占慢性白血病約90%的慢粒（慢性粒細(xì)胞白血?。?，被稱為“幸運(yùn)的白血病”，自伊馬替尼問(wèn)世以來(lái)，慢?；颊叩拈L(zhǎng)期生存率幾乎和常人無(wú)異，但是，漫長(zhǎng)的治療、用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)帶來(lái)的不適，以及昂貴的治療費(fèi)用仍然讓慢?；颊叩男那闊o(wú)法輕松，可能出現(xiàn)的耐藥問(wèn)題，更是像一把懸在慢?；颊哳^上的利劍，令人心生恐懼。對(duì)于第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼，耐藥率高達(dá)15~25%，并且逐年上升。很多患者好奇，為啥有些慢粒患者會(huì)耐藥，有些就不耐藥？其實(shí)科學(xué)家們也在不斷探索，希望可以發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵機(jī)制，找到治療靶點(diǎn)，根據(jù)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)針對(duì)性的靶向藥物，這樣不但可解決慢粒耐藥難題，甚至可以根治慢粒。健康人的血細(xì)胞，包括白細(xì)胞、紅細(xì)胞等都是由骨髓中的造血干細(xì)胞成熟、分化、分裂增殖而來(lái)，而慢粒等慢性白血病患者體內(nèi)，存在白血病干細(xì)胞。這種白血病干細(xì)胞，是一種“失控”的造血干細(xì)胞，能夠不受控制、異?；钴S地進(jìn)行自我復(fù)制，產(chǎn)生大量的白血病細(xì)胞，如同野草太多影響莊稼的生長(zhǎng)，太多的白血病細(xì)胞讓人體正常的造血等功能受到影響，就形成了白血病。而治療慢粒的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能夠抑制這種白血病干細(xì)胞瘋狂地分裂增長(zhǎng)，但是卻不能殺死它。白血病干細(xì)胞就好比會(huì)分身的妖怪，能夠變成千千萬(wàn)萬(wàn)個(gè)小妖，而TKI抑制劑好比“捆妖繩”，不停地一圈圈地捆扎，讓妖怪失去法力，不能變出更多的小妖（白血病細(xì)胞），最后聯(lián)合人體的免疫系統(tǒng)，清除掉最后的妖怪。所以目前已經(jīng)約50%左右患者能夠?qū)崿F(xiàn)無(wú)治療長(zhǎng)期緩解。所以科學(xué)家要尋找的，正是一種法力更強(qiáng)大的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。2019年底上市的氟馬替尼，是我國(guó)原研的創(chuàng)新藥。3月13日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）公布的甲磺酸氟馬替尼片審評(píng)報(bào)告中充分肯定了氟馬替尼相對(duì)于伊馬替尼在療效和安全性方面的的雙優(yōu)化特性，對(duì)慢粒的白血病細(xì)胞有更強(qiáng)的抑制作用，且具有很好的成本效益，是慢粒耐藥患者的一種新選擇。

酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）是慢粒患者的首選治療藥物，對(duì)于新診斷的患者來(lái)說(shuō)，一線治療藥物有一代進(jìn)口藥格列衛(wèi)、一代國(guó)產(chǎn)仿制藥、二代進(jìn)口藥和二代國(guó)產(chǎn)仿制藥。2019年底，首個(gè)中國(guó)自主研發(fā)的TKIs藥物氟馬替尼獲批上市，給慢?；颊邘?lái)了新的選擇，目前已寫(xiě)入2020年版《中國(guó)慢性髓性白血病診斷與治療指南》中，成為慢粒的一線治療藥物。然而，當(dāng)可選擇的藥物多了之后，TKIs應(yīng)該怎么選？正在治療的老患者要不要換二代藥？ 慢粒的治療，五類(lèi)TKIs介紹一代進(jìn)口藥：格列衛(wèi)作為T(mén)KIs開(kāi)朝元老，有大量的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，長(zhǎng)期療效已經(jīng)得到證實(shí)。一代國(guó)產(chǎn)仿制藥：國(guó)產(chǎn)伊馬替尼有價(jià)格優(yōu)勢(shì)，有的產(chǎn)品在國(guó)家集中采購(gòu)后，價(jià)格進(jìn)一步降低到年費(fèi)用僅幾千元。雖然大多數(shù)慢?；颊叻靡淮鶷KIs伊馬替尼的治療效果很好，但仍不能滿足所有患者的需要。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)NCCN的慢性粒細(xì)胞白血病委員會(huì)主席奧布萊恩教授指出：“在服用伊馬替尼的患者中，17％的患者從未達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，即從沒(méi)有達(dá)到Ph染色體轉(zhuǎn)陰；有15％能實(shí)現(xiàn)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者難以獲得長(zhǎng)期緩解；另有5％的患者因不能耐受藥物毒性而退出治療，所以約有37%的患者需要換用其它藥物治療”。二代進(jìn)口藥：達(dá)沙替尼、尼洛替尼。臨床試驗(yàn)證實(shí)，二代TKIs尼洛替尼和達(dá)沙替尼較一代伊馬替尼可以更快達(dá)到更好的治療效果，更多的患者可以獲得深度分子反應(yīng)，這意味著二代TKIs可能使患者獲得更好的生活質(zhì)量，有更大的停藥可能。但治療費(fèi)用較一代TKIs高，適合那些經(jīng)濟(jì)條件較好的患者。二代國(guó)產(chǎn)仿制藥：國(guó)產(chǎn)二代TKIs只有達(dá)沙替尼，價(jià)格較進(jìn)口二代TKIs降低。中國(guó)原研創(chuàng)新藥氟馬替尼：臨床研究數(shù)據(jù)表明，其療效較一代TKIs更快、更深、更強(qiáng)，非頭對(duì)頭研究表明，其療效與二代TKIs相似，但副作用更少，被認(rèn)為是二代+TKIs新藥，已寫(xiě)入2020年版《中國(guó)慢性髓性白血病診斷與治療指南》一線治療推薦中。目前價(jià)格較其他TKIs藥物高，但通過(guò)援助計(jì)劃多數(shù)家庭還可以承受。慢粒的治療，哪些新診斷的患者適合選擇二代TKIs作為一線治療？考慮到二代TKIs能夠使更多的患者更快的獲得更深更穩(wěn)定的治療效果，所以服用二代TKIs的患者停藥可能性更大，因此，年輕有孕育需求的、以停藥為治療目標(biāo)的患者，以及50歲以下追求更高生活質(zhì)量的患者，可優(yōu)先考慮二代TKIs。另外，由于二代TKIs療效更強(qiáng)，高危患者也應(yīng)選擇二代TKIs作為一線治療。慢粒的治療，哪些正在服用TKIs藥物的老患者適合換用二代TKIs？當(dāng)患者服用一種TKIs治療效果不佳，或無(wú)法耐受其副作用時(shí)，可以考慮換用二代TKIs。治療效果好的患者不需要更換TKIs，除非患者考慮價(jià)格因素，那也需要在咨詢醫(yī)生后，并在嚴(yán)格檢測(cè)療效的前提下更換更經(jīng)濟(jì)的TKIs。慢粒的治療，如何選擇TKIs還要考慮藥物安全性需要注意的是，各種TKIs除了都有血液學(xué)不良反應(yīng)外，不同的TKIs非血液學(xué)不良反應(yīng)則不同。30~60%的服用伊馬替尼的患者有長(zhǎng)期低級(jí)別不良反應(yīng)，如水腫、惡心、肌肉抽搐、腹瀉和皮疹等，一定程度上影響到患者的生活質(zhì)量。尼洛替尼和達(dá)沙替尼這兩種二代TKIs也都有各自特定不良反應(yīng)。例如，對(duì)于有糖尿病、冠心病、腦動(dòng)脈血管疾病、胰腺炎的高危患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用尼洛替尼治療。對(duì)于有心肺疾病的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用達(dá)沙替尼，在開(kāi)始治療前和治療中均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心肺功能。從目前的臨床研究結(jié)果來(lái)看，服用氟馬替尼的患者并未出現(xiàn)二代TKIs特定的不良反應(yīng)，用藥后非血液學(xué)副作用主要是腹瀉，發(fā)生率約40%，但大多為輕癥，且持續(xù)時(shí)間較短，因此對(duì)有合并癥的CML患者氟馬替尼是合適的選擇?？偟膩?lái)說(shuō)，慢粒的治療，既要考慮療效，又要考慮藥物的安全性，當(dāng)然，價(jià)格對(duì)一些患者也是需要考慮的因素。因此，患者需在醫(yī)生幫助下做出最佳藥物選擇。

G250E突變，對(duì)于目前上市的第1、2、3代TKI均耐藥。如果患者出現(xiàn)該突變，應(yīng)該盡早進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。如果已經(jīng)急變，可以考慮給予1次誘導(dǎo)化療，如果能獲得血液學(xué)緩解，應(yīng)盡早移植。對(duì)于沒(méi)有合適供者或者年齡較大，不能接受移植的患者，現(xiàn)有治療方案均效果不好，建議進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

初診斷的慢性粒細(xì)胞白血病患者，在接受靶向藥物治療后的第3、6、12個(gè)月，需要進(jìn)行BCR/ABL融合基因的定量分析。在這三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，根據(jù)治療反應(yīng)，有治療療效的評(píng)估，分別是最佳、警告和失敗。評(píng)價(jià)為最佳，繼續(xù)服用，評(píng)價(jià)為失敗，需要評(píng)估失敗原因，調(diào)整用藥，評(píng)估為警告，可以調(diào)整用藥，也可以在下一個(gè)評(píng)估點(diǎn)，也就是三個(gè)月以后，根據(jù)治療反應(yīng)，再?zèng)Q定是否需要調(diào)整藥物。治療后1年的時(shí)候，BCR/ABL(IS)小于0.1%，評(píng)估療效為最佳，繼續(xù)服藥即可。對(duì)于治療目標(biāo)為獲得長(zhǎng)生存，而不是追求停藥的患者，任何時(shí)間達(dá)到BCR/ABL(IS)小于0.1%，即為最佳反應(yīng)，不需要調(diào)整藥物，不需要追求BCR/ABL(IS)的完全轉(zhuǎn)陰。

慢性粒細(xì)胞白血病患者一定要堅(jiān)持每日服藥，中斷服藥是耐藥的主要原因。靶向藥耐藥有一半的原因是ABL基因出現(xiàn)了點(diǎn)突變。當(dāng)然，有的患者雖然一直堅(jiān)持規(guī)律服用靶向藥，也可能出現(xiàn)突變。如果出現(xiàn)了突變，醫(yī)生會(huì)根據(jù)突變類(lèi)型，建議更換TKI。有的突變，對(duì)現(xiàn)有上市的TKI都耐藥，這種情況下，需要考慮異基因造血干細(xì)胞移植。需要移植的患者，如果評(píng)估體能，可以耐受移植，建議盡早進(jìn)行移植。進(jìn)入加速和急變期后，移植的效果不如慢性期好。

慢性中性粒細(xì)胞白血病（CNL）是一種罕見(jiàn)的BCR-ABL陰性的骨髓增值性腫瘤，臨床上常常表現(xiàn)為不明原因的持續(xù)性的中性粒細(xì)胞增多（＞3個(gè)月）同時(shí)伴有脾臟增大，臨床上如果檢測(cè)到CSF3R基因突變則可診斷。本病無(wú)統(tǒng)一的治療方案，羥基脲、干擾素、馬法蘭等治療可能有效。該病預(yù)后良好，生存期從30個(gè)月到20年不等。

慢性粒單核細(xì)胞白血病是一種少見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性疾病，發(fā)病率較低，老年男性多見(jiàn)。按照疾病的進(jìn)展速度將慢性粒單核細(xì)胞白血病分為慢性期，加速期和急變期，一旦進(jìn)展為急性白血病預(yù)后極差。目前對(duì)于該病的治療五標(biāo)準(zhǔn)方案，去甲基化藥物如地西他濱和阿扎胞苷可以考慮，異基因造血干細(xì)胞移植是理論上唯一能能至于本病的方法。該病的確診需要進(jìn)行血常規(guī)，血片觀察，染色體，融合基因，并結(jié)合二代測(cè)序的結(jié)果，符合以下標(biāo)準(zhǔn)的可診斷：1.持續(xù)性外周血單核細(xì)胞增多>1×10^9/L；2.Ph(-)，BCR/ABL(-)；3.外周血和骨髓中原始細(xì)胞<20%；4.髓系中1個(gè)或1個(gè)以上細(xì)胞系別有發(fā)育異常，如果無(wú)發(fā)育異?；驑O微，但其他條件符合，且有以下表現(xiàn)者，仍可診斷為CMML：骨髓細(xì)胞有獲得性細(xì)胞遺傳學(xué)克隆異常，或單核細(xì)胞增多已持續(xù)3個(gè)月以上，而且排除所有能引起單核細(xì)胞增多的原因；5.外周血中原始細(xì)胞<5%，和BM中<10%者，診斷為CMML-1；外周血原始細(xì)胞5%-19%或骨髓10%-19%，或外周血或骨髓原始細(xì)胞<20%而Auer小體陽(yáng)性，診斷為CMML-2；6.符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)且外周血嗜酸粒細(xì)胞≥1.5 ×10^9/L者，診斷為CMML-1或CMML-2伴有嗜酸粒細(xì)胞增多。

血小板計(jì)數(shù)高常見(jiàn)于骨髓增殖性腫瘤（如原發(fā)性血小板增多癥，真性紅細(xì)胞增多癥，骨髓纖維化，慢性粒細(xì)胞白血?。?，缺鐵性貧血，急慢性感染（結(jié)核等），藥物反應(yīng)，炎癥性疾病（骨髓炎等），惡性腫瘤，脾切除術(shù)后，轉(zhuǎn)移癌，急性失血等。 此外，還有些屬于生理性增多，如運(yùn)動(dòng)，分娩等，無(wú)需治療。 如果發(fā)現(xiàn)血小板增多，不要忽視，也不必驚慌，請(qǐng)及時(shí)找正規(guī)醫(yī)院專家進(jìn)行咨詢，通過(guò)鑒別診斷來(lái)明確病因。

慢性粒細(xì)胞白血?。–ML，慢粒）是常見(jiàn)的慢性白血病，常以外周血白細(xì)胞異常升高、脾大為其特征。近10年以來(lái)，以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)作為一線治療藥物使CML患者的10年生存率達(dá)85%～90%，尼洛替尼、達(dá)沙替尼等二代TKI獲得更快更深的分子學(xué)反應(yīng)，部分患者已到達(dá)功能性治愈。 1. 常見(jiàn)TKI藥物及其副作用 ① 伊馬替尼：體液儲(chǔ)留(水腫)、惡心、肌肉痙攣、肌肉骨骼疼痛、腹瀉、皮疹、疲憊、頭痛。 ② 達(dá)沙替尼：疲憊、頭痛、惡心、代謝紊亂和血管事件。 ③ 尼洛替尼：體液儲(chǔ)留(水腫)、胸腔積液、腹瀉、頭痛、肌肉骨骼疼痛。 ④ 伯舒替尼：腹瀉、皮疹。 ⑤ 帕納替尼：血管事件、高血壓、胰腺炎和皮疹。 2. 慢?；颊叻幾⒁馐裁矗?伊馬替尼口服時(shí)宜在進(jìn)餐時(shí)服用，或餐后立即服用，這樣可以減輕胃腸道反應(yīng)。達(dá)沙替尼片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。尼洛替尼推薦每日2次口服，間隔約12小時(shí)，并且服藥前2小時(shí)之內(nèi)和服藥后1小時(shí)內(nèi)避免進(jìn)食。 3. 食物對(duì)TKI的影響 ① 柑橘、西柚類(lèi)的水果，能明顯增加TKI的血藥濃度，因此服藥期間慎用該類(lèi)水果。 ② 石榴也能與TKI類(lèi)藥物作用，盡量避免。 ③ 達(dá)沙替尼和尼洛替尼因含有乳糖，故乳糖不耐受的患者服藥前應(yīng)咨詢醫(yī)生。 4.TKI與其它藥物的相互作用 ① 酮康唑、伏立康唑、胺碘酮、左旋甲狀腺素、氯吡格雷：能增加TKI的暴露。 ② 利福平、地塞米松能：減低TKI的暴露。 ③ 異搏定、紅霉素、克拉霉素、環(huán)孢素、氟康唑、辛伐他丁、阿托伐他?。耗苊黠@增加TKI的血藥濃度。 ④ 奎尼丁、雷尼替丁、二甲雙胍、咪達(dá)唑侖：能增加循環(huán)中伊馬替尼濃度， 不影響達(dá)沙替尼和尼洛替尼的濃度。 ⑤ H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、辛伐他汀、洛伐他?。河绊慣KI的代謝。 5.慢粒需要移植嗎？ 異基因造血干細(xì)胞移植曾經(jīng)是CML的一線治療方案，隨著TKI的療效越來(lái)越好,副作用也小，費(fèi)用也低，移植只適用于TKI治療失敗或不耐受，慢粒急變的患者。 6.慢?；颊唢嬍匙⒁馐裁?？ ①多進(jìn)食含維生素C豐富的食物：西紅柿、白萊、韭萊、薺萊、山楂、柑桔、鮮棗、獼猴桃、沙棘及檸檬等?！　?②富含維生素A的實(shí)物：胡蘿卜、南瓜、蛋黃、動(dòng)物肝臟、魚(yú)肝油、苜蓿、柿子、菠萊等?！　?③多食含礦物質(zhì)豐富的食物：紅薯、蘆筍、卷心菜、花椰菜、芹菜、茄子、甜菜、胡蘿卜、薺菜、金針菇、雪里紅、大白菜。水果：木瓜、草莓、橘子、柑子、芒果、杏、柿子和西瓜等。 ④高蛋白的食物：禽蛋、乳類(lèi)、魚(yú)蝦、瘦肉、動(dòng)物血、動(dòng)物內(nèi)臟、豆制品等。 7.遇到TKI副作用怎么辦？ 當(dāng)出現(xiàn)藥物副作用，建議到血液科就診，不要擅自停藥。停藥或減量可以導(dǎo)致病情進(jìn)展、誘發(fā)耐藥。所以，要想治愈，一定要規(guī)范治療，按時(shí)吃藥，按時(shí)隨訪。 8.TKI可以停藥嗎？ 目前停藥正在臨床探索研究中，部分達(dá)到持續(xù)的深度分子生物學(xué)緩解的患者，臨床可以探索停藥，但必須在醫(yī)師的指導(dǎo)下進(jìn)行。 9. 如何復(fù)診？ 只要開(kāi)始吃藥，就需要進(jìn)行療效監(jiān)測(cè)，即定期到醫(yī)院進(jìn)行相關(guān)檢查，一旦發(fā)現(xiàn)療效不佳，出現(xiàn)耐藥等情況時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療策略。服藥后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月這四個(gè)時(shí)間點(diǎn)，要定期監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)藥物治療效果，要檢測(cè)包括血象、骨髓象、染色體、基因監(jiān)測(cè)等。 10.慢粒遺傳嗎？ 慢粒不是遺傳病，也不是傳染病，不會(huì)遺傳和傳染。

Ph + 慢性期 CML 的患者推薦起始劑量為達(dá)沙替尼 100 mg，每日 1 次，口服。服用時(shí)間應(yīng)當(dāng)一致，早上或晚上均可。 Ph + 加速期、急變期（急粒變和急淋變）CML 的患者推薦起始劑量為 70 mg，每日 2 次，分別于早晚口服（見(jiàn)片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。本品可與食物同服或空腹服用。