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2024年11月13日
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王介非主任醫(yī)師 上海市公共衛(wèi)生臨床中心 重癥肝病科 肝臟是體內(nèi)最大的重要器官，具有多種復(fù)雜的合成、代謝與解毒功能。所以肝臟發(fā)生病變的時(shí)候，造成肝臟的功能障礙時(shí)肯定會(huì)影響到整個(gè)人體機(jī)能的功能障礙，甚至發(fā)生多臟器功能衰竭而死亡。嚴(yán)重地威脅著人們的健康。一、 定義 1、肝臟功能不全(hepaticinsufficiency): 當(dāng)某些致病因素嚴(yán)重?fù)p傷肝細(xì)胞（包括肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和枯否氏細(xì)胞）時(shí)，可引起肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)的破壞（變性、壞死、硬化）和肝功能（代謝、分泌、合成、解毒和免疫）的異常，進(jìn)而出現(xiàn)黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙和腦病等病理過(guò)程或臨床綜合征。2、肝臟功能衰竭(hepaticfailure)：是肝臟功能不全最為嚴(yán)重的表現(xiàn)，即急速而嚴(yán)重的肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能的嚴(yán)重障礙而失代償，相繼出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙、高黃疸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(肝性腦病)、腎功能衰竭（肝腎綜合征）等為主的一組臨床癥候群。二、病因在我國(guó)引起肝臟功能衰竭的主要病因是肝炎病毒（主要是乙型肝炎病毒），其次是藥物及肝毒性物質(zhì)（如乙醇、化學(xué)制劑等）。在歐美國(guó)家，藥物是引起急性、亞急性肝衰竭的主要原因；酒精性肝損害常導(dǎo)致慢性肝衰竭。兒童肝衰竭還可見(jiàn)于遺傳代謝性疾病三、病理機(jī)制與演變規(guī)律肝衰竭發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，至今乃是研究的熱點(diǎn)。在肝衰竭發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，可觀察到最核心的事件是迅速而廣泛的大量肝細(xì)胞死亡，導(dǎo)致肝臟炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)與微循環(huán)障礙。肝衰竭發(fā)生機(jī)制與免疫損傷密切相關(guān)， “三重打擊” 假說(shuō)基本上闡明了肝衰竭發(fā)生、發(fā)展的主要病理生理機(jī)制，也揭示了臨床上病情演變和轉(zhuǎn)歸的規(guī)律?！叭卮驌簟奔僬f(shuō)即：首先在任何因素作用下誘發(fā)免疫損傷，直接導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡；免疫損傷以及局部肝細(xì)胞的死亡介導(dǎo)了局部炎癥反應(yīng)。第二步，局部炎癥反應(yīng)是一個(gè)重要的節(jié)點(diǎn)，一方面導(dǎo)致了微循環(huán)障礙，造成了缺血缺氧性損傷，另一方面在誘發(fā)內(nèi)毒素血癥中也起到關(guān)鍵作用。第三步，缺血缺氧性損傷，既能夠直接導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡，也能夠促進(jìn)內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。最后，肝臟解毒能力的降低、腸道屏障功能的障礙、免疫抑制等等，促進(jìn)了內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，內(nèi)毒素血癥加速了肝細(xì)胞的死亡。然而，酒精、藥物或其它毒物等導(dǎo)致的初始肝損傷主要是這些化學(xué)結(jié)構(gòu)直接或間接的肝細(xì)胞毒性作用。因此，在肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，免疫損傷、缺血缺氧和內(nèi)毒素血癥漸次登上舞臺(tái)，大力推動(dòng)并加速了肝衰竭的進(jìn)展。 “三重打擊” 假說(shuō)能夠較為全面的概括肝衰竭發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的主要推動(dòng)機(jī)制和病理生理的變化規(guī)律。從臨床觀察中提示肝衰竭隨著其病理生理變化存在4個(gè)時(shí)相：上升前期、上升期、平臺(tái)期、恢復(fù)期。在肝衰竭的上升前期機(jī)體承受的打擊以免疫損傷為主；在肝衰竭的上升期的初期階段，機(jī)體承受的打擊以免疫損傷加缺血缺氧性損傷為主；在肝衰竭的上升期的中后期階段，內(nèi)毒素血癥也開(kāi)始參與對(duì)機(jī)體的沉重打擊；在肝衰竭的平臺(tái)期的中后期階段以及恢復(fù)期的早期，機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，主要承受來(lái)自內(nèi)毒素血癥的壓力。四、臨床分類(lèi)和診斷1、分類(lèi)：根據(jù)病理組織學(xué)特征和病情發(fā)展速度，肝臟功能衰竭可被分為四類(lèi)：急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）、亞急性肝衰竭（subacute liver failure, SALF）、慢加急性（亞急性）肝衰竭（acute-on-chronic liver failure, ACLF）和慢性肝衰竭（chronic liver failure, CLF）。2、診斷：肝臟功能衰竭的臨床診斷需要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和輔助檢查等綜合分析而確定的功能性診斷。（1）急性肝衰竭：急性起病，2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病（按Ⅳ度分類(lèi)法劃分）并有以下表現(xiàn)者。①極度乏力，并有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀。②短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深。③出血傾向明顯，PTA≤40%，且排除其他原因。④肝臟進(jìn)行性縮小。（2）亞急性肝衰竭：起病較急，15d～26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀。②黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L。③凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng)，PTA≤40%并排除其他原因者。（3）慢加急性（亞急性）肝衰竭：在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性肝功能失代償?shù)闹饕R床表現(xiàn)。（4）慢性肝衰竭：在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退和失代償。診斷要點(diǎn)為：①有腹水或其他門(mén)靜脈高壓表現(xiàn)。②可有肝性腦病。③血清總膽紅素升高，白蛋白明顯降低。④有凝血功能障礙，PTA≤40%。3、各重型肝炎是肝臟中最為嚴(yán)重的臨床疾病，其均有不同程度的肝臟功能衰竭，重型肝炎屬于臨床診斷，肝硬化是屬于病理診斷其與肝臟功能衰竭程度的評(píng)判均又一定的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性。對(duì)于一個(gè)發(fā)生肝臟損傷的患者來(lái)說(shuō)，我們必須從臨床診斷、病因診斷、功能診斷、病理解剖診斷等幾個(gè)方面給予定義和診斷，才能對(duì)患者所處病理機(jī)制時(shí)相、肝實(shí)質(zhì)儲(chǔ)備功能和預(yù)后做全面、準(zhǔn)確的評(píng)估，以做出正確、高效的救治手段，降低操作風(fēng)險(xiǎn)及避免資源的浪費(fèi)。五、綜合救治策略肝臟功能衰竭患者的特點(diǎn)是以肝功能衰竭為主的多臟器功能衰竭，疾病兇險(xiǎn)，病情瞬息萬(wàn)變，難以預(yù)料，不及時(shí)診斷和正確地阻斷性救治的話，病死率可高達(dá)85%以上。是危重癥病人中病情最為復(fù)雜、最為嚴(yán)重的疾病之一。 所以如果我們能做到早期認(rèn)識(shí)、早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷并能及時(shí)住進(jìn)既具有重癥醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)設(shè)施，又具備臨床專(zhuān)業(yè)化綜合施治的醫(yī)療隊(duì)伍的話，就可能應(yīng)控制病因，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，加強(qiáng)各器官間的相互支持和保護(hù)等救治策略，防治了并發(fā)癥，為肝細(xì)胞的修復(fù)與再生創(chuàng)造足夠的條件，提高有效的生存率。近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步，重癥醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的內(nèi)科綜合救肝治策略、各種人工肝支持系統(tǒng)技術(shù)應(yīng)用、原位肝移植、干細(xì)胞移植、廣泛開(kāi)展的介入治療等，都是挽救患者生命的有效手段。 1、內(nèi)科綜合救肝治策略一旦診斷為肝臟功能衰竭或趨勢(shì)的患者，因盡快接受重癥監(jiān)護(hù)管理，做好生命器官功能的保護(hù)和支持，如呼吸、循環(huán)支持，腎臟保護(hù)，凝血功能障礙的治療，全身預(yù)防感染和抗感染治療，維持機(jī)體水、電解質(zhì)及酸堿平衡，進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持等。為診治原發(fā)病創(chuàng)造時(shí)間、條件與機(jī)會(huì)。其次，結(jié)合肝臟功能衰竭“三重打擊”的機(jī)制假說(shuō)，制定治療策略。如現(xiàn)代的臨床醫(yī)學(xué)認(rèn)為對(duì)肝衰竭患者來(lái)說(shuō)，在疾病上升前期，病理改變是免疫炎性損傷為主，所以治療原則以免疫抑制治療，清除體內(nèi)種種毒素因子，以便穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的策略為主；在疾病上升期的初期階段，是以缺血缺氧性損傷為主，所以這一時(shí)期的治療原則應(yīng)以改善微循環(huán)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生為主，更重要的是要積極防治并發(fā)癥，特別要保護(hù)肺與腎臟；在疾病上升期的中后期階段，內(nèi)毒素血癥也開(kāi)始參與，并對(duì)機(jī)體帶來(lái)沉重打擊，所以這時(shí)應(yīng)輔以免疫增強(qiáng)治療，并根據(jù)病情選擇抗感染治療，選擇恰當(dāng)時(shí)機(jī)進(jìn)行改善微循環(huán)治療和營(yíng)養(yǎng)支持，積極治療各并發(fā)癥，在這時(shí)期疾病不得以控制，可考慮選擇人工肝、肝移植治療；如疾病得到控制轉(zhuǎn)入平臺(tái)期以促進(jìn)肝細(xì)胞的再生與修復(fù)為主，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)全方位的支持，積極防治繼發(fā)感染所致的內(nèi)毒素血癥。2、人工肝支持系統(tǒng)治療策略人工肝支持系統(tǒng)(ALSS)是指通過(guò)體外的機(jī)械、物理化學(xué)或生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補(bǔ)充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，暫時(shí)替代衰竭肝臟部分功能的治療方法，能為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件或等待機(jī)會(huì)進(jìn)行肝移植。迄今為止，已經(jīng)研制出非生物型、生物型和組合型三種人工肝方法。而非生物型人工肝方法如：血漿置換（plasma exchange，PE）、血液灌流（hemoperfusion，HP）、血漿膽紅素吸附（plasma bilirubin absorption，PBA）、白蛋白透析（albumin dialysis，AD）、血漿濾過(guò)透析（plasmadiafiltration，PDF）和持續(xù)性血液凈化療法（continuous blood purification，CBP）等已在臨床廣泛應(yīng)用并被證明確有一定療效（Ⅱ-2）[5]。3、原位肝臟移植策略原位肝移植(OLT)是治療進(jìn)展期急性肝衰竭有效的方法，可提高肝衰竭患者生存率。但由于肝源的緊缺、價(jià)值的昂貴，尚不能作為常規(guī)的治療方法。因此對(duì)晚期肝病患者而言，應(yīng)選擇在病情尚未完全惡化前手術(shù)，減少術(shù)后并發(fā)癥，降低死亡率，提高長(zhǎng)期存活率，同時(shí)可以顯著減少費(fèi)用；對(duì)于暴發(fā)性肝炎等急性肝功能衰竭患者，因病情危急，隨時(shí)可能危及生命，應(yīng)為這些患者及時(shí)進(jìn)行準(zhǔn)確的病情評(píng)估與觀察，盡早為實(shí)行肝臟移植手術(shù)而作準(zhǔn)備，以便挽救病人的生命；對(duì)于早期肝癌或小肝癌患者，應(yīng)首先考慮盡早實(shí)行肝移植手術(shù)，以免腫瘤向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移喪失移植手術(shù)機(jī)會(huì)；對(duì)于慢性肝硬化晚期及先天性遺傳病患者，由于近年肝臟移植的結(jié)果已非常滿意，因此如果病人的肝臟功能反復(fù)波動(dòng)，需要接受治療，即應(yīng)該及早考慮肝臟移植手術(shù)。4、肝細(xì)胞和干細(xì)胞移植肝細(xì)胞移植(HT)是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來(lái)的一種細(xì)胞工程技術(shù)。通過(guò)HT增加存活的或有功能的肝細(xì)胞數(shù)量，也可作為肝移植前或肝臟自身恢復(fù)的過(guò)渡措施。目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和初步臨床應(yīng)用結(jié)果表明:少量的移植細(xì)胞通過(guò)體內(nèi)增殖可達(dá)到以下目的:先天性肝臟代謝缺陷的糾正、暫時(shí)的肝功能支持和受損肝實(shí)質(zhì)的替代等，但肝細(xì)胞移植治療急性肝衰竭還處于試驗(yàn)階段，也無(wú)大規(guī)模臨床對(duì)照試驗(yàn)研究報(bào)道。仍然需要解決一些技術(shù)上關(guān)鍵問(wèn)題。如，肝細(xì)胞的理想來(lái)源，輸注的最佳肝細(xì)胞的數(shù)量，移植的最有效途徑，肝細(xì)胞的低溫貯藏技術(shù)等。目前國(guó)內(nèi)外還有干細(xì)胞移植進(jìn)行肝衰竭方面的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床報(bào)道，移植后沒(méi)有明顯的免疫排斥反應(yīng)，患者的肝功能得到明顯的改善，研究仍處在動(dòng)物試驗(yàn)階段。正如生物學(xué)家Zon 所說(shuō)：“對(duì)于干細(xì)胞科學(xué)，我們還處于黑暗的年代”，但可以設(shè)想，如果這些問(wèn)題得以解決，我們找到了最佳的干細(xì)胞來(lái)源，構(gòu)建了最成熟的誘導(dǎo)體系，這將會(huì)為終末期肝病的治療帶來(lái)曙光，為肝病的治療開(kāi)辟新的治療途徑。六、預(yù)防與保健1、多一分關(guān)注，少一份擔(dān)憂綜上所述，我們已經(jīng)清楚地認(rèn)識(shí)到：肝臟功能衰竭是肝功能不全中最為嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，其病情兇險(xiǎn)，預(yù)后差，病死率及高。但只要我們高度重視，提高每個(gè)人對(duì)肝衰竭的病因、誘發(fā)因素、早期臨床表現(xiàn)的認(rèn)知度，掌握針對(duì)各種促發(fā)肝衰竭因素的科學(xué)防范措施，則能做到預(yù)防和早期干預(yù)，從而降低肝衰竭的發(fā)生率，提高其搶救成功率。2、肝臟衰竭病人病程較長(zhǎng)，病情經(jīng)常反復(fù)，常使患者心理負(fù)擔(dān)很重，為了使這些患者減輕癥狀，控制疾病進(jìn)展，提高生活質(zhì)量，其自我保健是非常重要的。(1) 情緒樂(lè)觀，樹(shù)立信心：中醫(yī)認(rèn)為，七情不可為過(guò)，過(guò)激會(huì)損傷臟器。如“怒傷肝、喜傷心、思傷脾、憂傷肺、恐傷腎”等。肝病患者應(yīng)該抱有“既來(lái)之，則安之”的穩(wěn)定情緒。如對(duì)肝病缺乏斗爭(zhēng)的信心，過(guò)分憂郁，感情脆弱，喜怒無(wú)常，情緒波動(dòng)，都會(huì)使中樞神精系統(tǒng)的功能紊亂，造成其它器官功能調(diào)節(jié)的障礙，直接或間接影響肝功能的康復(fù)。肝衰竭患者務(wù)必要正確對(duì)待疾病，樹(shù)立戰(zhàn)勝疾病的信心，保持心胸開(kāi)闊，情緒飽滿，樂(lè)觀向上，這樣才能減輕病痛，促進(jìn)機(jī)體免疫機(jī)制的增強(qiáng)，有利于治療和病體恢復(fù)。（2）起居有常，合理飲食：肝衰竭患者的生活應(yīng)順從人體生物鐘的節(jié)拍，吃飯、睡眠、休息、適量工作和活動(dòng)，都要有一定規(guī)律，養(yǎng)成習(xí)慣。生活有序，在大腦皮質(zhì)就會(huì)形成相應(yīng)的條件反射，以保證內(nèi)臟器官有條不紊地工作，促進(jìn)肝臟功能復(fù)常。恢復(fù)期的肝衰竭患者應(yīng)遵循適時(shí)、適當(dāng)、適量的原則，進(jìn)食有節(jié)，定時(shí)進(jìn)餐，葷素搭配，多吃新鮮蔬菜和水果，易消化，不宜過(guò)飽，防止便秘，忌食煙、酒和刺激性食品。（3）注意休息，動(dòng)靜結(jié)合：肝衰竭患者恢復(fù)期不一定絕對(duì)臥床休息，可以散步，也可以參加輕度家務(wù)勞動(dòng)，量力而行，以不疲勞為度。每天最好能保證晚上睡眠8小時(shí)，中午午休1小時(shí)。晚飯宜清淡，切勿過(guò)飽過(guò)咸；晚睡前切勿飲濃茶、咖啡或刺激性飲料；入睡前用熱水泡腳，做幾節(jié)保健按摩或氣功，都可誘導(dǎo)入睡，保證睡眠質(zhì)量。睡眠姿勢(shì)除飯后外一般以右側(cè)臥為佳，使心臟不受壓迫，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)排空，加上全身肌肉放松，可使睡眠安穩(wěn)、舒適、自然。睡眠時(shí)還應(yīng)注意不要用手置胸前壓迫心前區(qū)，造成夢(mèng)魘。（4）定期復(fù)查，遵循醫(yī)囑：肝衰竭患者恢復(fù)期一般每月復(fù)查一次肝功能、凝血功能、血常規(guī)等，每３-６個(gè)月復(fù)查一次病毒指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)、甲胎蛋白、肝膽Ｂ超等，其他檢查視病情而定。如果出現(xiàn)乏力、食欲不振、惡心、腹脹、尿黃、尿少等癥狀，即刻到醫(yī)院就診。肝衰竭患者用藥一定要在專(zhuān)科醫(yī)生指導(dǎo)下規(guī)范用藥，用藥原則是：少而精，以安全有效為準(zhǔn)。不要隨便亂用藥，特別是不要用藥過(guò)多，因?yàn)樵S多藥物都要經(jīng)過(guò)肝臟代謝，過(guò)多用藥會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān)，盡可能少用藥，達(dá)到保護(hù)肝臟的目的，對(duì)肝臟有毒害的藥物特別要少用或不用。除此之外，一定要遵循醫(yī)囑，切勿擅自停藥，尤其是抗病毒藥物。總之，我們要清楚認(rèn)識(shí)到肝臟是全身最重要的器官之一，有著不可取代的地位。因此，要普及人們對(duì)肝臟功能保護(hù)和評(píng)判的認(rèn)知度，盡可能做到早預(yù)防、早認(rèn)識(shí)、早診斷、早到有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的并具備專(zhuān)業(yè)化醫(yī)療設(shè)施的醫(yī)療機(jī)構(gòu)去就診，以便盡快控制病因，提高患者的生存率。 上海市公共衛(wèi)生臨床中心 王介非2010.11.122010年11月14日7581
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