每一次流產(chǎn)都是有原因的，所謂不明原因流產(chǎn)是偽命題，只是我們沒有深究其病因。為了更好預防流產(chǎn)發(fā)生和精準保胎治療，追根溯源，從胚胎發(fā)育、著床過程中探尋流產(chǎn)及復發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RAS）病因，利于診斷和臨床治療。 一、胚胎發(fā)育 1、 卵胞的發(fā)育及成熟 （1）卵泡的發(fā)育：卵泡的發(fā)育始于始基卵泡到初級卵泡的轉化，始基卵泡可以在卵巢內(nèi)處于休眠狀態(tài)數(shù)十年。從始基卵泡到形成竇前卵泡需9個月以上的時間，從竇前卵泡到成熟卵泡歷經(jīng)持續(xù)生長期（1-4級卵泡）和指數(shù)生長期（5-8級卵泡）兩個階段，共需85日，跨越了3個月經(jīng)周期。一般情況下卵泡生長的最后階段正常約需15日左右，是月經(jīng)周期的卵泡期。卵泡發(fā)育過程詳見圖1。 （2）成熟卵泡排卵及受精：成熟卵胞和它周圍的卵冠丘結構，一起從卵巢排出的過程稱排卵。排卵多發(fā)生在下次月經(jīng)來潮前14日左右。卵子排出后，經(jīng)輸卵管傘部撿拾、在輸卵管壺腹部與精子相遇，完成受精，輸卵管壁蠕動以及輸卵管黏膜纖毛活動等協(xié)調(diào)作用，將受精卵向宮腔方向移動。 2、正常胚胎的發(fā)育與著床 （1）受精卵的形成：正常的精子與排出的卵子相遇，精子進入卵子內(nèi)，卵原核與精原核融合，染色體相互混合，若正常受精，形成二倍體的受精卵。 （2）著床：受精后第3～4日，受精卵不斷分裂形成桑椹胚，繼續(xù)發(fā)育成為囊胚。約在受精后第4～5日早期囊胚進入宮腔并繼續(xù)發(fā)育成晚期囊胚。約在受精后第6～7日，晚期囊胚侵入子宮內(nèi)膜，稱為胚泡著床。受精約1周后，胚泡附著于子宮內(nèi)膜，約1周后，胚泡被埋入營養(yǎng)豐富松軟的子宮蛻膜組織中，此過程稱為胚胎植入（也稱著床），至此，胎盤絨毛逐漸形成。 受精卵著床具備的條件有：①透明帶消失；②囊胚細胞滋養(yǎng)細胞分化出合體滋養(yǎng)細胞；③囊胚和子宮內(nèi)膜同步發(fā)育且功能協(xié)調(diào)；④體內(nèi)分泌足量的雌激素和孕酮，雌激素和孕激素支持的子宮內(nèi)膜具有容受性，允許受精卵著床。排卵、受精至胚胎植入的全過程見圖。 排卵、受精至胚胎植入的全過程 3、胎盤的形成 晚期囊胚著床后，滋養(yǎng)層細胞分裂增殖，形成1級絨毛（初級絨毛）；胚胎發(fā)育至2周末或3周初時，形成絨毛間質(zhì)，稱2級絨毛（次級絨毛）；約在受精的第3周末，絨毛內(nèi)的中胚層分化出毛細血管，形成3級絨毛，此時，胎兒胎盤循環(huán)建立，胎盤介于胎兒與母體之間，是維持胎兒宮內(nèi)營養(yǎng)、發(fā)育的重要器官。胎盤的形成見圖。 二、引起早期流產(chǎn)的原因 精子與卵子發(fā)育異常、胚胎染色體異常、胎盤絨毛形成異常及任何影響胚胎著床的因素均可影響胚胎發(fā)育，導致流產(chǎn)的發(fā)生，增加復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病率。引起流產(chǎn)的常見因素有：胚胎本身的質(zhì)量問題、子宮內(nèi)部環(huán)境問題、全身性問題及其他因素等。 1、胚胎本身的質(zhì)量問題（種子的異常） 胚胎本身的質(zhì)量會影響著床的成敗。種子（精子與卵子）先天性發(fā)育異常、胚胎染色體異常、受精異常均可導致流產(chǎn)的發(fā)生。非整倍體是胚胎反復種植失敗的一個主要原因之一，大齡、卵巢功能減退、排卵障礙病史的患者，尤其是大齡不孕患者，出現(xiàn)胚胎染色體異常概率明顯升高。 2、子宮內(nèi)部環(huán)境問題（土地的異常） 種子要想種植成功，土壤也要適宜。子宮、輸卵管結構及功能異常、子宮縱隔、宮腔粘連、內(nèi)膜息肉、粘膜下子宮肌瘤等各種病變，會降低胚胎著床率。盆腔炎癥，合并輸卵管積水，炎性因子等會干擾胚胎著床。影響子宮內(nèi)環(huán)境的因素，均可導致流產(chǎn)及RSA的發(fā)生率升高。 3、全身性因素 （1）臨床沒被控制的糖尿病、胰島素抵抗、肥胖的患者，流產(chǎn)及復發(fā)性流產(chǎn)率是增加的。 （2）凝血機制異常導致胎盤局部微血栓形成，引起胎盤梗死，胚胎缺血缺氧，胚胎著床率下降，流產(chǎn)及復發(fā)性風險增高。如抗磷脂綜合癥（APS）、高同型半胱氨酸血癥(HHcy）、血栓前狀態(tài)等。 生命的誕生是一場縝密的程序化過程，追本溯源，探尋生命的每一步發(fā)展歷程。服務于臨床，造福于人類。降低臨床妊娠流產(chǎn)的發(fā)生機率，不讓流產(chǎn)成為復發(fā)。 高娟，副主任醫(yī)師，碩士生導師，青島大學副教授 研究生畢業(yè)于華中科技大學同濟醫(yī)學院婦產(chǎn)科生殖內(nèi)分泌專業(yè)，從事婦產(chǎn)科及不孕不育臨床工作20余年，是國內(nèi)較早從事試管嬰兒工作的醫(yī)務人員之一。 擅長不孕不育、反復試管胚胎種植失敗、復發(fā)性流產(chǎn)、精準保胎、多囊卵巢綜合征等婦科內(nèi)分泌疾病的診斷治療。 2010始多次到武漢同濟、上海第一婦嬰、齊魯醫(yī)院、北京、廣州多地進修學習，在不孕不育、復發(fā)性流產(chǎn)、精準保胎、多囊卵巢綜合癥等方面取得豐富臨床經(jīng)驗，2015年創(chuàng)建青島市第一個“復發(fā)性流產(chǎn)”?？崎T診。在不孕不育、反復流產(chǎn)，精準保胎、多囊卵巢綜合癥、婦科內(nèi)分泌等在診療技術上，采用系統(tǒng)的病因篩查和個性化治療方案，在臨床取得滿意的療效，受到患者高度廣泛贊譽。

國內(nèi)外生殖會議最新資訊和精華分享之六 ——早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診斷青島婦女兒童醫(yī)院青島大學附屬婦女兒童醫(yī)院 高 娟隨著科技的發(fā)展，臨床知識的更新，新的診療技術和治療方法層出不窮，臨床醫(yī)師只有不斷學習，更新自己的知識體系，才能更好的服務于患者。現(xiàn)將國內(nèi)、外會議近期最新資訊和精華與大家分享，以饗讀者。一、概念早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarianinsufficiency，POI）是指女性在40歲以前出現(xiàn)卵巢功能減退，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常（閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā)）、促性腺激素水平升高（FSH>25U/L）、雌激素水平波動性下降。根據(jù)是否曾經(jīng)出現(xiàn)自發(fā)月經(jīng)，將POI分為原發(fā)性POI和繼發(fā)性POI。1、卵巢早衰（premature ovarianfailure，POF）：女性40歲以前出現(xiàn)閉經(jīng)、促性腺激素水平升高（FSH>40U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的圍絕經(jīng)期癥狀，是POI的終末階段。2、卵巢儲備功能減退（diminishedovarian reserve，DOR）：指卵巢內(nèi)卵母細胞的數(shù)量減少和(或)質(zhì)量下降，同時伴有抗苗勒管激素（antiMüllerianhormone，AMH）水平降低、竇卵泡數(shù)（antral folliclecount，AFC）減少、FSH水平升高?；颊呱档?，但不強調(diào)年齡、病因和月經(jīng)狀態(tài)。二、病因POI的常見病因包括遺傳因素、醫(yī)源性因素、免疫因素、環(huán)境因素等。目前，半數(shù)以上的POI患者病因不明確，稱為特發(fā)性POI。1、遺傳因素：遺傳因素占POI病因的20%~25%，包括染色體異常和基因變異。10%~13%的POI患者存在染色體數(shù)量或結構異常，散發(fā)性POI患者的染色體異常率高于家族性患者，原發(fā)性POI患者染色體異常率顯著高于繼發(fā)性POI患者。（1）X染色體異常：染色體異常中X染色體異常率可高達94%，45，X及其嵌合、X染色體長臂或短臂缺失、X染色體-常染色體易位是常見的異常染色體核型。（2）常染色體異常及相關致病基因：約2%的POI患者與常染色體重排相關。已發(fā)現(xiàn)的致病基因包括：生殖內(nèi)分泌相關基因（FSHR、CYP17、ESR1等）、卵泡發(fā)生相關基因（NOBOX、FIGLA、GDF9等）、減數(shù)分裂和DNA損傷修復相關基因（MCM8、MCM9、CSB-PGBD3等）。但中國POI患者致病基因的突變頻率一般<2%，臨床診斷的價值有限。2、醫(yī)源性因素：常見的醫(yī)源性因素包括手術、放療和化療。手術引起卵巢組織缺損或局部炎癥、影響卵巢血液供應而導致POI。化療藥物可誘導卵母細胞凋亡或破壞顆粒細胞功能，其對卵巢功能的損害與藥物種類、劑量及年齡有關。放療對卵巢功能的損害程度取決于劑量、照射部位及年齡。年齡越大放療的耐受性越差，越易發(fā)生POI。3、免疫及其他因素：自身免疫功能失調(diào)可能造成卵巢功能損傷，但是免疫因素究竟為原因或是結果目前尚無定論。部分POI患者伴有自身免疫性疾病，其中自身免疫性甲狀腺疾病、Addison病與POI的關系最為密切。不良的環(huán)境因素、不良生活方式（包括不良嗜好）也可能影響卵巢功能。三、臨床表現(xiàn)與診斷（一）臨床表現(xiàn)患者可有1種或多種以下表現(xiàn)。1、癥狀：（1）月經(jīng)改變：原發(fā)性POI表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)。繼發(fā)性POI隨著卵巢功能逐漸衰退，會先后出現(xiàn)月經(jīng)周期縮短、經(jīng)量減少、周期不規(guī)律、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等。從卵巢儲備功能下降至功能衰竭，可有數(shù)年的過渡時期，臨床異質(zhì)性很高。少數(shù)婦女可出現(xiàn)無明顯誘因的月經(jīng)突然終止。（2）生育力低減或不孕：生育力顯著下降；在DOR的初期，由于偶發(fā)排卵，仍然有5%~10%的妊娠機會，但自然流產(chǎn)和胎兒染色體畸變的風險增加。（3）雌激素水平降低的表現(xiàn)：原發(fā)性POI表現(xiàn)為女性第二性征不發(fā)育或發(fā)育差。繼發(fā)性POI可有潮熱出汗、生殖道干澀灼熱感、性欲減退、骨質(zhì)疏松、骨痛、骨折、情緒和認知功能改變、心血管癥狀和心律紊亂等。（4）其他伴隨癥狀：其他伴隨癥狀因病因而異，如心血管系統(tǒng)發(fā)育缺陷、智力障礙、性征發(fā)育異常、腎上腺和甲狀腺功能低減、復發(fā)性流產(chǎn)等。2、體征：原發(fā)性POI患者可存在性器官和第二性征發(fā)育不良、體態(tài)和身高發(fā)育異常。不同病因可導致不同受累器官的病變，出現(xiàn)相應的伴隨體征。繼發(fā)性POI患者可有乳房萎縮、陰毛腋毛脫落、外陰陰道萎縮表現(xiàn)。3、輔助檢查：（1）基礎內(nèi)分泌：至少2次血清基礎FSH>25U/L（在月經(jīng)周期的第2~4天，或閉經(jīng)時檢測，2次檢測間隔4周）；同時，血清雌二醇水平因POI早期卵泡的無序生長而升高[>183pmol/L(即50pg/ml)]，繼而降低。（2）經(jīng)陰道超聲檢查：雙側卵巢體積較正常小；雙側卵巢直徑2~10mm的AFC之和<5個。（3）血清AMH：血清AMH≤7.85pmol/L(即1.1ng/ml)。青春期前或青春期女性AMH水平低于同齡女性2倍標準差，提示POI的風險增加。（4）遺傳、免疫相關的檢查：包括染色體核型分析、甲狀腺功能、腎上腺抗體等。（二）診斷1、診斷標準：（1）年齡<40歲；（2）月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)至少4個月以上；（3）至少2次血清基礎FSH>25U/L（間隔>4周）。亞臨床期POI：FSH水平在15~25U/L，此屬高危人群。2、病因診斷：結合病史、家族史、既往史、染色體及其他相關檢查的結果進行遺傳性、免疫性、醫(yī)源性、特發(fā)性等病因學診斷。（三）鑒別診斷需與以下情況相鑒別：妊娠、生殖道發(fā)育異常、完全性雄激素不敏感綜合征、Asherman綜合征、多囊卵巢綜合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）、甲狀腺疾病、空蝶鞍綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、功能性下丘腦性閉經(jīng)、卵巢抵抗綜合征（resistant ovarysyndrome，ROS）等。ROS，又稱卵巢不敏感綜合征（insensitive ovarysyndrome），是指原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)女性（年齡<40歲），內(nèi)源性促性腺激素水平升高（主要是FSH），卵巢內(nèi)有卵泡存在，AMH接近同齡女性的平均水平，但對外源性促性腺激素呈低反應或無反應。——文章來源于國內(nèi)生殖會議

國內(nèi)外生殖會議最新資訊和精華分享之七 ——早發(fā)性卵巢功能不全的治療青島大學附屬婦女兒童醫(yī)院 高 娟隨著科技的發(fā)展，臨床知識的更新，新的診療技術和治療方法層出不窮，臨床醫(yī)師只有不斷學習，更新自己的知識體系，才能更好的服務于患者?，F(xiàn)將國內(nèi)、外會議近期最新資訊和精華與大家分享，以饗讀者。一、一般治療（一）心理及生活方式干預緩解患者的心理壓力，告知患者仍有偶然自發(fā)排卵的情況。健康飲食、規(guī)律運動、戒煙，避免生殖毒性物質(zhì)的接觸，增加社交活動和腦力活動。適當補充鈣劑及維生素D，尤其是已出現(xiàn)骨密度(BMD)降低者。(二)遺傳咨詢根據(jù)家族史和遺傳學檢測結果評估遺傳風險，對有早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarianinsufficiency，POI）或者早絕經(jīng)家族史的女性，可借助高通量基因檢測技術篩查致病基因。對家系中攜帶遺傳變異的年輕女性建議盡早生育，或在政策和相關措施允許的情況下進行生育力保存。(三)藥物治療POI的發(fā)病機制尚不明確，目前尚無有效的方法恢復卵巢功能。1、激素補充治療：激素補充治療( hormone replacementtherapy，HRT)不僅可以緩解低雌激素癥狀，而且對心血管疾病和骨質(zhì)疏松起到一級預防作用。若無禁忌證，POI患者均應給予HRT。由于診斷POI后仍有妊娠的機會，對有避孕需求者可以考慮HRT輔助其他避孕措施，或應用短效復方口服避孕藥( combinedoralcontraceptives，COC);有生育要求者則應用天然雌激素和孕激素補充治療。與COC相比，HRT對骨骼及代謝有利的證據(jù)更充分。（1）原發(fā)性POI：當POI發(fā)生在青春期前時，患者無內(nèi)源性雌激素，從青春期開始至成年期間必須進行持續(xù)治療，以利于青春期發(fā)育。因大劑量雌激素可加速骨骼成熟，影響身高，應在結合患者意愿的情況下，建議從12-13歲開始，從小劑量開始進行雌激素補充，模擬正常的青春期發(fā)育過程。必要時可聯(lián)合使用生長激素，促進身高的生長。根據(jù)骨齡和身高的變化，在2~4年內(nèi)逐漸增加雌激素劑量;有子宮并出現(xiàn)陰道流血者應開始加用孕激素以保護子宮內(nèi)膜，無子宮者單用雌激素即可。當身高不再增長時，有子宮的POI患者轉為標準劑量雌孕激素序貫治療。治療期間應監(jiān)測骨齡和身高的變化，對于骨骺一直未閉合的患者，在達到理想身高后，應增加雌激素劑量，促進骨骺愈合而使身高增長停止。（2）繼發(fā)性POI：治療原則、適應證、禁忌證和慎用情況參考《絕經(jīng)期管理與激素補充治療臨床應用指南(2012版)》。POI患者絕經(jīng)早，長期缺乏性激素的保護，需長期用藥;年輕、并發(fā)癥少、風險低，是與自然絕經(jīng)女性的最大區(qū)別。應遵循以下原則：①時機：在無禁忌證、評估慎用情況的基礎上，盡早開始HRT。②持續(xù)性：鼓勵持續(xù)治療至平均的自然絕經(jīng)年齡，之后可參考絕經(jīng)后的HRT方案繼續(xù)進行。③劑量：使用標準劑量，不強調(diào)小劑量，根據(jù)需求適當調(diào)整。國內(nèi)常用的雌激素劑量是口服雌二醇2mg/d、結合雌激素0.625mg/d。④方案：有子宮的POI患者雌激素治療時應添加孕激素，推薦雌孕激素序貫療法，配伍孕激素的劑量建議為每周期口服地屈孕酮10mgd，服用12~14d;或微?；烊稽S體酮200mgd(口服或陰道置藥)，12~14d。無子宮或已切除子宮者可單用雌激素。如僅為改善泌尿生殖道萎縮癥狀時，可經(jīng)陰道局部補充雌激素。⑤藥物：POI患者需要HRT的時間較長，建議選用天然或接近天然的雌激素(17-β雌二醇、戊酸雌二醇、結合雌激素等)及孕激素(微粒化黃體酮膠丸或膠囊、地屈孕酮)，以減少對乳腺、代謝及心血管等方面的不利影響。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，地屈孕酮相對于其他合成孕激素，不增加乳腺癌的發(fā)生風險。⑥隨訪：治療期間需每年定期隨訪，以了解患者用藥的依從性、滿意度、不良反應，必要時調(diào)整用藥方案、藥物種類、劑量、劑型。2、非激素治療：對于存在HRT禁忌證、暫時不愿意或者暫時不宜接受HRT的POI患者，可選擇其他非激素制劑來緩解低雌激素癥狀。(1)植物雌激素：指植物中存在的非甾體雌激素類物質(zhì)，主要為雜環(huán)多酚類，其雌激素作用較弱，長期持續(xù)服用可能降低心血管疾病風險、改善血脂水平、改進認知能力。(2)中醫(yī)藥：包括中成藥、針灸、耳穴貼壓、按摩、理療等，其輔助治療作用仍有待臨床證據(jù)證實。目前，POI非激素治療的臨床證據(jù)非常有限，尚不能作為HRT的替代方案，僅作為輔助治療或暫時性的替代治療。3、新治療方法：卵泡體外激活，有臨床妊娠的報道，但激活效率低，臨床難以普及。免疫、干細胞、基因編輯等前沿治療方法尚處于研究階段。(四)遠期健康及并發(fā)癥管理1、對骨骼健康的影響：為維持骨骼健康及預防骨質(zhì)疏松，推薦行雌激素補充治療，并應保持健康的生活方式，包括負重運動、避免吸煙以及維持正常體質(zhì)量。一旦被診斷為POI，建議測定BMD。如被診斷為骨質(zhì)疏松，應積極HRT治療，以防骨質(zhì)進一步丟失，必要時加用其他骨質(zhì)疏松治療藥物。如果BMD持續(xù)下降，提示可能存在其他的潛在病因。2、對心血管系統(tǒng)的影響：POI患者發(fā)生心血管疾病的風險增加，應通過健康的生活方式減少危險因素帶來的不良影響。推薦盡早HRT治療，并且持續(xù)使用至平均的自然絕經(jīng)年齡。3、其他：HRT治療和健康的生活方式可預防和減少可能的認知功能障礙。對于存在陰道干澀不適等泌尿生殖系統(tǒng)癥狀及性交困難者，可局部使用雌激素或陰道潤滑劑。二、生育相關的管理。（一）輔助生殖技術治療目前尚無最佳的用藥方案。增加促性腺激素劑量、促性腺激素釋放激素拮抗劑方案、促性腺激素釋放激素激動劑短方案、微刺激及自然周期方案雖一定程度上可改善輔助生殖技術(ART)治療的結局，但均不能證實確切有效。多種預處理方案及輔助抗氧化制劑的療效仍有待進一步證實。亞臨床期POI患者接受ART治療時，卵巢低反應的發(fā)生率、周期取消率增高，妊娠率降低。贈卵體外受精-胚胎移植(IVF-ET)是POI患者解決生育問題的可選途徑。贈卵IVF-ET的妊娠率可達40%~50%。治療前應根據(jù)病因進行系統(tǒng)評估，有化療、縱隔放療史或 Turner綜合征患者，需行心血管系統(tǒng)和超聲心動圖檢查;自身免疫性POI應檢測甲狀腺功能、腎上腺抗體;有腫瘤史的患者應接受腫瘤?？圃u估，排除復發(fā)的可能。（二）生育力保存主要針對POI高風險人群或因某些疾病或治療損傷卵巢功能的女性。根據(jù)患者意愿、年齡和婚姻情況，建議合適的生育力保存方法。1、適應證：(1)腫瘤患者：需腫瘤學、生殖醫(yī)學胚胎學、遺傳學等多學科專家合作，充分評估腫瘤治療和生育力保存的價值，制定和實施個體化方案，患者需充分知情相關風險及結局。(2) Turner綜合征：部分 Turner綜合征患者卵巢雖然可見少量卵泡，但妊娠后胎兒合并心血管畸形比例高，不適宜生育；同時卵母細胞質(zhì)量差、染色體異常等情況需充分告知、評估。(3)其他：卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫手術、藥物治療等引起的POI2、生育力保存的方法：(1)胚胎冷凍：是已婚女性生育力保存的主要方法，在有效性和安全性上具有顯著的優(yōu)勢。但對于患有雌激素敏感腫瘤的患者需警惕控制性超促排卵(COH)造成的高雌激素暴露風險，可選擇芳香酶抑制劑(如來曲唑)、自然周期等獲卵方案。(2)成熟卵母細胞冷凍：為未婚女性提供了生育力保存的機會，但尚存在法律、管理、技術、倫理、安全性等問題。(3)未成熟卵母細胞體外成熟技術：適用于不能進行COH的腫瘤患者或需要即刻行腫瘤治療的患者。但此技術在安全性、有效性上仍有待證實，建議培養(yǎng)成熟后冷凍。(4)卵巢組織冷凍：主要用于接受放化療的患者，但卵巢組織冷凍仍存在管理、技術、倫理、安全性等問題。(5)促性腺激素釋放激素激動劑：可用于腫瘤患者化療時的卵巢功能保護，機制可能與降低卵巢對化療藥物的通透性或降調(diào)凋亡分子相關，其有效性仍待進一步證實?！恼聛碓从趪馍硶h（完）2019年10月