錯亂和定向障礙、抑郁、情緒低落、情緒不穩(wěn)和障礙、惡夢、幻覺、精神障礙少見：精神異常。8禁忌對他克莫司或其他大環(huán)內酯類藥物過敏者、對本品任何輔料過敏者。9注意事項本品應由有免疫抑制治療和器官移植病人管理經驗的醫(yī)師處方。服用本品的患者應由配備足夠實驗室設備和醫(yī)護人員的醫(yī)療機構進行隨訪。負責維持治療的醫(yī)師應掌握進行隨訪所需的全部信息。移植術后早期應對下列參數進行常規(guī)監(jiān)測：血壓、心電圖、神經和視力狀態(tài)、空腹血糖、電解質(特別是血鉀)、肝腎功能檢查、血液學參數、凝血值、血漿蛋白測定。如上述參數發(fā)生了臨床相關變化，應考慮調整免疫抑制治療方案。已觀察到的用藥錯誤，包括因不慎、無意或無監(jiān)督情況下轉換應用他克莫司膠囊或他克莫司緩釋膠囊。這可能導致嚴重不良事件，包括移植物排斥或其它因他克莫司暴露不足或過量而引起的副作用?；颊邞S持他克莫司單一劑型及相應的日給藥方案。改變劑型或調整劑量方案只能在移植專家嚴密的監(jiān)督下方可進行。服用本品期間應避免同時服用含貫葉連翹的草藥制劑或其他草藥制劑，相互作用的風險可能導致本品血濃度的下降和臨床療效的降低。腹瀉期間他克莫司的血濃度可能發(fā)生顯著的改變，推薦在腹瀉發(fā)作期間應嚴密監(jiān)測他克莫司的血濃度。應避免將他克莫司和環(huán)孢素一同服用，對于先前接受過環(huán)孢素治療的患者給予他克莫司時應謹慎。因本品含乳糖。應特別注意患有半乳糖不耐癥、乳糖酵素缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收障礙等罕見遺傳疾病的患者。他克莫司可能引起視力和神經系統(tǒng)障礙，如果本品與酒精同服，可能加劇這種作用。淋巴瘤和其他惡性瘤使用免疫抑制劑(包括普樂可復)的患者發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風險增加。風險似乎與免疫抑制的強度和持續(xù)時間有關，而與使用的藥物種類無關?；计つw癌風險增加的患者平常應穿著防護性衣物，使用保護系數高的防曬油，以限制陽光和紫外線暴露。曾報道接受免疫抑制治療的器官移植受者中出現移植后淋巴增生性疾病(PTLD)。PTLD事件大多數與Epstein Barr病毒(EBV)感染有關。EBV血清學陰性的個體患PTLD的風險似乎最高，該人群包括很多年幼的兒童。嚴重感染使用免疫抑制劑(包括普樂可復)的患者發(fā)生細菌、病毒、真菌和原蟲感染的風險增加，包括機會感染。這些感染可導致嚴重結果，包括死亡。由于免疫系統(tǒng)過度抑制的危險，增加了感染的易感性，聯合免疫抑制劑治療應謹慎。多瘤病毒感染使用免疫抑制劑(包括普樂可復)的患者發(fā)生機會感染的風險增加，包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能產生嚴重后果，有時導致死亡。此類感染包括大多由BK病毒感染引起的多瘤病毒相關性腎病(PVAN)，JC病毒相關性進展性多病灶腦白質病(PML)，曾在使用他克莫司的患者中見過該病。PVAN可導致嚴重的后果，包括腎功能惡化和腎移植物丟失。對患者監(jiān)測有助于發(fā)現有PVAN風險的患者。曾報道接受普樂可復治療的患者中出現PML病例。PML有時致人死亡，常出現輕偏癱、冷漠、意識模糊、認知缺陷和運動失調。PML的危險因素包括接受免疫抑制劑治療和免疫功能損害。對于免疫抑制的患者，醫(yī)生在對報告神經癥狀的患者進行鑒別診斷時，應考慮PML，臨床上應咨詢神經科醫(yī)生。對于出現PVAN或PML跡象的患者．應考慮降低免疫抑制。醫(yī)生還應考慮降低免疫抑制對于正在發(fā)揮功能的同種異體移植物的風險。巨細胞病毒(CMV)感染使用免疫抑制劑(包括普樂可復)的患者發(fā)生CMV病毒血癥和CMV疾病的風險增加。在移植時接受來自CMV血清學陽性供體移植物的CMV血清學陰性移植受者中患CMV疾病的風險最高。應常規(guī)提供現有限制CMV疾病的治療方法。對患者監(jiān)測有助于發(fā)現有CMV疾病風險的患者。對于患CMV病毒血癥和/或CMV疾病的患者，應考慮降低免疫抑制藥物的量。移植后新發(fā)糖尿病腎、肝和心臟移植的臨床試驗表明普樂可復可引起新發(fā)糖尿病。有些患者的移植后新發(fā)糖尿病是可逆的。黑人和西班牙人腎移植患者的風險增加。對于使用普樂可復的患者應密切監(jiān)測血糖濃度。腎毒性和其他鈣調磷酸酶抑制劑一樣，普樂可復可引起急性或慢性腎毒性，尤其是高劑量使用吋。急性腎毒性通常大多與入球小動脈血管收縮有關，特征為血清肌酐升高、高鉀血癥和/或尿量減少，這種毒性一般可逆。慢性鈣調磷酸酶抑制劑腎毒性常常伴隨血清肌酐升高，腎移植物壽命縮短，腎活檢時可見特征性的組織學變化；慢性鈣調磷酸酶抑制劑腎毒性的變化一般呈進展性。對腎功能損害的患者應密切監(jiān)測，因為可能需要減少普樂可復的劑量。對于調整劑量沒反應而血清肌酐持續(xù)性升高的患者，應考慮改用另一種免疫抑制治療。根據報告的與腎功能降低有關的不良反應術語，大約52％的腎移植患者報告了腎毒性，在美國和歐洲隨機試驗中肝移植患者中大約分別有40％和36％的肝移植患者報告腎毒性、在一項歐洲隨機試驗中有59％的心臟移植患者報告腎毒性。由于潛在的疊加或協同腎功能損害，普樂可復與可能引起腎功能損害的藥物合用時應謹慎。這些藥物包括但不限于：氨基糖甘類、更昔洛韋、兩性毒素B、順鉑、核苷酸逆轉錄酶抑制劑(如：泰諾福韋)和蛋白酶抑制劑(例如：利托那韋，茚地那韋)。同樣地，與CYP3A4抑制劑一起使用時也應謹慎，如抗真菌藥(如：酮康唑)、鈣通道阻滯劑(如：地爾硫卓，維拉帕米)和大環(huán)內酯類抗生素(如：克拉霉素，紅霉素，醋竹桃霉素)，這些藥物可抑制他克莫司代謝而增加他克莫司全血濃度【見藥物相互作用】。神經毒性普樂可復可引起廣泛的神經毒性，尤其是高劑量使用時。最嚴重的神經毒性包括可復性后部腦病綜合征(PRES)、譫妄和昏迷。已報道使用他克莫司治療的患者出現PRES。指示PRES的癥狀包括頭痛、精神狀態(tài)改變、癲癇發(fā)作、視覺障礙和高血壓?？赏ㄟ^放射檢查確診。如果疑似或確診PRES，應維持血壓控制，建議立即減少免疫抑制藥物劑量。這種綜合征的特征是減少免疫抑制藥物劑量或停藥后癥狀立即恢復。無PRES時，他克莫司血漿濃度高時總會出現昏迷和譫妄。使用普樂可復治療的成人和兒童患者可見癲癇發(fā)作。嚴重性其次的神經毒性包括震顫，感覺異常、頭痛，其他變化包括運動功能、精神狀態(tài)和感覺功能。他克莫司全血濃度高時會出現震顫和頭痛，調整劑量可能有效。高鉀血癥已報道使用他克莫司能導致高鉀血癥。應監(jiān)測血鉀水平。在使用普樂可復的治療過程中，在使用導致高鉀血癥有關的其他藥物(保鉀利尿藥，血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑)前應慎重考慮。高血壓高血壓是使用普樂可復治療的常見不良反應，可能需要抗高血壓治療。盡管常用的抗高血壓藥物都能控制住血壓，但在使用與導致高鉀血癥有關的抗高血壓藥物(保鉀利尿藥，血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑)前要慎重考慮。鈣通道阻滯劑可能會增加他克莫司的血藥濃度，因此應減少本品的劑量【見藥物相互作用】。普樂可復注射液的過敏反應少數患者(0.6％)在使用含蓖麻油衍生物的注射劑(包括普樂可復)時發(fā)生過敏反應。此類反應的確切原因尚不明確。普樂可復注射液僅供不能口服普樂可復膠囊的患者使用。對于使用普樂可復注射液的患者，應至少在開始輸注后的前30分鐘內進行連續(xù)觀察，之后應頻繁觀察。如果發(fā)生過敏癥狀或體征，應停止輸注。床旁應備有腎上腺素水溶液和氧氣源。與西羅莫司聯用尚未建立腎移植患者同時使用普樂可復與西羅莫司的安全性和有效性。在新發(fā)肝移植患者研究中同時使用西羅莫司和普樂可復出現了死亡率過高、移植失敗和肝動脈血栓(HAT)，不推薦這種用法。在一項美國試驗中，心臟移植患者同時使用西羅莫司(2mg/日)和普樂可復時發(fā)生腎功能損害、傷口愈合并發(fā)癥和胰島素依賴型移植后糖尿病的風險增加，不推薦這種用法。與細胞色素P450 3A(CYP3A)強抑制劑和誘導劑聯用當沒有密切監(jiān)測全血谷濃度時，不推薦與細胞色素P450 3A(CYP3A)強抑制劑(例如，利托那韋、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素)和強效誘導劑(例如，利福平、利福布汀)聯用【見藥物相互作用】。心肌肥厚已報道嬰兒、兒童和成人，尤其是他克莫司血谷濃度高的患者發(fā)生心肌肥厚，一般表現為超聲心動圖證明左心室后壁和室間隔厚度同心增加。出現這種情況的多數病例在減少劑量或停止治療后恢復。對于使用普樂可復治療時出現腎衰或臨床表現心室功能障礙的患者，應考慮超聲心動評估。如果確診為心肌肥厚，應考慮減少普樂可復劑量或停藥。免疫在接受他克莫司治療期間不應使用活疫苗，包括(但不限于)：鼻內用流感疫苗，麻疹，流行性腮腺炎，風疹，口服脊髓灰質炎疫苗，卡介苗(BCG)，黃熱病，水痘和TY21a傷寒疫苗。單純紅細胞再生障礙接受他克莫司治療的患者已報道過幾例純紅細胞再生障礙(PRCA)。他克莫司導致PRCA機理仍不清楚。所有患者報道PRCA的可能危險因素：例如細小病毒B19感染，基礎疾病和聯用與PRCA有關的藥物。假如診斷為PRCA，應停用普樂可復。10孕婦及哺乳期婦女用藥臨床數據表明他克莫司能透過胎盤。來自接受器官移植的妊娠患者的有限數據表明，本品與其他免疫抑制藥物相比，并未增加妊娠過程和結局不良反應發(fā)生的風險。到目前為止，還設有其他相關流行病學資料。孕婦因治療需要，如果沒有其他更安全的療法并且只有在母體潛在的益處大于對胎兒的潛在風險時，才可以使用本品。如果在子宮內有藥物暴露，建議監(jiān)測他克莫司對新生兒潛在的不良反應(特別是對腎臟的作用)。新生兒可能發(fā)生早產(＜37周)和高鉀血癥的風險，但高鉀血癥能自行恢復正常。在大鼠和兔的實驗中，他克莫司在母體毒性劑量下引起了胚胎毒性。他克莫司可影響雄性大鼠的生殖能力。臨床數據表明、他克莫司能分泌入乳汁。因不能排除對新生兒的不利影響。服用本品的婦女不應哺乳。11兒童用藥對兒童患者，通常需用成人推薦劑量的1.5～2倍才能達到與成人相同的血藥濃度(肝功能、腎功能受損者情況除外)。兒童患者的起始口服療法的經驗較少。對于肝腎移植的兒童服用劑量為按體重計算一日0.3mg/kg，如不能口服給藥，則應給予連續(xù)24小時的靜脈滴注。肝腎移植的維持治療階段，必須持續(xù)使用本品來維持移植物功能。推薦需根據患者個體差異來定。在維持治療期間有本品用量逐漸減少的趨勢。劑量調整主要根據對排斥反應的臨床治療效果和患者的耐受性判斷。12老年用藥目前尚無證據表明需要調整老年患者的劑量。13藥物相互作用代謝相互作用他克莫司經肝臟CYP3A4酶代謝。也有證據表明通過腸壁中的CYP3A4酶進行胃腸代謝。與其他已知能抑制或誘導CYP3A4酶的藥物或草藥合用可能影響他克莫司的代謝，從而增加或降低他克莫司的血濃度。因此，若與能潛在改變CYP3A4酶代謝的藥物合用時，推薦監(jiān)測他克莫司的血藥濃度，調整他克莫司的劑量以維持相似的他克莫司暴露量。代謝抑制劑臨床上表明下述藥物能增加他克莫司血藥濃度：與抗真菌藥物如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑、大環(huán)內酯類紅霉素或HIV蛋白酶抑制劑(如利托那韋)發(fā)生較強的相互作用。與這些藥物合用時，幾乎所有的患者都需要降低他克莫司的劑量。與克霉唑、克拉霉素、交沙霉素、硝苯地平、尼卡地平、地爾硫卓、維拉帕米、達那唑、炔雌醇、奧美拉唑和萘法唑酮發(fā)生較弱的相互作用。體外實驗表明以下藥物是他克莫司代謝的潛在抑制劑：溴隱亭、可的松、氨苯砜，麥角胺、孕二烯酮、利多卡因、美芬妥英、咪康唑，咪達唑侖、尼伐地平、炔諾酮、奎尼定、他莫昔芬、醋竹桃霉素。葡萄柚汁能增加他克莫司血藥濃度，應避免同時服用。蘭索拉唑和環(huán)孢素能潛在抑制由CYP3A4介導的他克莫司代謝，使其全血濃度升高。代謝誘導劑臨床表明以下藥物能降低他克莫司血藥濃度：與利福平、苯妥英或貫葉連翹發(fā)生較強的相互作用，幾乎所有患者可能都需要增加他克莫司的劑量。與苯巴比妥發(fā)生有臨床意義的相互作用。維持劑量的激素表明能降低他克莫司血藥濃度。給予高劑量潑尼松龍或甲潑尼龍治療急性排斥能潛在增加或降低他克莫司血藥濃度?？R西平、安乃近和異煙肼能潛在降低他克莫司濃度。他克莫司對其他藥物代謝的影響他克莫司是已知的CYP3A4酶抑制劑，因此，他克莫司與已知經CYP3A4代謝的藥物合用時，可能影響這類藥物的代謝。當他克莫司與環(huán)孢素合用時可使環(huán)孢素的半衰期延長，并可能發(fā)生協同/累加的腎毒性作用。因此不建議他克莫司與環(huán)孢素合用，對之前接受環(huán)孢素治療的患者給予他克莫司治療時應注意。他克莫司能增加苯妥英的血濃度。他克莫司能降低激素類避孕藥的清除率，導致激素暴露增加，因此在選擇避孕措施時需特別注意。對他克莫司和他汀類藥物之間相互作用的了解有限。已有數據表明他汀類藥物與他克莫司合用時，其藥代動力學基本不變。動物實驗表明他克莫司可能降低苯巴比妥和安替比林的清除率，延長其半衰期。其他有臨床不利影響的相互作用將他克莫司與已知有腎毒性或神經毒性的藥物同時服用，會增加這些毒性作用(例如，氨基糖甙類、旋轉酶抑制劑、萬古霉素、復方新諾明、非甾體類抗炎藥、更昔洛韋或阿昔洛韋)。兩性霉素B和布洛芬與他克莫司合用增強腎臟毒性。他克莫司治療可能引起高鉀血癥，或使原有的高鉀血癥加重，因此應避免高鉀攝入或使用保鉀利尿劑(例如，阿米洛利、氨苯蝶啶、安體舒通)。免疫抑制劑可影響對疫苗的應答，他克莫司治療期間接種疫苗可能是無效的。因此應避免使用減毒活疫苗。對蛋白結合的影響他克莫司與血漿蛋白高度結合。因此應考慮其與其他血漿蛋白結合率高的藥物可能的相互作用(例如非甾體類抗炎藥、口服抗凝血劑或口服降血糖藥)。14藥物過量藥物過量的經驗有限。已報告幾例偶發(fā)的約物過量事件，癥狀包括震顫、頭痛、惡心利嘔吐、感染、風疹、昏睡、血尿素氮升高和血清肌酐濃度升高、丙氨酸轉氨酶升高。本品尚無特定的解毒劑。若發(fā)生藥物過量，應采取一般支持療法和對癥治療。由于他克莫司的分子量較大，水溶性較差，且與紅細胞和血漿蛋白廣泛結合，他克莫司不能經透析除去。對于個別血漿濃度極高的患者，血液過濾或滲濾能有效降低毒性濃度。對于口服中毒者，在服藥后短時間內洗胃和使用吸附劑(如活性炭)可能會有所幫助。15臨床試驗1.腎移植普樂可復/硫唑嘌呤(AZA)一項隨機、多小心、非盲、前瞻性試驗評估了腎移植患者術后以普樂可復為主聯用硫唑嘌吟和激素的免疫抑制作用。該試驗在美國19個臨床研究中心入選了412例腎移植患者。于腎功能穩(wěn)定后，即血清肌酸酐≤4mg/dl(中位數為移植后4天，范圍1～14天)，開始研究治療。年齡不足6歲的患者不予入選本試驗。205例患者隨機進入普樂可復為主的免疫抑制治療組，207例患者隨機進入以環(huán)孢素為主的免疫抑制治療組。所有患者接受包括抗淋巴細胞抗體制劑、激素和硫唑嘌呤的預防性誘導治療?；颊吆鸵浦参锟傮w1年存活率分別為96.1％和89.6％。此試驗中普樂可復與硫唑嘿呤聯用的數據表明，試驗的前三個月，80％患者的血谷濃度維持在7～20ng/ml，1年內維持在5～15ng/ml。昔樂可復/麥考酚酸酯(MMF)對以普樂可復為主聯用MMF、激素并進行誘導治療的免疫抑制作用進行了研究。在一項隨機、開放、多中心試驗中(研究1)，1589例腎移植患者接受普樂可復(C組，n=401)、西羅莫司(D組，n=399)或兩種環(huán)孢素(CsA)方案中的一種(A組、n=390和B組，n=399)與MMF和激素聯用：除了一組環(huán)孢素組的患者外，其他所有患者還接受了達克珠單抗的誘導治療。該試驗在美國之外進行，93％的試驗人群為高加索人。試驗中，接受普樂可復/MMF、環(huán)抱素/MMF或西羅莫司/MMF的患者在12個月的死亡率相似，分別為3％；3％和2％；3％。與其他三組中的任一組相比，普樂可復組患者使用Cockcroft-Gault公式估計的肌酐清除率(eCLcr)(表1)更高，且無效病例更少，無效是指活檢證實的急性排斥反應(BPAR)、移植物丟失、死亡、和/或失訪(表2)。與隨機接受環(huán)孢素/MMF方案的患者相比，隨機接受普樂可復/MMF的患者在移植后更可能出現腹瀉和糖尿病，而出現感染的幾率相似。a)所有死亡/移植物丟失(A、B、C和D組中患者數n分別為41、27、23和42)和最后一次肌酐值在第3個月訪視前記錄的患者(A、B、C和D組中患者數n分別為10、9、7和9)，腎小球濾過率(GFR)記為10ml/min；對于第12個月肌酐值缺失的其他受試者用從第3個月起最后一次觀察的肌酐值(A、B、C和D組中患者數n分別為11、12、15和19)代替。如果數據丟失，則要輸入體重數據以計算估計的GFR值。b)用Bonferroni校正調整多個(6)配對比較。表2.第12個月的BPAR、移植物丟失、死亡或失訪的發(fā)生率(研究1)a)使用Bonferroni校正調整多個(6)配對比較。方案規(guī)定的目標他克莫司谷濃度(Ctrough，Tac)為3～7ng/ml；但在12個月試驗中觀察到Ctrough，Tac中位值約為7ng/ml(表3)。大約有80％的患者在移植后1年內他克莫司全血濃度維持在4～11ng/ml范圍內。a)第10到90百分位數：Ctrough，Tac(的范圍除去Ctrough，Tac最低的10％和最高的10％。方案規(guī)定B組的目標環(huán)孢素谷濃度(Ctrough，CsA)為50～100ng/ml；在12個月試驗中觀察到的Ctrough,CsA中位值約為100ng／ml。方案規(guī)定A組的目標Ctrough,csA在前3個月為150～300ng/ml，從第4個月至第12個月為100～200ng/ml；前3個月觀察的Ctrough,CsA中位值為225ng/ml，第4個月到第12個月為140ng/ml。所有研究組的患者MMF開始劑量為一日兩次，每次1克；到第12個月，他克莫司治療組中63％的患者MMF劑量降至每日2克以下(表4)；約有50％的MMF劑量減少是由不良反應所致。經比較，到第12個月兩個環(huán)孢素治療組中(A組和B組)分別有49％和45％的患者MMF劑量降至每日2g以下，大約有40％的MMF劑量減少是由不良反應所致。a)不同治療階段中每個按時間平均的MMF劑量范圍的患者百分數。每日2g的按時間平均的MMF劑量是指在治療時間段中MMF劑量在這些患者設有減少。在第二項隨機、開放、多中心試驗(研究2)中，424例腎移植患者接受普樂可復(N=212)或環(huán)孢素(N=212)聯合MMF(每日兩次，每次1克)、巴利昔單抗誘導治療和激素治療。在這項試驗中，第12個月時普樂可復/MMF治療組與環(huán)孢素/MMF組相比，達到BPAR、移植物丟失、死亡和或失訪的復合終點的比率相似，但是，在12個月普樂可復/MMF(4％)組患者的死亡率與環(huán)孢素/MMF組相比存在失衡情況(表5)，包括由于過度免疫抑制引起的死亡病例。a)使用Fishcr精確檢驗計算95％置信區(qū)間研究2中方案規(guī)定的目標他克莫司全血谷濃度(Ctrough,Tac)在前3個月為7～16ng/ml，之后為5～15ng/ml。前3個月觀察到的Ctrough,Tac中位值約為10ng/ml，4～12月為8ng/ml(表6)。約有80％的患者在第1到3個月他克莫司全血谷濃度維持在6～16ng/ml范圍內，在第4到第12個月間維持在5～12ng/ml范圍內。a)第10到90百分位數：Ctrough，Tac的范圍除去Ctrough，Tac撮低的10％和最高的10％方案規(guī)定的環(huán)抱素目標全血谷濃度(Ctrough，CsA)在前3個月)為125～400ng/ml，之后為100～300ng/ml。前3個月觀察到的Ctrough，CsA中位值約為280ng/ml，從第4到第12個月為190ng/ml。兩組患者MMF開始劑量為每日兩次，每次1克。到第12月，普樂可復/MMF治療組和環(huán)孢素/MMF治療組中分別有62％和47％患者的MMF劑量降至每日2克以下(表7)。普樂可復/MMF治療組和環(huán)孢素/MMF治療組中分別約有63％和55％患者的MMF劑量減少是由不良反應所致。經比較，到第12個月兩種環(huán)孢素治療組中(A組和B組)分別有49％和45％的患者MMF劑量減少至每天2g以下，并且大約有40％的MMF劑量減少是由不良反應所致。a)不同治療階段中每個按時間平均的MMF劑量范圍的患者百分數。2g/日按時間平均的MMF劑量是指在治療時間段MMF劑量在這些患者中沒有減少。2.肝移植在兩項前瞻性、隨機、非盲、多中心試驗中對原位肝移植后以普樂可復為主的免疫抑制治療方案的安全性和有效性進行了評估。陽性對照組使用環(huán)孢素為主的免疫抑制方案(CsA/AZA)。兩項試驗的免疫抑制方案都合用了腎上腺皮質激素。這些試驗比較了移植后第12個月患者和移植物存活率。在美國進行的一項試驗中12個臨床研究中心共入組了529例患者；手術前，263例患者隨機進入普樂可復為主的免疫抑制方案組，266例進入CsA/AZA組。12個臨床研究中心中有10個使用了相同的CsA/AZA方案，另2個中心使用了不同的對照方案。該試驗排除了腎功能不全、暴發(fā)性肝衰竭Ⅳ期腦病、癌癥患者。兒童患者(年齡小于12歲)可入組。在第二項試驗中，8個臨床研究中心隨機入組了545例患者；手術前，270例患者隨機進入普樂可復為主的免疫抑制方案組，275例進入CsA/AZA方案組。在這項試驗中，各中心的陽性對照組使用了當地標準的CsA/AZA方案。該試驗排除兒童患者，但允許入組腎功能不全、暴發(fā)性肝衰竭Ⅳ期腦病、原發(fā)性肝轉移以外的癌癥患者。兩項試驗中普樂可復為主的治療組與CsA/AZA治療組的一年患者生存率和移植物存活率相似。美國試驗中總體1年患者生存率(CsA/AZA和普樂可復為主的治療組)為88％，歐洲試驗中為78％。美國試驗中總體1年移植物存活率(CsA/AZA和普樂可復為主的治療組結合)為81％，歐洲試驗為73％。兩項試驗中，普樂可復從靜脈給藥轉為口服的中位時間為2天。盡管他克莫司濃度和藥物療效之間缺乏直接的相關性，肝移植患者的臨床試驗數據表明隨著血谷濃度升高，不良反應發(fā)生率升高。全血谷濃度維持在5～20ng/ml時，多數患者的情況穩(wěn)定。移植后患者的長期血谷濃度通常維持在目標范圍的下限值。美國臨床試驗的數據表明，從移植后第2周到1年內定期測量的全血谷濃度中位值變化范圍為9.8ng/ml～19.4ng/ml。16藥理毒理藥物治療學分類：鈣調神經磷酸酶抑制劑。作用機制和藥效學作用在分子水平，他克莫司的作用通過其與胞漿蛋白(FKBP12)的結合介導，胞漿蛋白的作用是使他克莫司在細胞內聚集。FKBP12-他克莫司復合物可特異性和競爭性的與鈣調神經磷酸酶結合并抑制鈣調神經磷酸酶，導致T細胞內鈣依賴性信號傳導通路抑制，從而阻止一系列淋巴因子的基因轉錄。體內外實驗均證明他克莫司是一種強效的免疫抑制劑。特別是他克莫司能抑制細胞毒淋巴細胞的形成，后者是引起移植物排斥反應的主要因素。他克莫司抑制T細胞的活化和T輔助細胞依賴型B細胞的增殖并抑制淋巴因子的形成(如白介素-2，白介素-3及γ-干擾素)和白介素-2受體的表達。臨床前安全性數據大鼠和狒狒的毒性研究顯示，腎臟和胰腺是上要受影響的器官。另對大鼠的研究顯示，他克莫司對神經系統(tǒng)和眼產生毒性。家兔靜脈給予他克莫司后發(fā)生了可逆的心臟毒性。在大鼠和兔的生殖毒性實驗中，在母體出現明顯毒性反應的劑量下均觀察到了胚胎毒性。在大鼠中，給予毒性劑量后雌性大鼠生殖功能包括分娩受到損害，幼崽出生時的體重、存活和發(fā)育能力均降低。他克莫司對雄性大鼠生殖力的影響表現為精子數減少、精子活動性下降。致突變性體內及體外相關試驗表明，本品投有任何潛在的致突變性。致癌性在為期一年的慢性毒性研究(大鼠和狒狒)，以及長期致癌性研究中(小鼠18個月，大鼠24個月，最大耐受日劑量2.5-5mg/kg)，本品未顯示出任何直接致瘤潛力。根據用藥經驗，使用免疫抑制劑可能會發(fā)生惡性腫瘤如淋巴瘤及皮膚癌，但在使用本品的患者中極少發(fā)生。17藥代動力學吸收研究表明他克莫司在男性體內整個胃腸道內均可吸收?？诜酒泛蠹s1～3小時他克莫司血藥濃度達峰值。在有些患者中，他克莫司的吸收持續(xù)時間較長，因而呈現出一種相對平緩的吸收曲線。他克莫司平均口服生物利用度的范圍為20～25％。肝移植患者口服本品(0.30mg/kg/日)后，大多數患者在3天內達穩(wěn)態(tài)濃度。在健康受試者中，普樂可復0.5mg，1mg和5mg膠囊按同等劑量給藥時是生物等效的。在空腹時他克莫司吸收速率和程度最大。飲食可降低他克莫司的吸收速率和程度，食用高脂肪食物后這種作用最為明顯。含高碳水化合物的食物產生的影響較輕。在穩(wěn)定的肝移植患者中，在進食中等脂肪含量的食物(34％卡路里)后，口服本品的生物利用度降低，全血的AUC和Cmax分別降低27％和50％，tmax延長173％。穩(wěn)定的腎移植患者進食標準的歐式早餐后立即服用本品，對口服生物利用度的影響不太明顯，全血的AUC下降2～12％，Cmax下降15～38％，tmax延長38～80％。膽汁不影響本品的吸收。穩(wěn)態(tài)時，藥時曲線下面積(AUC)與全血谷濃度具有良好的相關性。因此監(jiān)測全血谷濃度能夠很好地預測全身暴露。分布和消除男性受試者靜脈輸注他克莫司后呈雙相分布。體循環(huán)中，他克莫司與紅細胞高度結合。全血/血漿濃度分布比率約為20:1。血漿中，他克莫司與血漿蛋白高度結合(＞98.8％)，主要是與血清白蛋白和α-1-酸性醣蛋白結合。他克莫司在體內分布廣泛。以血漿濃度計算，他克莫司穩(wěn)態(tài)分布容積約為1300L(健康受試者)。以全血濃度計算，則為47.6L。他克莫司是低清除率藥物。以全血濃度估算，健康受試者平均總機體清除率(TBC)為2.25L/h。成人肝、腎和心臟移植患者中，平均總機體消除率分別為4.1L/h、6.7L/h和3.9L/h。兒童肝移植患者總機體消除率約為成人肝移植患者的兩倍。低血細胞比容和低蛋白水平導致的游離他克莫司增加，或激素誘導的代謝增加，都是導致移植后他克莫司清除率較高的原因。他克莫司半衰期長，個體差異大。健康受試者全血平均半衰期約為43小時。成人和兒童肝移植患者，平均半衰期分別為11.7小時和12.4小時，而成人腎移植患者為15.6小時。在移植患者中觀察到的半衰期縮短是由于清除率增加。代謝和生物轉化他克莫司普遍在肝臟中代謝，主要代謝酶為P450-3A4。他克莫司也有相當一部分在腸壁代謝。他克莫司有幾種確定的代謝物，其中只有一種代謝物在體外顯現出了與他克莫司相似的免疫抑制活性。其他代謝物只有微弱或沒有免疫抑制活性。只有一種無活性代謝物在全身循環(huán)中以低濃度存在。因此，代謝物對他克莫司的藥理活性沒有影響。排泄靜脈和口服給予14C標記的他克莫司后，絕大部分放射活性經糞便排泄．約2％的放射活性經尿液排泄。不到1％的他克莫司原型藥物在尿和糞便中檢出，表明他克莫司在消除前幾乎完全被代謝：膽汁是主要的消除途徑。18貯藏0.5mg：本品應保持完整包裝，25℃以下保存。1mg、5mg：本品應保持完整包裝，室溫(15～30℃)保存。19包裝鋁塑包裝 0.5mg：50粒/盒 1mg、5mg：50粒/盒；100粒/盒20有效期完整包裝有效期為36個月。打開鋁箔袋后應在12個月內用完。21執(zhí)行標準0.5mg：JX20010230 1mg、5mg：JX200L0481詞條圖冊更多圖冊來源：他克莫司膠囊_百度百科 http://baike.baidu.com/link?url=ldS7vJBNDmJ1K5kZymZH-InfsfKFNUgX1dZ5DTu9IaVVCUR2JKymP1C39cwMnPdQxdD9NzA3FsDUmjtRLVQ6Da

POEMS綜合征的診治新進展李劍 周道斌作者單位：100730北京協和醫(yī)院血液內科通信作者：周道斌POEMS綜合征是一種以多發(fā)性周圍神經病變(P)、臟器腫大(O)、內分泌病變(E)、M蛋白(M)和皮膚改變(S)為主要特征的克隆性漿細胞病。POEMS綜合征的發(fā)病率低，致殘率高，患者中位生存期約為5—7年。我們將對近年來在POEMS綜合征診治方面取得的新進展進行綜述。一、POEMS綜合征是否為一種獨立的疾病?既往很多人都認為POEMS綜合征僅為一種臨床綜合征，或者僅為一種繼發(fā)于惡性腫瘤(包括各種實體瘤)或者自身免疫性疾病的副腫瘤綜合征。但是，近年的研究傾向于POEMS綜合征可能是一種有著獨特發(fā)病機制、病理生理表現和臨床表現的獨立疾病。1．POEMS綜合征有著獨特的癥狀組合：除了經典的五聯征外，POEMS綜合征患者往往還合并有水腫、多漿膜腔積液、視乳頭水腫、肺動脈高壓、限制性或彌散性通氣功能障礙、膜增生性腎小球。腎炎和硬化性骨病等表現…。而在其他疾病中很難看到如此繁多的癥狀組合。2．POEMS綜合征有著獨特的M蛋白：臨床實踐發(fā)現，與其他漿細胞疾病，如多發(fā)性骨髓瘤(MM)和意義不明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)等有所不同的是，POEMS綜合征患者M蛋白中的輕鏈幾乎均為x輕鏈，14．輕鏈極為罕見…。另外，針對免疫球蛋白入輕鏈可變區(qū)(IgLV)基因的限制性表達研究發(fā)現，POEMS中的IgLV基因均為30多種IgLV種系基因中的兩種種系基因(IgLV 1_40和1-44）。而在MM、輕鏈型淀粉樣變性(AL)和MGUS中都沒有發(fā)現這種IgLV基因限制性表達的現象。3．POEMS綜合征有著特殊的血清標志物：POEMS綜合征患者有著異常增高的血清及血漿血管內皮生長因子(VEGF)水平，而且VEGF水平的變化與疾病活動度的改善或加重顯著相關。血清VEGF水平可能是檢測患者疾病活動度和早期預測疾病復發(fā)的血清學指標?；谝陨侠碛?，我們認為POEMS綜合征可能是一種獨立的克隆性漿細胞病。同樣，在2008年的WHO淋巴及造血組織腫瘤分類中將其單獨列為一種與MM和AL并列的疾病。二、診斷標準2003年，Dispenzieri等M1最先提出POEMS綜合征的診斷標準(簡稱03標準)。2007年，在發(fā)現VEGF在該病中的重要作用之后，Dispenzieri等又提出了新的診斷標準(簡稱07標準)。盡管07標準進一步強調了POEMS綜合征的特征性表現，如入輕鏈型M蛋白、硬化性骨病、Castleman病和高水平的血清VEGF，但由于VEGF的測定目前尚未標準化，各個實驗室的VEGF測定值差異很大，正常值也不統(tǒng)一，而且國內很少有單位開展VEGF測定，因此現階段還是推薦以03標準為主。但是需要在03標準的基礎上重點強調上述幾條特征性臨床表現對于診斷的意義。另外，皮膚的腎小球樣血管瘤也是POEMS綜合征的特征性體征，幾乎很少見于其他疾病。(一)POEMS綜合征2003診斷標準1．主要標準：①多發(fā)性神經病變；②單克隆漿細胞增殖性異常。2．次要標準：①硬化性骨??；@Castleman?。虎叟K器腫大(脾、肝或淋巴結腫大)；④水腫(肢體水腫、胸腔積液或腹水)；⑤內分泌病變(腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺或胰腺)；⑥皮膚改變(色素沉著、多毛癥、血管瘤、多血癥、白甲)；⑦視乳頭水腫。診斷需要滿足兩條主要標準及至少1條次要標準。(二)POEMS綜合征2007診斷標準1．強制性主要標準：①多發(fā)性神經病變；②單克隆漿細胞增殖性異常。2．主要標準：①硬化性骨?。虎贑astleman??；③血VEGF水平升高。3．次要標準：①臟器腫大(脾、肝或淋巴結腫大)；②水腫(肢體水腫、胸腔積液或腹水)；③內分泌病變(腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺或胰腺)；④皮膚改變(色素沉著、多毛癥、血管瘤、多血癥、白甲)；⑤視乳頭水腫；⑥血小板增多癥。診斷需要滿足2條強制性主要標準、至少1條主要標準以及至少1條次要標準。雖然近年來大家對POEMS綜合征的認識已經明顯提高。但是，由于其罕見性，POEMS綜合征仍有著較高的誤診率，我院患者的中位發(fā)病至診斷時間為18(3～123)個月。依照其發(fā)病表現，多數患者在病程中都曾被誤診為慢性格林巴利綜合征、周圍神經病、結核性腹膜炎、原發(fā)性甲狀腺功能 減低、特發(fā)勝男性乳腺發(fā)育、糖尿病及糖尿病周圍神經病變等。因此，在遇到原因不明的周圍神經病變、腹水、臟器腫大和男性乳腺發(fā)育等患者時，要考慮到POEMS綜合征的可能性。重視M蛋白的篩選檢查(包括血清和尿液標本的免疫固定電泳)是確診的關鍵。多發(fā)性周圍神經病變(“P”)和M蛋白(“M”)是診斷POEMS綜合征的基本要素。但是，在臨床實踐中，我們確實可以看到少數患者以水腫和漿膜腔積液起病，有M蛋白和硬化性骨病，也符合診斷的絕大多數次要標準，基于馬法蘭的治療也很有效，唯獨沒有“P”。那么這些患者是否是無 “P”的POEMS呢?答案并不清楚。這些患者可能是處于疾 病的發(fā)展過程中，也許隨著時間推移慢慢會出現“P”；也可能是一種與經典POEMS綜合征有所不同的特殊變異型POEMS。 與‘P’有所不同的是，我們認為“M”是POEMS綜合征的核心所在，作為一種“克隆性漿細胞疾病”就一定要有“M”。但是，“M”不僅僅指血清或尿的免疫固定電泳陽性，只要能通過輕鏈免疫組化染色或者流式細胞術證實骨髓內存在輕鏈限制性漿細胞、或者存在血清游離輕鏈比異常、或者經骨骼病灶活檢證實為漿細胞瘤，這些都表示存在“M”，同樣可以作為POEMS的診斷依據。Castleman病是一種少見的淋巴增殖性疾病，其發(fā)病可能與HHV一8病毒感染、IL-6水平升高等有關。Castleman病與POEMS綜合征往往存在著交集。在我院接受過淋巴結活檢的43例POEMS綜合征患者中，近60％患者均為Castleman病，且絕大多數病理檢查結果顯示為透明血管型。目前較為普遍的觀點是，只要患者符合POEMS綜合征的診斷標準，那么其Castleman病就應作為POEMS綜合征臨床表現的一部分，相應治療也應遵循POEMS綜合征的治療原則。三、療效標準目前，尚無統(tǒng)一的POEMS綜合征療效標準。全面準確地定義POEMS綜合征的療效標準非常困難，因為POEMS綜合征幾乎累及了體內所有系統(tǒng)。如果將各個系統(tǒng)的病變療效分別進行定義，可能會有25種以上的病變療效標準。在此，我們重點論述血液學、血清VEGF和神經系統(tǒng)三方面的療效標準。1．血液學療效：與MM不同，POEMS綜合征患者往往只有很少量的M蛋白，常規(guī)的血清蛋白電泳很少能夠獲得M蛋白定量。因此，與AL一樣，我們往往采用游離輕鏈定量的方法來確定POEMS綜合征的血液學療效。其療效標準可參照2004年修訂的AL血液學療效標準：完全緩解定義為血清免疫電泳陰性，血清游離輕鏈水平正常，骨髓漿細胞小于5％；部分緩解定義為血清游離輕鏈較治療前下降了50％以上；疾病進展定義為血清游離輕鏈較前增加了50％以上；其他均定義為疾病穩(wěn)定。但是，值得注意的是，血液學療效可能與患者的受損臟器療效(例如神經病變恢復)并不平行。2．血清VEGF療效：作為POEMS綜合征的血清標志物，血清VEGF水平作為療效監(jiān)測指標是有價值的。但是，如前所述，VEGF檢測尚未標準化，無法實現不同實驗室之間的橫向比較；而且樣品處理也會在很大程度上影響到血清VEGF水平。另外，最重要的一點是，血清VEGF的下降并不一定代表臨床癥狀的改善。例如，部分患者在接受抗VEGF單克隆抗體治療后，其血清VEGF水平快速地降至正常，但是臨床癥狀改善卻不明顯。因此，目前血清VEGF動態(tài)監(jiān)測可以作為臨床研究的一部分，但是其水平變化本身可能并不足以決定治療決策。3．神經系統(tǒng)療效：目前我們中心采用總體神經病變限制性量表(ONLS)來評價神經病變，以ONLS總分下降1分作為神經病變有效的標準。ONLS總分12分，包括上肢評分和下肢評分。上肢評分(0～5)：0分：無癥狀；1分：上肢輕微癥狀，不影響功能；2分：影響至少一項功能，但不阻礙；3分：阻礙至少一項功能；4分：阻礙所有功能；5分：不能完成任何指令活動；相關功能包括洗頭、開鎖、用勺、系扣和穿衣。下肢評分(O一7)：0分：無癥狀；1分：不能跑步或獨立上樓梯；2 分：獨立步行10 m以上，但步態(tài)異常；3分：單側支撐步行10m以上；4分：雙側支撐步行10 m以上；5分：需輪椅，但在1 人幫助下能站立并行走1 m；6分：完全依賴輪椅；7分：不能完成任何指令性動作。盡管ONLS評分有一定的主觀性，沒有肌電圖和神經傳導速度檢測那么客觀。但是，ONLS評分非常簡單實用，便于在門診快速評估。因此，我們建議使用ONLS評分來評價神經病變療效。當然，有條件的中心還可以采用肌電圖和神經傳導速度來更客觀地評價神經病變療效。四、治療1．支持治療：物理治療是POEMS綜合征患者治療的重要組成部分，包括康復鍛煉、踝部助力器的使用、以及防止足下垂措施等。對于有內分泌功能異常的患者，應給予有效的激素(包括甲狀腺素和糖皮質激素)替代治療。另外，積極利尿治療也能顯著提高水腫和(或)漿膜腔積液患者的生活質量。2．局部放療：雖然放療可顯著改善具有孤立性病灶(硬化性骨病)患者的臨床癥狀，少數患者甚至可能治愈，但是絕大多數患者均會在2～3年后復發(fā)。因此，對于采用局部放療策略的患者來說，最為重要的是要明確其病灶的孤立性。與MM骨病評價一樣，單純的骨骼x線評估可能是不夠的，至少應該包括MRI評價椎體和骨盆。全身PET—CT檢查可能是更好的選擇。目前美國Mayo Clinic是通過雙側髂骨骨髓活檢結果來判斷是否采用局部放療策略。只要一側髂骨骨髓中存在克隆性漿細胞或者x線檢查有3處以上病灶，則不再采取局部放療Ⅲ1。而我們中心的做法一般是，如果患者經x線和MRI評估后僅有單個病灶，且患者對全身化療比較顧慮，則采用局部放療；而其他患者均采用全身化療。另外，我們也對部分具有巨大型(>5 cm)漿細胞瘤的POEMS綜合征患者在足療程全身治療后給予局部放療鞏固治療。3．馬法蘭聯合地塞米松(MDex)治療：我們先前一項單 中心前瞻勝研究入選31例初治POEMS綜合征患者，均接受12個療程的MDex方案化療。1“。在中位隨診21個月后，結果顯示80．6％患者獲得血液學緩解(38．7％完全緩解)。100％患者均獲得神經病變緩解(ONLS評分至少降低1分)，而且起效比較快，77．4％患者的神經病變在治療3個月后開始改善，達最大療效時間為12個月。此外，MDex方案也顯著改善了POEMS綜合征患者水腫、臟器腫大和肺動脈高壓等臨床癥狀。僅有19．3％患者有3級不良事件，無治療相關死亡。4．自體造血干細胞移植(ASCT)：基于大劑量馬法蘭的ASCT已成為初治POEMS綜合征患者的一線治療選擇。多個中心報道了ASCT治療POEMS綜合征患者的療效，神經系統(tǒng)改善率均超過95％，對于其他臨床癥狀(如水腫、臟器腫大、皮膚改善、血清VEGF等)改善也很明顯。ASCT后患者復發(fā)率低，隨診5年以上，復發(fā)率不足5％。但是， ASCT有著昂貴的費用以及較高的并發(fā)癥。Dispenzieri等報道約50％POEMS綜合征患者會發(fā)生植入綜合征，37％的患者需入住重癥監(jiān)護病房并接受機械通氣治療，移植相關病死率約為8％。截至2012年1月我們中心采用ASCT治療POEMS綜合征患者45例，移植后1個月內死亡3例(6．7％)，近25％患者出現了植入綜合征。在可評價的34例患者中，神經系統(tǒng)改善率100％，水腫和臟器腫大的改善率也在80％以上。因此，我們認為ASCT應該成為無嚴重臟器功能不全的POEMS綜合征患者的一線治療選擇。5．新藥治療：來那度胺作為第二代免疫調節(jié)劑，由于其良好的抗骨髓瘤療效以及無神經毒性的特點使其適于治療POEMS綜合征。Jaccard等報道9例POEMS綜合征患者接受來那度胺聯合地塞米松治療的結果，在8例可評價療效的患者中，3例獲得血液學完全緩解，3例部分緩解，同時該6例患者的神經癥狀均獲得明顯改善。Tomas等報道10例患者在接受來那度胺二線治療后，神經系統(tǒng)改善率為100％，5例患者的免疫固定電泳轉陰。盡管有著較高的神經毒性，也有少數將沙利度胺和硼替佐米用于治療POEMS綜合征的報道。Kuwabara等報道9例POEMS綜合征患者接受150～200 mg／d劑量沙利度胺的治療，6例獲得臨床改善，3例保持穩(wěn)定，所有患者的VEGF水平均較治療前下降，并有5例下降至正常。除3例患者出現皮損外，所有患者均未觀察到沙利度胺導致的神經病變加重。另外，3例經常規(guī)化療無效的患者在經基于硼替佐米的方案治療后臨床癥狀也得到明顯改善，血清VEGF水平下降，其神經病變不僅沒有加重反而得到改善。由于VEGF在POEMS綜合征發(fā)病中的重要作用，人們也嘗試應用抗VEGF的單克隆抗體(貝伐單抗)治療POEMS綜合征。但是，結果并不十分理想。綜上，POEMS綜合征是一種罕見的克隆性漿細胞疾病，臨床醫(yī)師應該了解POEMS綜合征發(fā)病的特征性臨床表現，減少誤診率和漏診率。ASCT應該成為POEMS綜合征治療的一線選擇，MDex方案可以作為不適合ASCT者的治療選擇。對于部分難治復發(fā)患者，可以嘗試采用新藥(包括沙利度胺、來那度胺或硼替佐米)治療。參考文獻[1]Li J，Zhou DB，Huang Z，et a1．Clinical characteristics and long— term outcome of patients with POEMS syndrome in China．Ann Hematol，201 1，90：819-826．[2] Abe D，Nakaseko C，Takeuchi M，et a1．Restrictive usage of monoclonal immunoglobulin light chain germline in POEMS syndrome．Blood，2008，112：836—839．[3] Watanabe O，Arimura K，Kitajima I，et a1．Greatly raised vascularendothelial growth factor(VEGF)in POEMS syndrome．Lancet，1996，347：702．[4]DSouza A，Hayman SR，Buadi F，et a1．ne utility of plasma vas— cular endothelial growth factor levels in the diagnosis and follow—up of patientswith POEMS 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有些人自覺身體一向健康，但當他們出現明顯的不適癥狀時，到醫(yī)院一檢查，竟被診斷為尿毒癥，還伴有嚴重的并發(fā)癥，就覺得患病突然。事實上，慢性腎臟病分為1到5期，1期為早期，5期為晚期，大多數尿毒癥患者都是由早期慢性腎臟病發(fā)展而來的，只是早期慢性腎臟病起病隱匿，不易被人察覺。慢性腎病之所以難以早期發(fā)現，與腎臟具有超強‘忍耐力’有很大關系。腎臟的一小部分損傷時，其他部分就會擔負起受損部分的工作，使腎臟的各種功能不會因這一小部分損傷而受到影響，這種正常部分代替受損部分工作的功能叫做“代償功能”。由于腎臟“忍耐力”極強，使腎功能損傷早期癥狀不明顯。目前臨床腎臟檢測是以血肌酐水平為重要依據的，但血肌酐水平的缺點是在腎功能損傷較輕時“視而不見”。大多數情況下，腎功能損傷到50%時血肌酐才會升高。除了代償能力巨大外，高血壓、糖尿病、尿路感染等疾病也常常會掩蓋腎臟病變的癥狀。慢性腎病早期往往表現為乏力、惡心、嘔吐、面色蒼白、血壓升高等，容易被誤診為胃炎、高血壓、貧血、骨質疏松等。盡管目前尿毒癥患者有可能通過透析和腎移植獲得長期生存，但其巨額醫(yī)療費用卻是家庭和社會沉重負擔。慢性腎臟病是可以早期發(fā)現和治療的，關鍵需要人們提高防范意識，因為定期檢查尿常規(guī)就可能發(fā)現腎臟有無損害。而慢性腎臟病發(fā)展下去最嚴重的后果就是腎臟纖維化，最終導致腎臟結構完全毀損而引發(fā)尿毒癥。腎臟纖維化是各種原因引起的慢性腎臟病進展的共同后果，最終B超上表現為雙腎縮小，導致尿毒癥。腎臟病現在逐年增加，成為一個公共的問題，據北京、上海、廣州調查，腎臟病發(fā)病率在11%左右，所以腎臟病不是過去想象的那樣是一個少見病，實際上它是一個常見病、多發(fā)病。慢性腎臟病的常見早期臨床表現1、水腫：晨起時眼瞼、顏面、腳踝內側水腫。嚴重時，雙下肢、腰骶部等都會水腫。通常，這些癥狀在勞累時加重，在休息時減輕，午后大都會消退。2、小便異常：1）小便泡沫多且長久不消失，這表明尿液中含的蛋白質較多，也就是有蛋白尿。2）尿色改變：正常尿液為淡黃色，透明。如果尿液呈濃茶色、醬油色等，可能有血尿。3）尿量過多或過少。正常人的平均尿量是1500毫升/日，每天小便4~8次，如果沒有出現發(fā)熱、大量出汗、大量飲水等情況，而尿量驟減或驟增，須及時就診。4）夜尿。60歲以下者，一般不應該有夜尿，如果年輕人夜尿增加，可能是腎臟功能不良的早期征兆。若夜尿量達750毫升，或超過全天尿量的三分之一時，應及時到腎臟病專科就診。3、血壓升高：有些人長期血壓高，已經不會感覺到頭暈、頭痛等癥狀，通過測量血壓才能判斷出血壓的高低。怎樣才能早期發(fā)現慢性腎臟病呢？1、充分重視定期的健康體檢：臨床上相當一部分無癥狀性血尿、蛋白尿及腎功能輕度降低的患者，都是在定期的健康體檢時發(fā)現。一般腎臟檢查主要包括四項：尿常規(guī)、腎功能、血壓以及腎臟超聲波檢查。最好每半到一年做一次尿常規(guī)和腎功能檢查，必要時進行腎臟超聲波檢查。平時，經常監(jiān)測血壓。高危人群則要增加尿監(jiān)測的頻率。對于高血壓和糖尿病等引起的腎臟病，必須做一些特殊的尿液檢查如尿微量白蛋白等，才能發(fā)現早期腎損害。尿液檢查是早期發(fā)現慢性腎臟病的既方便又便宜的方法，尿常規(guī)檢查可以幫助了解患者是否存在血尿、蛋白尿、管型尿、低滲尿等情況，尿微量白蛋白檢查有助于更早地發(fā)現腎損傷。2、及時發(fā)現慢性腎臟病的可疑信號：如上所述，晨起雙眼瞼浮腫、雙下肢浮腫、尿中泡沫增多(尤其是長時間不消退者)、夜尿增多、血壓增高，都提示慢性腎臟病的可能，應盡早到正規(guī)醫(yī)院腎內科就診，盡快完善相關化驗檢查。需要特別指出的是，在新診斷出的高血壓患者中，腎臟情況應作常規(guī)檢查，因為不少慢性腎臟病是以血壓增高為首發(fā)表現的。3、定期對高危人群進行篩查：平時應加強高危人群腎臟情況的評價。腎臟病家族史、急性腎炎病史、慢性扁桃體炎、肥胖、高血壓病、糖尿病、心血管疾病患者、風濕病或長期使用藥物史者等，均是罹患慢性腎臟病的高危因素，此類患者除需定期行尿常規(guī)及腎功能檢查(如1～3月)外，尿微量白蛋白、尿白蛋白/肌酐比值等更敏感、更精確的指標亦應在考慮之列，這對更早期地發(fā)現腎臟受損至關重要。另外患有紅斑狼瘡、腫瘤，中風，孤立腎等的患者，亦應該定期做腎臟的檢查。慢性腎臟病的自我調理得了腎臟病以后，有的人控制得很好，一輩子不會進展至尿毒癥，但是有一部分人發(fā)展到尿毒癥。哪一部分人容易得到尿毒癥？如何配合醫(yī)生的治療延緩腎臟病的進展？把以下這些“幾高”現象控制好，配合其他方面的調理，就會延緩慢性腎臟病的進展，甚至做到一生都不需要透析了。一、控制高血壓：血壓通常應控制在130/80mmHg左右。如沒有得到很好的控制，腎功能的損害就會較快。二、控制蛋白尿：大量蛋白尿，也是腎臟病進展的罪魁禍首之一，應積極配合醫(yī)生治療。三、控制糖尿病：應配合內分泌科醫(yī)生盡量控制好血糖。四、健康的生活方式：勞逸結合，注意休息，晚上11點之前睡覺。適當的體力活動。戒煙酒等。五、合理飲食，保護腎臟 慢性腎臟病患者不宜吃過咸的食物，比正常人的鹽攝入量應稍低。慢性腎臟病很多是一種免疫相關性疾病，魚、蝦及海鮮等容易引起過敏的食物盡量少吃，口味宜清淡，避免血脂過高。適量攝入優(yōu)質蛋白質，如瘦豬肉、雞、鴨肉、魚肉及雞蛋白，但量不宜太多，以免加重腎臟負擔?，F代醫(yī)學研究認為，高蛋白飲食，造成腎小球的高灌注、高濾過，腎小球內高壓，進而加重其代謝負擔，導致腎小球硬化、纖維化，腎單位喪失，腎功能減退，病情會進一步發(fā)展。因此，患了慢性腎臟病后，切忌一昧的增加營養(yǎng)，攝入過多的優(yōu)質蛋白食物，不但不利于病情的恢復，反而會加重病情。要注意不要吃損害腎臟的藥，女同志很多要苗條，吃減肥藥，或者說夏天火太旺了，吃中藥來消化，不要多吃藥，有些藥，特別我們過去認為中藥是安全的，現在發(fā)現中藥有很多的藥里面含有損害腎臟的藥物存在。無論是西藥還是中藥不要亂吃，是藥三分毒，要么損害肝臟，要么損害腎臟。六、有些不正規(guī)美容增白制品，會造成和加重腎臟損害，應注意避免。七、合理使用中草藥中醫(yī)藥是我國珍貴的科學遺產，但在腎臟病的治療過程中，一定要慎用。一般來說在正規(guī)的醫(yī)院里面的開的中藥還是比較好的，他們知道哪些是對腎臟有損害的，就怕民間配方，那些是不清楚有什么成分。1、濫用中草藥的誤區(qū) 1）多年來，人們常認為中草藥吃不壞、副作用少，使人們對某些中草藥的腎毒性缺乏足夠的認識和重視。最新的研究已證實，有些中成藥如龍膽泄肝丸、排石顆粒、排石沖劑，長期盲目濫用，數月或半年后就危害腎臟，甚至造成尿毒癥需要透析治療了。研究表明，中藥木通、厚撲、粉防已、細辛中含有馬兜鈴酸，導致腎小管及間質損傷、近端腎小管酸中毒與低滲尿。此類患者臨床初期出現少尿型急性腎衰，隨著時間的推移，轉變成慢性小管間質性腎炎。這些患者的治療極為困難，往往逐步走向終末期衰竭。 2）目前許多江湖醫(yī)生打著"偏方" 、"驗方" 的旗號，濫用中草藥治療各種腎臟疾病。如原發(fā)性腎臟病中，40%都是IgA腎病。IgA腎病患者有的可能一輩子只是有輕微的血尿或蛋白尿而并不影響生活。若濫用"偏方" 、"驗方" 等中草藥進行治療，時有加重IgA患者病情甚至導致尿毒癥。對此，必須提高警惕。 3）盲目補腎。一些年輕人盲目認為應盡早用中草藥"補腎虧" ,未經辨證循醫(yī)，隨意亂補一通后，引起各種腎病。另外，腎病并非虛弱，也不需要大補。中醫(yī)藥是治療腎臟疾病的一大方法，但并非萬能。特別是慢性腎衰尿毒癥患者，盲目吃中草藥"補腎" ,不僅治不好病，反而加重腎臟負擔，致使病情惡化危害性命。2、損害腎臟的中草藥 據文獻報道，有50多種中草藥對腎臟有毒性，可引起急、慢性腎臟損害和腎功能衰竭。舉例如下(注意：這不是完整的名單。其毒性作用及大小與用量用法相關)： 1）植物類中草藥∶雷公藤、草烏、木通、使君子、益母草、蒼耳子、苦柬皮、天花粉、牽牛子、金櫻根、土貝母、馬兒鈴、土荊芥、巴豆、蘆薈、鐵腳威靈仙、大楓子、山慈菇、曼佗羅花、鉆地風、夾竹桃、大青葉、澤瀉、防已、甘遂、千里光、丁香、銘藤、補骨脂、白頭翁、矮地茶、苦參、土牛膝、望江南子、棉花子、臘梅根、厚撲等等。 2）動物類中藥∶魚膽、海馬、蜈蚣、蛇毒等等。 3）礦物類中藥∶含砷類(砒石、砒霜、雄黃、紅礬)、含汞類(朱砂、升汞、輕粉)、含鉛類(鉛丹)和其他礦物類(明礬)等等。