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黎緯明主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 問20：慢粒療效評(píng)估以及監(jiān)測(cè)的具體方法有哪些？目前，評(píng)估療效一般采用的是歐洲白血病網(wǎng)（英文簡(jiǎn)稱為：ELN）制訂的標(biāo)準(zhǔn)。而在說這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之前，我先介紹三個(gè)關(guān)于療效的概念：血液學(xué)反應(yīng)、細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)和分子學(xué)反應(yīng)。這是療效的三個(gè)層次或者說療效的深度，是根據(jù)相應(yīng)三種檢查的靈敏度來進(jìn)行分類的，三種檢查分別是外周血等檢測(cè)、染色體檢測(cè)和定量PCR基因檢測(cè)。1）血常規(guī)、外周血涂片等檢測(cè)層次最低，也即靈敏度最低，檢測(cè)的是血液學(xué)反應(yīng)，包括了血常規(guī)、外周血涂片、脾臟觸診以及患者的癥狀等最普通、最表面的指標(biāo)。完全血液學(xué)反應(yīng)就是血常規(guī)、外周血涂片正常、沒有慢粒相關(guān)的脾大等臨床癥狀。2）其次是染色體檢測(cè)，即細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，是根據(jù)費(fèi)城染色體的比例來定；分為完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（費(fèi)城染色體的比例為0，也就是染色體轉(zhuǎn)陰）；部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（費(fèi)城染色體的比例為1-35%）；次要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（費(fèi)城染色體的比例為36-65%）；微小細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（費(fèi)城染色體的比例為66-95%）；細(xì)胞遺傳學(xué)無反應(yīng)（費(fèi)城染色體的比例為96%以上）。3）層次最深的為定量PCR基因檢測(cè)，即分子學(xué)反應(yīng)（英文縮寫為：MR），是一個(gè)數(shù)量級(jí)概念，用數(shù)字表示。，比如MR3.0（也稱為主要分子學(xué)反應(yīng)：MMR），就是白血病細(xì)胞下降了3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，殘留數(shù)量是千分之一；MR4.5，就是白血病細(xì)胞下降了4.5個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，殘留數(shù)量是0.0032%；MR5，就是白血病細(xì)胞下降了5個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，殘留數(shù)量是0.001%。分子學(xué)無法檢測(cè)（UMRD）：這個(gè)概念要著重說一下，UMRD在以前也稱為完全分子學(xué)反應(yīng)（CMR），就是分子學(xué)檢測(cè)陰性（也就是基因檢測(cè)轉(zhuǎn)陰），；但這個(gè)陰性，第一，并不是真正的陰性，白血病細(xì)胞已經(jīng)被完全清除，沒有了，而是白血病細(xì)胞少到分子學(xué)檢測(cè)查不到了；第二，這個(gè)陰性代表白血病細(xì)胞少到什么程度是完全依賴于實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)靈敏度的，換句話說就是如果某個(gè)實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)靈敏度只能達(dá)到MR3（MMR）的水平，那么陰性就只能說白血病細(xì)胞的殘留數(shù)量在千分之一以下；如果能達(dá)到MR4.5，那么陰性就代表白血病細(xì)胞的殘留數(shù)量在0.0032%以下。目前國(guó)內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室絕大部分的靈敏度都在MMR的水平，只有少數(shù)實(shí)驗(yàn)室可以做到MR4.5。所以說血液學(xué)反應(yīng)是最淺的療效，其次是細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，最深的療效是分子學(xué)反應(yīng)?？偨Y(jié)起來見下表：慢性粒細(xì)胞白血?。云冢z測(cè)方法及治療反應(yīng)的定義檢測(cè)方法治療反應(yīng)定義外周血等檢測(cè)血液學(xué)反應(yīng)完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）血小板（PLT）＜450×109/L白細(xì)胞（WBC）＜10×109/L外周血中無髓性不成熟細(xì)胞，嗜堿粒細(xì)胞＜0.05無疾病的癥狀、體征可觸及的脾腫大消失染色體檢測(cè)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CyR）完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）費(fèi)城染色體陽性（Ph+）細(xì)胞比例：0部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（PCyR）費(fèi)城染色體陽性（Ph+）細(xì)胞比例：1%-35%次要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（mCyR）費(fèi)城染色體陽性（Ph+）細(xì)胞比例：30%-65%微小細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（miniCyR）費(fèi)城染色體陽性（Ph+）細(xì)胞比例：66%-95%無細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)費(fèi)城染色體陽性（Ph+）細(xì)胞比例：＞95%融合基因檢測(cè)分子學(xué)反應(yīng)主要分子學(xué)反應(yīng)（MR3或MMR）BCR/ABL1IS≤0.1%分子學(xué)反應(yīng)MR4BCR/ABL1IS≤0.01%分子學(xué)反應(yīng)MR4.5BCR/ABL1IS≤0.0032%分子學(xué)反應(yīng)MR5BCR/ABL1IS≤0.001%分子學(xué)無法檢測(cè)（UMRD）無法檢測(cè)到BCR/ABL1轉(zhuǎn)錄本為方便患者理解，這里再簡(jiǎn)要解釋一下這三個(gè)層次的靈敏度差別在哪里？達(dá)到完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）時(shí)，體內(nèi)的白血病細(xì)胞大約被殺掉了90%，剩余10%；達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）時(shí)大約殺掉了99%的白血病細(xì)胞，還剩1%；而達(dá)到主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）時(shí)大約殺掉了99.9%的白血病細(xì)胞，還剩0.1%；MR4.5是還剩0.0032%的白血病細(xì)胞。見下圖：本文系黎緯明醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2016年09月30日
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黎緯明主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 慢性粒細(xì)胞白血病經(jīng)典問答之七-----慢粒療效評(píng)估的意義與作用問19：慢粒療效評(píng)估的作用何在？意義大嗎？經(jīng)常有患者問：為什么吃藥到一定時(shí)間，醫(yī)生就會(huì)要求我做一些檢查，進(jìn)行療效評(píng)估？比如骨髓穿刺、染色體和BCR/ABL基因定量甚至基因突變等，不僅花費(fèi)有點(diǎn)大，像骨髓穿刺，更是有創(chuàng)傷的檢查，有時(shí)做完之后我甚至?xí)酆脦滋?，為什么要我做這些檢查？做這些檢查重要嗎？我服藥后一直感覺很好，血常規(guī)檢查也很正常，我為什么不能就這樣一直服藥不檢查呢？做這些檢查的意義非常重大！因?yàn)橹挥型ㄟ^檢查，才能夠評(píng)估、監(jiān)測(cè)療效！所謂療效，就是評(píng)估特定的時(shí)間點(diǎn)對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病的控制程度，有如行人趕車，慢不得。那么，慢?；颊呓邮芨鞣N措施（特別是服用TKI藥物）治療后，為什么要在特定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)檢查，評(píng)估療效呢？這是一個(gè)對(duì)醫(yī)生與患者都同樣意義重大的問題。之所以這樣說，是因?yàn)橹挥型ㄟ^療效評(píng)估，醫(yī)生才能夠掌握治療進(jìn)展，也就是對(duì)白血病的控制程度，進(jìn)而決定是繼續(xù)或者調(diào)整原有的治療方案；患者了解療效，才能夠更好地與醫(yī)生配合，共同努力之下才有可能給患者帶來福音。慢粒的療效判斷需要在某些特定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行，比如治療滿3、6、12個(gè)月時(shí)，進(jìn)行相關(guān)檢查后，按是否取得了規(guī)定深度的對(duì)白血病的控制，將療效分為三個(gè)層次，分別為最佳反應(yīng)、警告與治療失敗。具體到每個(gè)患者，評(píng)估療效的重要意義在于：如果a、在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的療效是好的，也就是屬于最佳反應(yīng)。說明目前使用的藥物對(duì)該患者非常有效，那就應(yīng)該繼續(xù)目前的治療不變，同時(shí)也預(yù)示著患者今后很可能會(huì)不斷取得更好的效果，也意味著長(zhǎng)期存活的幾率將很大，甚至有可能停藥；b、如果療效欠佳（警告），那么首先要分析療效欠佳的原因（比如是否曾經(jīng)因?yàn)楦弊饔脺p量服藥甚至停藥？是否同時(shí)合用了影響TKI療效的藥物等等），同時(shí)也要更嚴(yán)密地監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)。隨著時(shí)間的推移，這部分患者也可能逐漸取得好的療效，評(píng)為最佳反應(yīng)；但也不排除療效可能會(huì)變差，評(píng)為治療失敗。療效欠佳（警告）的患者一方面需要醫(yī)生特別的關(guān)注，思索患者療效欠佳的原因，督促患者規(guī)范足量用藥的同時(shí)進(jìn)行更嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)；另一方面患者也不要輕易放棄治療，應(yīng)積極配合醫(yī)生進(jìn)行相關(guān)的分析和監(jiān)測(cè)，爭(zhēng)取取得好療效。c、治療失敗的患者，應(yīng)該果斷更換更好的治療方案，比如從一代藥物換為二代藥物，或者加量服藥，很多病人仍會(huì)獲得好的療效；但如果不及時(shí)更換治療方案甚至輕易放棄治療，暫時(shí)這部分患者表面上不會(huì)出現(xiàn)什么癥狀（比如自我感覺良好，血常規(guī)無不正常 ），但會(huì)有較高的疾病進(jìn)展（也就是進(jìn)入晚期）的風(fēng)險(xiǎn)。前面的問答中也曾有過介紹，慢?；颊咭坏┻M(jìn)入晚期，也就是加速、急變期，任何治療的效果都很差。因此，病友們一定要本著對(duì)自己負(fù)責(zé)的態(tài)度，在特定的時(shí)間點(diǎn)，按照醫(yī)囑進(jìn)行相關(guān)的檢查，對(duì)自己的療效做到心中有數(shù)。相信只要服藥正規(guī)，監(jiān)測(cè)及時(shí)，就會(huì)有好的療效。關(guān)于評(píng)估療效的具體方法，將在下文中闡述，敬請(qǐng)期待。本文系黎緯明醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2016年09月22日11219
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黎緯明主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 黎緯明 鄒萍引言慢性髓性白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）是一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病。常表現(xiàn)為持續(xù)性進(jìn)行性外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，脾臟明顯腫大，甚至巨脾。該病全球發(fā)病率約為1.6-2.0/10萬，我國(guó)發(fā)病率約為0.39-0.55/10萬，與西方國(guó)家相比，我國(guó)患者的中位發(fā)病年齡明顯較為年輕（45-50歲VS 67歲）。鑒于目前我國(guó)的醫(yī)療資源分布不均衡，經(jīng)濟(jì)實(shí)力區(qū)域間差別較大。歐美的診治指南并不完全適合我國(guó)患者的臨床實(shí)踐。因此我國(guó)2010年發(fā)布了CML治療指南[1]，2011年進(jìn)行了修訂[2]，2013年進(jìn)行了第二次更新[3]。新版《指南》依據(jù)近年來國(guó)際上最新臨床研究的結(jié)果，參照了慢性髓性白血病的NCCN 2013版[4]、ESMO 2012版[5]、ELN 2009版指南[6]，同時(shí)充分考慮我國(guó)患者的實(shí)際特點(diǎn)及醫(yī)療市場(chǎng)現(xiàn)狀進(jìn)行修訂，是更符合中國(guó)國(guó)情的最新指南。筆者從臨床醫(yī)生最常遇到的幾個(gè)主要問題對(duì)指南中治療部分進(jìn)行解讀：伊馬替尼仍是目前最適合中國(guó)國(guó)情的一線首選CML的治療歷經(jīng)19世紀(jì)的砷劑、20世紀(jì)初的脾區(qū)照射、20世紀(jì)50年代的白消安和60年代的羥基脲，直至80年代的干擾素，至10年前，異基因造血干細(xì)胞移植成為最佳治愈手段。近10年來，多項(xiàng)大宗的臨床試驗(yàn)證實(shí)伊馬替尼一線治療可取得接近90%的10年存活率，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非TKI的所有其他藥物的療效，也明顯高于異基因造血干細(xì)胞移植，因此目前伊馬替尼已取代造血干細(xì)胞移植（HSCT）成為一線治療的首選，在2013版指南中是唯一的首選藥物。其他治療選擇，如二代TKI、HSCT、IFN等，如何定位，可參考以下3點(diǎn)：1、二代TKI是否可以作為一線首選之一？有關(guān)二代TKI的DASISION 和ENESTnd 研究已證實(shí)，與伊馬替尼相比，二代TKI達(dá)沙替尼和尼洛替尼一線治療CML 均可獲得更高比例、更快、更深層次的治療反應(yīng)，因此在慢性髓性白血病的NCCN 2014版、ESMO 2012版、ELN 2013版[7]等各大指南中，已將兩個(gè)二代TKI與伊馬替尼并列作為一線首選。但我國(guó)的指南仍僅將伊馬替尼作為唯一的選擇，筆者認(rèn)為中國(guó)指南的推薦更適合國(guó)情，理由如下：(1) 以IRIS試驗(yàn)為代表的多項(xiàng)大宗臨床研究證實(shí)了伊馬替尼長(zhǎng)期可靠的療效及安全性：作為初發(fā)CML-CP 的首選治療獲得了約90% 的長(zhǎng)期生存率，僅少數(shù)患者發(fā)生疾病進(jìn)展；二代 TKIs 應(yīng)用時(shí)間相對(duì)較短，雖可取得短期更快、更深層次的治療反應(yīng)，但其長(zhǎng)期療效特別是總體生存率依據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)并無顯著提高。(2)目前限制各種TKI廣泛應(yīng)用的主要原因仍是其高昂的費(fèi)用，在我國(guó)尤為突出。由于需要終身用藥，給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。伊馬替尼在多個(gè)省市已進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷目錄，對(duì)尚未進(jìn)入醫(yī)保目錄的二代 TKIs有絕對(duì)的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。(3)目前國(guó)內(nèi)尚無第三代 TKIs 如bosutinib、ponatinib 等藥物，若以二代 TKIs 作為一線首選，一旦治療必需調(diào)整如治療失敗，除 allo-HSCT 外，現(xiàn)有的挽救治療手段有限。故筆者認(rèn)為對(duì)于我國(guó)大多數(shù)的初治 CML-CP 患者首先伊馬替尼治療，少數(shù)治療失敗者以二代 TKIs 作為挽救手段，而對(duì)于初診時(shí)為Sokal 高危、伴有Ph+克隆演變有強(qiáng)烈意愿患者，也可以二代 TKIs 作為首選。而伊馬替尼治療中，關(guān)鍵的問題是應(yīng)當(dāng)按照指南推薦進(jìn)行嚴(yán)格的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)監(jiān)測(cè)，盡早識(shí)別出療效不佳或治療失敗的患者，并及時(shí)改換二代 TKIs甚至進(jìn)行HSCT，才能使患者最終獲得良好的治療效果。2、異基因造血干細(xì)胞移植在TKI時(shí)代的一線治療地位如何？Allo-HSCT是唯一可治愈CML的方法，我國(guó)指南中也建議了其適應(yīng)證。目前主要作為伊馬替尼甚至二代TKI治療失敗后的主要治療選擇之一，特別是對(duì)于發(fā)生T315I突變的患者，在國(guó)外已有ponatinib可應(yīng)用，國(guó)內(nèi)尚無該藥，故Allo-HSCT仍是克服該突變的唯一選擇。但針對(duì)我國(guó)患者，HSCT何時(shí)可以作為一線治療進(jìn)行選擇？歐美指南中對(duì)于CML-CP患者均不考慮HSCT，僅對(duì)于高?；騊h+克隆演變的患者進(jìn)行HLA配型以便在TKI治療失敗時(shí)盡早移植。鑒于我國(guó)CML發(fā)病中位年齡相對(duì)較低，終身服用TKI經(jīng)濟(jì)和心理壓力較大，因而對(duì)治愈疾病的要求更高。Allo-HSCT特別是親緣全相合移植安全性較好，該治療已納入醫(yī)保范疇，缺點(diǎn)是移植相關(guān)死亡和其他并發(fā)癥的威脅，以及部分患者移植后的生活質(zhì)量的改善程度不盡人意。英國(guó)國(guó)家臨床優(yōu)化研究所（the National Institute of Clinical Excellence，NICE）進(jìn)行了對(duì)比HSCT與IM的費(fèi)用-效果比的分析，結(jié)論是治療兩年時(shí)間，IM是費(fèi)用更低、效果更好的選擇。但隨著時(shí)間推移，HSCT的費(fèi)用將不斷降低，而IM的費(fèi)用卻是維持不變的，所以進(jìn)一步的結(jié)論仍需更長(zhǎng)時(shí)間的觀察確定。因此我國(guó)指南中，HSCT的適應(yīng)證除了在CML-AP、BP中應(yīng)用，在CP患者中作為二線或三線選擇外，對(duì)于初治的兒童或年輕CML、Sokal評(píng)分高危而EBMT移植積分≤2，且有HLA相合供者，可一線選擇Allo-HSCT。3、干擾素為代表的非TKI藥物是否可以作為一線首選？鑒于IFN聯(lián)合小劑量阿糖胞苷對(duì)部分CML患者有一定的遺傳學(xué)療效，且其使用價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于TKI，故對(duì)于我國(guó)經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的患者，限于經(jīng)濟(jì)原因而未能一線應(yīng)用伊馬替尼治療，且不具備HSCT條件或TKI耐藥、不耐受的患者可以選用該方案。分子生物學(xué)反應(yīng)的監(jiān)測(cè)已成為重要的療效監(jiān)測(cè)手段RQ-PCR分子生物學(xué)檢測(cè)既往主要用于微小殘留病的檢測(cè)，患者應(yīng)用TKI達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）后或治療12個(gè)月后開始作此檢測(cè)。2011年版中國(guó)CML指南即加強(qiáng)了RQ-PCR對(duì)分子學(xué)反應(yīng)的監(jiān)測(cè)頻率，從治療前開始，每3個(gè)月檢測(cè)1次，直至獲得穩(wěn)定的主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR），隨后每6個(gè)月檢測(cè)1次；并且如果發(fā)現(xiàn)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本升高，則每1~3個(gè)月檢測(cè)1次，2013版指南基本沿用了該監(jiān)測(cè)方案。近年來的研究證實(shí)在CML患者接受伊馬替尼治療早期獲得深度的分子生物學(xué)反應(yīng)被認(rèn)為與良好的預(yù)后相關(guān)。一項(xiàng)德國(guó) CML 的研究［8］發(fā)現(xiàn)，初發(fā) CML-CP 患者在伊馬替尼治療3個(gè)月時(shí)，BCＲ-ABL 轉(zhuǎn)錄水平持續(xù)＞10%的患者預(yù)后較差( 28% 患者，5年OS率為87%)，與＞1%～10% BCＲ-ABL組( 41%患者，5年OS率為94%; P =0. 012) 和≤1% BCＲ-ABL組( 31%患者，5年OS率為94%; P=0. 004) 相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療6個(gè)月時(shí)，＞1% BCＲ-ABL組的患者( 37%患者，5年OS率為89% ) 與≤1% BCＲ-ABL組 ( 63%患者，5年OS率為97% ) 相比，生存率顯著降低( P＜0.001)。Hammersmith 的研究［9］發(fā)現(xiàn)，初發(fā) CML-CP 患者無論接受一代或二代TKIs( 伊馬替尼、達(dá)沙替尼或尼洛替尼) 治療，3個(gè)月時(shí) BCＲ-ABL 轉(zhuǎn)錄本＞9. 84% 是最為敏感而獨(dú)立的預(yù)后不良因素，預(yù)示著顯著降低的 CCＲ、CMＲ、PFS 和 OS 的可能。6個(gè)月時(shí)BCＲ-ABL ＞1. 67%，12 個(gè)月時(shí)BCＲ-ABL＞0. 53% 也證實(shí)與較低的OS率相關(guān)。由于早期分子生物學(xué)反應(yīng)與預(yù)后的相關(guān)性得到越來越多研究的證實(shí)，因此近年來對(duì) CML-CP 患者 TKIs 治療的預(yù)后判斷出現(xiàn)越來越早的趨勢(shì)，從 12 或 18 個(gè)月提早為 3 或 6 個(gè)月，并且從早期主要依賴細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)趨向于采用更多的參數(shù): 從細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)聯(lián)合分子學(xué)反應(yīng)。有助于指導(dǎo)我們?cè)缙谧R(shí)別療效不佳的患者，進(jìn)而為其提供個(gè)體化的治療干預(yù)：轉(zhuǎn)換二代 TKIs（國(guó)外還有三代TKIs）、allo-HSCT 或參加臨床試驗(yàn)。療效次佳更接近于治療失敗如何結(jié)合細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)反應(yīng)評(píng)估患者應(yīng)用了TKIs后的療效進(jìn)而指導(dǎo)用藥是治療中的重要的問題。中國(guó)2013版CML指南將療效分為最佳反應(yīng)、次佳反應(yīng)和失敗。獲得最佳治療反應(yīng)者繼續(xù)應(yīng)用伊馬替尼，治療失敗者停用伊馬替尼，改為二代TKI、HSCT或臨床試驗(yàn)，而對(duì)于次佳治療反應(yīng)者，可繼續(xù)伊馬替尼治療，也可更換二代TKI，因此，次佳治療反應(yīng)是指南中的灰色地帶。近年來多項(xiàng)研究證實(shí)，與最佳反應(yīng)相比，次佳反應(yīng)更接近于治療失敗，次佳反應(yīng)患者的無事件生存(EFS)率和無失敗生存（FFS）率顯著降低。比如中國(guó)2013版指南，18個(gè)月時(shí)僅獲得 CCyR、但未獲得 MMR 屬于次佳反應(yīng)。Hughes 等[10]發(fā)現(xiàn)，18個(gè)月時(shí)獲得 MMR 患者的 EFS 率顯著更高，達(dá)到 95%，而僅獲得 CCyR 患者的 EFS 為 86%。18 個(gè)月時(shí)獲得 MMR 患者的 7 年 PFS 為 99%，未獲得MMR 患者的 PFS 為 90%。此外，與最佳反應(yīng)相比，次佳反應(yīng)患者喪失治療反應(yīng)的幾率也更高。比如獲得 MMR 患者喪失 CCyR 的概率僅為 3%，而僅獲得 CCyR 的患者喪失反應(yīng)的概率則高達(dá) 26%。Marin 等的研究[11]結(jié)果類似。目前2013版指南中對(duì)于次佳反應(yīng)患者的推薦是更換二代TKI或繼續(xù)應(yīng)用伊馬替尼。雖然有上述研究支持，且根據(jù)“ENESTnd 延伸試驗(yàn)”[12] 和“ENESTcmr 研究”[13]等研究表明，伊馬替尼一線治療獲得次佳反應(yīng)的患者換用尼洛替尼治療可以獲得更深層次的疾病緩解，但因二代TKI價(jià)格更為昂貴且出現(xiàn)耐藥后國(guó)內(nèi)進(jìn)一步治療的選擇較少，筆者認(rèn)為，該部分患者是繼續(xù)使用伊馬替尼還是換用二代藥物仍需結(jié)合患者疾病的狀況（如突變、是否為高危組等）、患者的合并癥、經(jīng)濟(jì)狀況甚至?？漆t(yī)生和醫(yī)院對(duì)二代TKI的用藥經(jīng)驗(yàn)等因素綜合考慮決定。關(guān)于TKI停藥問題由于TKI價(jià)格昂貴，因此除了療效之外，是否可以停藥是患者最關(guān)心的問題之一。目前一般認(rèn)為TKI無法治愈CML。自伊馬替尼上市以來，無法治愈CML、需要終身用藥成為其主要的缺點(diǎn)之一。停藥試驗(yàn)以STIM研究[14]為代表，該研究2007年7月-2009年12月，入組100位CML患者(男性48,女性52)，既往接受IFN治療51例。所有患者中位隨訪51個(gè)月，其中有38名患者中位停藥54個(gè)月（24-71個(gè)月）后仍然無病存活，未再服用任何藥物。61例發(fā)生分子學(xué)復(fù)發(fā)（58例發(fā)生在停藥7個(gè)月內(nèi)，另外3例分別在停藥后19，20和22個(gè)月)，但再治療后94%患者重新獲得CMR。因此作者認(rèn)為部分患者可實(shí)現(xiàn)停藥而節(jié)約大筆的治療費(fèi)用。此后多項(xiàng)研究得到類似的結(jié)果。但患者維持CMR并不等于治愈，因?yàn)閼?yīng)用更靈敏的方法（如高靈敏度的DNA PCR）仍可在這部分患者體內(nèi)檢測(cè)到白血病干細(xì)胞（LSC），而維持CMR的機(jī)制也可能是患者體內(nèi)的LSC增殖能力有限，或被患者體內(nèi)的免疫或微環(huán)境調(diào)節(jié)機(jī)制所抑制。因此維持CMR僅是一種臨床或功能性治愈。故目前中國(guó)2013版指南中無TKI停藥的建議，而國(guó)外指南中也不支持患者停藥，除非臨床試驗(yàn)。TIK治療CML時(shí)代、監(jiān)測(cè)、療效評(píng)價(jià)、轉(zhuǎn)換治療的適應(yīng)證都會(huì)不斷的更新。所以需要臨床醫(yī)師與時(shí)俱進(jìn)的學(xué)習(xí)和領(lǐng)會(huì)指南的診治原則。2014年10月15日7445
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陳蘇寧主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 血液科 慢性粒細(xì)胞白血病是怎樣發(fā)生的？慢性粒細(xì)胞白血病，簡(jiǎn)稱慢粒，是由骨髓里一個(gè)干細(xì)胞的DNA發(fā)生變異引起的，這種變異使患者攜帶了正常人體沒有的基因--BCR-ABL融合基因，而這種基因會(huì)引起大量異常血細(xì)胞的惡性增生，最終導(dǎo)致慢性粒細(xì)胞白血病的發(fā)生。慢性粒細(xì)胞白血病的高危人群有哪些？目前普遍認(rèn)為，慢性粒細(xì)胞白血病是環(huán)境因素與細(xì)胞的遺傳物質(zhì)相互作用引起的，其高危人群包括：經(jīng)常接觸電離輻射的人群經(jīng)常接觸油漆、染發(fā)劑等化學(xué)物質(zhì)的人群服用細(xì)胞毒性藥物患者病毒感染患者家族中有這類疾病的患者慢性粒細(xì)胞白血病有哪些臨床表現(xiàn)？慢性粒細(xì)胞白血病在早期多無明顯癥狀，常因健康檢查或因其他疾病就醫(yī)時(shí)被發(fā)現(xiàn)。但也可出現(xiàn)一些非特異的臨床表現(xiàn)，如：疲勞，體重減輕，貧血，夜間出汗，發(fā)熱，肝脾腫大等。慢性粒細(xì)胞白血病的治療目標(biāo)是什么？盡可能的降低患者體內(nèi)變異基因的數(shù)量，預(yù)防疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)患者壽命，提高生活質(zhì)量，治愈疾病。疾病殘留會(huì)有什么樣的危害？從慢性粒細(xì)胞白血病的定義我們可以看出，慢性粒細(xì)胞白血病是由很小的病變引起的，即使有微小的疾病殘留也能給患者帶來嚴(yán)重的后果。微小的疾病殘留若不加重視，就像千里之堤潰于蟻穴一樣，最終導(dǎo)致CML的復(fù)發(fā)或進(jìn)一步惡化，增加治療難度，嚴(yán)重威脅患者生命。 那么，臨床上通常采用什么方法來檢測(cè)疾病殘留呢？ 細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)和PCR檢測(cè)均是臨床上常用的疾病殘留檢測(cè)方法，其中細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)需進(jìn)行骨髓穿刺采集樣本，而PCR檢測(cè)只需抽取外周血就可以進(jìn)行檢測(cè)。PCR檢測(cè)是一種分子生物學(xué)技術(shù)，能將特定的DNA片段進(jìn)行擴(kuò)增，如圖所示，一條DNA鏈經(jīng)過一個(gè)PCR循環(huán)變成兩條，之后進(jìn)行2n擴(kuò)增，直到達(dá)到可檢測(cè)水平，可見，只要有目標(biāo)基因的存在就可以經(jīng)PCR檢測(cè)到。 為什么PCR檢測(cè)能發(fā)現(xiàn)微小疾病殘留？運(yùn)用PCR技術(shù)對(duì)微量的BCR-ABL融合基因不斷地?cái)U(kuò)增，使其數(shù)量被擴(kuò)大上百萬倍，這樣就很容易檢測(cè)到它的存在。我們可以把PCR檢測(cè)比作一個(gè)喇叭，能把很小的聲音放大，這樣我們就很容易聽到。以往的檢測(cè)技術(shù)只能看到比較大的物質(zhì)，容易漏掉微小疾病殘留，而 PCR技術(shù)就像一個(gè)超級(jí)顯微鏡，能夠看得更清楚。而PCR檢測(cè)操作簡(jiǎn)單，只需抽取外周血，不需要進(jìn)行骨髓穿刺。由于PCR檢測(cè)操作簡(jiǎn)單、靈敏度高，檢測(cè)結(jié)果易標(biāo)準(zhǔn)化，國(guó)際上已將定期進(jìn)行PCR檢測(cè)作為CML治療的標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)手段，有助于早期監(jiān)測(cè)疾病緩解或進(jìn)展。如何規(guī)范地做PCR監(jiān)測(cè)？治療開始之前檢測(cè)一次；之后每3個(gè)月檢測(cè)一次；根據(jù)每次檢測(cè)結(jié)果調(diào)整治療方案，使疾病殘留控制在0.1%之下；此后應(yīng)每6個(gè)月檢測(cè)一次。為了更輕松簡(jiǎn)便的監(jiān)測(cè)慢粒治療效果，應(yīng)選擇定期PCR監(jiān)測(cè)！2014年02月28日8060
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