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劉斌副主任醫(yī)師 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 橫紋肌肉瘤（RMS）是一種起源于橫紋肌的惡性腫瘤，是一種兒童腫瘤，經(jīng)過(guò)近30年的綜合治療，其5年總生存率達(dá)到70%。RMS的預(yù)后取決于原發(fā)腫瘤部位、年齡、切除的完整性、轉(zhuǎn)移部位的存在和數(shù)量、組織學(xué)和腫瘤細(xì)胞生物學(xué)。多模式治療基于根據(jù)治療前階段、術(shù)后組、組織學(xué)和部位進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)分層。RMS的獨(dú)特之處在于術(shù)后臨床分組的概念，即評(píng)估疾病切除的完整性，并考慮區(qū)域和轉(zhuǎn)移盆腔的淋巴結(jié)評(píng)估。在所有部位，如果完成包括顯微鏡下疾病在內(nèi)的疾病的完全手術(shù)切除，生存率都會(huì)提高。因此，外科醫(yī)生在確定RMS患者治療的風(fēng)險(xiǎn)分層、原發(fā)腫瘤的局部控制和總體預(yù)后方面起著至關(guān)重要的作用。 橫紋肌肉瘤（RMS）是最常見(jiàn)的軟組織肉瘤，占所有兒童癌癥病例的4.5%。它是兒童第三常見(jiàn)的顱外實(shí)體瘤，僅次于腎母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤。RMS是一種起源于間葉的惡性腫瘤，與神經(jīng)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤（PNET）一起被納入兒童期藍(lán)色圓形小細(xì)胞腫瘤組。本文旨在概述兒童RMS腫瘤的治療原則和結(jié)果，包括北美和歐洲的不同治療策略。 RMS的發(fā)病率約為每年每100萬(wàn)人口中有6例，每年約有250例兒童新病例。呈現(xiàn)時(shí)的年齡呈雙峰分布，峰值在2至6歲之間，然后在10至18歲之間。1這反映了RMS的兩種主要組織學(xué)亞型的發(fā)生：年輕患者的胚胎型（ERMS），通常發(fā)生在頭/頸和GU部位；老年患者的肺泡型（手臂），通常發(fā)生在軀干和四肢部位。盡管大多數(shù)RMS病例偶爾發(fā)生，但該疾病也與家族性綜合征有關(guān)，包括Li-Fraumeni和I型神經(jīng)纖維瘤病。Li-Fraumeni是一種常染色體顯性疾病，通常與p53的種系突變有關(guān)。2患有該綜合征的患者在早期出現(xiàn)RMS，并且經(jīng)常有其他癌癥的家族史，尤其是絕經(jīng)前乳腺癌。1尸檢結(jié)果表明，1/3的RMS兒童有某種先天性發(fā)育異常。 組織學(xué)/發(fā)病機(jī)制 在組織學(xué)檢查中，結(jié)蛋白、肌細(xì)胞生成素、肌動(dòng)蛋白1和肌肉特異性肌動(dòng)蛋白是鑒定RMS的常用免疫組化染色。ERMS存在于大約75%的患者中，并且具有高度的細(xì)胞學(xué)變異性，這被認(rèn)為代表了肌肉形態(tài)發(fā)生的進(jìn)展階段。大約25%的患者存在ARMS，組織學(xué)上與肺實(shí)質(zhì)相似。RMS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚；然而，人們認(rèn)為它是由于骨骼肌祖細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的破壞而產(chǎn)生的。在致癌基因中，MET原癌基因和巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）與P53之間存在因果關(guān)系轉(zhuǎn)化與腫瘤進(jìn)展。胚胎RMS的特征是高達(dá)80%的患者在11p15位點(diǎn)的雜合性缺失（LOH）。胰島素生長(zhǎng)因子II（IGF-II）基因位于該基因座內(nèi)。7,8 ERMS中發(fā)現(xiàn)的其他遺傳異常包括FGFR1和NRAS突變，ARMS中發(fā)現(xiàn)的其他遺傳異常包括MYCN和CDK4。FOXO轉(zhuǎn)錄因子基因可與PAX3或PAX 7轉(zhuǎn)錄因子基因融合。這些融合蛋白已在ARMS患者中鑒定。在這些PAX/FOXO融合中，PAX的DNA結(jié)合域與FOXO的調(diào)節(jié)域結(jié)合。這導(dǎo)致PAX活性增加，導(dǎo)致肌源性細(xì)胞的去分化和增殖。PAX3-FOXO融合比PAX7-FOXO融合更常見(jiàn)（55%比23%），且與更差的總體生存率相關(guān)。已經(jīng)證明，大約25%的ARMS腫瘤為易位陰性。通過(guò)基因陣列分析，這些融合陰性的ARMS腫瘤更接近ERMS，并且與ERMS患者的預(yù)后相似。在未來(lái)的研究和治療方案中，融合狀態(tài)將取代RMS腫瘤分類(lèi)和分層中的腫瘤組織學(xué)。 分期 RMS的TNM分期是一種治療前分期系統(tǒng)，由原發(fā)腫瘤的部位和大小、腫瘤浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)狀態(tài)和是否有轉(zhuǎn)移決定，僅基于術(shù)前影像學(xué)檢查和體檢。分期是指任何治療前腫瘤的范圍（表1）。 臨床組 切除后殘余病變的程度是RMS的一個(gè)重要預(yù)后因素，并強(qiáng)調(diào)了充分手術(shù)切除的重要性。根據(jù)腫瘤切除的完整性和手術(shù)標(biāo)本病理檢查后腫瘤轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處器官的證據(jù)，將患者分為臨床組。臨床組是在原發(fā)腫瘤手術(shù)切除和淋巴結(jié)評(píng)估后，但在開(kāi)始化療之前，病理確定的腫瘤范圍（表2）。 風(fēng)險(xiǎn)組分層 風(fēng)險(xiǎn)分層用于調(diào)整治療強(qiáng)度以?xún)?yōu)化患者結(jié)果。 兒童腫瘤組（COG）風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng) 將治療前分期[基于解剖部位和腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（TNM）狀態(tài)]、手術(shù)切除后的疾病范圍（臨床組）、原發(fā)腫瘤部位和組織學(xué)/融合狀態(tài)納入一個(gè)綜合風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)。該系統(tǒng)已被證明是患者預(yù)后的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)指標(biāo)（表3）。歐洲研究小組（SIOP）和（CWS）也建立了一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分組，這取決于幾個(gè)預(yù)測(cè)因素（表4和表5）。最后，將風(fēng)險(xiǎn)分層分為八個(gè)亞組（表5），并進(jìn)一步分為低、標(biāo)準(zhǔn)、高和極高風(fēng)險(xiǎn)組。 表現(xiàn) RMS通常表現(xiàn)為無(wú)癥狀腫塊；然而，由于腫塊的增長(zhǎng)及其對(duì)鄰近結(jié)構(gòu)的影響，患者可能出現(xiàn)癥狀和體征。原發(fā)性疾病最常見(jiàn)的部位是頭頸部、泌尿生殖道和四肢。 評(píng)估 疑似RMS患者需要在治療前進(jìn)行全面檢查。應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室檢查，包括全血計(jì)數(shù)、電解質(zhì)、腎功能測(cè)試、肝功能測(cè)試和尿液分析。原發(fā)性腫瘤的CT或磁共振成像研究需要核磁共振成像（MRI）。轉(zhuǎn)移性疾病的評(píng)估包括骨髓抽液、骨掃描、腦、肺和肝的CT以及收集腦脊液的腰椎穿刺。在兒科人群中使用18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（FDG-PET）進(jìn)行代謝成像的經(jīng)驗(yàn)有限。然而，數(shù)據(jù)表明，與常規(guī)成像和評(píng)估相比，PET/CT對(duì)區(qū)域性腺病、隱匿性轉(zhuǎn)移和持續(xù)生存性疾病或復(fù)發(fā)的評(píng)估可能有所改善。應(yīng)通過(guò)臨床和放射學(xué)方法對(duì)局部和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)進(jìn)行評(píng)估。確定淋巴結(jié)受累情況至關(guān)重要，因?yàn)殛?yáng)性區(qū)域淋巴結(jié)被照射，陽(yáng)性遠(yuǎn)處淋巴結(jié)被視為轉(zhuǎn)移性疾病。在不同的研究方案中，基于成像參數(shù)的淋巴結(jié)受累定義尚不明確。大于1厘米的淋巴結(jié)，影像學(xué)上有或無(wú)異質(zhì)性表現(xiàn)，通常被定義為可疑。局部區(qū)域以外淋巴結(jié)受累的證據(jù)必須定義為IV期疾病。肢體腫瘤的在途淋巴結(jié)可能需要更積極地評(píng)估，因?yàn)殛?yáng)性率高于預(yù)期，如果不能將這些淋巴結(jié)盆納入放射野，則會(huì)增加局部和區(qū)域腫瘤失敗的機(jī)會(huì)。手術(shù)淋巴結(jié)評(píng)估應(yīng)采用前哨淋巴結(jié)技術(shù)或區(qū)域淋巴結(jié)取樣進(jìn)行，并取決于幾個(gè)因素，這些因素將隨后進(jìn)行更詳細(xì)的討論。 藥物治療 所有RMS患者根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分組接受化療。在COG研究中，標(biāo)準(zhǔn)化療由長(zhǎng)春新堿、放線菌素-D和環(huán)磷酰胺（VAC）組成。盡管在改善中低風(fēng)險(xiǎn)疾病患者的預(yù)后方面取得了巨大的進(jìn)展，但在高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移性RMS兒童方面進(jìn)展甚微。主要的局限性是VAC標(biāo)準(zhǔn)化療后無(wú)法顯著改善。然而，在低風(fēng)險(xiǎn)患者中，化療的持續(xù)時(shí)間和環(huán)磷酰胺的劑量都可以減少，同時(shí)保持良好的預(yù)后，從而限制這些患者的毒性。 對(duì)于中等風(fēng)險(xiǎn)疾病患者，VAC/VI（伊立替康）已被證明在減少環(huán)磷酰胺劑量的同時(shí)與VAC同樣有效。新的化療藥物和分子療法經(jīng)常用于高危、復(fù)發(fā)和進(jìn)展性疾病患者，以期改善預(yù)后，并確定也可用于中等風(fēng)險(xiǎn)患者的新的有效藥物。在歐洲軟組織肉瘤組中，IVA（異環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和放線菌素-d）治療是RMS的標(biāo)準(zhǔn)治療。使用異環(huán)磷酰胺代替環(huán)磷酰胺的原因是相關(guān)的性腺毒性較低。COG與EpSSG治療方案之間的一個(gè)重要區(qū)別是在三個(gè)療程化療后使用MRI或CT掃描評(píng)估腫瘤反應(yīng)。對(duì)化療的反應(yīng)分為：完全反應(yīng)，如果沒(méi)有可測(cè)量的腫瘤；腫瘤體積相對(duì)于初始體積減少2/3，反應(yīng)良好；與初始體積相比，體積減小1/3和2/3的響應(yīng)差；與初始容量相比，容量減少1/3的客觀反應(yīng)；和進(jìn)行性疾病，體積增加1/3或出現(xiàn)新病變。這些反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的目的是在腫瘤體積減少低于50%的兒童中強(qiáng)化化療。 COG研究沒(méi)有利用反應(yīng)來(lái)指導(dǎo)強(qiáng)化治療，并且反復(fù)表明COG方案中的治療反應(yīng)與結(jié)果無(wú)關(guān)。 放療 幾乎所有RMS患者（臨床I組ERMS除外）均采用放射治療（RT）RT，以改善局部控制和預(yù)后。RT的候選者主要包括第一組（36 Gy）、第二組（41.4 Gy）或第三組（50.4 Gy）疾病。治療效果受原發(fā)腫瘤的位置和放射治療開(kāi)始時(shí)手術(shù)切除后殘留的局部疾病數(shù)量的影響。放療劑量的調(diào)整可通過(guò)化療前切除的完整性（臨床組）或輔助化療后延遲一期切除的完整性來(lái)確定。相反，對(duì)于歐洲研究，輻射劑量是根據(jù)腫瘤組織學(xué)確定的。 腫瘤反應(yīng)和IRS組（表6）。一般而言，與COG治療理念相比，在歐洲治療模式中，試圖避免輻射或應(yīng)用較低的輻射劑量。最近一項(xiàng)關(guān)于保守手術(shù)加近距離放射治療（內(nèi)放射治療）的研究表明，在保留結(jié)構(gòu)和功能的同時(shí)，仍能提供適當(dāng)?shù)哪[瘤治療，這是一個(gè)有希望的結(jié)果。23由于對(duì)長(zhǎng)期毒性的擔(dān)憂，RMS幼童的放射治療帶來(lái)了獨(dú)特的治療挑戰(zhàn)。嬰兒的預(yù)后和局部控制比大一點(diǎn)的兒童差，因?yàn)樗麄兘?jīng)常接受治療。在不犧牲局部控制的情況下減少治療總負(fù)擔(dān)的策略包括調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）和質(zhì)子束放射治療。此外，應(yīng)記住，局部控制是通過(guò)切除和放療相結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)兩種方式都使用時(shí)，效果最好。如果由于擔(dān)心長(zhǎng)期發(fā)病率而需要保留或減少RT，那么外科醫(yī)生將切除作為局部控制的主要形式是很重要的。 手術(shù) 手術(shù)一期切除局部治療是RMS治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，也是影響RMS預(yù)后的主要因素。切除質(zhì)量由最差的病理邊緣（顯微鏡下完全切除、顯微鏡下不完全切除和宏觀完全切除）確定，是風(fēng)險(xiǎn)分層的要點(diǎn)之一。近年來(lái)，最初局限性RMS患者治療失敗的主要部位是局部復(fù)發(fā)。手術(shù)和放療都有助于局部控制，但兩者都有風(fēng)險(xiǎn)和益處。當(dāng)患者疑似RMS腫瘤時(shí)，腫瘤切除的初始手術(shù)是預(yù)后的重要決定因素。因此，最初應(yīng)考慮手術(shù)切除整個(gè)腫瘤，但前提是預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的功能/外觀損傷后果手術(shù)切除的目標(biāo)應(yīng)該是在不影響患者形態(tài)或功能的情況下，在正常組織的周?chē)耆谐[瘤。一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題是原發(fā)性腫瘤切除的安全界限的定義。與成人STS手術(shù)相比，由于兒童的組織局限性，通常不可能以2厘米的安全邊界進(jìn)行切除。一個(gè)常見(jiàn)的建議是0.5厘米，盡管很少有證據(jù)支持這一點(diǎn)。在RMS中，腫瘤去瘤沒(méi)有作用，因?yàn)楸容^去瘤程序和單獨(dú)活檢的結(jié)果沒(méi)有差異。應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)標(biāo)記和定位所有邊距，以便準(zhǔn)確評(píng)估邊距。不能切除的腫瘤區(qū)域應(yīng)在腫瘤床上用小鈦夾標(biāo)記，以輔助RT模擬并指導(dǎo)隨后的再次切除。即使所有大體腫瘤都被切除了，被逐塊切除的腫瘤也被認(rèn)為是第二組。再次強(qiáng)調(diào)，只有在預(yù)期邊緣陰性且無(wú)明顯發(fā)病率的情況下才應(yīng)嘗試手術(shù)切除。與腫瘤學(xué)、放射腫瘤學(xué)、放射學(xué)和病理學(xué)的清晰溝通在術(shù)前規(guī)劃中至關(guān)重要，并應(yīng)包括多學(xué)科腫瘤委員會(huì)內(nèi)的協(xié)作討論。 活組織檢查 如果外科醫(yī)生認(rèn)為不可能完全切除，那么為了確認(rèn)組織學(xué)，應(yīng)該進(jìn)行開(kāi)放式切口活組織檢查。應(yīng)注意獲取足夠的標(biāo)本用于病理、生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和治療方案研究。由于取樣錯(cuò)誤和組織樣本不足，巖心活檢通常不理想。內(nèi)窺鏡活檢適用于膀胱、前列腺和陰道腫瘤。治療前再切除（Pre），如果最初進(jìn)行了活檢或非腫瘤切除手術(shù)，或手術(shù)切緣的狀態(tài)為尚不清楚，但外科醫(yī)生認(rèn)為他們可以在開(kāi)始化療前完成腫瘤切除，因此建議進(jìn)行預(yù)化療。PRE是在開(kāi)始輔助化療前對(duì)手術(shù)部位進(jìn)行廣泛的再切除，并保留足夠的正常組織邊緣。PRE最常用于四肢和軀干病變，但應(yīng)在技術(shù)可行時(shí)予以考慮。PRE將根據(jù)切除的完整性改變臨床組?；颊叩念A(yù)后基于化療前的臨床組，因此可以通過(guò)化療前評(píng)估來(lái)改善。首次手術(shù)干預(yù)和術(shù)前干預(yù)之間的間隔不得超過(guò)4周。 淋巴結(jié)評(píng)估 淋巴結(jié)狀態(tài)是RMS治療前分期、臨床分組和基于風(fēng)險(xiǎn)的治療策略的重要組成部分。通過(guò)臨床檢查和影像學(xué)檢查確定治療前分期的區(qū)域淋巴結(jié)疾?。∟-1）。根據(jù)病理學(xué)檢查，淋巴結(jié)疾病也被納入臨床組。23%的RMS患者存在淋巴結(jié)疾病，主要發(fā)生在原發(fā)腫瘤部位，如會(huì)陰、腹膜后、四肢、膀胱/前列腺、旁陰囊和睪丸旁。對(duì)于融合陽(yáng)性ARMS患者的無(wú)失敗生存率和總生存率而言，陽(yáng)性淋巴結(jié)狀態(tài)是一個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后因素，但對(duì)于融合陰性ERMS患者而言，如果淋巴結(jié)疾病得到適當(dāng)?shù)腞T治療，則不那么重要。需要淋巴結(jié)評(píng)估的患者包括：；臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性、肢體原發(fā)性腫瘤、10歲睪丸旁患者、融合陽(yáng)性ARMS患者因預(yù)后差而受到強(qiáng)烈鼓勵(lì)。建議在前哨淋巴結(jié)技術(shù)中進(jìn)行淋巴結(jié)評(píng)估，以防止提高準(zhǔn)確性和預(yù)防并發(fā)癥，盡管過(guò)去的標(biāo)準(zhǔn)是區(qū)域淋巴結(jié)取樣。在這些患者中，淋巴結(jié)疾病和/或假陰性成像的高發(fā)病率要求對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)盆地進(jìn)行病理評(píng)估。如果局部淋巴結(jié)呈陽(yáng)性，淋巴結(jié)床將接受放射治療。完全的淋巴結(jié)剝離并不能改善預(yù)后。遠(yuǎn)端淋巴結(jié)應(yīng)進(jìn)行活組織檢查，如果陽(yáng)性，則延遲一期切除術(shù)（DPE）在12周左右完成誘導(dǎo)化療后，患者通過(guò)CT或MRI成像評(píng)估對(duì)治療的反應(yīng)。如果殘留的腫瘤仍然存在，并且外科醫(yī)生預(yù)期他們可以完全切除腫瘤而不會(huì)導(dǎo)致形態(tài)或功能的喪失，則應(yīng)考慮DPE?？蛇M(jìn)行DPE以確認(rèn)和評(píng)估療效，并移除殘余腫瘤以改善局部控制。最近對(duì)患有低危和中危疾病的RMS患者進(jìn)行的研究觀察了第12周DPE的治療模式，隨后根據(jù)腫瘤切除的完整性進(jìn)行RT給藥（完全切除腫瘤36 Gy，顯微鏡下殘留疾病41.4 Gy，大體殘留疾病50.5 Gy）。這種模式導(dǎo)致近75%的患者有資格接受低劑量的RT。這些患者的局部控制結(jié)果相當(dāng)于沒(méi)有DPE和大劑量RT的歷史對(duì)照。希望這種RT劑量的降低可以降低RMS患者與RT相關(guān)的長(zhǎng)期發(fā)病率。DPE不應(yīng)被誤認(rèn)為是在完成標(biāo)準(zhǔn)治療后切除殘余腫塊。晚期切除通常不能有效地切除存活的腫瘤，并且與顯著的發(fā)病率相關(guān)。 在MTT SIOP和CWS組中，在三個(gè)療程化療后的第9周對(duì)局部治療進(jìn)行第一次重新評(píng)估。如果此時(shí)可以進(jìn)行完全切除，則應(yīng)進(jìn)行手術(shù)，否則通常建議術(shù)前RT。如果對(duì)化療（SD或PD）反應(yīng)不足，則必須考慮確定性毀傷手術(shù)，仔細(xì)考慮相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和可能對(duì)患者的益處。殘肢手術(shù)已明確定義（眼眶切除術(shù)、面部大切除術(shù)、盆腔切除術(shù)、尿流改道術(shù)、膀胱或前列腺切除術(shù)、子宮切除術(shù)、肺切除術(shù)和截肢術(shù)）。 橫紋肌肉瘤原發(fā)部位手術(shù)和放療的局部控制管理在大多數(shù)實(shí)體瘤中是獨(dú)特的，因?yàn)闄M紋肌肉瘤起源于間充質(zhì)，可以發(fā)生在全身。不同部位的腫瘤通常表現(xiàn)不同，需要不同的干預(yù)措施進(jìn)行局部控制。對(duì)于大多數(shù)患者和疾病部位，上述一般原則適用。不在一般當(dāng)?shù)乜刂浦改戏秶鷥?nèi)的特殊情況和疾病部位將在后面討論。眼眶的頭部和頸部RMS不應(yīng)進(jìn)行剜除，但診斷需要活檢?；顧z后進(jìn)行化療和放療。放療可降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并適用于IRS II組和III組腫瘤完全緩解后的患者。非眶頭頸部參數(shù)化RMS通常通過(guò)適形放療和化療進(jìn)行管理。完全手術(shù)切除這些腫瘤是一個(gè)挑戰(zhàn)。外科手術(shù)應(yīng)該是必要的考慮復(fù)發(fā)或殘留局部區(qū)域性疾病或化療和放療后殘留疾病的兒童。對(duì)于非旁腦膜和非眶頭頸部腫瘤，手術(shù)在這一組中有明確的地位，因?yàn)樵谙喈?dāng)多的病例中完全手術(shù)切除是可能的。整形外科醫(yī)生、神經(jīng)外科醫(yī)生和頜面外科醫(yī)生應(yīng)密切合作治療患者。肢體部位手術(shù)治療的目的應(yīng)盡可能是保留肢體的手術(shù)。因此，多模式治療是必要的。 然而，在腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的情況下，必須考慮“臨終前生存”的基本規(guī)則。廣泛切除是指，應(yīng)包括重建程序，如節(jié)段性骨切除和置換，血管和神經(jīng)重建，或游離皮瓣。主干部位有膽道RMS，全切除很少可行，標(biāo)準(zhǔn)COG治療包括活檢、化療和RT。在歐洲試驗(yàn)中，最初的治療通常是通過(guò)ERCP對(duì)主膽管進(jìn)行活檢和引流?；熀?，腫瘤通常有完全的反應(yīng)，任何殘留的疾病都可以通過(guò)手術(shù)治療，而無(wú)需放療。會(huì)陰或肛門(mén)周?chē)M織引起的RMS患者通常在出現(xiàn)時(shí)會(huì)出現(xiàn)晚期不可切除的疾病，因此，首選化療和放療，而無(wú)需進(jìn)行積極的手術(shù)。然而，CWS的數(shù)據(jù)表明，會(huì)陰和肛周RMS患者的手術(shù)切除與改善預(yù)后之間存在關(guān)聯(lián)。發(fā)生在睪丸或精索附近直至腹股溝內(nèi)環(huán)的泌尿生殖系統(tǒng)部位病變應(yīng)通過(guò)根治性睪丸切除術(shù)和精索切除術(shù)，利用腹股溝切口和近端血管控制進(jìn)行切除。在一些試驗(yàn)中，對(duì)于存在腫瘤固定或浸潤(rùn)的患者，或之前進(jìn)行過(guò)陰囊活檢的患者，建議切除半陰囊皮膚。然而，關(guān)于半陰囊切除術(shù)的必要性，文獻(xiàn)中仍有爭(zhēng)論。CWS數(shù)據(jù)表明，半陰囊切除術(shù)與改善預(yù)后無(wú)關(guān)。對(duì)于膀胱/前列腺部位，如果腫瘤局限于膀胱穹頂，則應(yīng)首先切除。除此之外，為了在有嚴(yán)重殘留疾病的患者中保留功能性膀胱，已經(jīng)使用化療和RT，并在必要時(shí)進(jìn)行更有限的外科手術(shù)。這種模式導(dǎo)致所有試驗(yàn)中觀察到的膀胱保存率增加（約70–80%）。對(duì)于外陰/陰道/子宮原發(fā)性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤患者，最初的外科手術(shù)通常是活組織檢查。最初的根治性手術(shù)是不可取的。對(duì)于殘余疾?。↖I組或III組），保守手術(shù)治療后進(jìn)行初級(jí)化療和輔助放療（通常是近距離放療），可獲得良好的5年生存率。 結(jié)果RMS的預(yù)后與患者年齡、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤大小、可切除性（臨床組分類(lèi)；表2）、是否存在轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位或組織數(shù)量、區(qū)域淋巴結(jié)受累和組織病理學(xué)（融合狀態(tài)）有關(guān)。有利的預(yù)后因素包括胚胎融合陰性組織學(xué)、眼眶和非參數(shù)化頭頸部的原發(fā)腫瘤部位以及不包括膀胱/前列腺區(qū)域的泌尿生殖系統(tǒng)部位、診斷時(shí)缺乏遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，開(kāi)始化療前腫瘤切除的完整性（臨床組），腫瘤大小r5 cm，診斷時(shí)年齡12歲，復(fù)發(fā)時(shí)間。當(dāng)前基于風(fēng)險(xiǎn)的模型為RMS患者提供了最好的預(yù)后預(yù)測(cè)因子。臨床分組被認(rèn)為是治療失敗和腫瘤復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)因素，強(qiáng)調(diào)外科醫(yī)生在RMS治療中的重要作用。23例I組（完全切除）低風(fēng)險(xiǎn)患者通常預(yù)后良好（490%生存率），并且已嘗試減少治療以防止晚期效應(yīng)，但仍保持良好的預(yù)后。對(duì)于II組（顯微鏡下殘留?。┗颊?，那些有肺泡/未分化組織學(xué)、不利原發(fā)部位和淋巴結(jié)受累的患者預(yù)后最差。總體而言，II組腫瘤患者的長(zhǎng)期生存率為85%。31對(duì)于III組疾病患者（僅不完全切除或活檢），無(wú)失敗生存率的預(yù)測(cè)因素包括腫瘤大小O5cm、有利的原發(fā)部位和局部復(fù)發(fā)。 復(fù)發(fā)性RMS復(fù)發(fā)在初次手術(shù)后不良部位有嚴(yán)重殘留疾病的患者、手臂、淋巴結(jié)受累（N1）的患者、5厘米以上的腫瘤、10歲以上的兒童以及診斷時(shí)有轉(zhuǎn)移性疾病的患者中更為常見(jiàn)。復(fù)發(fā)時(shí)間對(duì)復(fù)發(fā)RMS的預(yù)后有顯著影響R.Dasgupta等。/兒科外科研討會(huì)。許多在臨床前試驗(yàn)中表現(xiàn)出活性的藥物（包括trabectedin、Cixutumab和Temsiromus）在臨床試驗(yàn)中無(wú)效。然而，數(shù)據(jù)表明切除復(fù)發(fā)性RMS可將5年生存率從8%提高到37%。 生存問(wèn)題 RMS的幸存者會(huì)產(chǎn)生多種長(zhǎng)期影響。大多數(shù)晚期效應(yīng)是次要的治療類(lèi)型和原發(fā)腫瘤的位置。例如，頭頸部RMS患者存在垂體功能障礙、甲狀腺并發(fā)癥和繼發(fā)于輻射的聽(tīng)力損失。四肢患者可能有明顯的軟組織或骨缺損、骨折或繼發(fā)于外科或放射治療的骨生長(zhǎng)受損?？偟膩?lái)說(shuō)，繼發(fā)性惡性腫瘤和非癌癥引起的RMS幸存者的死亡率明顯高于一般人群。 治療理念的差異 在本綜述中，我們討論了北美和歐洲研究之間治療模式的一些差異。在歐洲試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)是總生存率，主要目標(biāo)是減少局部治療的使用，使用初始標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療，然后對(duì)反應(yīng)差的患者進(jìn)行更積極的化療。對(duì)于局部控制，手術(shù)切除優(yōu)于RT，RT僅在不完全切除、區(qū)域淋巴結(jié)受累或初始化療臨床反應(yīng)不佳后使用。這種方法旨在避免主要的外科手術(shù)和放療的長(zhǎng)期損害作用，并根據(jù)治療失敗的需要采用補(bǔ)救療法。相反，COG的主要終點(diǎn)是無(wú)事件生存率，目標(biāo)是在初次手術(shù)后不久采用局部治療或使用RT進(jìn)行活檢以治療。2022年01月17日
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劉斌副主任醫(yī)師 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 前言外地網(wǎng)友好大夫網(wǎng)站在線咨詢(xún)，橫紋肌肉瘤前后多次手術(shù)治療，治療后出現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)，有感于規(guī)范治療的重要性，本章帶你走進(jìn)橫紋肌肉瘤，獻(xiàn)給有需要的人！引言橫紋肌肉瘤是一種原始的兒童骨骼肌惡性軟組織肉瘤，起源于原始的間充質(zhì)細(xì)胞。大多數(shù)病例是在6歲以下的兒童中確診的。病因和危險(xiǎn)因素仍然很大程度上是未知的。大多數(shù)橫紋肌肉瘤是散發(fā)性的，然而，這種疾病與家族綜合征有關(guān)。橫紋肌肉瘤類(lèi)型包括胚胎性橫紋肌肉瘤(約60%)、腺泡(約20%)、多形性(約10%)和梭形/硬化性(約10%)。橫紋肌肉瘤患者的存活率有所提高，特別是在過(guò)去的十年中，主要是綜合診療手段的提高。病因?qū)W雖然橫紋肌肉瘤的病因和特定的危險(xiǎn)因素很大程度上是未知的，但是有增加患病的風(fēng)險(xiǎn)主要為繼發(fā)于宮內(nèi)輻射照射，加速宮內(nèi)生長(zhǎng)，低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位，父母在懷孕期間服用藥物。RMS 與一些家族性綜合征有關(guān)，如神經(jīng)纖維瘤、 Li-Fraumeni、 Beckwith-Wiedemann 和 Costello 。流行病學(xué)橫紋肌肉瘤是最常見(jiàn)的兒童和青少年軟組織肉瘤(3% 的兒童腫瘤，50% 的兒童軟組織肉瘤) ，男性稍占優(yōu)勢(shì)(M/F，1.3:1)。在成人腫瘤中，RMS 約占1% 。雖然橫紋肌肉瘤可以出現(xiàn)在身體的任何部位，但是有明顯的年齡和類(lèi)型參與模式。兒童和青少年有更多的頭部和頸部受累，這通常是胚胎型。肢體橫紋肌肉瘤在青少年中更為常見(jiàn)，通常為腺泡型。葡萄狀橫紋肌肉瘤多見(jiàn)于中空臟器，通常見(jiàn)于兒童。多形性橫紋肌肉瘤通常發(fā)生在四肢，主要影響成年人。常見(jiàn)的橫紋肌肉瘤轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨和淋巴結(jié)。組織病理學(xué)橫紋肌肉瘤具有明顯的大體和組織病理學(xué)特征。大體上這些腫瘤通常表現(xiàn)為邊界不清、白色、柔軟或堅(jiān)硬的浸潤(rùn)性腫塊。在診斷時(shí)腫瘤通常大于5厘米。RMS 起源細(xì)胞為橫紋肌細(xì)胞。這些細(xì)胞通常表現(xiàn)為一個(gè)偏心的嗜酸性顆粒狀細(xì)胞質(zhì)，富含厚而薄的絲狀體，細(xì)胞形狀可變，可能是圓形或拉長(zhǎng)的，通常分別稱(chēng)為帶狀細(xì)胞或蝌蚪細(xì)胞。有幾種組織學(xué)亞型的橫紋肌肉瘤具有重要的治療和預(yù)后意義: 胚胎性橫紋肌肉瘤、葡萄狀細(xì)胞和梭形細(xì)胞(平滑肌瘤)、硬化細(xì)胞和梭形細(xì)胞、橫紋肌肉瘤和肉瘤。2013年發(fā)表的 WHO 肌源性腫瘤分類(lèi)將橫紋肌肉瘤分為4類(lèi): (1)胚胎型，(2)腺泡型，(3)多形性，(4)梭形/硬化型。間變現(xiàn)象被許多病理學(xué)家認(rèn)為是導(dǎo)致預(yù)后不良的又一因素。肥大核團(tuán)中存在增大的深染細(xì)胞核，比鄰近細(xì)胞大三倍，并且存在多極核分裂。胚胎亞型是最常見(jiàn)的，占所有橫紋肌肉瘤病例的60% 。典型橫紋肌樣細(xì)胞呈片狀排列，在粘液狀基質(zhì)中有大型胚胎性橫紋肌肉瘤。通過(guò)基因檢測(cè)，肺泡橫紋肌肉瘤表現(xiàn)為交叉纖維間隔，橫紋肌細(xì)胞排列于間隔巢和盤(pán)狀肺泡排列，以及 FOXO1重排，t (1; 13)(pax3-FOXO1)或 t (2; 13)(pax7-FOXO1)。橫紋肌肉瘤的病理學(xué)鑒定有時(shí)很困難，因?yàn)檫@個(gè)實(shí)體與兒童時(shí)期其他小的、圓形的、藍(lán)色的骨和軟組織細(xì)胞腫瘤相似，包括淋巴瘤、小細(xì)胞骨肉瘤、間葉性軟骨肉瘤和尤文肉瘤家族的腫瘤。為了確定橫紋肌肉瘤免疫組化的診斷，可能需要分子遺傳和/或超結(jié)構(gòu)技術(shù)。免疫組織化學(xué)是一個(gè)非常有用的工具，用來(lái)建立診斷橫紋肌肉瘤。橫紋肌肉瘤通常對(duì) NKX2.2、 CD99、 CD45、 CK、 S100和 NSE 呈陰性。橫紋肌肉瘤的病理分類(lèi)已被證明是一個(gè)預(yù)后指標(biāo)。葡萄狀細(xì)胞和梭形細(xì)胞預(yù)后較好，胚胎細(xì)胞預(yù)后中等，腺泡狀肉瘤和未分化肉瘤預(yù)后較差。病史與查體橫紋肌肉瘤的臨床癥狀和體征多種多樣，取決于多種因素，包括起源部位、患者年齡、是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。當(dāng)出現(xiàn)在頭部和頸部區(qū)域時(shí)，病人可能出現(xiàn)局部的、無(wú)痛性的、增大的腫塊。膀胱橫紋肌肉瘤可能會(huì)出現(xiàn)血尿和尿路梗阻。四肢橫紋肌肉瘤通常表現(xiàn)為疼痛的腫塊，并伴有或不伴有皮膚紅斑。評(píng)估對(duì)疑似橫紋肌肉瘤的患者的初步評(píng)估應(yīng)確定腫瘤的解剖邊界，因?yàn)樗鼪Q定了腫瘤的分期、危險(xiǎn)分層和治療。懷疑有橫紋肌肉瘤的患者的初步檢查應(yīng)包括腫瘤的 CT 或 MRI 掃描，腹部和腹膜后的 CT 掃描，胸部 CT 掃描，骨掃描，雙側(cè)骨髓穿刺和活檢，明確有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。病變的活檢對(duì)診斷是必要的。強(qiáng)烈建議病理學(xué)家評(píng)估活檢結(jié)果。主要兩種主要的組織學(xué)亞型：胚胎型和腺泡橫紋肌肉瘤，表現(xiàn)出不同的臨床和分子特征，反映了生物學(xué)機(jī)制的差異。腺泡橫紋肌肉瘤在整個(gè)兒童期出現(xiàn)在軀干和四肢，并有兩個(gè)可區(qū)分的染色體易位，第一個(gè)和更常見(jiàn)的是 t (2; 13) ，第二個(gè)，不常見(jiàn)的，一個(gè)是 t (1; 13)(p36; q14)。胚胎性橫紋肌肉瘤通常出現(xiàn)在兒童身上，主要出現(xiàn)在頭部、頸部和泌尿生殖部位。胚胎性橫紋肌肉瘤沒(méi)有顯示具體的易位。然而，大多數(shù)胚胎性橫紋肌肉瘤在 IGF-II 基因的11p15位點(diǎn)表現(xiàn)出雜合性缺失(LOH)。治療橫紋肌肉瘤的治療基于危險(xiǎn)分級(jí)，包括組織學(xué)分類(lèi)、術(shù)前分期和術(shù)后臨床分組。治療方式包括手術(shù)、化療和放療。局部治療是橫紋肌肉瘤管理的重要組成部分，然而，根治性手術(shù)和/或放射治療的利弊應(yīng)該得到考慮。在某些情況下，化療和放療可以誘導(dǎo)兒童橫紋肌肉瘤的部分分化。過(guò)去十年已經(jīng)顯示：多模式治療方案已經(jīng)巨大改善患者情況。用于治療化療方案橫紋肌肉瘤的主要有: (1) VAC 方案，由長(zhǎng)春新堿、放線菌素 d 和環(huán)磷酰胺組成; (2) IVA 方案，由異環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和放線菌素 d 組成。根據(jù)疾病分層的不同，這些藥物的使用周期最多可達(dá)15個(gè)周期。放射治療已被證明是降低疾病復(fù)發(fā)率的有力工具。尤其是當(dāng)完全切除是不可能的情況下?？傊?，隨著臨床試驗(yàn)出現(xiàn)新的、基于證據(jù)的結(jié)果，橫紋肌肉瘤病人的治療正在經(jīng)歷不斷的演變。分期在橫紋肌肉瘤分期管理中使用的兩個(gè)分期系統(tǒng)是 TNM 分期系統(tǒng)和臨床分組系統(tǒng)。TNM 和 CG 分期系統(tǒng)相輔相成，用于評(píng)估橫紋肌肉瘤患者的預(yù)后和選擇治療方案。橫紋肌肉瘤預(yù)后分層根據(jù)上述分期系統(tǒng)將患者分為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)。危險(xiǎn)分層是基于臨床組、部位、大小、年齡、組織學(xué)、轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)狀態(tài)。預(yù)后橫紋肌肉瘤的預(yù)后取決于多種因素，包括臨床、生物學(xué)和病理學(xué)特征。一般來(lái)說(shuō)，與兒童相比，成年人的總體5年存活率較低(27% 對(duì)61%)。轉(zhuǎn)移性橫紋肌肉瘤患者的總生存率很低，通常不超過(guò)25% 。與其他部位相比，四肢的橫紋肌肉瘤和橫紋肌肉瘤通常預(yù)后更差。2020年09月13日3005
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