Mal de Meleda?。?G86R突變一例（一種罕見(jiàn)的掌跖角化?。?/h3>
MaldeMeleda病：G86R突變一例祝英1，張丹露1，郭韞懿1，郭碧蓉2，孫忠輝1（1.上海奉賢區(qū)皮膚病防治所皮膚科，上海201408;2.安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院皮膚科,安徽合肥230000）[摘要]MaldeMeleda（MDM）屬于一種罕見(jiàn)的掌跖角化病，是一種常染色體隱性遺傳疾病，由SLURP1基因突變引起。G86R是熱點(diǎn)突變。到目前為止，已經(jīng)鑒定出至少20個(gè)患者含此突變?cè)谠S多國(guó)家報(bào)道，包括臺(tái)灣、巴勒斯坦、土耳其、爪哇、巴基斯坦、利比亞和韓國(guó)，中國(guó)大陸也有二家系報(bào)道。我們報(bào)告一MaldeMeleda病例:中年男性含G86R突變且并發(fā)甲真菌病，目的是豐富MDM樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。[關(guān)鍵詞]基因突變；MaldeMeleda??；甲真菌病AG86RmutationmaldeMeledapatientwithonychomycosisZHUYing,ZHANGDan-lu,GUOYun-yi,GUOBi-rong，SUNZhong-hui（DepartmentofDermatology,FengxianInstituteofDermatosisPreventionandTreatment,Shanghai201408,China）[Abstract]MaldeMeleda(MDM)belongstoarareformofPPK,whichisautosomalrecessiveandcausedbymutationsintheSLURP1gene,withpossiblefoundereffects.Sofar,thereareatleast20mutationsthathavebeenidentified.G86Risahotspotmutationandiscurrentlyreportedinmanycountries,includingTaiwan,Palestine,Turkey,Java,Pakistan,Libya,Korea,andChina.Although,twoChinesemainlandreportsofithavebeenpublishedinrecentliteratures.Wereportamiddle-agedmalecasewithonychomycosis,withtheaimofenrichingtheMDMsampledatabasetodeepentheunderstandingofthedisease.[Keywords]genemutation;MaldeMeledadisease;onychomycosis基金項(xiàng)目：皮膚病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（安徽醫(yī)科大學(xué)）開(kāi)放課題基金資助項(xiàng)目(AY2017-1-017)；上海市奉賢區(qū)科委基金資助項(xiàng)目（20161119和20171003）通訊作者：孫忠輝，E-mail:szhgyy3344@163.com或郭碧蓉，E-mail:guobr1983@163.comMaldeMeleda?。∕DM）屬于一種罕見(jiàn)的掌跖角化?。≒PK），該病是常染色體隱性遺傳，由基因SLURP-1突變引起。到目前為止，已經(jīng)鑒定出SLURP-1基因有至少20個(gè)致病突變。G86R是熱點(diǎn)突變，目前在許多國(guó)家報(bào)道，包括臺(tái)灣、巴勒斯坦、土耳其、爪哇、巴基斯坦、利比亞、韓國(guó)和中國(guó)，中國(guó)大陸目前已有兩個(gè)家系被報(bào)道。我們報(bào)告一例中年男性含G86R突變且并發(fā)甲真菌病的患者，目的是豐富MDM樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，以增加對(duì)該病的了解。1病歷摘要先證者，男性，47歲，主訴：掌跖角化增厚、伴有脫屑和多汗45年。出生后，先證者的手和足逐漸出現(xiàn)皮膚增厚和彌漫性紅斑。經(jīng)常有脫屑、出汗和異味。在過(guò)去的10年里，皮膚增厚和紅斑逐漸增多，常伴有瘙癢。此外，指、趾甲增厚變形、發(fā)黃。皮膚科檢查：手部皮膚紅斑持續(xù)到腕關(guān)節(jié)上約5cm，呈手套狀；足部紅斑持續(xù)到踝關(guān)節(jié)以上約5cm，呈襪套狀。手足背、掌基底都為彌漫性紅斑。手足掌部為彌漫性的蠟黃色角化斑塊。手背和足背脫屑，部分區(qū)域有滲出，呈濕疹樣改變。指趾甲變形、增厚，尤其是腳趾趾甲。尾骨區(qū)域沿臀溝有浸潤(rùn)性紅斑（圖1a、b、c、d、e）。牙齒、頭發(fā)和智力均正常，各系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯異常。先證者否認(rèn)家族遺傳史。父母非近親結(jié)婚，但是來(lái)自河南省的同一個(gè)村莊，而且一個(gè)死去的叔叔患有類(lèi)似疾病。（圖1f）先證者基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)SLURP-1中有一個(gè)純合錯(cuò)義突變c.256G＞A（p.G86R）（圖1f）。手足的角化斑塊，氫氧化鉀（KOH）直接顯微鏡檢查，檢測(cè)到真菌陽(yáng)性（正常為陰性）。左拇趾甲真菌培養(yǎng)7天后，生長(zhǎng)為白色菌落、背面呈黃褐色，可見(jiàn)到螺旋菌絲和棒狀大分生孢子（×200倍）（圖2）。該真菌被鑒定為須癬毛癬菌。診斷：MaldeMeleda病治療：由于先證者有HBsAg（+），他拒絕口服抗真菌藥和阿維A膠囊，接受了局部治療，主要為酮康唑軟膏和丙酸氯倍他索乳膏。因此，患者皮損沒(méi)有明顯改善。2討論MDM是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性掌跖角化病。在1826年由LucaStulli在克羅地亞Meleda島發(fā)現(xiàn)并在意大利雜志首次報(bào)道了該病，其患病率約為1／10萬(wàn)[1]。臨床體征主要為雙側(cè)彌漫的掌跖角化，顏色為蠟黃色、呈襪狀和手套狀，邊緣清晰?；颊咴诔錾蟛痪瞄_(kāi)始出現(xiàn)掌跖紅斑，并進(jìn)展為特征性的可剝脫的角化斑塊。最終，過(guò)度角化也可以出現(xiàn)在手和腳的背部表面（越線現(xiàn)象transgrediens），transgrediens會(huì)從兒童時(shí)期的手指背部開(kāi)始，到成年時(shí)逐漸發(fā)展到手和腳的背部。過(guò)度角化可并發(fā)多汗癥，隨后的微生物感染會(huì)導(dǎo)致惡臭和皮損疼痛[2]。指甲異常也是最常見(jiàn)的特征，包括甲下角化過(guò)度、Beau’s線（甲橫溝癥），甲真菌病、厚甲、反甲?；颊咭部赡苡惺种傅墓δ軗p害，包括第五指發(fā)育不良，手指變細(xì)，攣縮，關(guān)節(jié)墊和假指斷癥[3]。銀屑病樣皮損也可存在于膝部和肘部。也可伴有口周紅斑和唇炎。在疾病的后期，在MaldeMeleda的角化過(guò)度區(qū)域內(nèi)可出現(xiàn)惡性黑色素瘤[4]。Meleda角化病需要與長(zhǎng)島型掌跖角化?。∟PPK）、Greither型進(jìn)行性掌趾角化病、Bothnia型非表皮松解型掌跖角化病等鑒別。本研究小組曾報(bào)道一例NPPK[5]，癥狀相對(duì)溫和，皮損雖累及手足背部、腕內(nèi)側(cè)、踝和跟腱部位。但角化斑塊不顯著，紅斑也較本先證者輕。在2001年，F(xiàn)ischer等確認(rèn)MaldeMeleda病與編碼SLURP-1蛋白的基因突變有關(guān)[6]。SLURP-1的參與調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和凋亡。存在于表皮的顆粒層，廣泛分布于人體皮膚、宮頸、牙齦、胃和食管，在掌跖含量最高。蛋白失活時(shí)，角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡不能被正常調(diào)控，導(dǎo)致皮膚高度角化[7]。該蛋白抑制巨噬細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子。失活時(shí)會(huì)引起持續(xù)炎癥，最后導(dǎo)致腫瘤[8]。迄今為止，全世界不同人群中已檢測(cè)到至少20個(gè)SLURP-1基因的致病突變位點(diǎn)[9]。既往早期研究顯示，MDM除在亞得里亞海的Meleda島有較高發(fā)病率外，中東和地中海地區(qū)也有。在這些地區(qū)近親結(jié)婚較為常見(jiàn)，提示祖先效應(yīng)。截至2018年4月，目前人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)（HGMD）和人類(lèi)基因變異數(shù)據(jù)庫(kù)（LOVD）顯示已有包括阿爾及利亞、土耳其、巴勒斯坦、巴基斯坦、中國(guó)臺(tái)灣、德國(guó)、蘇格蘭、日本、利比亞等多達(dá)10余個(gè)國(guó)家的病例報(bào)道。本研究先證者根據(jù)臨床表現(xiàn)和基因診斷結(jié)果為MDM。SLURP-1最常見(jiàn)的突變是C28fs32X，W15R和G86R[9]。G86R目前在六個(gè)種族中得到發(fā)現(xiàn)，包括中國(guó)人[10,11]，印度尼西亞人[9]，韓國(guó)人[12]，利比亞人[1]，巴勒斯坦人[13]和巴基斯坦人[14]。2016年我國(guó)Zhang[10]等首次報(bào)道兩個(gè)通過(guò)基因檢測(cè)確診為MDM的家系，3例兒童患者均發(fā)生c．256G＞A（G86R）錯(cuò)義突變。即SLURP-1第3外顯子中第256位核苷酸G→A發(fā)生純合的無(wú)義突變。G86R在中國(guó)大陸人中Pan[11]還報(bào)道了一名中年婦女，她的特點(diǎn)是手指屈曲攣縮。在臺(tái)灣，Chao[15]和Tjiu[4]分別報(bào)道了了具有假顯性遺傳的女性患者家系和一例T細(xì)胞活化缺陷的老年患者。作為中國(guó)大陸的第三例報(bào)道，與上述文獻(xiàn)中的患者相比，我們的先證者是一名中年男性并明確鑒定患有甲真菌病。由于掌趾皮膚的過(guò)度角化、增厚和出汗，掌跖角化病患者手足通常容易感染真菌。然而，上述G86R文獻(xiàn)中的那些中國(guó)患者的臨床癥狀并未顯示真菌感染；國(guó)外G86R突變的其他人群中也沒(méi)有關(guān)于甲真菌病的報(bào)道。但是國(guó)內(nèi)有學(xué)者報(bào)道了對(duì)稱性進(jìn)行性紅斑角化病并發(fā)真菌感染的三例患者。作者猜想可能與皮膚中某些蛋白成分或功能異常和相關(guān)基因位點(diǎn)的突變有關(guān)[16]。我們注意到這一點(diǎn)，但是本例患者是否的確與G86R突變?cè)斐傻恼婢赘行杂嘘P(guān)，尚需大樣本的臨床研究探討其具體原因。本文只是想強(qiáng)調(diào)隨著年齡的增長(zhǎng)，MDM患者的病情會(huì)越來(lái)越嚴(yán)重，一些患者甚至?xí)l(fā)展患有腫瘤。同樣，MDM患者也可能會(huì)受到長(zhǎng)期真菌感染的影響，它將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，應(yīng)及早干預(yù)。參考文獻(xiàn)[1]BchetniaM,BozgiaM,LaroussiN,etal.ThefirstMaldeMeledacaseinLibya:identificationofaSLURP1mutation[J].2015,54(12):1426-142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孫忠輝 上海市奉賢區(qū)皮膚病防治所 皮膚科
