羥氯喹(Hydroxychloroquine,HCQ)與氯喹(chloroquine,CQ)同屬于4-氨基喹啉類抗瘧藥，由兩個(gè)芳香環(huán)構(gòu)成。二者的區(qū)別在于氯喹中的一個(gè)乙基在羥基氯喹中被一個(gè)羥乙基所代替。自1894年奎寧首次被用于治療紅斑狼瘡皮損，20世紀(jì)50年代，抗瘧藥開始廣泛應(yīng)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性疾病。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)HCQ還可以應(yīng)用于皮膚科的許多疾病,其有效性、安全性也得到皮膚科醫(yī)師的認(rèn)同。一、藥理作用1、免疫抑制：弱堿性HCQ通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，進(jìn)入酸性細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，使巨噬細(xì)胞及其它抗原呈遞細(xì)胞胞漿囊泡內(nèi)的pH輕微升高，從而干擾細(xì)胞的各種生理功能，通過抑制免疫反應(yīng)的各個(gè)途徑包括影響自身抗原與域類MHC分子的結(jié)合和加工；減少各種細(xì)胞因子IL-2等的釋放，抑制NK細(xì)胞活性；HCQ能使CD4+T細(xì)胞數(shù)量下降，抑制淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化；干擾DNA功能，阻斷DNA與抗DNA抗體的反應(yīng)；抑制補(bǔ)體的活性等機(jī)制發(fā)揮免疫抑制作用。抑制自身免疫反應(yīng)的同時(shí)，也不危害機(jī)體對(duì)外來(lái)細(xì)菌或病毒抗原的免疫反應(yīng)。2、抗炎作用：HCQ能夠穩(wěn)定溶酶體，抑制酶的活性，繼而抑制由此引起的炎癥介質(zhì)的激活，同時(shí)能抑制肥大細(xì)胞釋放組胺，通過競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制也能拮抗組胺及乙酰膽堿等作用；抑制白細(xì)胞的趨化性，從而降低中性粒細(xì)胞的趨化和吞噬作用。3、紫外線的吸收作用：HCQ能增加表皮黑色素的含量，與黑色體結(jié)合形成復(fù)合物從而增加患者的UV耐受性，這種抗UV的保護(hù)作用不僅是濾光和遮光，還可以抑制UV誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，并提高原癌基因c-jun基因mRNA表達(dá)，增強(qiáng)對(duì)紫外線保護(hù)作用。4、影響卟啉代謝：羥氯喹能與卟啉形成水溶性較強(qiáng)的絡(luò)合物，促使卟啉從膽汁排泄。5、其它：抗血栓形成、抗高脂血癥、抗病原微生物作用、抗增生作用等。二、在皮膚科的臨床應(yīng)用1、紅斑狼瘡：羥氯喹被推薦為紅斑狼瘡(systemiclupusery-thematosus，SLE)的一線治療用藥，能緩解患者系統(tǒng)癥狀包括皮疹、關(guān)節(jié)疼痛和腫脹、疲倦、狼瘡性脫發(fā)等臨床癥狀，降低患者多器官損傷的發(fā)生、感染和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，改善患者心臟和腎臟的代謝狀況。羥氯喹同樣能通過降低血清低密度脂蛋白和提高腎功能，降低死亡率。孕期使用羥氯喹還可以降低新生兒紅斑狼瘡(neonatallupuserythematosus，NLE)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹治療對(duì)伴有吸煙的紅斑狼瘡患者的療效差，可能原因與吸煙抑制羥氯喹活性有關(guān)，因此，建議更換其他抗瘧藥。2、皮肌炎：弱堿性HCQ通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，進(jìn)入酸性細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，皮肌炎是一種主要累及橫紋肌，伴有或不伴有多種皮膚損害，臨床上以對(duì)稱性肢帶肌、頸肌及咽肌無(wú)力為特征，可累及多種臟器，亦可伴發(fā)腫瘤和其他結(jié)締組織病。糖皮質(zhì)激素是治療無(wú)腫瘤皮肌炎的一線治療藥物，治療反應(yīng)無(wú)效或不能耐受激素副作用的患者可加用免疫抑制劑或生物制劑治療。羥氯喹可以減輕皮肌炎患者的皮疹癥狀。共識(shí)指出羥氯喹是以皮膚表現(xiàn)為主的青少年皮肌炎患者一線方案，羥氯喹和甲氨蝶呤是二線治療方案，羥氯喹、甲氨蝶呤和激素為三線治療方案。3、多形性日光疹：多形性日光疹是一種特發(fā)性、獲得性、急性間歇性發(fā)病的光敏性皮膚病。致病光譜個(gè)體差異較大，UVB及UVA甚至可見光均可致病。積極避光、系統(tǒng)或局部糖皮質(zhì)激素和低劑量UVB是首選治療方案。羥氯喹可以用于常規(guī)治療方案控制不佳的多形性日光疹患者。4、日光性唇炎：本病好發(fā)于下唇紅部位，皮疹特征為糜爛、結(jié)痂，與日光照射有關(guān)。使用羥氯喹治療1～2周效果佳，為預(yù)防復(fù)發(fā)需服維持劑量4周，如果第2年病情復(fù)發(fā)，再次使用羥氯喹治療仍有效。5、慢性光化性皮炎：慢性光化性皮炎是一組以慢性光敏感為特征的病譜性疾病，包括持久性光反應(yīng)、光敏感性濕疹、光敏性皮炎、光線性類網(wǎng)織細(xì)胞增生癥。表現(xiàn)為光暴露部位出現(xiàn)皮炎濕疹樣損害和(或)浸潤(rùn)性丘疹、斑塊，偶呈紅皮病。慢性光化性皮炎好發(fā)于中老年人，皮損持續(xù)3個(gè)月以上，反復(fù)發(fā)作，逐漸加重。羥氯喹400mg/d，持續(xù)6～8周，控制癥狀后劑量減半200mg/d，持續(xù)6～8周。6、環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫：環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫是皮膚科少見的肉芽腫性疾病，其發(fā)病與紫外線導(dǎo)致的光免疫反應(yīng)有關(guān)。有研究顯示羥氯喹治療環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫3個(gè)月后斑塊完全消退，但停藥3個(gè)月后復(fù)發(fā)。羥氯喹400mg/d治療對(duì)于局部類固醇治療無(wú)反應(yīng)的環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫患者，5個(gè)月后患者皮疹邊緣突起的紅斑消退并變平，隨訪6個(gè)月并未見復(fù)發(fā)。這些臨床觀察的病例均是個(gè)案報(bào)道，故羥氯喹對(duì)該病的治療效果需大樣本研究進(jìn)一步觀察。7、扁平苔蘚：扁平苔蘚治療首選藥物為糖皮質(zhì)激素，亦有研究顯示羥氯喹治療扁平苔蘚有良好的臨床效果。使用羥氯喹治療可以緩解毛發(fā)扁平苔蘚的進(jìn)展。2017年一項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示甲氨蝶呤和羥氯喹治療毛發(fā)扁平苔蘚均有效，但甲氨蝶呤在緩解瘙癢、紅斑、濾泡周圍鱗屑和毛囊角化的有效性更高。額葉性禿發(fā)被認(rèn)為是毛發(fā)扁平苔蘚的一種亞型。建議口服羥氯喹可以作為絕經(jīng)前婦女一線治療藥物，絕經(jīng)后婦女二線藥物(一線藥物為非那雄胺)。8、遲發(fā)性皮膚卟啉?。哼t發(fā)性皮膚卟啉病是光敏性皮膚病，與鐵代謝相關(guān)。低劑量羥氯喹可以通過減少紫外線誘發(fā)反應(yīng)有效控制遲發(fā)性皮膚卟啉病的癥狀。羥氯喹的治療劑量100～200mg/d口服，2次/周。癥狀控制后的停藥指征是治療周期至少持續(xù)1個(gè)月，而且血清中卟啉水平達(dá)到正常水平。9、網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥：網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥好發(fā)于中青年女性，臨床特征為大片紅斑或網(wǎng)狀紅斑，有浸潤(rùn)，有些患者表現(xiàn)為浸潤(rùn)明顯的丘疹或斑塊，多伴有光敏感。羥氯喹是網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥一線治療藥物。10、斑禿：斑禿與遺傳、自身免疫、精神異常、感染和內(nèi)分泌失調(diào)等因素有關(guān)。羥氯喹治療斑禿有效。Yun等報(bào)道了9例斑禿兒童患者，先前使用過多種治療方法，包括局部外用米諾地爾溶液、局部外用皮質(zhì)類固醇、系統(tǒng)應(yīng)用皮質(zhì)類固醇和準(zhǔn)分子激光等治療辦法均無(wú)明顯療效，治療方案改為羥氯喹，6個(gè)月后，5例患者斑禿癥狀得到明顯改善，研究結(jié)果表明羥氯喹可作為治療兒童斑禿的一種選擇。11、慢性蕁麻疹：慢性蕁麻疹的發(fā)病與免疫有關(guān)。臨床上一些慢性蕁麻疹患者對(duì)H1抗組胺治療劑量增加2～4倍后效果仍較差，聯(lián)合羥氯喹治療后可以有效控制癥狀。羥氯喹治療慢性蕁麻疹的作用機(jī)制尚未清楚，可能與穩(wěn)定溶酶體和抑制前列腺素及炎癥細(xì)胞因子的合成來(lái)限制瘙癢和風(fēng)團(tuán)的形成有關(guān)。12、結(jié)節(jié)?。航Y(jié)節(jié)病是一種非感染性肉芽腫，其可以影響肺、淋巴結(jié)和皮膚等多個(gè)器官系統(tǒng)。皮膚結(jié)節(jié)病的一線治療方案為皮內(nèi)注射或系統(tǒng)口服糖皮質(zhì)激素，二線治療方案是羥氯喹、四環(huán)素或甲氨蝶呤。羥氯喹治療結(jié)節(jié)病的作用機(jī)制與穩(wěn)定巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞內(nèi)的溶酶體有關(guān)。13、環(huán)狀肉芽腫：環(huán)狀肉芽腫常見于兒童和青年，主要表現(xiàn)為膚色或暗紅色丘疹，群集性，環(huán)狀排列。羥氯喹可以作為環(huán)狀肉芽腫的三線治療藥物，主要聯(lián)合光療治療泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫。14、類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死：類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死是發(fā)生在真皮結(jié)締組織的疾病，以小腿脛前的硬皮病樣斑塊為臨床特征。50%以上類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死患者對(duì)羥氯喹治療有效，越早治療效果越好。15、脂膜炎：結(jié)節(jié)性紅斑是脂膜炎最常見的臨床表現(xiàn)。羥氯喹能有效治療脂膜炎，特別是慢性脂膜炎患者。16、慢性潰瘍性口炎：慢性潰瘍性口炎(chroniculcerativestomatitis，CUS)是一種罕見的皮膚黏膜疾病，多發(fā)生于黏膜表面，也可累及皮膚。CUS表現(xiàn)為慢性或復(fù)發(fā)性的頑固的口腔黏膜糜爛或潰瘍性損害。在一般情況下，糖皮質(zhì)激素或氨苯砜治療CUS的效果不如羥氯喹。17、獲得性免疫缺陷綜合征：獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodefi-ciencysyndrome，AIDS)是由人免疫缺陷病毒(HIV)感染導(dǎo)致的一種傳染病，其致病機(jī)制迄今仍未完全闡釋清楚。一項(xiàng)臨床研究顯示，接受cART患者服用羥氯喹以后，血漿LPS水平、CD4+T細(xì)胞活化水平以及IFN-α水平均明顯降低，表明羥氯喹與cART聯(lián)合使用對(duì)HIV引起的免疫活化有抑制作用。三、藥物治療劑量羥氯喹最大劑量為6.5mg/(kg·d)(根據(jù)理想體重計(jì)算)，或者400mg/d，1～2次/d給藥，藥物劑量越低視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)越低。當(dāng)療效不再進(jìn)一步改善時(shí)，劑量可減至200mg維持。如果治療反應(yīng)有所減弱，維持劑量應(yīng)增加至400mg/d。兒童推薦劑量應(yīng)使用最小有效劑量，不應(yīng)超過6.5mg/(kg·d)(根據(jù)理想體重計(jì)算)或400mg/d，甚至更小量。年齡＜6歲的兒童禁用，200mg片劑不適合用于體重＜35kg的兒童。每次服藥應(yīng)同時(shí)進(jìn)食或飲用牛奶。羥氯喹具有累積作用，需要幾周才能發(fā)揮它有益的作用，而輕微的不良反應(yīng)可能發(fā)生相對(duì)較早。如果風(fēng)濕性疾病治療6個(gè)月沒有改善，應(yīng)終止治療。四、孕婦和哺乳期婦女羥氯喹可通過胎盤，治療劑量中的4-氨基喹啉與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害有關(guān)，包括耳毒性(聽覺和前庭毒性、先天性耳聾)、視網(wǎng)膜出血和視網(wǎng)膜色素沉著。所以，妊娠期婦女應(yīng)避免應(yīng)用羥氯喹，除非根據(jù)醫(yī)生的評(píng)估潛在治療益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可應(yīng)用。哺乳期婦女應(yīng)慎用羥氯喹，因?yàn)樵谀溉橹锌煞置谟猩倭康牧u氯喹，并且已知嬰兒對(duì)4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。沒有證據(jù)顯示結(jié)締組織病孕婦患者服用羥氯喹會(huì)增加新生兒先天性缺陷、死胎、低體重或者胎兒視網(wǎng)膜病變。SLE患者產(chǎn)后3個(gè)月可能會(huì)導(dǎo)致病情加重，但這段時(shí)間內(nèi)如果持續(xù)服用羥氯喹可減少抗Ro抗體陽(yáng)性SLE患者病情加重風(fēng)險(xiǎn)，降低早產(chǎn)與新生兒先天性心臟傳導(dǎo)阻滯的概率。因此，目前建議SLE或抗Ro抗體陽(yáng)性皮膚型紅斑狼瘡患者有臨床指征時(shí)持續(xù)服用羥氯喹。參考文獻(xiàn)：1.邱洋洋,余紅.羥氯喹在皮膚疾病中應(yīng)用及安全性研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2019，25(19):3870-3874.2.陳鴻裕,劉晨美,曾抗等.羥氯喹在皮膚科應(yīng)用的系統(tǒng)回顧[J].皮膚科學(xué)通報(bào),2021,38(4):350-356.3.何黎,楊小燕.羥氯喹在皮膚科的應(yīng)用[J].皮膚病與性病,2011,33(6):325-326.4.其他參考文獻(xiàn)略。

?規(guī)律運(yùn)動(dòng)，加強(qiáng)負(fù)重及肌肉力量練習(xí)（包括步行、游泳、慢跑、太極拳、瑜伽、爬樓梯、重量訓(xùn)練及其他抗阻運(yùn)動(dòng)）；?戒煙限酒；?維持健康體重，確保膳食均衡；?保證充足光照；?降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)；?減少使用影響骨骼健康的非抗病毒藥物，如糖皮質(zhì)激素；?（針對(duì)女性）保持月經(jīng)規(guī)律

不知道患者們最近有沒有看到過這樣一則新聞：全球已出現(xiàn)第二例艾滋病自愈的報(bào)道，就在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《內(nèi)科學(xué)年鑒》上。這位幸運(yùn)的患者在查出HIV血液抗體陽(yáng)性后（說明感染過HIV病毒），未曾進(jìn)行過任何抗艾治療，而且體內(nèi)也沒有病毒活躍的跡象和病毒復(fù)制的證據(jù)（找不到HIV病毒）。她在3年后，還誕生了一個(gè)完全健康的寶寶。圖片來(lái)源：acpjournals.org相信很多人看到這則新聞時(shí)都驚呆了。后來(lái)科普君轉(zhuǎn)念一想到，既然艾滋病這么棘手的疾病都有自愈的病例出現(xiàn)，那癌癥有自愈的病例嗎？秉著大膽假設(shè)、小心求證的精神，查閱了相關(guān)文獻(xiàn)。真的是不查不知道，一查嚇一跳，實(shí)際上，癌癥自愈的病例，在全球有過不少報(bào)道。那些醫(yī)學(xué)史上神奇的癌癥自愈病例，引起了我的好奇。??01???1900-1987，癌癥自愈有741例有研究統(tǒng)計(jì)過，從1900年到1987年，所記錄的癌癥自愈現(xiàn)象竟有741例！“癌癥自愈”是指在未經(jīng)任何治療，或未經(jīng)指南推薦的規(guī)范治療的情況下，惡性腫瘤部分或全部自行消失，從而獲得癌癥的治愈。最早的癌癥自愈病例可追溯到13世紀(jì)末。當(dāng)時(shí)，牧師PeregrineLaziosi的一位骨肉瘤患者在經(jīng)歷了嚴(yán)重的細(xì)菌感染后，骨肉瘤神奇地消失了。不過，也有研究統(tǒng)計(jì)，“癌癥自愈”現(xiàn)象的發(fā)生率大概在1/60000到1/100000之間，也就是說，6萬(wàn)-10萬(wàn)位癌癥患者里面，才有一位患者有自愈的可能。那為什么癌癥這種“眾病之王”會(huì)神奇地自愈呢？科學(xué)家們?yōu)榇酥圆灰?，并不斷地探索其中的奧秘。雖然目前尚未發(fā)現(xiàn)癌癥自愈的確切原因，但是很多學(xué)者猜測(cè)，這種神奇的自愈現(xiàn)象，和免疫系統(tǒng)脫不了關(guān)系。??02???基因超能力讓癌癥自愈其實(shí)我們每個(gè)人體內(nèi)都有腫瘤細(xì)胞，就像再和平安定的社會(huì)也總會(huì)有幾個(gè)壞人一樣。只不過這些腫瘤細(xì)胞在數(shù)量上和“智力”上，跟真正的癌癥患者比起來(lái)差遠(yuǎn)了。而正常人體內(nèi)，只要有零星的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)，很快就會(huì)被免疫系統(tǒng)處理干凈，從而維持整個(gè)人體的“社會(huì)秩序穩(wěn)定”。而癌癥患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞除了數(shù)量上更多外，之所以能無(wú)限增殖還不被免疫系統(tǒng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)和清除，主要在于它們能“狡猾”地躲開免疫系統(tǒng)的識(shí)別，從而偽裝成正常細(xì)胞混跡于人體中，再根植于某地“安居樂業(yè)”，并不斷“拓寬疆土”，甚至?xí)窀鐐惒家粯佑掠凇疤剿餍麓箨憽保ㄞD(zhuǎn)移）。癌癥的免疫治療就是根據(jù)這些原理，來(lái)激活或重啟免疫系統(tǒng)，就像給免疫系統(tǒng)升級(jí)和加裝備，使之重新識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞。比如目前較為前沿的免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑等，都是利用這些原理而研發(fā)的抗癌藥物。所以科學(xué)家推測(cè)，癌癥自愈很有可能是因?yàn)椋@些腫瘤患者本身的免疫系統(tǒng)，比其他腫瘤患者更“厲害”，或者是因?yàn)槟撤N原因，讓免疫系統(tǒng)重新被激活了，從而未經(jīng)治療，就在體內(nèi)產(chǎn)生了能抗癌的“免疫治療藥物”。不知道大家是否還記得，去年一位晚期霍奇金淋巴瘤患者，在感染了新冠4個(gè)月后，體內(nèi)的癌細(xì)胞幾乎全部消失了，之后他的癌癥奇跡般地痊愈了；我們上面提到的那位來(lái)自13世紀(jì)末的骨肉瘤患者，也是因?yàn)樵诮?jīng)歷了嚴(yán)重的感染后，骨肉瘤神奇地消失了。這些現(xiàn)象，可能是因?yàn)槿肭值募?xì)菌或病毒激活了免疫系統(tǒng)，使免疫系統(tǒng)“殺瘋了”，順便把腫瘤細(xì)胞也給消滅了。不過這種激活的出現(xiàn)，可能是因?yàn)楸旧淼幕虮容^強(qiáng)大。而擁有這種“基因超能力”的人，也是少之又少。而另外一些未經(jīng)歷過任何感染的癌癥患者，可能也是因?yàn)閾碛羞@種“基因超能力”，所以他們的免疫系統(tǒng)能在未經(jīng)激活后，也能識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞，從而獲得自愈。??03???自愈概率很低，抗癌需腳踏實(shí)地說了這么多，想必很多癌癥患者已經(jīng)開始在幻想，自己在癌癥自愈后被全世界媒體報(bào)道和重獲新生的樣子了。就像很多人會(huì)幻想自己中彩票后應(yīng)該買什么一樣。然而現(xiàn)實(shí)是，這種概率非常非常低，所以最正確的方法還是積極治療、科學(xué)抗癌，千萬(wàn)別想著等癌癥自愈，否則等著等著，癌癥就戰(zhàn)勝免疫系統(tǒng)，從而戰(zhàn)勝自己了。畢竟絕大部分的人都沒有“基因超能力”。雖然抗癌之路艱難險(xiǎn)阻，但是唯有腳踏實(shí)地地尋求科學(xué)的方法，才有機(jī)會(huì)戰(zhàn)勝癌癥。提醒隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，現(xiàn)在已不再是“談癌色變”的時(shí)代了。面對(duì)癌癥，我們現(xiàn)在有了手術(shù)（尤其是微創(chuàng)手術(shù)）、放化療、靶向治療和免疫治療等治療方法；另外，許多針對(duì)癌癥的疫苗也在研發(fā)當(dāng)中。相信未來(lái)癌癥的治療方法將會(huì)越來(lái)越多，療效也會(huì)越來(lái)越好，從而讓癌癥變成可管可控的慢性病。如果癌癥這種“眾病之王”能變成像高血壓、糖尿病這種慢性病一樣的話，癌癥患者就可以實(shí)現(xiàn)“帶瘤生存”。而“帶瘤生存”，其實(shí)是腫瘤細(xì)胞和免疫系統(tǒng)達(dá)到了某種平衡，實(shí)現(xiàn)了和平共處，在某種意義上，這也算是一種“自愈”。