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鄭會(huì)蓉主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 心理精神科 強(qiáng)迫障礙是一組以強(qiáng)迫癥狀(主要包括強(qiáng)迫觀念和強(qiáng)迫行為)為主要表現(xiàn)的難治性精神心理疾病，世界衛(wèi)生組織將其列為全球十大致殘性疾病之一。研究表明40%~60%的強(qiáng)迫癥患者對首選的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)治療無效，同時(shí)因強(qiáng)迫癥通常需要高劑量的SSRI治療，很多患者難以耐受高劑量的不良反應(yīng)。治療有效率低、起效時(shí)間慢、難以耐受目標(biāo)劑量的不良反應(yīng)，這些限制了SSRI類在強(qiáng)迫癥的應(yīng)用，迫切需要發(fā)展新的治療方法。近年國際上的研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸調(diào)節(jié)劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)對強(qiáng)迫癥治療的有利證據(jù)，研究均報(bào)告NAC具有良好的耐受性和最小的不良反應(yīng)。總體來看，NAC極小的副作用和成本不高使它成為某些難治性患者的優(yōu)化方案。廣東省人民醫(yī)院鄭會(huì)蓉副主任醫(yī)師課題組正在開展NAC對強(qiáng)迫癥患者的增效治療項(xiàng)目，為治療效果不佳及不能耐受長時(shí)程和高劑量SSRI藥物的強(qiáng)迫癥患者提供治療新策略，參加項(xiàng)目的患者病情可能得到改善，項(xiàng)目組將給予患者診療費(fèi)用減免，現(xiàn)公開招募患者。招募條件1、年齡12~60歲，男女不限；2、專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)診斷強(qiáng)迫癥或強(qiáng)迫相關(guān)障礙；3、藥物治療效果不佳或難以耐受藥物副反應(yīng)；4、無神經(jīng)系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重的軀體疾病；5、自愿參加并簽署知情同意書；減免政策1、免費(fèi)進(jìn)行研究相關(guān)的心理評估；2、免費(fèi)N-乙酰半胱氨酸(NAC)藥物治療；3、減免一次磁共振檢測費(fèi)用；4、研究期間可以得到?？漆t(yī)生的治療指導(dǎo)；5、提供一年的治療隨訪；報(bào)名及咨詢電話羅國偉醫(yī)生、黃詞桂醫(yī)生：17138878916（微信同號）2022年09月25日
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石華孟主任醫(yī)師 上海國際醫(yī)學(xué)中心 精神科 2019年強(qiáng)迫癥藥物治療流程更新：哈佛南岸計(jì)劃之精神藥理學(xué)規(guī)范（PAPHSS）| 指南共識強(qiáng)迫癥（OCD）是一種常見的慢性精神障礙，嚴(yán)重?fù)p害患者的社會(huì)功能及生活質(zhì)量，全球終生患病率為1.6%，男女無顯著差異。強(qiáng)迫癥的求治行為常存在延遲，對轉(zhuǎn)歸造成不利影響，而有效的藥物治療可以改善患者的生活質(zhì)量。強(qiáng)迫癥的常用治療手段包括認(rèn)知行為治療（可作為一線治療，尤其是存在突出強(qiáng)迫行為者）、藥物治療及兩者聯(lián)用。選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）為強(qiáng)迫癥的一線治療藥物，但僅有40%-60%的患者治療有效，進(jìn)而可能需要增效治療手段。在這一背景下，基于循證學(xué)證據(jù)制定強(qiáng)迫癥藥物治療流程，對臨床具有重要的指導(dǎo)意義。背景介紹2012年，哈佛南岸計(jì)劃之精神藥理學(xué)規(guī)范（PAPHSS）首次發(fā)布強(qiáng)迫癥藥物治療流程。鑒于近年來新的循證學(xué)證據(jù)不斷出現(xiàn)，PAPHSS工作組再次檢索相關(guān)文獻(xiàn)，聚焦于2012年后發(fā)表的可能支持或改變原治療推薦的新研究及新綜述，并最終形成2019版強(qiáng)迫癥藥物治療流程，全文發(fā)表于11月Psychiatry Research。與PAPHSS近期更新的雙相抑郁藥物治療流程類似，新版強(qiáng)迫癥藥物治療流程同樣以治療節(jié)點(diǎn)（Node）為基礎(chǔ)，共包括7個(gè)節(jié)點(diǎn)，主要推薦如下：▲ SSRI（氟西汀、氟伏沙明、舍曲林）為強(qiáng)迫癥的一線治療藥物。應(yīng)首先使用通常意義上的抗抑郁劑量，此后如有需要再使用高劑量。▲ 血藥濃度檢測有助于評估治療不依從及快代謝現(xiàn)象，并進(jìn)行相應(yīng)的處理?！?如果試用第二種一線SSRI（或氯米帕明）療效仍不足，可考慮聯(lián)用第二代抗精神病藥（SGA）、某些新穎的增效藥物（如美金剛）或經(jīng)顱磁刺激增效治療（TMS）?！?對于難治性患者，治療手段包括腦深部電刺激（DBS）及內(nèi)囊毀損術(shù)。治療流程圖（點(diǎn)擊圖片可放大）治療節(jié)點(diǎn)節(jié)點(diǎn)1：確診強(qiáng)迫癥自DSM-IV問世以來，強(qiáng)迫癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化微乎其微，而絕大部分針對強(qiáng)迫癥藥物治療的研究都在DSM-IV時(shí)代（1994-2013年）開展。因此可以推測，這些研究的發(fā)現(xiàn)也可應(yīng)用于滿足DSM-5診斷標(biāo)準(zhǔn)的強(qiáng)迫癥患者。確診強(qiáng)迫癥后，還需考慮共病及其他一些重要情況，詳見下文（節(jié)點(diǎn)7之后）。節(jié)點(diǎn)2：開始SSRI（氟西汀、氟伏沙明、舍曲林）治療確診強(qiáng)迫癥后，下一步即應(yīng)開始SSRI治療，包括氟西汀、氟伏沙明或舍曲林，治療8-12周。這三種藥物均已獲得美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)治療強(qiáng)迫癥，被視為一線藥物。具體而言：▲ 氟西?。?0、40、60mg/d在12-13周終點(diǎn)時(shí)均有效，但高劑量療效更優(yōu)。下文將詳細(xì)討論這一問題?！?氟伏沙明：100-300mg/d有效。氟伏沙明是美國首個(gè)獲批治療強(qiáng)迫癥的SSRI，因而常被認(rèn)為在治療強(qiáng)迫癥方面優(yōu)于其他SSRI，但事實(shí)上并無療效更優(yōu)的證據(jù)。該藥可抑制CYP1A2、2C9、C219及3A4，藥物相互作用需重視。▲ 舍曲林：50、100、200mg針對強(qiáng)迫癥狀同等有效。一項(xiàng)為期80周的長期研究的雙盲期內(nèi)，舍曲林相比于安慰劑可有效預(yù)防因復(fù)發(fā)/療效不足停藥（9% vs. 24%）及癥狀急性惡化（12% vs. 35%）?！?帕羅西汀：同樣獲得FDA批準(zhǔn)用于治療強(qiáng)迫癥，但并不推薦作為一線藥物，原因在于副作用較多，包括體重增加、鎮(zhèn)靜及便秘。藥物相互作用、停藥癥狀及妊娠安全性也需留意。▲ 西酞普蘭及艾司西酞普蘭：未獲得FDA批準(zhǔn)治療強(qiáng)迫癥，但其實(shí)有效。兩種藥物均存在QTc間期延長的顧慮，建議避免用于治療強(qiáng)迫癥，因?yàn)榛颊叱Ｐ枰褂幂^高劑量。簡言之，舍曲林、氟西汀及氟伏沙明可作為治療強(qiáng)迫癥的一線SSRI。然而，此類藥物也有很多副作用，最令人困擾的可能是性功能障礙，且這一副作用常不能隨時(shí)間推移而改善。有必要評估強(qiáng)迫癥狀的改善是藥物帶來的，還是與其他原因相關(guān)：證據(jù)顯示，安慰劑治療強(qiáng)迫癥的有效率可達(dá)46%。一些證據(jù)顯示，針對強(qiáng)迫癥患者，使用較治療抑郁時(shí)更高的劑量（以及治療更長時(shí)間）有望得到更好的療效。然而早在二十多年前，強(qiáng)迫癥專家共識工作組已推薦首先使用適中的劑量，并且只在評估后增加劑量。這一建議目前看來仍是合理的。Tollefson等開展的研究中，氟西汀20、40、60mg/d在治療最初的3周內(nèi)與安慰劑療效幾乎旗鼓相當(dāng)；第5周，所有劑量的療效均開始優(yōu)于安慰劑；大約第7周時(shí)，60mg的療效開始略優(yōu)于40mg。因此可以建議，為避免不必要的加量及相關(guān)不良反應(yīng)，若療效不足，醫(yī)生應(yīng)等待至少7周后再在中等劑量的基礎(chǔ)上加量。使用中等劑量的SSRI治療后，患者可能出現(xiàn)三種轉(zhuǎn)歸：療效理想，僅部分有效，無效：▲ 如果療效理想，則維持治療至少1-2年，隨后可考慮減停藥物，以評估病情改善是否來自安慰劑效應(yīng)。過早停藥可能導(dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的升高?！?如果僅部分有效或無效，下一步可考慮檢測血藥濃度，以評估是否存在治療不依從或快代謝。7%的白種人和3%的其他種族個(gè)體可能是某些SSRI的超快代謝者，此時(shí)基因檢測有指導(dǎo)意義。治療強(qiáng)迫癥時(shí)，SSRI尚無血藥窗，但實(shí)驗(yàn)室可提供與具體劑量相對應(yīng)的常見血藥濃度范圍，供臨床參考。確定患者對治療依從后，下一步可考慮加量（若可耐受）至FDA推薦治療強(qiáng)迫癥的最高劑量，如氟西汀80mg/d，氟伏沙明300mg/d，舍曲林200mg/d，治療8-12周，并再次檢測血藥濃度。一項(xiàng)meta分析顯示，相比于低劑量，高劑量及中劑量SSRI改善強(qiáng)迫癥狀的療效分別僅提高9%和7%，因此對于加量后療效的期待應(yīng)更現(xiàn)實(shí)，并與潛在風(fēng)險(xiǎn)相權(quán)衡。其他抗抑郁藥？安非他酮、曲唑酮、文拉法辛及度洛西汀均有治療強(qiáng)迫癥的研究證據(jù)，但尚不足以支持其在治療流程中優(yōu)先考慮?！?米氮平：屬于雙重神經(jīng)遞質(zhì)抗抑郁藥，性功能副作用較SSRI及SNRI少，且鎮(zhèn)靜效應(yīng)有助于治療焦慮和失眠。有證據(jù)顯示，盡管不能改善SSRI針對強(qiáng)迫癥狀的最終療效，但該藥似乎可以加快SSRI的起效速度。考慮到SSRI起效之慢，米氮平的這一特點(diǎn)可能很受歡迎，但需要付出體重增加等副作用的代價(jià)。目前尚不能推薦常規(guī)聯(lián)用米氮平治療強(qiáng)迫癥，但臨床中或可向患者解釋利弊及背后的證據(jù)，供患者評估。節(jié)點(diǎn)3：嘗試使用另一種一線SSRI，或氯米帕明若患者使用第一種SSRI療效不足，下一步推薦嘗試另一種一線SSRI（氟西汀、氟伏沙明、舍曲林），或三環(huán)類抗抑郁藥氯米帕明。氯米帕明可有效治療強(qiáng)迫癥，并且是美國第一種獲批治療強(qiáng)迫癥的藥物（氟伏沙明為第一種SSRI）。有meta分析顯示，氯米帕明治療強(qiáng)迫癥的療效略優(yōu)于SSRI，但藥物間的直接比較未發(fā)現(xiàn)顯著差異；此外，早期研究可能納入了一些對氯米帕明反應(yīng)奇佳的患者。為更快起效，氯米帕明還曾靜脈給藥，這一操作主要見于歐洲。鑒于氯米帕明的副作用較SSRI更多，尤其是癲癇發(fā)作、心臟毒性、體重增加、抗膽堿能副作用、特別嚴(yán)重的性功能障礙、過量致死等，故總體傾向于先換用SSRI。然而，第一種SSRI治療失敗后，多少患者使用第二種SSRI治療有效，包括與其他治療策略（如增效治療）相比孰優(yōu)孰劣，目前尚缺乏來自對照研究的證據(jù)；強(qiáng)迫癥專家共識工作組估計(jì)，這一比例為40%。SSRI對神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)的影響或多或少存在差異，如一些抑郁癥患者更換SSRI后可能有效，且聯(lián)用增效藥物（如第二代抗精神病藥）治療強(qiáng)迫癥的副作用可能超過換用另一種SSRI。與第一種SSRI治療時(shí)類似，第二種SSRI的治療轉(zhuǎn)歸包括療效理想、僅部分有效、無效；此時(shí)仍應(yīng)檢測血藥濃度。然而與節(jié)點(diǎn)2不同的是，此時(shí)可考慮超量使用SSRI：證據(jù)顯示，舍曲林200mg/d治療無效的患者有可能從更高劑量的治療中獲益，但這些研究未提供加量前的舍曲林血藥濃度。如果常用劑量耐受性良好，加量似乎是合理的；考慮到節(jié)點(diǎn)4中使用第二代抗精神病藥增效可能造成一系列安全性問題，而獲益卻相對有限，節(jié)點(diǎn)3中患者超量使用SSRI似乎是安全且可能有效的選擇。其他抗抑郁藥？▲ 文拉法辛：證據(jù)顯示，文拉法辛的療效與第二種SSRI相當(dāng)，但該藥副作用更多，如高血壓（尤其是高劑量時(shí)）及消化道不適，過量致死風(fēng)險(xiǎn)也更高。節(jié)點(diǎn)4：聯(lián)用第二代抗精神病藥增效治療如果第二種SSRI治療僅部分有效，此時(shí)可考慮換用第三種SSRI或氯米帕明，或聯(lián)用其他藥物增效。最后一種手段研究最多，并獲得了一些陽性結(jié)果，尤其是第二代抗精神病藥中的阿立哌唑及利培酮。聯(lián)用抗精神病藥后，約三分之一的患者癥狀顯著改善。短期獲益方面，利培酮（0.5mg/d）及阿立哌唑（10mg/d或可能更低）證據(jù)最多。一項(xiàng)納入5項(xiàng)小規(guī)模研究的meta分析中，相比于安慰劑，低劑量利培酮增效組患者的YBOCS總分平均下降3.9分，優(yōu)勢具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，獲得顯著改善的需治數(shù)（NNT）為4.65。針對兩項(xiàng)研究的匯總分析顯示，阿立哌唑增效組與安慰劑的YBOCS減分差為6.3分，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床意義。然而，第二代抗精神病藥增效治療組中，有50%的患者體重指數(shù)增加超過10%，而安慰劑組的這一比例僅為15.2%；前一組受試者的空腹血糖也更高。這些風(fēng)險(xiǎn)需要加以考慮。此外，增效治療的獲益似乎在第4周即進(jìn)入平臺(tái)期；如果使用阿立哌唑或利培酮增效抗強(qiáng)迫，使用時(shí)間不應(yīng)超過4周，且不同時(shí)使用其他干預(yù)手段，以確定其療效。如果4周時(shí)判定有效，則應(yīng)進(jìn)一步討論長期使用抗精神病藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，以及規(guī)律監(jiān)測體重、血糖、血脂的必要性。還有一項(xiàng)單盲研究頭對頭比較了利培酮及阿立哌唑增效抗強(qiáng)迫的效果，結(jié)果顯示利培酮的有效率高于阿立哌唑。研究中，使用高劑量舍曲林、氟西汀或帕羅西汀治療12周后強(qiáng)迫癥狀改善不顯著（YBOCS減分＜35%）的患者使用阿立哌唑（15mg/d）或利培酮（3mg/d）增效治療。8周后，兩組患者的YBOCS總分均顯著改善，利培酮組有效（YBOCS減分≥35%）率更高（72.2% 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50%），但長期不良反應(yīng)也更嚴(yán)重，包括體重增加、鎮(zhèn)靜、錐體外系反應(yīng)，以及高催乳素血癥相關(guān)問題（如停經(jīng)和性功能障礙）。值得注意的是，大部分有關(guān)第二代抗精神病藥增效抗強(qiáng)迫的治療僅為期8-12周，而強(qiáng)迫癥本身呈慢性、復(fù)發(fā)-緩解的模式，這一點(diǎn)需要考慮。例如，一項(xiàng)長期開放標(biāo)簽研究結(jié)果并不支持在SSRI基礎(chǔ)上聯(lián)用第二代抗精神病藥增效抗強(qiáng)迫的有效性。聯(lián)用其他抗精神病藥及氯米帕明？一項(xiàng)研究中，在SSRI的基礎(chǔ)上聯(lián)用喹硫平增效抗強(qiáng)迫，療效事實(shí)上反而不及聯(lián)用安慰劑。其他研究者也未發(fā)現(xiàn)聯(lián)用喹硫平及奧氮平有效的證據(jù)。一些醫(yī)生報(bào)告稱聯(lián)用氯米帕明有效，但證據(jù)并不支持這一印象。一些研究顯示，氟哌啶醇增效抗強(qiáng)迫可能有效，但由于遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等長期副作用而不推薦使用。節(jié)點(diǎn)5：聯(lián)用新穎的增效藥物主要包括美金剛、利魯唑、托吡酯、N-乙酰半胱氨酸、拉莫三嗪、氯胺酮等，其中美金剛似乎尤其有潛力。由于證據(jù)有限，這些藥物在治療流程中的優(yōu)先級位居第二代抗精神病藥之后，但也有上升至節(jié)點(diǎn)4的希望。將這些藥物與抗精神病藥同時(shí)加以介紹可能是合理的——除氯胺酮（可能也包括托吡酯）之外，大部分此類藥物的副作用均較第二代抗精神病藥更少。考慮到這些藥物的證據(jù)尚有限，相關(guān)研究證據(jù)詳見原文（見文末文獻(xiàn)索引），本文略。節(jié)點(diǎn)6：無創(chuàng)物理治療若第二代抗精神病藥及其他增效藥物無效，下一步可考慮經(jīng)顱磁刺激（TMS）。該治療的優(yōu)先級也可提升至節(jié)點(diǎn)5，因?yàn)橄啾扔谶M(jìn)一步增加藥物數(shù)量，一些患者可能更傾向于接受物理治療。近期一項(xiàng)納入了15項(xiàng)隨機(jī)對照研究的meta分析中，研究者比較了TMS與偽刺激增效抗強(qiáng)迫的效果；大部分研究中，TMS的作用位點(diǎn)為背外側(cè)前額葉皮質(zhì)。結(jié)果顯示，活性治療組患者的強(qiáng)迫癥狀改善優(yōu)于偽刺激組，但這一優(yōu)勢的臨床意義存疑（YBOCS減分差僅為2.94分）。另據(jù)媒體報(bào)道，Brainsway旗下「Deep」TMS系統(tǒng)向FDA提交了新的研究數(shù)據(jù)：該研究共納入了100名強(qiáng)迫癥患者，活性治療組患者的有效（YBOCS較基線減分≥30%）率為38%，而偽刺激組僅為11%。2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該系統(tǒng)上市，每次治療持續(xù)25分鐘，每周5次，一個(gè)療程為6周，治療花費(fèi)超過1萬美元。值得注意的是，該研究在每次治療前設(shè)置了一個(gè)很短的環(huán)節(jié)——要求受試者想象自己的強(qiáng)迫思維及行為，相當(dāng)于將認(rèn)知進(jìn)程與磁刺激結(jié)合在了一起。上文提到的meta分析中，15項(xiàng)研究中無一設(shè)置此環(huán)節(jié)，提示其可能與更好的療效有關(guān)。目前尚不清楚這一昂貴的治療手段在本治療流程中是否擁有位置，以及是否需要長期使用以維持療效。若強(qiáng)迫癥患者共病嚴(yán)重的、抗抑郁藥治療無效的抑郁，可考慮電休克治療。節(jié)點(diǎn)7：神經(jīng)外科手術(shù)最后，腦深部電刺激（DBS）及外科手術(shù)可有效治療嚴(yán)重的難治性強(qiáng)迫癥，但目前仍處于實(shí)驗(yàn)階段。一項(xiàng)納入了31項(xiàng)研究的meta分析顯示，接受DBS治療后，患者的YBOCS總分下降了45.1%，60%的患者達(dá)到了治療有效標(biāo)準(zhǔn)（YBOCS總分下降≥35%）。其中，治療有效者的起病年齡顯著大于無效者（17.1±7.9歲 vs. 13.7±6.9歲），且報(bào)告性/宗教相關(guān)強(qiáng)迫癥狀的比例更高（33% vs. 0%）。大部分治療有效者的生活質(zhì)量也顯著改善。相比而言，DBS的副作用較神經(jīng)外科手術(shù)少。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照研究探討了伽馬刀內(nèi)囊前肢毀損術(shù)針對難治性強(qiáng)迫癥患者的療效。術(shù)后12個(gè)月，活性治療組的8名患者中有2人達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，定義為YBOCS總分下降≥35%且臨床總體印象-改善量表（CGI-I）評分為「改善」或「顯著改善」，而偽治療組的8名患者無一達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)后24個(gè)月，活性治療組中又有3名患者達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。此外，4名首先接受偽治療、后接受活性治療的患者中，有2人在24個(gè)月內(nèi)達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。因此，12名接受活性治療的患者中，共7人治療有效（58.3%）。開放標(biāo)簽研究中，這一術(shù)式針對嚴(yán)重難治性強(qiáng)迫癥患者的有效率在55%以上。長期隨訪（術(shù)后平均10.9年）中，內(nèi)囊毀損術(shù)也有效減輕了患者的強(qiáng)迫癥狀，但不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)很高，包括執(zhí)行功能受損、淡漠及脫抑制，尤其是那些放射劑量較高或接受多次外科操作的患者。（點(diǎn)擊圖片可放大）【共病及其他重要情況】結(jié)語本治療流程對現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)，旨在為強(qiáng)迫癥的臨床管理提供指導(dǎo)。本流程強(qiáng)調(diào)了SSRI足量足療程治療的重要性，包括在聯(lián)用增效藥物或開展物理治療前檢測血藥濃度，以避免過早開展這些證據(jù)相對較少且更容易出現(xiàn)副作用的治療。然而，強(qiáng)迫癥的治療仍是臨床一大難題，其病理生理學(xué)、遺傳學(xué)及神經(jīng)生物學(xué)有待進(jìn)一步探討，以改進(jìn)未來的治療流程。2019年12月03日10769
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