【1】心肌病患者為什么要做基因檢測？
【1】心肌病患者為什么要做基因檢測？武漢亞洲心臟病醫(yī)院范慶坤心臟：發(fā)動機關(guān)鍵知識點：1、心肌病的治療成功與否取決是否找到病因；2、基因檢測是尋找心肌病病因的核武器；3、存在基因突變患者家屬需進行遺傳咨詢和相關(guān)基因檢測；【前言】???????最近陸續(xù)接到很多病友、病友家屬和臨床醫(yī)生的咨詢短信、電話，有問病情，有問治療，有問營養(yǎng)指導(dǎo)，有問就醫(yī)推薦，問題種類繁多，受個人能力水平限制，無法一一回復(fù)。深感普通病友與醫(yī)務(wù)人員存在巨大的知識鴻溝，因此，感覺有必要進行科普一下，方便病友們做好自我管理，改善生活質(zhì)量。????整個科普系列文章征集了一個名字叫「強心計劃」。寓意為病友強化自我管理，實現(xiàn)心臟（心肌?。┛祻?fù)好轉(zhuǎn)，實現(xiàn)生活質(zhì)量提升。個人是自身健康的第一責(zé)任人！合理、正確的自我管理配合醫(yī)生診療，身體恢復(fù)可能會達到事半功倍的效果。????根據(jù)《中國心血管健康與疾病報告?2022》[1]顯示，推算我國心血管病現(xiàn)患人數(shù)達到?3.3?億，其中冠心病約?1139?萬，心力衰竭約?890?萬，肺原性心臟病?500?萬，心房顫動?487?萬。這些患者的病因有很多是心肌病。由于近幾年醫(yī)學(xué)新技術(shù)和基因診斷[2]的高速發(fā)展，很多心肌病被認識，新的治療手段[3]、新的治療藥物研發(fā)，更多的心肌病患者得到有效治療。大量心肌病方面研究持續(xù)報道，使得心肌病患者的生存機會越來越多。然而，所有的治療都需要患者及家屬的配合，提高患者及家屬對心肌病的認識也是一件非常重要的事情。????由于個人知識面、能力水平和研究專業(yè)領(lǐng)域限制，本公眾號將邀請相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域?qū)＜衣?lián)合運用通俗易懂口語撰寫心肌病相關(guān)的科普內(nèi)容，幫助病友了解自已的疾病，促進病情恢復(fù)。一、人體發(fā)動機（心臟）是什么樣的？????要想了管好自己的心肌，就需要簡單了解一下心臟是什么樣的？人體的組成是非常精密的神秘大型設(shè)備，到目前為止，仍存在大量未解之迷。這臺大型設(shè)備的發(fā)動機就是心臟。心臟的工作與否決定了人這臺精密設(shè)備是否運作。????心臟自身的結(jié)構(gòu)和功能也是人體中最為繁雜的器官。臨床上幾乎沒有哪一個專家可以把心臟的全部問題都掌握得很清楚，因此，醫(yī)院通常采取多學(xué)科聯(lián)合診療的方式，召集各學(xué)科領(lǐng)域的專家共同為患者診治，提供最佳的治療方案。所有的臨床治療都需要患者和家屬的密切配合，治療方能起效。因此，臨床醫(yī)生在診療過程中會不斷與患者或家屬進行溝通交流。???1、心臟的磚墻（心肌）????醫(yī)生為了方便廣大的病友和家屬理解病情，通常將心臟形容為有四個房間的二層小別墅，支撐房屋結(jié)構(gòu)的墻壁為心?。▓D?1），由心肌再隔成?4?個大小功能不同的?4?個房間：左心室、右心室、左心房和右心房。左心房有個飄窗叫左心耳，右心房也有一個飄窗叫右心耳。最新的科學(xué)研究顯示，構(gòu)成心臟的主要細胞種類多達?11?種，包括心房心肌細胞、心室心肌細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、周細胞、平滑肌細胞、免疫細胞、脂肪細胞、間皮細胞和神經(jīng)元細胞[4]。不同心房和心室的裝修是不一樣的，細胞種類、比例、形態(tài)組成都不一樣。這些組成結(jié)構(gòu)的差異與各心房和心室所要發(fā)揮的功能相符相成。左心系統(tǒng)負責(zé)向心臟和全身供應(yīng)血液，因此左心室動力強勁，壓力較高，心肌較厚實、血管的彈性好。右心系統(tǒng)向肺部供應(yīng)血液、補充氧氣與排廢（二氧化碳）的氣體交換工作。心臟里流動是血液，不同心房與心室之間的聯(lián)接門叫瓣膜，左心房到左心室之間叫二尖瓣，左心室向主動脈排血的止閥門叫主動脈瓣，右心房和右心室之間是三尖瓣，右心室向肺動脈的止回閥叫肺動脈瓣。???2、心臟的管道系統(tǒng)（血管）???心臟的墻壁需要管道（血管）供應(yīng)營養(yǎng)才能持續(xù)工作，每個管道供應(yīng)特定區(qū)域位置。管道有動脈和靜脈，動脈運送新鮮氧血，靜脈回收廢血。如果供應(yīng)左室的管道（左主干、前降支等）發(fā)生堵塞，就是常見的心肌梗死。由于左室供應(yīng)全身血液，一旦影響左室的時候通?；颊甙Y狀較為明顯。當(dāng)然心臟自身也有代謝機制，條條大路通羅馬。除了主干管道外，心臟還有很多毛細管網(wǎng)絡(luò)，左側(cè)血管和右側(cè)血管也是相通的[5]。左側(cè)不通，而右側(cè)發(fā)達時，墻壁的營養(yǎng)供應(yīng)可能不一定受影響，這就是為什么有些患者堵了左主干和前降支，但臨床無癥狀的原因。不同的人管道粗細不一樣，有的是左側(cè)管道粗一些，有的是右側(cè)管道粗一些，有的兩側(cè)差不多。臨床解決堵塞的常用方式就是清淤（血栓），安裝支架，讓管道通暢。???3、心臟的供電系統(tǒng)（傳導(dǎo)系統(tǒng)）???心臟的工作需要統(tǒng)一指令[6]，心臟的所有零件才會統(tǒng)一步調(diào)。最高司令部叫竇房結(jié)，機構(gòu)設(shè)在右心房。心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)由竇房結(jié)發(fā)出指令，通過各個驛站（房內(nèi)束、房室結(jié)、房室束、右束支和左束支）及最終的傳令兵（Purkinje纖維）組成。心臟正常情況是由司令部是發(fā)出命令，心臟才能正常節(jié)律性跳動。任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題、誤傳、或假傳命令，都會導(dǎo)致心臟不正常跳動，醫(yī)學(xué)上叫心律失常?？梢酝ㄟ^藥物治療或手術(shù)治療進行處理。心臟亂跳還會容易生成子彈（血栓），直擊大腦，將有可能讓你殘廢（中風(fēng)）。二、心臟墻壞了的原因???????前面介紹了人體發(fā)動機（心臟）至少有?11?種類型的細胞組成，并且每種細胞都根據(jù)其功能所產(chǎn)生各種各樣的形態(tài)。如果把心肌細胞放大?13000?多倍（電鏡），你就可以清晰心肌細胞像由一定數(shù)量粗、細比例的火柴棍綁在一起，一捆一捆整齊有序地按六邊形排列[7]。結(jié)構(gòu)穩(wěn)固、粗細搭配錯落有致。非常精巧。心肌細胞的跳動（收縮）就像活塞一樣來回運動，一收一舒，整體運動就形成了心臟的收縮與舒張。心臟是最會休息的器官，干一下活（收縮）就休息（舒張）一下。心臟的心房、心室是錯開休息的，因此，心臟是最注重勞逸結(jié)合的。???????心臟跳動依賴每個細胞的密切配合，任何一個細胞出現(xiàn)問題都可能導(dǎo)致心臟不能正常工作。然后，人體為了活下來，具有自動適應(yīng)功能，有很多補償機制。因此，當(dāng)一個細胞出現(xiàn)問題時，在早期人體本身可能感覺不到癥狀，只有損害積累到一定程度，人體才能感覺到。人體心臟為了適應(yīng)和彌補部分細胞出現(xiàn)的問題，心臟會出現(xiàn)形態(tài)和功能上的改變。????心肌病定義???????心肌病的定義就是一種表現(xiàn)為心臟肌肉結(jié)構(gòu)和功能異常的心肌疾病，臨床上醫(yī)生排除冠狀動脈疾病、高血壓、瓣膜性心臟病、先天心臟病導(dǎo)致的心肌異常[8]。臨床醫(yī)生通常借助心電圖檢查、心臟彩超、心臟磁共振檢查、實驗室檢查來判斷心臟的形態(tài)和功能，心肌病的治療核心是找到正確的發(fā)病原因，不同的病因所對應(yīng)的治療方案可能完全不一樣，甚至可能是相反的。組織病理和基因檢測是尋找心肌病病因的核武器。心肌病形成因素???????心肌病形成的兩大主要因素是遺傳因素和環(huán)境因素。????第一、遺傳因素是指編碼心肌細胞的基因決定的。如果這些基因出現(xiàn)致病性變異，就可能導(dǎo)致基因在合成氨基酸、蛋白質(zhì)出現(xiàn)錯誤，從而導(dǎo)致心肌細胞不能發(fā)揮正常作用。???????正常情況下每個人一出生就有數(shù)百種基因變異，但不是每個基因的變異都會致病，只有少數(shù)的特殊情況下的變異才會致病，影響人體氨基酸蛋白質(zhì)的合成。這就是為什么只有少數(shù)人生病的原因。另外，這些基因變異并不一定在出生時就出現(xiàn)癥狀，有時候需要長到青少年、甚至是?60-70?歲時才會發(fā)病，但是多數(shù)情況下，發(fā)病時的年齡越小，病情越嚴重，年齡越大，病情相對較輕。有很多疾病也與性別有很大關(guān)系，有些是男性發(fā)病、女性不發(fā)?。挥行┦桥园l(fā)病、男性不發(fā)??；這就取決于基因變異出現(xiàn)的位置，因為，人體有?23?對染色體，其中男性第?23?對為染色體為?XY，女性為?XX，并且女性的?XX?染色體只有一條發(fā)揮作用。???????第二、環(huán)境因素也是心肌病是否發(fā)病以及病情嚴重程度重要的影響因素。這也是出現(xiàn)相同基因變異的患者，只有部分出現(xiàn)心肌病的癥狀。比如酒精性心肌病患者就是長期大量飲酒所致的嚴重的擴張型心肌病[9]，心肌喝醉了?。?！這類患者戒酒后，消除環(huán)境因素的影響，心肌有可能恢復(fù)至正常，反之，可能致命。在日常遇到的朋友中，有很多喝酒海量的朋友，并不是每個海量的朋友都會得酒精性心肌病，也有些朋友一杯就倒。這就是個體差異，這些個體差異就是不同人的基因變異導(dǎo)致代謝酒精能力不一樣。???????2023?年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）出版了最新的心肌病指南[8]，這是目前最權(quán)威的心肌病指南，整個指南正文長達?146?頁，還有一大堆的補充材料。涉及到心肌病的方方面面內(nèi)容，國內(nèi)有很大著名的專家進行了解讀[10-12]，國內(nèi)很多醫(yī)療機構(gòu)和個人的微信公眾號也進行眾多翻譯解讀和分享（例如微信公眾號名稱：心肌病和心衰小達人，心肌淀粉樣變等）。但這些解讀和翻譯只適合有專業(yè)心肌病醫(yī)學(xué)背景的醫(yī)療人員。普通病友無法看懂也很難理解，以下全部采用通俗白話進行介紹。心肌病的分類???????最新指南根據(jù)心臟的結(jié)構(gòu)和功能形態(tài)的特點，將心肌病分成了五大類，1）墻厚了（肥厚性心肌病，HCM）、2）左室大了（擴張型心肌病，DCM）、3）房間不大但功能差了（非擴張型左室心肌病，NDLVC）、4）右室大了出現(xiàn)電路故障（致心律失常右室心肌病，ARVC）、5、墻壞了沒彈性（限制性心肌病、RCM）。????不同類型的心肌病的臨床表現(xiàn)存在交叉和重疊，病程不同，心臟的表現(xiàn)形式也可能像霧像雨又像風(fēng)，可能跨幾種不同的心肌病形態(tài)。1）墻厚了（肥厚性心肌病）???????肥厚性心肌?。℉CM）就是心臟的墻壁（室壁）變厚了（心肌任何位置舒張期室壁厚度≥?15mm）[13,14]。（圖?2）心臟外面有心包，心包就是整個心臟的活動空間，如果心臟的墻增厚了，房間的套內(nèi)面積就受影響，墻厚到一定的程度就會影響到房間的過道空間，這就是臨床醫(yī)生所說的梗阻型肥厚性心肌病。有時候，房間的過道是不是過窄，肉眼可能沒有辦法直接判斷，需要搬個桌子、床試一試才知道，也就是臨床上心臟彩超醫(yī)生對于肥厚性心肌病患者在常規(guī)心臟彩超沒有梗阻時，建議做心臟負荷試驗來確認是否存在隱匿性梗阻的原因。心肌肥厚最常見是心肌細胞編碼肌小節(jié)基因突變所致[15-18]。常見的突變基因有?MYH7、MYBPC3、TNNT2、TNNI3?等（見下表）[15]。表：肥厚型心肌病常見致病基因來源于：遺傳性心肌病的臨床實踐指南.?中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2020.37(3):p.300-307.2）左室大了（擴張型心肌病，DCM）????擴張型心肌病是指沒有明確的原因?qū)е伦笫覕U大了并且局部或整體收縮功能障礙。房間不知不覺大了，墻壁也沒有彈力了，慢慢心臟就跳不動了，如果沒能逆轉(zhuǎn)，最終只能換個新的。有一籮筐明確的基因突變與擴張型心肌病有關(guān)，例如?LMNA，MYH6，MYH7，SCN5A，BAG3?等[15,19,20]。這需要專業(yè)的遺傳學(xué)家進行解讀。3）房間不大但功能差了（非擴張型左室心肌病，NDLVC）???????非擴張型左室心肌病，這個分類是?2023?年新提出的心肌病亞型，目前研究比較少。非擴張型左室心肌病主要指存在非缺血性左心室瘢痕或脂肪替代，無論是否存在整體或局部的室壁運動異常，或者孤立的整體左心室低動力不伴有瘢痕。重點靠心臟核磁共振來識別。從指南給出的示例來看，多數(shù)為遺傳性心肌病。?4）右室大了出現(xiàn)電路故障（致心律失常右室心肌病，ARVC）???????致心律失常右室心肌病是指存在以右心室擴張和或功能障礙為主的，伴有與已經(jīng)發(fā)表的標準一致的組織學(xué)受累及心電圖異常表現(xiàn)。這種疾病需要心電圖結(jié)合心臟核磁檢查來初步判斷，超過?60%?存在遺傳性的基因突變[21,22]，常見的基因突變?yōu)?DSP、DSG2，DSC2，PKP2，JUP?等[22]（見表）。5）墻壞了沒彈性（限制性心肌病、RCM）。???????限制性心肌?。捍嬖谧笮氖液突蛴倚氖业南拗菩圆±砩砟Ｊ剑橛姓；蚪档偷氖鎻埲莘e（一個或兩個心室），正?；蚪档偷氖湛s容積，以及正常的心室壁厚度。?????限制只是一種心臟舒張功能上的描述，有可能只是疾病的一種早期表現(xiàn)形式?？梢詫?dǎo)致心肌墻壞了沒彈性的原因是非常復(fù)雜和繁多的，并且臨床診斷通常比較困難，需要多種影像學(xué)、特殊實驗室檢查項目進行相互鑒別，有很大一部分患者需要進行基因檢測進行最終確診。三、基因檢測是查找心肌病病因的核武器????從全世界的醫(yī)學(xué)專家的共同研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有心肌病的指南都將基因檢測作為主要檢測項目，基因檢測是查找心肌病病因的終極核武器。心肌病非常復(fù)雜，目前完全研究清楚的只有少數(shù)幾個單基因突變的遺傳心肌病，絕大部分還沒有完全搞不清楚。近幾年，隨著基因檢測的普及化，讓心肌病的病因更加清晰，并且根據(jù)基因突變的情況生產(chǎn)出相對應(yīng)的靶向藥物?；驒z測對患者有何用？?1）診斷作用?幫助臨床醫(yī)生確定你出現(xiàn)心肌病的病因，尤其是有高血壓、糖尿病、瓣膜病的患者，可能多種疾病共同存在，嚴重干擾臨床醫(yī)生的判斷，基因檢測起到鑒別診斷的作用。2）治療作用??根據(jù)病因進行針對性治療；例如近幾年有研究顯示瑪伐凱泰對編碼肌小節(jié)基因突變的肥厚性心肌病患者有不錯的治療效果[23]。3）預(yù)后風(fēng)險評估?幫助臨床醫(yī)生對你的病情進展情況進行預(yù)判，并提供個體化的預(yù)防治療管理策略。例如擴張型心肌病，部分基因突變的患者容易出現(xiàn)猝死[16]。4）親友患病風(fēng)險判斷?幫助確定你的直系親屬患病的風(fēng)險及病情關(guān)聯(lián)性評估。5）生育指導(dǎo)?如果病友有生育要求，還可以進行生育前遺傳風(fēng)險的判斷?，F(xiàn)在最新的產(chǎn)前基因檢測技術(shù)可以避免將疾病遺傳到下一代。???????心肌病需要做什么樣的基因檢測？???????每種心肌病的基因檢測都不一樣，導(dǎo)致心肌病的常見突變基因有?150?多種[24]。當(dāng)臨床醫(yī)生對病因有大致判斷的時候，可能會針對特定的肥厚性心肌病的基因檢測。如果懷疑心肌淀粉樣變，可能針對?TTR?突變基因進行檢測。但大多數(shù)的情況下，突變基因是不確定的。具體情況需要咨詢遺傳學(xué)專家。遺傳學(xué)專家會根據(jù)你的病情選擇最適合的檢測項目。基因檢測報告多少時間出結(jié)果？???????當(dāng)檢測基因數(shù)量較少，或者確認個別特定基因的突變，多數(shù)醫(yī)院檢測結(jié)果在一周左右。如果檢測基因較多，復(fù)雜，多數(shù)基因檢測報告需要?1?個月左右。???????基因檢測越多，耗時越長。主要基因檢測報告分析較為消耗時間，必要的時候還要做其他試驗進行驗證。因此，需要耐心等待。基因檢測報告怎么看？???????基因檢測報告非常復(fù)雜，需要請專業(yè)遺傳學(xué)專家進行解讀。每份基因報告都是獨一無二的，需要請專門的遺傳學(xué)專家運用淺顯易懂的語言與您直接溝通。一般高級別醫(yī)院有專門的遺傳咨詢門診，直接找相關(guān)專家詢問。????基因報告解讀需要極強的專業(yè)醫(yī)學(xué)背景和遺傳生物學(xué)等多門復(fù)雜的學(xué)科聯(lián)合在一起，根據(jù)病情及直系家屬的驗證情況進行綜合判斷?！拘〗Y(jié)】???1、心肌病的治療成功與否取決是否找到病因；???2、基因檢測是尋找心肌病病因的核武器；???3、存在基因突變患者家屬需進行遺傳咨詢和相關(guān)基因檢測；【參考文獻】1.??????????中國心血管健康與疾病報告編寫組,?中國心血管健康與疾病報告2022概要.?中國循環(huán)雜志,2023.?38(6):p.583-612.2.??????????余元勛,etal.,?中國分子心肌病學(xué).2017,?合肥:?安微科學(xué)技術(shù)出版社.3.??????????劉麗文,?Liwen術(shù)式肥厚性心肌病.2021,?北京:?科學(xué)出版社.4.??????????Litvinukova,M.,etal.,?Cellsoftheadulthumanheart.?Nature,2020.?588(7838):p.466-472.5.??????????Fritsch,H.andW.Kuehnel,?人體解剖學(xué)彩色圖譜_內(nèi)臟器官?6th.,ed.?凌樹才?and?吳仲敏.?上海:?上海科學(xué)技術(shù)出版社.6.??????????宋一璇?and?姚青松,?心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)病理圖譜：普及版.2019,?廣州:?廣東科技出版社.7.??????????趙紅,?原發(fā)性心肌病組織形態(tài)與超微結(jié)構(gòu).2018,?北京:?人民衛(wèi)生出版社.8.??????????Arbelo,E.,etal.,?2023ESCGuidelinesforthemanagementofcardiomyopathies.?EurHeartJ,2023.?44(37):p.3503-3626.9.??????????Dominguez,F.,E.Adler,andP.Garcia-Pavia,?Alcoholiccardiomyopathy:anupdate.?EurHeartJ,2024.?45(26):p.2294-2305.10.????????吳林?and?張安,?ESC心肌病2023年指南解讀與心肌病心臟性猝死的防治策略.?錦州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2024.?45(2):p.1-8.11.????????鄭旭輝,?姜萌,and?李新立,?《2023年歐洲心臟病學(xué)會心肌病指南》要點解讀.?中華心血管病雜志,2023.?51(11):p.1199-1204.12.????????范慶坤,etal.,?早診是心臟淀粉樣變的管理核心.?中國分子心臟病學(xué)雜志,2024.?24(3):p.6073.13.????????WritingCommittee,M.,etal.,?2024AHA/ACC/AMSSM/HRS/PACES/SCMRGuidelinefortheManagementofHypertrophicCardiomyopathy:AReportoftheAmericanHeartAssociation/AmericanCollegeofCardiologyJointCommitteeonClinicalPracticeGuidelines.?JAmCollCardiol,2024.14.????????國家心血管病中心心肌病?？坡?lián)盟?and?中國醫(yī)療保健國際交流促進會心血管病精準醫(yī)學(xué)分會"中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南"專家組,?中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023.?中國循環(huán)雜志,2023.?38(1):p.1-33.15.????????中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會遺傳病臨床實踐指南撰寫組,?遺傳性心肌病的臨床實踐指南.?中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2020.?37(3):p.300-307.16.????????Hespe,S.,etal.,?Theroleofgenetictestinginmanagementandprognosisofindividualswithinheritedcardiomyopathies.?TrendsCardiovascMed,2024.17.????????Kontorovich,A.R.,?ApproachestoGeneticScreeninginCardiomyopathies:PracticalGuidanceforClinicians.?JACCHeartFail,2023.11(2):p.133-142.18.????????Brown,E.E.andB.Murray,?APracticalGuidetoGeneticTestinginInheritedHeartDisease.?CardElectrophysiolClin,2023.?15(3):p.241-247.19.????????Morales,A.,etal.,?VariantInterpretationforDilatedCardiomyopathy:RefinementoftheAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics/ClinGenGuidelinesfortheDCMPrecisionMedicineStudy.?CircGenomPrecisMed,2020.?13(2):p.e002480.20.????????Eldemire,R.,L.Mestroni,andM.R.G.Taylor,?GeneticsofDilatedCardiomyopathy.?AnnuRevMed,2024.?75:p.417-426.21.????????Towbin,J.A.,etal.,?2019HRSexpertconsensusstatementonevaluation,riskstratification,andmanagementofarrhythmogeniccardiomyopathy.?HeartRhythm,2019.?16(11):p.e301-e372.22.????????王立群,?2019HRS關(guān)于致心律失常性心肌病評估、危險分層及管理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范慶坤 醫(yī)生集團-湖北 檢驗科
