下班后整理一下疲憊的心情，想著寫點什么，冥冥之中，一種莫名的欣慰感涌上心頭，眼前浮現(xiàn)出患者回歸自然，笑逐顏開的幸福情景。2021年6月下旬接診了一位63歲的男性患者，第一印象高大魁梧，體能狀態(tài)好，但言談間流露出些許焦慮，因化療后脫發(fā)而多幾分蒼老。患者就診經(jīng)歷的三個階段：第一階段：2021年4月因進食哽咽伴疼痛，就診于當?shù)乜h醫(yī)院。內(nèi)鏡檢查：1、食管上段距門齒20-25cm環(huán)周1/2隆起，內(nèi)鏡超聲示粘膜層至粘膜下層見低回聲腫物，約2.01.5cm,局部似侵及固有肌層；2、距門齒25-30cm可見環(huán)周1/3平坦發(fā)紅區(qū)，表面粘膜粗糙糜爛。粘膜層增厚，局部侵及枯膜下層CT平掃:食管上段后壁增厚1.7cm。診斷:食管鱗狀細胞癌第二階段：2021年5月就診于北京某醫(yī)院上消化道造影:食管胸上中段癌，PET-CT：:中上段食管壁增厚，輕度代謝?；顧z病理(會診):中分化鱗癌治療：紫杉醇+順鉑化療2周期，腫瘤無明顯縮小，外科評估手術。第三階段：患者因顧慮術后生活質(zhì)量下降，2021年7月初就診于山西省腫瘤醫(yī)院。復查胃鏡+超聲內(nèi)鏡：食管粘膜色澤正常，距門齒22-25cm食管左前側壁可見廣基半球形隆起，表面光整，內(nèi)鏡超聲示病變位于食管壁固有肌層，呈均勻低回聲，2X2cm，邊界清。鏡下診斷:食管中上段粘膜下腫物(平滑肌瘤?)會診院外病理：食管活檢:慢性炎伴糜爛，上皮腳向間質(zhì)生長伴不典型增生，免疫縱化切片中未見可疑組織。診斷：食管上段粘膜下腫物（平滑肌瘤？）追問病史，患者回憶，首次就診前曾進食雞肉，混雜碎骨，之后出現(xiàn)進食哽咽并伴有疼痛，此后疼痛和進食哽咽癥狀逐漸消失。推斷，前期在“食管平滑肌瘤”的基礎上，不當進食所致食道黏膜損傷，此或是誤診為“食管癌”的罪魁禍首呢？此次就診因無明確食管癌診斷依據(jù)，診療策略：停用化療，定期復查2022年12月復查，我院超聲胃鏡見：距門齒23-26cm食管左前側壁廣基隆起，病變呈類圓形低回聲，邊界清楚，內(nèi)部回聲尚均勻，最大截面直徑約2.81.7cm,與固有肌層淺層連續(xù)，內(nèi)部未見明確血流信號。鏡下診斷:食管上中段黏膜下腫物，起源于固有肌層，平滑肌瘤可能建議：定期復查。診療體會：醫(yī)學這門自然科學，在呵護神奇而偉大的生命時，不斷創(chuàng)造奇跡，而醫(yī)生在紛繁復雜的臨床資料面前，去粗取精、去偽存真的哲學思維，往往會帶給我們意想不到的驚喜。該患者從初診為“食管中上段鱗癌”、化療兩周期無好轉(zhuǎn)，到修正診斷為“食管上中段平滑肌瘤”，迄今為止已2年6個月的就醫(yī)路，目前無任何不適癥狀，我們繼續(xù)觀察食管上段粘膜下腫物的變化，以規(guī)劃其治療策略?；颊呙看螐筒?，神采奕奕，喜笑顏開，濃密銀發(fā)和鏗鏘有力的話語似乎是其健康的標配，回歸家庭和社會的喜悅，讓生命再次綻放精彩，顯得如此珍貴！

最新全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，食管癌新增病例數(shù)約60.4萬，發(fā)病率位列第七；同時約有54.4萬人死于食管癌，總死亡率排第六。在食管癌高發(fā)病率的中國，大約90%的食管癌是食管鱗癌。盡管手術治療始終是可切除食管癌治療的主導治療，但在局部晚期可切除食管癌中，近些年來已有諸多研究證明，相比單純行手術切除或術后輔助治療，術前新輔助治療可以提高患者生存獲益。新輔助治療在局部晚期可切除食管癌的治療中已經(jīng)成為一種標準治療手段。目前局部晚期食管癌的治療，中西方以新輔助放化療為主，日本以新輔助化療為主。近年來隨著免疫治療的興起，新輔助免疫治療研究在局部晚期食管癌中開展獲得不錯效果。關于食管癌術前新輔助靶向治療，目前相關研究開展較少，本文結合文獻及相關臨床研究簡要歸納總結食管癌新輔助靶向治療進展。靶向治療作為一種新型的方法，已被證實在食管癌的治療中發(fā)揮著重要作用，食管癌常見治療靶點包括：表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)、人表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2)和血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)?等。1、EGFR在食管癌分子靶向治療的發(fā)展中，EGFR是一個至關重要的候選分子。近年來，許多相關藥物被開發(fā)出來抑制EGFR信號轉(zhuǎn)導，從而有效治療食管癌。例如西妥昔單抗（cetuximab）、尼妥珠單抗(nimotuzumab)和帕尼單抗（panitumumab）等，識別EGFR的胞外區(qū)，阻斷EGFR與受體的結合，從而發(fā)揮抑癌作用。西妥昔單抗許多研究表明，西妥昔單抗在治療食管癌方面是有效的，在其他治療(如放療、化療和手術)的基礎上加用西妥昔單抗作為輔助治療，可以顯著減輕局部食管鱗癌的發(fā)展。此外，西妥昔單抗可改善可切除食管鱗癌患者的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)，而不會增加毒性或術后發(fā)病率。有文獻報道，對于EGFR高表達的食管鱗癌患者，西妥昔單抗不僅可以提高生存率，還可以降低腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移潛力。Brenner等的IB/II期研究顯示，西妥昔單抗加入放化療作為新輔助治療方案提高了局部晚期食管鱗癌的遠期療效，pCR率達到了41%，5年OS率為38%，中位OS期為23.4個月，不良反應發(fā)生率也沒有明顯增加。SAKK75/08III期研究結果顯示，食管癌的pCR率可高達68%，西妥昔單抗聯(lián)合新輔助放化療R0切除至局部進展的時間顯著延長(P＝0.017)，而且盡管統(tǒng)計學差異并不顯著，其可能在提升中位OS期(5.1年和3年，P＝0.055)以及中位PFS期(2.9年和2年，P＝0.13)上具有一定臨床價值。尼妥珠單抗與西妥昔單抗相比，尼妥珠單抗毒性小，皮疹發(fā)生率低。與常規(guī)化療相比，尼妥珠單抗治療食管鱗癌療效更好。研究發(fā)現(xiàn)，尼莫妥珠單抗聯(lián)合放化療可改善食管鱗癌的治療效果和預后，且無毒副作用。此外，尼妥珠單抗聯(lián)合化療治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌具有良好的臨床療效，且無毒副作用，耐受性好。吉非替尼Petty等人使用FISH證實吉非替尼對化療后病情惡化且PFS改善的食管癌患者是有益的；此外，在少數(shù)患者中可以觀察到快速而持久的反應。Xu等人對41例接受順鉑或5-氟尿嘧啶聯(lián)合吉非替尼治療的晚期食管鱗癌患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)吉非替尼聯(lián)合放化療確實改善了晚期食管鱗癌患者的生存和生活質(zhì)量。此外，吉非替尼聯(lián)合治療的毒性反應僅包括1～3級非血清學毒性。帕尼單抗Lockhart等進行的單臂研究將將帕尼單抗加入新輔助放化療中，pCR率為33.3%，中位OS期為19.4個月，3年OS率為38.6%，但4級不良反應發(fā)生率高達48.5%。此研究提示：將帕尼單抗加入食管癌新輔助放化療方案中，不但沒有提高療效而且顯著增加不良反應發(fā)生率。2、HER2HER2是以分子為基礎治療食管癌的重要靶點?？笻ER2靶向藥物治療目前已作為HER2陽性晚期食管及胃腺癌治療的一線選擇。對HER2陽性的可手術食管及食管胃結合部腺癌，結合抗HER2靶向藥物的新輔助治療也已成為治療選擇之一。目前，曲妥珠單抗（trastuzumab）和拉帕替尼（lapatinib）是針對HER2的兩種主要治療藥物。曲妥珠單抗Doi研究了曲妥珠單抗治療晚期胃癌或胃食道癌的安全性和耐受性，發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗可以改善和控制大多數(shù)患者的病情發(fā)展。即使在HER2低表達的腫瘤中，曲妥珠單抗也顯示出抗腫瘤活性。最新發(fā)布的ACSO指南推薦：對于既往未經(jīng)治療的、不可切除或轉(zhuǎn)移性的HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌患者，推薦曲妥珠單抗聯(lián)合帕博利珠單抗以及氟嘧啶和奧沙利鉑為基礎的化療。盡管曲妥珠單抗是HER2陽性食管腺癌的標準一線治療藥物，但并不是每個患者都效果良好。據(jù)報道，其應答率從30%到60%不等。拉帕替尼Guo等研究報道拉帕替尼和紫杉醇的聯(lián)合使用在抑制細胞增殖方面具有高度的協(xié)同作用，并顯著減少了食管鱗癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。拉帕替尼和紫杉醇通過抑制EGFR和HER2磷酸化，使MAPK和AKT信號通路失活，顯著增加食管癌細胞的凋亡，提示拉帕替尼與紫杉醇聯(lián)合應用比單獨使用紫杉醇具有更強的抗腫瘤作用。在一項隨機的III期臨床試驗中，晚期食管腺癌患者接受了拉帕替尼和CapeOx的聯(lián)合治療；結果顯示，聯(lián)合治療組和安慰劑組的中位OS分別為12.2個月和10.5個月，而聯(lián)合治療組和安慰劑組的無進展生存期分別為6.0個月和5.4個月。此外，聯(lián)合治療組有效率為53%，明顯高于對照組的39%，提示加用拉帕替尼治療食管腺癌有明顯療效。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯(lián)合Stroes等的雙靶聯(lián)合放化療作為新輔助治療方案的II期研究，共入組40例HER2陽性的食管胃結合部腺癌患者，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯(lián)合放化療，化療方案為紫杉醇+卡鉑，放療劑量為41.4Gy分23次，pCR率為34%，3年PFS率及OS率分別57%和71%，相較于僅接受新輔助放化療的患者，OS率有顯著提升(P＝0.039)。通常情況下，抗HER2靶向治療更多單純與新輔助化療結合，目前已有的研究顯示，對HER2過表達患者，無論曲妥珠單抗單用還是與帕妥珠單抗聯(lián)合應用，均較單純新輔助化療有優(yōu)勢，但有報道顯示雙靶較單靶可以獲得更高的客觀緩解率(ORR)及更長的PFS期和OS期。3、VEGFVEGF的表達與食管癌的進展和預后密切相關；因此，VEGF/VEGFR信號通路是治療食管癌的有效靶點?？寡苌伤幬锛由匣熁蚍呕熥鳛槭彻馨┑男螺o助治療已有相關研究。貝伐單抗貝伐單抗通過阻止VEGF-A與VEGFR2結合，抑制腫瘤生長。在一項II-III期臨床試驗中，食管腺癌患者接受貝伐單抗和化療的聯(lián)合治療，而對照組患者僅接受化療。與對照組相比，實驗組的3年OS率較低(48.1%比50.3%)，且更容易出現(xiàn)傷口愈合并發(fā)癥。在接受食管胃切除術的患者中，化療加貝伐單抗治療組的術后吻合口瘺發(fā)生率較高。由于貝伐單抗對傷口愈合有不良影響，手術中不應將其用于食管胃腺癌的常規(guī)治療。Ku等II期臨床研究將貝伐珠單抗加入新輔助放化療中，33例入組食管癌患者中位隨訪68個月，手術患者的pCR率為19%，中位PFS期為15.1個月，中位OS期為30.5個月，2年和5年OS率分別為64%和41%，不良反應和術后并發(fā)癥也沒有顯著增加。盡管上述小樣本研究結果令人鼓舞，但III期隨機分組研究結果卻并不理想。Cunningham等入組1063例食管胃結合部腺癌，表柔比星、順鉑及卡培他濱加或不加貝伐珠單抗進行圍術期化療，盡管兩組間不良事件的發(fā)生率及嚴重程度相似，但貝伐珠單抗加化療組與單純化療組的PFS期(P＝0.56)以及3年OS率(P＝0.36)差異也不明顯。雷莫蘆單抗雷莫蘆單抗是一種新型的人免疫球蛋白G(IgG)1單克隆抗體，能特異性抑制VEGFR2，阻斷其與配體的相互作用，進而抑制血管生成，誘導腫瘤細胞凋亡。雷莫蘆單抗聯(lián)合奧沙利鉑(FOLFOX)治療晚期食管癌或胃/胃食管交界部腺癌的II期臨床研究顯示，在FOLFOX中加用雷莫蘆單抗并不能顯著改善中位PFS。然而，三個月的PFS不同，疾病控制率(diseasecontrolrate，DCR)顯著提高。采用RAINBOW試驗評價紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗對接受化療的晚期食管癌或胃腺癌患者的療效和安全性。結果顯示聯(lián)合治療組的OS明顯長于安慰劑加紫杉醇組(分別為9.6個月和7.4個月)。在晚期一線的III期臨床試驗中，雷莫蘆單抗用于晚期胃腺癌/GEJ腺癌患者，這些患者在用含鉑或氟嘧啶的藥物化療后服用雷莫蘆單抗。結果顯示，接受雷莫蘆單抗治療的患者的OS為5.2個月，而安慰劑組為3.8個月。因此，雷莫蘆單抗對進展期胃/GEJ腺癌患者一線化療后的生存是有益的。安羅替尼安羅替尼是一種小分子抑制劑，可以作用于多個靶點。安羅替尼可以選擇性地抑制VEGFR，有助于抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。晚期食管鱗癌的II期臨床試驗表明，安羅替尼顯著改善了食管鱗癌的PFS和DCR?；谶@項研究，安羅替尼單一療法被納入2019年版中國臨床腫瘤學會(CSCO)食管癌診療指南，作為食管鱗癌的二線治療。4、其他途徑的靶向治療肝細胞生長因子受體(c-Met)是肝細胞生長因子(hepatocytegrowthfactor，HGF)的受體。MET主要在上皮細胞表達，而HGF由周圍間充質(zhì)細胞產(chǎn)生和分泌。c-Met在食管腺癌中高表達，與食管腺癌治療預后不良有關。目前，許多靶向c-Met/HGF通路的藥物也在開發(fā)和發(fā)揮作用。雷帕霉素靶蛋白(Mammaliantargetofrapamycin，mTOR)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，負責調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成、核糖體蛋白翻譯和帽依賴翻譯。mTOR信號的失調(diào)在腫瘤的發(fā)生、血管生成、細胞生長和轉(zhuǎn)移中起著至關重要的作用。p-mTOR水平升高與食管鱗癌預后不良有關，可作為食管鱗癌的潛在治療靶點成纖維細胞生長因子受體-2(Fibroblastgrowthfactorreceptor-2，F(xiàn)GFR2)是RTK家族的成員，調(diào)節(jié)細胞增殖和血管生成，在4-10%的食管癌和胃癌中表達增多。磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol3-kinase，PI3K)是一種脂質(zhì)激酶，可以調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長、增殖和遷移。根據(jù)TCGA數(shù)據(jù)庫對食管鱗癌患者的分析，PI3K在食管鱗癌中有異常表達，并可能影響食管鱗癌患者的生存。這兩種蛋白有望成為食管鱗癌的潛在治療靶點。總結與展望新輔助靶向治療在食管癌的治療中仍處于研究探索期，目前臨床上還沒有高級別的應用證據(jù)及共識。相關問題例如靶向治療的副作用管理、聯(lián)合治療方案的優(yōu)化、信號通路之間的影響、新型靶向藥物的研發(fā)等都需要科研及臨床進一步驗證優(yōu)化。盡管困難重重，但我們堅信，隨著新的治療靶點的發(fā)現(xiàn)，新的靶向藥物的研發(fā)，食管癌的靶向治療領域?qū)⒃絹碓接星熬?，最終惠及食管癌患者。參考文獻1、ManishA.Shah,etal.ImmunotherapyandTargetedTherapyforAdvancedGastroesophagealCancer:ASCOGuideline.JournalofClinicalOncology.PublishedonlineJanuary05,2023.2、HuangZe-Hao,MaXiao-Wen,ZhangJing,etal.Cetuximabforesophagealcancer:anupdatedmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.BMCCancer,2018,18:1170.3、vonHolzenUrs,SchmidtSven,HayozStefanie,etal.SurgicalOutcomesAfterNeoadjuvantChemoradiationFollowedbyCurativeSurgeryinPatientsWithEsophagealCancer:AnIntergroupPhaseIIITrialoftheSwissGroupforClinicalCancerResearch(SAKK75/08).AnnSurg,2022,275:1130-1136.4、Patternsofcareforrelapsedoesophagealcancerafterinitialcurativetrimodalitytherapy:Long-termfollow-upoftheSAKK75/08trial.5、HanXinghua,LuNannan,PanYueyin,etal.NimotuzumabCombinedwithChemotherapyisaPromisingTreatmentforLocallyAdvancedandMetastaticEsophagealCancer.MedSciMonit,2017,23:412-418.6、XuYingjun,XieZhihui,ShiYan,etal.Gefitinibsingledrugintreatmentofadvancedesophagealcancer.JCancerResTher,2016,12:C295-C297.7、DoiToshihiko,ShitaraKohei,NaitoYoichi,etal.Safety,pharmacokinetics,andantitumouractivityoftrastuzumabderuxtecan(DS-8201),aHER2-targetingantibody-drugconjugate,inpatientswithadvancedbreastandgastricorgastro-oesophagealtumours:aphase1dose-escalationstudy.LancetOncol,2017,18:1512-1522.8、JanjigianYelenaY,KawazoeAkihito,Ya?ezPatricio,etal.TheKEYNOTE-811trialofdualPD-1andHER2blockadeinHER2-positivegastriccancer.Nature,2021,600:727-730.9、HechtJRandolph,BangYung-Jue,QinShukuiK,etal.LapatinibinCombinationWithCapecitabinePlusOxaliplatininHumanEpidermalGrowthFactorReceptor2-PositiveAdvancedorMetastaticGastric,Esophageal,orGastroesophagealAdenocarcinoma:TRIO-013/LOGiC--ARandomizedPhaseIIITrial.JClinOncol,2016,34:443-51.10、CunninghamDavid,StenningSallyP,SmythElizabethC,etal.Peri-operativechemotherapywithorwithoutbevacizumabinoperableoesophagogastricadenocarcinoma(UKMedicalResearchCouncilST03):primaryanalysisresultsofamulticentre,open-label,randomisedphase2-3trial.LancetOncol,2017,18:357-370.11、YoonHH,BendellJC,BraitehFS,etal.RamucirumabcombinedwithFOLFOXasfront-linetherapyforadvancedesophageal,gastroesophagealjunction,orgastricadenocarcinoma:arandomized,double-blind,multicenterPhaseIItrial.AnnOncol,2019,30:2016.

上周門診，我遇見一個老太太掛我的號。老太太今年71歲。1998年在我們醫(yī)院胸外科開的刀。今年是手術的第25年。沒有復發(fā)跡象。沒有轉(zhuǎn)移跡象。我以前在我們醫(yī)院門診見過一例食管癌患者。術后40年。還是文革期間在我們醫(yī)院胸外科做的手術?，F(xiàn)在不知道別人怎么樣了。我手術的食管癌病人最長存活患者是2006年手術的。目前已經(jīng)存活17年。而且壽命還在不斷增加。食管癌患者，除了最早期的僅僅有粘膜病變的患者，一般存活時間特別長的，往往是手術后的患者。你可以點擊參考下面的文章：一個15年前手術的食管癌病人來我門診復查

由江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科開展的“鹽酸安羅替尼膠囊聯(lián)合化療在消化道腫瘤肝轉(zhuǎn)移灶中應用的多隊列、多中心、探索性臨床研究”正在招募受試者，目前僅剩食管癌肝轉(zhuǎn)移隊列，現(xiàn)誠摯邀請您參加本臨床研究。基本入選條件1.確診為初治食管癌伴肝轉(zhuǎn)移患者，且肝轉(zhuǎn)移灶不可切除；2.既往未接受過系統(tǒng)治療，包括化療、靶向及免疫治療；3.肝轉(zhuǎn)移灶至少具有一個可測量病灶；肝轉(zhuǎn)移灶在過去6個月內(nèi)未接受過放療、TACE等局部治療；4.男女不限，年齡18-75周歲；5.有日常生活自理能力。您需要做什么1.您將接受6周期化療及相關檢驗檢查。2.需每3周到醫(yī)院進行一次訪視。3.研究過程將持續(xù)約1年。您將獲得1.免費最新藥物治療。2.研究期間交通補貼。3.江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科專業(yè)團隊的隨訪和指導。門診時間朱陵君主任醫(yī)師：每周一、周二上午門診地點門診3樓3區(qū)攜帶全部病史資料（既往出院小結，病理報告，近期CT片等）到江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科朱陵君主任醫(yī)師處就診。聯(lián)系：1、發(fā)送病史資料至好大夫在線平臺：https://zhulingjun.haodf.com/