無(wú)排卵或排卵障礙是引起不孕的主要原因之一。促排卵治療是輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)中關(guān)鍵的一步，應(yīng)用于排卵障礙導(dǎo)致的不孕癥治療，或用于有正常排卵的超排卵助孕技術(shù)。現(xiàn)在一般常用的促排卵藥物有克氯米芬(clomiphene citrate，CC)、人絕經(jīng)期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)、促卵泡素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropinreleasing hormone agonist，GnRHa)、促性腺激素釋放激素頡頏劑(GnRH antagonist，GnRHA)、生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)等，并且在實(shí)際操作中根據(jù)患者的具體情況而制定很多治療方案。這些促排卵藥的應(yīng)用為獲取多個(gè)卵子提供了保證。但是，又可以直接或間接影響內(nèi)源性激素平衡，干擾子宮內(nèi)膜的正常發(fā)育和內(nèi)膜與胚泡發(fā)育的同步性，影響內(nèi)源性甾體激素對(duì)子宮內(nèi)膜的生理調(diào)節(jié)作用，使子宮內(nèi)膜不同于自然周期，從而影響胚泡的著床和胚胎發(fā)育，導(dǎo)致臨床妊娠率較低，約28%[12]。此外，若使用不當(dāng)還會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，如流產(chǎn)、多胎、早產(chǎn)、孕期合并癥，甚至發(fā)生嚴(yán)重的卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)。用于治療雌激素依賴性疾病的芳香酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)——來(lái)曲唑(letrozole， LE)，其促排卵作用已引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，近年來(lái)對(duì)其的研究和應(yīng)用非常多。1 來(lái)曲唑促排卵簡(jiǎn)史1997年LE應(yīng)用于動(dòng)物促排卵研究[3]。Mitwally M等[4]正式將其應(yīng)用于臨床，取得了良好的結(jié)果，證實(shí)了LE有類似CC的促排卵作用。從此，國(guó)外多家生殖中心的臨床研究也肯定了LE的促排卵療效。雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也表明，LE有促使卵泡生長(zhǎng)的效果[5]。Casper R F[6]分析和總結(jié)了LE促排卵的機(jī)制與優(yōu)越性，提出了LE可能成為新一代促排卵藥物。2 來(lái)曲唑的藥代動(dòng)力學(xué)LE化學(xué)名為4,4’[(1H1,2,4三唑1基)亞甲基]雙芐腈，是一種口服的非甾體高效選擇性的第三代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物。與雌激素生物合成的限速酶——P450芳香化酶(aromatase cytochrome P450，P450arom )中的亞鐵血紅素可逆性結(jié)合，1 mg/d～5 mg/d的劑量可抑制雌激素水平的97%～99%，對(duì)酶的抑制程度可達(dá)99%以上，顯著降低雌激素水平[7]。P450arom是位于染色體15q21.2區(qū)位的CYP19基因編碼產(chǎn)物，可分別將雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇。LE由于選擇性高，不影響其他甾體激素生物合成?？诜﨤E后藥物很快在胃腸道被完全吸收，1 h達(dá)最高血藥濃度，并很快分布到組織間；其半衰期短，約48 h(范圍30 h～60 h)，可以很快從體內(nèi)被清除；生物利用度高，達(dá)99.9%[8]；血清蛋白結(jié)合率低(60%)；被清除主要通過代謝成無(wú)藥理作用的羥基代謝產(chǎn)物的途徑，幾乎所有LE代謝產(chǎn)物和約5%原藥通過腎臟排泄。各項(xiàng)臨床前研究表明，LE對(duì)全身各系統(tǒng)及靶器官?zèng)]有潛在的毒性，無(wú)明顯禁忌癥，安全且相對(duì)價(jià)廉。3 來(lái)曲唑促排卵的機(jī)制促排卵技術(shù)的機(jī)理基于卵子發(fā)生、卵泡生成的基本理論。排卵功能的健全，主要依賴于下丘腦垂體卵巢軸的正負(fù)反饋的正常調(diào)節(jié)。LE 的促排卵機(jī)制目前尚不十分明確，推測(cè)可能分為兩部分[9]。3.1 中樞作用卵巢產(chǎn)生循環(huán)中的雌激素和腦局部產(chǎn)生的雌激素可對(duì)下丘腦垂體性腺軸產(chǎn)生負(fù)反饋?zhàn)饔茫瑥亩勾贵w促性腺激素的釋放減少。應(yīng)用LE阻斷雌激素的產(chǎn)生(可同時(shí)抑制卵巢和大腦中雌激素的生成)，可解除雌激素對(duì)下丘腦垂體性腺軸的負(fù)反饋抑制作用，促使內(nèi)源性促性腺激素分泌增多，刺激卵泡發(fā)育。中樞雌激素減少的同時(shí)可使血中激活素水平升高，通過對(duì)促性腺激素的直接刺激作用而使FSH的合成增多。3.2 外周作用在卵巢內(nèi)部，LE于卵巢水平阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致雄激素在卵泡內(nèi)積聚，從而增強(qiáng)FSH受體的表達(dá)，擴(kuò)大FSH效應(yīng)，并促使卵泡發(fā)育[10]。同時(shí)，卵泡內(nèi)雄激素的蓄積可刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulinlike growth factor 1，IGF1)及其他自分泌和旁分泌因子的表達(dá)增多，在外周水平通過IGF1系統(tǒng)提高卵巢對(duì)激素的反應(yīng)性[11]。4 來(lái)曲唑用于促排卵的優(yōu)越性用藥物對(duì)卵巢進(jìn)行刺激以得到適當(dāng)多數(shù)的卵子，同時(shí)要得到高質(zhì)量的卵子，不能單純地以追求卵子數(shù)量為目標(biāo)；用藥后體內(nèi)的內(nèi)分泌環(huán)境及子宮內(nèi)膜條件要適合胚胎的著床、生長(zhǎng)、發(fā)育，致畸風(fēng)險(xiǎn)??；盡量減少副作用；整個(gè)過程可以被調(diào)控等。促排卵新藥物—來(lái)曲唑的臨床應(yīng)用在這些方面都表現(xiàn)出很大優(yōu)勢(shì)。4.1 LE可促進(jìn)單一排卵接近于人體的自然周期，降低多胎和卵巢過度刺激綜合癥發(fā)生率。由于LE不與雌激素受體(estrogen receptor，ER)結(jié)合，故中樞反饋機(jī)制是健全的，而且半衰期短。當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng)、雌激素升高時(shí)，對(duì)下丘腦垂體的負(fù)反饋起作用，抑制FSH的生成并導(dǎo)致小卵泡的閉鎖。因此在大多數(shù)情況下，僅選擇一個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育成熟并排卵，降低多胎和OHSS發(fā)生率[12]。據(jù)報(bào)道，LE刺激周期排卵前的血清雌二醇(estradiol，E2)水平與自然周期沒有明顯差異，說明LE使排卵前血清E2保持在生理范圍[13]。Casper R F[6]統(tǒng)計(jì)了三家生殖中心3 748例不同促排卵方案的妊娠率數(shù)據(jù)，LE 2.5 mg組為14%、LE 5 mg組為16%，LE＋FSH組為20%，明顯好于CC組(8%)和自然周期組(9%)，應(yīng)用LE與應(yīng)用CC的多胎妊娠率是4.3%和22%，具有極顯著差異。4.2 LE對(duì)子宮內(nèi)膜容受性影響小，更有利于胚胎著床，降低流產(chǎn)率LE不減少子宮內(nèi)膜上ER數(shù)目，不頡頏雌激素的作用，沒有類似CC對(duì)ER的降調(diào)節(jié)，同時(shí)，LE半衰期短，從而對(duì)子宮內(nèi)膜和宮頸黏液不產(chǎn)生不良反應(yīng)，隨著卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育其分泌增多的雌激素能夠順利作用于生殖系統(tǒng)各組織，使宮頸黏液性狀良好，有利于精子穿行，尤其在卵泡發(fā)育晚期，能讓子宮內(nèi)膜能充分生長(zhǎng)，從而為胚胎種植創(chuàng)造了更好的條件[5]。LE優(yōu)于CC，改善了ART的流產(chǎn)率。Cortnez A等[13]報(bào)道，LE可使排卵障礙性不孕患者在超促排卵中的E2水平接近自然周期，提高黃體中期孕酮(progesterone，P)水平，使子宮內(nèi)膜正常發(fā)育，子宮內(nèi)膜表面與自然周期相比，出現(xiàn)更為豐富的胞飲突(pinopode，pp)。章漢旺等[14]報(bào)道，LE與CC促排卵相比，不影響小鼠著床期子宮內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)和相關(guān)白血病抑制因子(leukaemia inhibitory factor，LIF)基因的表達(dá)。李艷萍等[15]報(bào)道，LE和CC都不影響植入窗期子宮內(nèi)膜中整合素αⅤβ3的表達(dá)，而LE沒有類似于CC增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子3(tissue inhibitor of matalloproteinases3，TIMP3)表達(dá)的作用，表明LE用于促排卵時(shí)基本不干擾胚胎對(duì)植入窗期子宮內(nèi)膜的黏著和侵入。Bao S H等[16]證明了LE是減少了子宮同源框基因10(homeobox 10，HOXA10)的表達(dá)，而沒有影響整合素αVβ3的表達(dá)，而CC組大鼠子宮即減少了HOXA10的表達(dá)，又影響了整合素αVβ3的表達(dá)。在Sohrabvand F等[17]的研究中，CC組的足月妊娠率為10%，LE組為34.5%，足月妊娠率有顯著提高。4.3 LE可減少對(duì)子宮內(nèi)膜監(jiān)測(cè)的次數(shù)。LE作為促排卵藥物，在體內(nèi)迅速吸收并達(dá)到峰值，快速完全清除，從而在排卵和胚胎形成時(shí)，循環(huán)中的LE可達(dá)到幾乎忽略的水平，對(duì)子宮內(nèi)膜容受性影響小，因此，應(yīng)用過程中對(duì)內(nèi)膜監(jiān)測(cè)次數(shù)可明顯減少，在這方面比應(yīng)用CC或FSH體現(xiàn)出很大優(yōu)勢(shì)。Barroso G等[18]認(rèn)為，LE對(duì)內(nèi)膜沒有明顯的負(fù)作用，整個(gè)促排卵過程中，可減少對(duì)內(nèi)膜的監(jiān)測(cè)次數(shù)。4.4 減少促卵泡成熟激素的使用量，降低外源性促性腺激素的影響LE用于促排卵的主要優(yōu)點(diǎn)是促發(fā)單個(gè)卵泡，這方面對(duì)多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)女性尤其必要，但是宮腔內(nèi)人工授精(introuterine infemination，IUI)排卵過程中，得考慮患者年齡等情況，更多時(shí)候希望有2個(gè)～3個(gè)卵泡發(fā)育，加小劑量FSH(50 IU/d～75 IU/d)，發(fā)揮其對(duì)卵泡的募集作用，用藥時(shí)間可延遲至E2水平，從而有足夠的時(shí)間讓內(nèi)膜繼續(xù)生長(zhǎng)，同時(shí)也避免了應(yīng)用大劑量FSH會(huì)帶來(lái)的負(fù)面影響。在控制超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)和IUI中聯(lián)合使用LE，結(jié)果周期所需的FSH劑量顯著下降，成熟卵泡數(shù)目增多，而內(nèi)膜厚度、FSH注射天數(shù)、雌激素水平無(wú)統(tǒng)計(jì)差異。表明LE能夠提高患者對(duì)FSH的敏感性，減少FSH用量，克服超生理劑量雌激素對(duì)內(nèi)膜及胚胎的毒性作用[8,19]。4.5 來(lái)曲唑的應(yīng)用前景應(yīng)用LE誘導(dǎo)排卵，主要分為單獨(dú)用藥和與FSH或其他藥物聯(lián)合應(yīng)用兩種方式，可采取單劑量方案和多劑量方案[20]。尤其單劑量方案顯示LE促排卵有極大應(yīng)用前景，即在月經(jīng)第3天一次性口服單一劑量的LE 20 mg。有以下優(yōu)點(diǎn)[21]：①可以在月經(jīng)早期最大限度地抑制E2的濃度；②使LE在種植窗期和胚胎發(fā)育關(guān)鍵期前可以更完全地從體內(nèi)代謝排出，對(duì)機(jī)體、排卵、早期胚胎發(fā)育更安全，而且服用也較方便。多劑量方案為月經(jīng)第3天～第7天或第5天～第9天，口服LE 2.5 mg/d～5.0 mg/d。目前仍不清楚LE的最佳劑量，但5 mg/d×5 d看來(lái)最為有效[12,20]。據(jù)報(bào)道，單次給藥與5d給藥的誘導(dǎo)排卵率相似[22]。4.6 臨床應(yīng)用尤其對(duì)克氯米芬治療反復(fù)失敗患者、多囊卵巢綜合癥患者和卵巢癌患者應(yīng)用上，較克氯米芬具有明顯優(yōu)勢(shì)。LE主要適應(yīng)于內(nèi)源性雌激素對(duì)促性腺激素釋放起張力性負(fù)反饋?zhàn)饔?，即WHOⅡ型無(wú)排卵不育婦女，但下丘腦性無(wú)排卵或卵巢衰竭即WHOⅠ及Ⅲ型無(wú)排卵不育婦女一般不采用(按照WHO對(duì)不排卵可分三型:I型為患者內(nèi)源性促性腺激素水平和雌激素水平低,用黃體酮撤退不來(lái)月經(jīng)者;Ⅱ型為患者體內(nèi)有一定的促性腺激素水平和雌激素水平,用黃體酮撤退可來(lái)月經(jīng)者;Ⅲ型為卵巢性閉經(jīng))。LE可以提高卵巢低反應(yīng)者對(duì)FSH的反應(yīng)。GarciaVelasco J A等[23]對(duì)147例體外受精(IVF)中因卵巢反應(yīng)低而取消周期的患者，在下一周期中使用LE，結(jié)果獲卵數(shù)顯著增加，每移植周期妊娠率達(dá)41.7%，改善了IVF周期低應(yīng)答者的妊娠結(jié)果。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有20%～25%的不孕癥患者對(duì)CC抵抗。李艷萍等[24]對(duì)22例CC反應(yīng)不良患者服用LE后有13例發(fā)育出優(yōu)勢(shì)卵泡，證實(shí)LE有促卵泡生長(zhǎng)的作用，并對(duì)CC反應(yīng)不良患者有一定療效；成熟卵泡破裂排卵率高，對(duì)生殖系統(tǒng)及全身的副反應(yīng)小。PCOS占生育年齡婦女的5%～10%，為無(wú)排卵性不育患者的30%～60%，甚至有報(bào)道高達(dá)75%。對(duì)FSH的過度抑制是PCOS患者的特征之一，可能是由于卵巢生成過多的雄激素在腦中經(jīng)由芳香化作用轉(zhuǎn)化為雌激素的結(jié)果。LE可同時(shí)抑制卵巢和大腦中雌激素的生成，因此，LE可使FSH的釋放大大增加并導(dǎo)致隨后的卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育和排卵。但實(shí)際上，PCOS患者FSH的生成卻受到血循環(huán)中高濃度的抑制素(inhibin)的抑制，且抑制素不受LE的影響，加上LE不占據(jù)腦中的ER，卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育所伴隨的循環(huán)中雌激素和抑制素濃度的增高將導(dǎo)致負(fù)反饋?zhàn)饔玫陌l(fā)生，進(jìn)而抑制FSH的生成，避免卵巢過度增大和OHSS以及多胎的發(fā)生。Sohrabvand F等[17]采用聯(lián)合二甲雙胍和LE方案治療CC抵抗PCOS患者，療效與聯(lián)合二甲雙胍和CC的治療方案相比，血清雌激素及平均卵泡雌激素水平明顯降低，子宮內(nèi)膜厚度明顯增厚，獲得了更高的足月妊娠率(分別為34.5%和10%)。目前乳腺癌化療藥物(特別是烷化劑)會(huì)引起早期卵泡的損傷，導(dǎo)致卵巢功能早衰和不孕；化療后需進(jìn)行至少5年的他莫昔芬(tamoxifen，TAM)治療，使保留生育功能的患者亦不能在短時(shí)間內(nèi)妊娠。乳腺癌患者希望既可以保存生育能力，又保證體內(nèi)雌激素水平不升高，同時(shí)能夠得到可接受的IVF妊娠率，可以選擇LE促排卵方案。Oktay K等[25]對(duì)60例乳腺癌患者研究顯示，TAM/FSHIVF組和LEIVF組發(fā)育卵泡數(shù)目、成熟卵子數(shù)和胚胎數(shù)目較多，而該兩組E2峰值水平較低；隨訪(554 d±31 d)后，腫瘤復(fù)發(fā)率IVF組和空白對(duì)照組無(wú)顯著差異(3/29、3/31)，表明對(duì)乳腺癌患者來(lái)說，LE方案是一種安全可行的促排卵方案。4.7 來(lái)曲唑促排卵副作用小、安全性好、致畸形率小LE促排卵的劑量小、時(shí)間短、不良反應(yīng)少、耐受性好。長(zhǎng)期大劑量服用LE可能會(huì)出現(xiàn)輕度到中度的潮紅、惡心、疲勞、失眠等不適[26]，主要是由于服藥之后體內(nèi)低雌激素水平而引起。LE代謝快，半衰期僅48 h，一般經(jīng)5個(gè)半衰期(10 d)后，可能在人體內(nèi)完全清除，即在著床期、胚胎發(fā)育早期以及胎兒器官形成敏感期(妊娠12周內(nèi))，已無(wú)殘留作用，因此用LE促排卵是一種安全的選擇[27]。LE的動(dòng)物試驗(yàn)(大、小鼠)研究發(fā)現(xiàn)，LE有潛在的致畸作用，但是到目前為止，尚無(wú)LE致人類胚胎及胎兒畸形的報(bào)道[28]。Tulandi T等[29]對(duì)多家生殖中心應(yīng)用LE或CC后出生的911例新生兒(即LE組514例，CC組397例)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在CC組中有7例先天性心臟異常(發(fā)生率為1.8%)，在LE組僅有1例(發(fā)生率為0.2%)，具有顯著差異性(P<0.05)。5 展望LE與CC和促性腺激素類藥物相比顯示出一定優(yōu)勢(shì)，在臨床治療中的地位日益突出，對(duì)其的深入研究將為輔助生育技術(shù)的發(fā)展開辟更廣闊的應(yīng)用前景。目前有很多專家認(rèn)為在今后20年內(nèi)LE將會(huì)替代CC成為第一線的促排卵藥物[6]。但是LE對(duì)卵子質(zhì)量，子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)發(fā)育，性激素水平，胚胎著床期各種分子的表達(dá)以及妊娠后期影響，仍需要進(jìn)一步的探索；對(duì)生育后代有無(wú)長(zhǎng)期影響，還有待于臨床更大樣本深入考證；針對(duì)不同患者治療方案?jìng)€(gè)體化、用藥的最佳劑量和最適時(shí)間也有待進(jìn)一步研究.

卵泡生長(zhǎng)至一定時(shí)期后內(nèi)部黃素化，但無(wú)真正排卵發(fā)生，引起一系現(xiàn)象稱為未破裂卵泡黃素化(LUF)。若月經(jīng)周期中反復(fù)多次出現(xiàn)LUF現(xiàn)象，影響了受孕能力導(dǎo)致不孕癥，稱為黃素化未破裂卵泡綜合征(LUFS)，屬于卵巢性不孕。自JewelewIcz于1975年首次報(bào)道本病后，引起了廣泛的關(guān)注，愈來(lái)愈多的中西醫(yī)學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了深入的研究，茲綜述如下:1病因 LUFS的病因及機(jī)制不明確，現(xiàn)代有以下說法： 1.1中樞性神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)紊亂[1] LUFS患者常合并多囊卵巢綜合征，高泌乳素血癥，高雄激素血癥等內(nèi)分泌疾病。排卵需要LH高峰的形成,若下丘腦—垂體—卵巢軸調(diào)節(jié)紊亂,LH峰形成過低亦即LH分泌不足，就會(huì)影響排卵。有學(xué)者[2]認(rèn)為L(zhǎng)H分泌不足，可影響到卵巢內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的增加，使孕酮分泌減少,局部纖維蛋白溶酶原激活劑活性低下,降低纖維蛋白的溶解和卵泡壁自身的消化作用，使卵泡的破裂及卵子的排出受到障礙。LUFS患者的BBT呈雙曲線，但其高溫相呈階梯式緩慢上升,且不穩(wěn)定，常提示LUFS患者黃體功能不足。高泌乳素血癥患者或因長(zhǎng)期不孕，精神心理處于緊張和不斷應(yīng)激狀態(tài)，使血中PRL水平升高，影響下丘腦GnRH合成釋放,FSH分泌減少，并通過多巴胺影響卵巢功能，使卵巢IM受體減少。而有研究者[3]認(rèn)為,PCOS患者中樞性激素分泌紊亂，LH異常增高,刺激卵巢的卵泡內(nèi)膜細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞合成大量雄激素，且雄激素合成酶P450CI7a酶功能亢進(jìn),導(dǎo)致高雄激素血癥,刺激卵巢白膜膠原纖維增生，形成膠原纖維束寬帶，使白膜異常增厚,卵泡不易破裂。 1.2促排卵藥物的使用 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)LUFS 的藥物治療主要是促排卵藥物的使用，臨床上常用HCG、CC等治療。但臨床治療觀察中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)治療后卵泡仍不能破裂，并形成較大的卵巢囊腫。Pelris AN等[4]促排卵治療中對(duì)LUFS的觀察發(fā)現(xiàn)，促排卵周期中LUFS 的發(fā)病率明顯高于自然周期，并在監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)LUFS有復(fù)發(fā)傾向，認(rèn)為可能是因CC引起顆粒細(xì)胞過早黃素化或HMG中LH含量較高，致卵泡提前黃素化，孕酮過早上升反饋性引起調(diào)節(jié)失衡，而不能排卵，因此促排卵藥物的不正確使用，選擇時(shí)機(jī)不適，或過早或延遲使用,均可能發(fā)生LUFS。 1.3局部機(jī)械性因素 有學(xué)者[5]認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥患者如病灶位于卵巢上，反復(fù)出血引起卵巢周圍組織粘連，盆腔炎癥后形成的纖維性粘連帶包裹卵巢，上述情況即使卵泡排出白膜外，仍包裹于緊貼卵巢表面的粘連帶中，因此對(duì)輕度盆腔炎患者予抗炎治療后可恢復(fù)排卵。盆腔器官血管研究證實(shí)：卵巢血供調(diào)節(jié)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育和閉鎖，閉鎖卵泡的血管密度減少，取出卵泡進(jìn)行培養(yǎng)可以再生，提示體內(nèi)血管密度降低可能限制卵泡對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和激素的攝取導(dǎo)致卵泡閉鎖。有學(xué)者認(rèn)為盆腔器質(zhì)性病變反饋性影響到下丘腦—垂體一卵巢軸內(nèi)分泌調(diào)節(jié), LH分泌不足，導(dǎo)致LUFS發(fā)生。 1.4局部?jī)?nèi)分泌紊亂 有人認(rèn)為[6]LUFS周期中期卵泡內(nèi)雌激素水平下降，減弱對(duì)FSH的負(fù)反饋，F(xiàn)SH升高2 d后仍持續(xù)較高水平，于4～5 d后才緩慢下降。有學(xué)者[7]對(duì)恒河猴自發(fā)LUF周期中組織學(xué)和內(nèi)分泌方面的研究發(fā)現(xiàn)，由于卵泡內(nèi)前列腺素Fa不充分導(dǎo)致卵泡不破裂和卵細(xì)胞陷入。對(duì)LUFS患者腹腔液的研究表明，在LUF周期腹腔液量較正常減少，E 、P濃度亦顯著低下。 1.5 LUFS與精神心理性不孕有關(guān) 下丘腦—垂體—卵巢軸的正常運(yùn)轉(zhuǎn)、釋放信息反饋，在很大程度上取決于大腦健康狀況。不孕婦女常表現(xiàn)為焦慮不安、緊張、敏感等，而這些心理的傷害可導(dǎo)致兒茶酚胺、內(nèi)啡肽、PRL及降黑素的濃度升高，其結(jié)果使排卵障礙，導(dǎo)致LUFS。 2診斷方法 ①基礎(chǔ)體溫(BBT )呈典型雙相。②月經(jīng)規(guī)律,黃體期血孕酮水平升高。③宮頸黏液或子宮內(nèi)膜活檢，有正常的組織分泌象。④B超連續(xù)追蹤卵泡有成熟卵泡但無(wú)排卵(于月經(jīng)第5天起行陰道B超檢查，以后每1～2天檢查1次，觀察卵泡發(fā)育情況，預(yù)測(cè)排卵t3后未見排卵的征象，肌肉注射HCG 10 000 U后卵泡繼續(xù)長(zhǎng)大或存在。具體判斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)育正常的卵泡不破裂而持續(xù)性增大；包膜逐漸增厚，界限模糊，張力降低；囊泡內(nèi)由無(wú)回聲暗區(qū)逐漸變成少許細(xì)弱光點(diǎn)；直到下次月經(jīng)來(lái)后囊泡才逐漸萎縮消失)。B超圖像分為兩型：小卵泡黃素化型(在預(yù)計(jì)排卵日卵泡體積不變，卵泡直徑小于17 mm，持續(xù)數(shù)月，卵泡內(nèi)光點(diǎn)逐漸消失)和卵泡滯留或持續(xù)增大型(預(yù)計(jì)排卵日卵泡體積不變，囊泡壁漸漸增厚。2～4 d內(nèi)卵泡內(nèi)充滿大量強(qiáng)光點(diǎn)，然后逐漸消失，卵泡直徑在25 mm左右或表現(xiàn)為預(yù)計(jì)排卵日卵泡體積過度增大，直徑可達(dá)31～50 mm，子宮直腸窩沒有游離液出現(xiàn)）。 以上情況持續(xù)發(fā)生3個(gè)月即確診為L(zhǎng)UFS所致的不孕癥。⑤排除其他原因所致不孕不育。 3治療方法 3.1期待療法 對(duì)于第一次出現(xiàn)LUFS的患者，由于LUFS可在下次月經(jīng)來(lái)潮前自然消失，可不治療，B超連續(xù)觀察直至LUFS消失。 3.2 B超下穿刺卵泡[8] 對(duì)于反復(fù)發(fā)生LUFS的患者，可在下次月經(jīng)來(lái)潮前1周在B超引導(dǎo)下行LUFS穿刺術(shù)，既有診斷又有治療的作用。有報(bào)道對(duì)2例LUFS患者采用FASIAR法即卵泡穿刺、精液注射和輔助破裂法治療，1例妊娠。FASIAR法是在B超引導(dǎo)下用穿刺針吸出卵泡液及卵母細(xì)胞與精液混合后再將混合液注入直腸窩。 3.3藥物治療 一般認(rèn)為L(zhǎng)UFS的主要原因是月經(jīng)中期LH峰值不足，因此多采用大劑量HCG治療，HCG有望降低LUFS的發(fā)生率。若仍不能促使排卵，則配合HMG，以彌補(bǔ)體內(nèi)FSH的不足。對(duì)于成熟卵泡發(fā)生的LUFS，HCG或HCG配合HMG治療成功率可達(dá)46％,對(duì)于促排卵藥引起的LUFS，HCG或HCG配合HMG治療成功率為96％ 。 3.4體外受精 胚胎移植(IVF-ET) 對(duì)于反復(fù)發(fā)生而用促性腺激素療法無(wú)效的患者，可采用IVF-ET的方法治療。 3.5腹腔鏡治療LUFS[9] 腹腔鏡技術(shù)在婦科的應(yīng)用為該類患者的治療開辟了新的途徑，經(jīng)腹腔鏡下多點(diǎn)電凝手術(shù)，破壞卵巢包膜、間質(zhì)及囊泡，局部形成薄弱環(huán)節(jié)，局部手術(shù)能減少雄激素的分泌，減少卵巢白膜上膠原纖維帶的形成，有利于卵子排出；腹腔鏡電灼穿刺卵泡，破壞了產(chǎn)生雄激素的卵巢基質(zhì)和卵泡內(nèi)膜細(xì)胞，雄激素合成減少，使雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮量減少，循環(huán)中雌激素正常，恢復(fù)了對(duì)下丘腦垂體的正常反饋，F(xiàn)SH、LH正常釋放，刺激卵巢正常生長(zhǎng)、成熟、排卵。同時(shí)腹腔鏡下手術(shù)還可對(duì)盆腔炎癥粘連、卵巢異位癥灶發(fā)生的炎癥粘連進(jìn)行松解及異位病灶清除等處理，恢復(fù)解剖結(jié)構(gòu)，還能了解盆腔的情況，進(jìn)一步查找不孕的原因，有助于受孕。LUFS 患者于月經(jīng)后3～7 d行腹腔鏡手術(shù)，術(shù)中用電凝針在卵巢表面燒灼2～4 s，每側(cè)卵巢燒灼4～10個(gè)點(diǎn)，形成深約2～4 mm、直徑2～4 mm的孔，穿透包膜，放出卵泡液，對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥病灶剝除、電凝，盆腔炎癥粘連松解，恢復(fù)解剖結(jié)構(gòu)有重要作用，術(shù)后腹腔留置5％低分子右旋糖酐預(yù)防盆腔粘連。對(duì)此類患者行腹腔鏡手術(shù)，必要時(shí)剖腹探查，手術(shù)解除病因，術(shù)后6～8個(gè)月內(nèi)可明顯提高受孕率。3.6避免醫(yī)原性誘發(fā)因素 PGE合成酶抑制劑可導(dǎo)致LUFS發(fā)生[10]，促排卵藥CC也使LUFS的發(fā)生率增加。因此，治療中應(yīng)警惕藥物性誘發(fā)因素，月經(jīng)前半期禁用PGE合成抑制劑。由于LUFS患者月經(jīng)周期規(guī)律，基礎(chǔ)體溫、宮頸黏液及子宮內(nèi)膜等變化均與正常排卵周期甚為相似，而給人以排卵的假象。因此，臨床上常易忽略，所以在不孕婦女特別是不明原因的不孕患者應(yīng)考慮到LUFS的可能。但LUFS只有當(dāng)其發(fā)生后才能診斷，如何預(yù)測(cè)LUFS的發(fā)生，藥物治療中如何防止LUFS的發(fā)生，提高不孕患者的妊娠率，有待進(jìn)一步研究。同時(shí)LUFS發(fā)生機(jī)制的闡明會(huì)為避孕藥物的研發(fā)開辟新的思路。 3.7針灸治療[11] 在月經(jīng)第10天起監(jiān)測(cè)卵泡的同時(shí)取穴關(guān)元、中極、子宮(雙)、三陰交(雙)，針刺得氣后進(jìn)行熱敏灸。同時(shí)進(jìn)行婦科微波理療。關(guān)元、中極均為任脈與足三陰經(jīng)的交會(huì)穴，具有培補(bǔ)元?dú)狻啬I暖官、通調(diào)沖任之效，子宮是治療“婦人久無(wú)子嗣之要穴”，三陰交為足三陰經(jīng)交會(huì)穴，具有調(diào)理肝脾腎功能。諸穴共用起補(bǔ)腎益精，調(diào)理沖任之效。 針刺有關(guān)腧穴通過某種機(jī)制興奮下丘腦—垂體—卵巢軸系統(tǒng)，促使E 、LH分泌，誘導(dǎo)出LH峰誘發(fā)排卵。針刺可發(fā)揮整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，從整體上調(diào)節(jié)機(jī)體的內(nèi)分泌環(huán)境和卵巢局部微循環(huán)，從而有利于妊娠。 3.8穴位注射[12] 選取關(guān)元、子宮(雙)、三陰交(雙)、大赫、中極、八髎等穴位2～3個(gè)進(jìn)行穴位注射。具體操作如下：注射針抽取黃芪、當(dāng)歸注射液各2 ml，快速刺入穴位皮下，緩慢進(jìn)針提插后局部有脹感并向外生殖器或足底放射，回抽無(wú)血時(shí)，每穴位注射藥液1 ml左右。出針后壓迫止血，并按摩3～ 5 min。視卵泡發(fā)育情況，每1～2天B超監(jiān)測(cè)1次，直至排卵。 4療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈：治療3個(gè)月后超聲提示月經(jīng)第14～16天有排卵征象并受孕。顯效：治療3個(gè)月后超聲提示月經(jīng)第14～16天有排卵征象但未受孕。好轉(zhuǎn)：治療3個(gè)月后超聲提示月經(jīng)第14～18天優(yōu)勢(shì)卵泡MFD達(dá)18～20 mm。并且未持續(xù)增大，無(wú)排卵征象，臨床癥狀有改善。無(wú)效：治療3個(gè)月后超聲提示未破裂卵泡黃素化綜合征圖像無(wú)明顯變化。臨床癥狀未改善。

1．妊娠前的預(yù)處理：可提高生育力、減少妊娠并發(fā)癥、改善妊娠結(jié)局。（1）．基礎(chǔ)治療：調(diào)整生活方式，減壓減負(fù)，調(diào)節(jié)體重，是最經(jīng)濟(jì)而有效的治療措施。肥胖者若認(rèn)真有效減重，多可改善月經(jīng)、減輕高雄激素癥狀，有利于懷孕。（2）．高雄激素血癥的治療：達(dá)英35為首選，可有效降低體內(nèi)雄激素，此后增加對(duì)促排卵藥的敏感性。一般服用３～６個(gè)周期。（3）．胰島素抵抗的治療：二甲雙胍可改善胰島素抵抗和高雄激素血癥。 2．促排卵治療：通過上述的治療和預(yù)處理，調(diào)整和改善身體的內(nèi)分泌狀況后，可在醫(yī)生指導(dǎo)下試用促排卵藥物，監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，指導(dǎo)性生活，促使懷孕。 3．手術(shù)治療：腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)：不作為首選。適用于藥物治療無(wú)效或同時(shí)有其他手術(shù)指證者 4．輔助生育技術(shù)：少部分PCOS患者，對(duì)促排卵藥物不敏感或耐藥，如經(jīng)上述各項(xiàng)規(guī)范治療確實(shí)無(wú)效時(shí)，建議實(shí)施試管嬰兒（體外受精-胚胎移植）。