胸腺腫瘤免疫治療的研究進展摘要胸腺上皮性腫瘤是一種罕見的前縱隔腫瘤，發(fā)病率較低，目前手術仍是胸腺腫瘤最主要的治療手段。然而對于晚期不可切除的胸腺腫瘤來說，非手術治療是必然選擇。傳統(tǒng)的治療方式包括化療及放療，但療效有限。隨著免疫治療應用于臨床，部分研究已開展關于胸腺腫瘤免疫治療的探索。胸腺腫瘤發(fā)病率較低，目前的免疫治療研究多為小型回顧性分析。本文對胸腺腫瘤免疫治療的臨床應用及基礎研究進展進行綜述。胸腺上皮性腫瘤(TET)是一種罕見的前縱隔腫瘤，發(fā)病率較低，約0.13/10萬人[1]。根據(jù)WHO分類標準[2]，目前組織學分類區(qū)分為胸腺瘤(A型、AB型、B1型、B2型、B3型)和胸腺癌(C型)。與胸腺瘤相比，胸腺癌組織學行為上明顯表現(xiàn)為惡性，存在顯著的細胞異型性，不具有器官樣結構，侵襲性強，預后差，5年生存率僅28%~67%[3]。手術仍是胸腺腫瘤最主要的治療手段，手術完全切除和腫瘤組織學是影響預后的最重要因素。對于不能手術切除的患者來說，非手術治療是必然選擇。胸腺瘤的非手術治療主要包括放療和化療，近年來，隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，免疫治療和靶向治療也逐漸開始探索。近年來隨著免疫治療的發(fā)展，免疫檢查點抑制劑在多種惡性腫瘤的療效已得到證實。免疫檢查點抑制劑主要包括程序性死亡因子受體-1(PD-1)、程序性死亡因子受體配體-1(PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4(CTLA-4)等。PD-1主要在T細胞、B細胞和NK細胞中表達，與PD-L1和PD-L2配體結合，抑制局部抗腫瘤免疫應答。阻止PD-1與PD-L1結合可阻斷這種抑制作用，恢復部分T細胞功能，增強局部抗腫瘤作用[4]。由于胸腺腫瘤發(fā)病率較低，目前的免疫治療研究多為小型回顧性分析。本文旨在對胸腺腫瘤免疫治療的臨床及基礎研究進展進行綜述。PD-L1在胸腺腫瘤中的表達PD-L1在腫瘤中的表達被評估為一種潛在的免疫效果預測性生物標志物，在胸腺腫瘤中表達豐富。Katsuya等[5]報道23%的胸腺瘤和70%的胸腺癌PD-L1高表達，該研究使用抗體為E1L3N。Yokoyama等[6]報道54%的胸腺瘤和80%的胸腺癌過度表達PD-L1，該研究使用抗體為EPR1161。Marchevsky等[7]應用SP142克隆研究38例胸腺瘤和8例胸腺癌，發(fā)現(xiàn)92%的胸腺瘤和50%的胸腺癌表現(xiàn)出較高的PD-L1表達。盡管評估胸腺腫瘤細胞PD-L1程度的各項研究使用了不同抗體，但均獲得了類似結果，表明胸腺腫瘤上皮細胞表現(xiàn)出相對豐富的PD-L1表達(表1)。這些結果支持免疫治療在胸腺腫瘤中的潛在臨床療效，目前該治療方式仍處于臨床試驗階段。表1胸腺腫瘤PD-L1的表達概況PD-L1表達與胸腺腫瘤預后關系PD-L1表達對預后的影響仍存在爭議，目前研究數(shù)據(jù)并不一致。Katsuya等[5]的研究表明胸腺癌比胸腺瘤的PD-L1表達率更高(從A、AB和B型的23%增至胸腺癌的70%，E1L3N抗體)，但與胸腺腫瘤預后無相關性。Weissferdt等[8]也報道PD-L1表達與胸腺腫瘤預后無相關性。而Padda等[9]認為胸腺腫瘤侵襲性越強，PD-L1表達越高，患者總體生存率越低。與之相反，Arbour等[10]的研究發(fā)現(xiàn)胸腺瘤比胸腺癌的PD-L1表達率明顯增高(10/12例胸腺瘤表達陽性，4/11例胸腺癌表達陽性，E1L3N抗體)，且PD-L1高表達與更長的總生存期相關。表2胸腺腫瘤的免疫治療不同研究得出不同甚至相反結論的原因可能在于：(1)目前尚未明確PD-L1表達是否確實可以預測患者預后和生存率，是否可以成為指導免疫治療的生物標記物。有研究發(fā)現(xiàn)PD-L1陰性表達的腫瘤中，部分也對免疫治療發(fā)生作用。(2)PD-L1是一種可誘導的標記物，隨時間推移可上調、下調。其表達可能在化療或靶向治療后改變，如胸腺腫瘤在蘇尼替尼治療后可出現(xiàn)PD-L1表達增加[11]。這對存檔腫瘤樣本是否適合評估PDL-1狀態(tài)提出了疑問。(3)PD-L1表達和預后數(shù)據(jù)受到技術變量挑戰(zhàn)。即使同一腫瘤類型，使用不同的抗體克隆、染色方案和評價方案均會對研究產生影響。胸腺腫瘤中免疫治療的臨床研究1．帕博利珠單抗目前研究表明，帕博利珠單抗在胸腺癌治療中有積極作用。美國一項單臂、單中心、二階段研究[12]納入40例患者，每3周靜脈注射200mg帕博利珠單抗，最長持續(xù)2年。其中1例(3%)表現(xiàn)為完全緩解，8例(20%)部分緩解，總體反應率22.5%(9/40)；21例(53%)病情穩(wěn)定，10例(25%)病情進展，共30例(75%)實現(xiàn)了疾病控制(病情緩解+病情穩(wěn)定)。9例完全或部分反應患者的中位反應時間為22.4個月(95%CI：12.3~34.7)，21例病情穩(wěn)定患者的中位持續(xù)時間為6.8個月(95%CI：1.8~11.7)。該研究中，中位無進展生存期4.2個月(95%CI：2.9~10.3)，中位總生存期24.9個月(95%CI：15.5~未達到)。該研究共錄入37例腫瘤標本的PD-L1免疫組化數(shù)據(jù)(22C3抗體)。PD-L1表達超過50%的患者中，6例部分或完全反應，5例疾病進展，1例死亡。PD-L1表達小于50%的患者中，23例疾病進展，14例死亡。PD-L1高表達患者比低或無表達的中位生存期更長(24個月對2.9個月)。高表達患者的總生存率也比低或無表達患者更長。該研究在36例樣本中成功進行了全外顯子測序，觀察到130個體細胞突變，每例體細胞突變中位數(shù)3個；4例未發(fā)現(xiàn)體細胞突變。最常見突變類型是錯義突變[80個，62%(80/130)]，其中51個(64%，51/80)被確定為有害突變。最常見突變基因是TP53[13例，36%(13/36)]。然而，研究發(fā)現(xiàn)突變基因與免疫治療的療效及副作用無相關性。韓國一項單臂、單中心、二期研究[13]納入33例患者，其中胸腺癌26例，胸腺瘤7例。每3周靜脈注射200mg帕博利珠單抗，最長持續(xù)2年。7例胸腺瘤中，2例部分緩解，5例病情穩(wěn)定，總體反應率28.6%(95%CI：8.2%~64.1%)，疾病控制率100%(95%CI：64.6%~100%)。26例胸腺癌中，5例部分緩解，14例病情穩(wěn)定，總體反應率19.2%(95%CI：8.5%~37.9%)，疾病控制率73.1%(95%CI:?53.9%~86.3%)。胸腺瘤和胸腺癌的中位無進展生存期均為6.1個月(95%CI：4.3~7.9對95%?CI：5.1~7.1)，胸腺癌中位總生存期14.5個月，胸腺瘤中位總生存期仍未達到。該研究共計入24例患者腫瘤標本的PD-L1免疫組化數(shù)據(jù)(22C3抗體)，其中14例(58.3%)PD-L1高表達(5例有部分或完全反應)，10例PD-L1表達較低或無表達(均無病情緩解)。這和上述美國研究結論一致，胸腺瘤PD-L1表達率越高，臨床緩解率越高。該研究的免疫組化結果顯示，PD-L1表達與PD-L1mRNA表達有較強相關性。與無應答者相比，4例有應答者的腫瘤上均有較高PD-L1mRNA表達。研究未發(fā)現(xiàn)與mRNA表達相關的基因差異表達。2．納武利尤單抗2018年，日本一項關于不可切除或復發(fā)性胸腺癌的單臂、多中心Ⅱ期研究[14]納入15例患者，每2周靜脈注射3mg/kg納武利尤單抗。未觀察到完全或部分緩解結果，11例(73.3%)病情穩(wěn)定，4例病情進展，中位無進展生存期3.8個月(95%CI：1.9~7.0)。因未達到預期目標，該研究提前終止。目前尚無充分證據(jù)解釋帕博利珠單抗和納武利尤單抗在胸腺腫瘤臨床研究中的明顯差異。該研究未檢測患者PD-L1表達情況，其表達率是否是納武利尤單抗療效的重要影響因素尚未可知。3．阿維魯單抗阿維魯單抗是一種全人類抗PD-L1IgG1單克隆抗體。2019年一項阿維魯單抗治療胸腺腫瘤研究[15]納入8例患者(胸腺瘤7例，胸腺癌1例)，每2周靜脈注射10~20mg/kg阿維魯單抗。其中，3例胸腺瘤患者接受了20mg/kg劑量治療，1例表現(xiàn)為確定的部分緩解，1例表現(xiàn)為未確定的部分緩解，1例病情穩(wěn)定。另外的3例胸腺瘤患者和1例胸腺癌患者接受了10mg/kg劑量治療，胸腺癌患者病情穩(wěn)定；胸腺瘤患者中1例表現(xiàn)為確定的部分緩解，1例表現(xiàn)為未確定的部分緩解，1例病情穩(wěn)定。盡管入組時已排除自身免疫性疾病及使用免疫抑制劑的患者，仍有5例(62.5%)患者應用阿維魯單抗后出現(xiàn)嚴重(3或4級)免疫相關不良事件，包括自身免疫性皮肌炎/肌炎和呼吸肌功能不全。研究提前終止。該研究還報道了胸腺腫瘤免疫治療前后的分子生物學分析。研究檢測了54例胸腺腫瘤標本的PD-L1免疫組化數(shù)據(jù)，其中胸腺瘤19例，胸腺癌35例。胸腺瘤患者中，16例(84%，16/19)PD-L1表達陽性，3例PD-L1表達陰性。胸腺癌患者中，31例(89%，31/35)PD-L1表達陽性，其中17例(49%，17/35)低陽性表達，14例(40%，14/35)高陽性表達；4例(11%，4/35)未檢測到表達。研究對入組患者治療前、后的組織樣本進行PD-L1免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，治療前、后的腫瘤組織樣本(共2例)中均有分散的PD-L1陽性淋巴細胞，對照組正常胸腺組織也有類似發(fā)現(xiàn)。對2例胸腺腫瘤組織治療前、后的腫瘤內免疫浸潤分析發(fā)現(xiàn)，治療前2例均有未成熟T細胞，表達TdT、CD1a/CD5、CD4/CD8。治療后1例有成熟的CD8陽性T細胞，未發(fā)現(xiàn)Tdt和CD1a，該患者為可證實的部分緩解；另1例治療后仍有表達TdT、CD1a/CD5、CD4/CD8的未成熟T細胞，該患者病情穩(wěn)定。該研究樣本量太少，未得出有統(tǒng)計學意義的結果。該研究對8例患者的外周血免疫細胞亞群進行了分析。通過外周血單個核細胞分離檢測技術，共完成治療前、后123個免疫細胞亞群檢測。與無應答者相比，部分緩解患者的腫瘤組織樣本中，治療前有更高的淋巴細胞數(shù)和更低的B細胞、調節(jié)性T細胞、樹突狀細胞(cDCs)和NK細胞數(shù)，而且T細胞抗原受體(TCR)多樣性更高。總結與展望因胸腺腫瘤罕見，大的隨機性研究完成困難，目前均為小樣本研究。根據(jù)NCCN指南[16]，含鉑雙藥化療方案是轉移性、不可手術或復發(fā)性疾病的主要治療方法。一線化療失敗后，免疫治療是一個可以考慮的選擇，帕博利珠單抗已被NCCN指南作為二線治療推薦。未來需進一步探尋免疫治療作用機制，闡明PD-1/PD-L1在胸腺腫瘤中的意義，減少免疫相關并發(fā)癥發(fā)生，發(fā)現(xiàn)新的研究方向。原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/JMTUAHBDDVcWyjDy9nxagQ

胸腺是人體重要的免疫器官位于胸骨柄后方的前縱隔上部胸腺和其他器官一樣都可能發(fā)生良性或惡性的腫瘤最常見的就是胸腺瘤認識胸腺瘤胸腺位于胸骨后，緊靠心臟，是人體重要的淋巴器官，可產生白細胞，對抗外來病原體的感染。胸腺瘤是由胸腺上皮分化而來，多發(fā)于前縱隔的腫瘤。胸腺瘤在縱隔腫瘤中較為常見，好發(fā)于前縱膈，前縱膈指的是心包前面、胸骨后面的位置。胸腺瘤多發(fā)于中老年人，20歲以下患病少見。大部分良性胸腺瘤起病緩，生長慢，很少轉移；也有一部分胸腺瘤有潛在的侵襲性，容易造成局部的侵犯。目前臨床一般建議胸腺瘤一經發(fā)現(xiàn)，如果身體狀況允許，盡早手術切除。臨床癥狀有哪些小的胸腺瘤多無癥狀，也不易被發(fā)現(xiàn)，部分患者偶然行X線檢查胸片時發(fā)現(xiàn)縱隔腫物陰影,被忽略診斷的胸腺瘤此時常生長到相當大體積，壓迫無名靜脈或有上腔靜脈梗阻綜合征的表現(xiàn)；常有的癥狀是胸痛、胸悶、咳嗽及前胸部不適。胸腺瘤特有的表現(xiàn)是合并某些綜合征，如重癥肌無力、單純紅細胞再生障礙性貧血、低球蛋白血癥、腎炎腎病綜合征等。如何診斷？1.X線檢查是發(fā)現(xiàn)及診斷縱隔腫瘤的重要方法；常表現(xiàn)為一側隔增寬或突向一側胸腔的圓形或橢圓形致密影。2.胸部CT能準確地顯示腫瘤的部位、大小突向、邊緣、有無周圍浸潤等但是影像學僅僅能提示縱隔占位，無法達到確診。確診的方法就是病理學檢查，而獲得病理標本的途徑有：外科手術和穿刺活檢。如何治療？胸腺瘤一經診斷盡早手術切除。胸腺瘤雖為一種惰性腫瘤，但會漸漸增大并壓迫鄰近組織器官，產生上文所說的各種癥狀。對于大多數(shù)胸腺瘤患者來說，外科切除的預后較好，部分切除者術后通過放射治療可緩解癥狀延長生存期，提高生活質量。目前，對胸腺瘤的手術處理多以微創(chuàng)手術為主，即“經劍突下胸腔鏡下胸腺切除術”，較傳統(tǒng)開放性手術不僅能保證在腫瘤完整切除和清掃，同時也能很好地保留雙側膈神經、肋間神經，保護患者呼吸功能；充分體現(xiàn)胸外科微創(chuàng)手術的優(yōu)勢。對于絕大多數(shù)成人來說，成年后胸腺發(fā)生萎縮，失去原有的免疫功能，所以切除后也不會有大的影響。目前對于胸腺瘤疾病來說，并無有效的預防措施，早診斷早治療是本病的防治關鍵。同時應注意防止各種并發(fā)癥的發(fā)生，一旦出現(xiàn)則應該積極治療，防止疾病進一步發(fā)展。

近一段時間越來越多的晚期胸腺瘤患者通過我們應用糖皮質激素治療有效的患者了解到此治療方案，向我咨詢，希望得到治療。我也非常希望為廣大患者服務。但由于此治療方案有其適應癥和局限性，另外，對一些患者也有一定副作用，我希望大家能到我門診，仔細檢查，詳細解釋利弊，進行正規(guī)治療。尤其是一些醫(yī)生通過我的患者知道了我們的研究成果，盲目在患者中應用，已有很多患者出現(xiàn)了問題。大家要知道，胸腺瘤本身是少見腫瘤，這種進展期比較晚的胸腺瘤就更少了，多數(shù)大型三甲級醫(yī)院很少見到。一直以來，北京同仁醫(yī)院胸外科每年手術治療的胸腺腫瘤患者例數(shù)居全國首位，不僅是胸腔鏡微創(chuàng)手術治療的患者多，而且很多來自全國各地疑難胸腺腫瘤病例比較常見。全國多數(shù)疑難胸腺腫瘤患者聚集到我們北京同仁醫(yī)院胸外科，渴望得到有效治療。確實，絕大部分疑難胸腺腫瘤在我科得到了滿意治療。為了更好治療來自全國各地疑難胸腺腫瘤病例，我們北京同仁醫(yī)院胸外科花費大量精力和人力進行疑難胸腺腫瘤圍手術期的研究，其中包括應用糖皮質激素治療晚期胸腺瘤。下面我將我們今年發(fā)表在《中華胸心血管外科雜志》的該項研究論文精簡后發(fā)布出來，使大家有所了解。另外，大家應該知道，應用糖皮質激素治療晚期胸腺瘤只是整體治療方案的一部分，還需要手術和/或放療，才能取得更好的療效。外科手術仍然是治療所有胸腺瘤的主要手段。對于無法切除的患者，應考慮輔助放療或化療。然而，一項研究顯示在疾病進展后的晚期胸腺瘤患者接受化療的效果有限，對于胸腺腫瘤的姑息治療尚無明確的一線治療方案。自從Soffer等人于1952年首次報道了通過給予促腎上腺皮質激素治療后胸腺瘤消退以來，有多個病例報告描述了通過皮質類固醇治療胸腺瘤及其轉移，主要是在手術失敗或放化療失敗的情況下。2018年1月至2023年3月在我們北京同仁醫(yī)院研究了56名放化療失敗或晚期不適合手術的胸腺瘤患者接受過糖皮質激素治療。結果顯示，共有25例患者獲得了緩解，總體ORR為44.6%。那些在激素治療中取得顯效的患者后來都接受了手術治療。在手術過程中，我們發(fā)現(xiàn)部分緩解的腫瘤局部呈囊性，內含液體，腫瘤與周圍組織的關系變得相對疏松，轉移灶呈灰白色，具有致密結締組織改變而缺乏瘤體成分。這表明糖皮質激素使腫瘤發(fā)生消退，降低了對周圍組織的侵襲性。治療具有全身性，可以使腫瘤變?yōu)閴乃阑蚴悄倚宰兓?。皮質類固醇治療能夠使部分胸腺瘤患者的腫瘤縮小，使其達到可以手術的標準，從而使一些進展期或晚期胸腺瘤患者受益，甚至有些患者完全治愈。然而，并非所有類型的胸腺瘤都對激素治療有效。在我們研究中，對于56例進展期B型胸腺瘤的糖皮質激素治療，各類型的胸腺瘤觀察數(shù)量相近。我們發(fā)現(xiàn)糖皮質激素對B2型胸腺瘤有效率高，在23名B2型胸腺瘤患者，共有17例為PR，3例為CR，ORR為87.0%。其中3例未見療效的患者病理提示B2和B3混合型。另外，少部分B1型患者也顯示一定的療效，17例中有5例有效。然而，所有B3型患者均未見療效。這與其他人的研究結果不同，Yoshihiro等人對17名未接受過化療或放療的侵襲性胸腺瘤患者進行了研究，這些患者在手術前接受了2個療程的糖皮質激素治療。研究顯示，對于類固醇脈沖療法，總體反應率為47.1%（8人中有17人）。其中，5名B1型均為PR，6名B2型有3人為PR，B1型胸腺瘤的腫瘤體積縮小效果最為顯著，而B3型則未見有效反應。胸腺瘤屬于惰性腫瘤，對于放療、化療、免疫等治療效果不理想。然而，糖皮質激素對B2型胸腺瘤療效顯著，有效率高，適合用于晚期或復發(fā)性不可手術的患者，待瘤體縮小后，有機會行根治性手術。然而，糖皮質激素對B3型胸腺瘤無任何療效。國內外有其他報道，據(jù)悉，本研究是國內外首次發(fā)現(xiàn)糖皮質激素對B2型胸腺瘤具有極高的有效率，為B2型侵襲型胸腺瘤提供了新的治療方向。綜上所述，中等劑量糖皮質激素治療在晚期或侵襲性胸腺瘤中顯示出有效且安全的療效，特別適用于B2型胸腺瘤的治療。激素治療導致胸腺瘤萎縮的機制尚不完全清楚，但據(jù)信涉及皮質類固醇的抗炎和免疫抑制特性，以及它們誘導胸腺瘤細胞凋亡的能力，需要進一步的研究來充分確認。

胸腺癌可以表現(xiàn)出侵襲性的臨床行為，在確定性治療后易復發(fā)。大約三分之一的新診斷胸腺癌患者患有需要全身治療的轉移性疾病。TNMIII期或IV期胸腺癌患者的五年生存率從接受完全手術切除的患者的67%到不能手術的患者的24%不等。以鉑為基礎的聯(lián)合化療用于不能手術的胸腺癌(TNMIVB期)的一線治療。常用的方案包括順鉑、阿霉素和環(huán)磷酰胺的組合，順鉑和依托泊苷的組合，或卡鉑和紫杉醇的組合。對日本晚期胸腺癌患者一線聯(lián)合化療療效的回顧性分析顯示，緩解率為12%至67%，中位無進展生存期(mPFS)為6至31個月，中位總生存期為17至52個月，各種化療組合之間無顯著差異。盡管不斷努力進行藥物開發(fā)，但對復發(fā)性胸腺癌的治療選擇是有限的。吉西他濱、5-氟尿嘧啶/卡培他濱、紫杉烷類、依托泊苷和異環(huán)磷酰胺在單獨使用時具有中等的臨床活性。吉西他濱與卡培他濱聯(lián)合用藥在預處理患者中的緩解率為38%，mPFS為6個月。由于缺乏可操作的基因組改變，胸腺癌靶向治療的開發(fā)一直具有挑戰(zhàn)性。在不到10%的胸腺癌中觀察到KIT基因突變(一種潛在可操作的致癌驅動因子改變)。然而，多激酶抑制劑舒尼替尼和樂伐替尼以及雷帕霉素抑制劑的機制靶點依維莫司在復發(fā)性胸腺癌患者中顯示出17%至38%的緩解率和6至9個月的mPFS，即使沒有已知的基因組靶點，并且在過去5年中已經進入常規(guī)臨床實踐。迄今為止，生物療法成功刺激對治療胸腺癌的新靶點的研究有限。間皮素是一種腫瘤分化抗原，經常在胸腺癌中表達。在臨床前研究中，針對間皮素的抗體-藥物結合物anetumabravtansine顯示出抑制表達間皮素的胸腺癌的能力。這些研究支持對胸腺癌患者進行間皮素靶向治療的評估。TETs免疫療法的最新進展包括使用帕博麗珠單抗抑制PD-1導向的免疫檢查點，這與復發(fā)胸腺癌患者中19%至23%的應答率有關。一部分患者獲得了持久的益處，中位應答持續(xù)時間為10至36個月。然而，由于免疫自身耐受中的潛在缺陷，患者發(fā)生免疫相關不良事件(irAEs)的風險增加，15%的接受帕博麗珠單抗治療的患者和13%的接受納武利尤單抗治療的患者出現(xiàn)嚴重的irAEs。目前正在研究其他形式的免疫療法，包括聯(lián)合免疫療法，以治療復發(fā)性胸腺癌。對于復發(fā)性胸腺癌的最佳治療方案的選擇缺乏指南。含有KIT突變的復發(fā)性腫瘤可以用KIT導向療法治療。對于沒有可操作靶點的腫瘤，患者偏好和對各種藥物潛在益處和風險的評估會影響治療選擇。由于免疫介導的毒性發(fā)展的高風險，免疫療法不應提供給患有副腫瘤性自身免疫性疾病的患者。應盡可能鼓勵參與臨床試驗。以鉑為基礎的聯(lián)合化療也被用作局部晚期胸腺癌多模式治療的一部分。新輔助化療被推薦用于不可切除的TNMIII期和IVA期的治療。在仔細選擇的疾病復發(fā)高風險患者中，可以考慮輔助化療，包括R1切除術后或復發(fā)性孤立轉移瘤或同側胸膜轉移瘤切除術后的晚期患者。術后化療的益處在接受新輔助化療的患者中可能是有限的，臨床判斷應該用于選擇最有可能從額外的術后化療中獲益的患者。正在進行的開發(fā)用于治療胸腺癌的更新的靶向和免疫療法的努力將不可避免地導致關于組合和/或排序這些治療選擇以優(yōu)化胸腺癌患者的反應、存活率和耐受性的問題。將化療與免疫療法和/或抗血管生成藥物相結合的策略正在評估中。需要進一步的研究來確定免疫療法和靶向療法作為早期和局部晚期胸腺癌多模式治療的一個組成部分的作用。這些藥物在晚期或轉移性胸腺癌患者維持治療中的作用也需要在未來的臨床試驗中進行研究。?

治療前老年女性患者，咳嗽喘息數(shù)月入院，步行困難，CT發(fā)現(xiàn)縱隔腫物并雙肺多發(fā)結節(jié)，經過活檢，考慮為胸腺癌并多發(fā)肺轉移治療后治療后4年目前患者已經4年了，肺部結節(jié)早已消失殆盡，這是最近復查的CT，患者一般情況好，精神體力不錯，健步如飛。祝賀

很多人體檢的時候會發(fā)現(xiàn)胸部CT報告上，寫著“前縱隔結節(jié)，考慮胸腺瘤可能”。那么對于這樣的體檢報告，怎么辦呢？目前的觀點普遍認為，胸腺瘤是惡性腫瘤，區(qū)別就是低度惡性和高度惡性，所以，體檢發(fā)現(xiàn)的胸腺瘤，即使沒有癥狀，也建議手術治療。目前的主流手術方式為兩種，一種為劍突下入路，一種為側胸入路。我個人建議側胸入路。因為劍突入路會把雙側胸膜全部打開，而胸腺瘤的轉移途徑之一就是胸腔轉移，這樣會導致雙側胸腔種植播散轉移，所以，我建議側胸部入路（左側或右側），這樣可以保護另一側胸腔免受播散。目前胸腺瘤手術，恢復都很快，拔除胸腔引流管后，術后兩三天即可出院。手術后根據(jù)病理化驗結果，決定后續(xù)是否需要治療。而對于一種特殊的胸腺瘤，就得另當別論了，那就是合并重癥肌無力的胸腺瘤。雖然大部分這類胸腺瘤都可以通過手術獲得癥狀的緩解或消失，但是并不是所有的這類患者都有效果，首先必須得把肌無力的癥狀控制好才能手術，必要時需要轉到ICU治療。目前這個毛病是能醫(yī)保報銷的哦！但是如果患者在ICU住的時間長，那費用肯定會增加的。

病例簡介：患兒，男，12歲，腹痛行闌尾手術時發(fā)現(xiàn)前縱隔占位，外院手術部分切除，病理提示淋巴上皮癌，外院予以FLP化療，四療后復查前縱隔占位，多發(fā)淋巴結腫大，遂之我院。多學科會診后，建議手術切除殘留病灶，腫瘤科化療放療同步，必要時免疫治療。術中見腫瘤累計無名靜脈及肺靜脈，術中經心包內游離肺靜脈，切除部分受累無名靜脈后行無名靜脈成型，腫瘤肉眼完整切除。術后病理證實為胸腺淋巴上皮瘤樣癌，術后予以TP方案化療及放療，目前處理完全緩解階段。?胸腺淋巴上皮瘤樣癌(LELC)：是兒童時期極罕見的惡性腫瘤，至今全球報道兒童病例數(shù)不超過20例，臨床表現(xiàn)多樣，少數(shù)患者無明顯臨床癥狀，早期診斷困難，復發(fā)率高，生存期短，預后極差。它是一種原發(fā)性胸腺癌，具有未分化癌細胞合體性生長特征，伴有類似鼻咽部未分化癌的淋巴漿細胞浸潤。有報道胸腺LELC與EB病毒(EBV)感染可能有關，但未有進一步證實。?【流行病學】通常男性病人是女性的2倍多。病人的年齡范圍4～76歲，中間年齡41歲，發(fā)病雙峰年齡分別為14歲和48歲。?【發(fā)生部位】胸腺LELC發(fā)生在前縱隔，診斷時可侵犯鄰近器官，如淋巴結、肺、血管，亦可發(fā)生遠處轉移，如肝和骨是常見轉移部位。?【臨床特點】發(fā)病隱匿，早期無癥狀，偶然經影像學檢查發(fā)現(xiàn)前縱隔包塊；進展快，病人通常訴胸痛、咳嗽、呼吸困難等癥狀。多數(shù)晚期病人有上腔靜脈綜合征。不伴有重癥肌無力或其他圍腫瘤期綜合征，但在兒童有肥大性肺骨關節(jié)病的報道。?【治療】胸腺LELC相對罕見，無統(tǒng)一診療指南。通常LELC的治療需要手術、化療、放療及免疫等綜合治療。不少患兒確診時多數(shù)已發(fā)生轉移或累計周圍組織，尤其是肺門，無法一期手術，建議先行新輔助化療，如TP方案。2-4療程影像學評估手術條件。手術治療：LELC惡性度較高，多數(shù)累計周圍血管，故一般建議正中開胸手術，術中精細操作，盡可能擴大切除。極少數(shù)早期患者可行胸腔鏡輔助下前縱隔腫瘤切除術。放療：目前認為放療可顯著降低LELC復發(fā)，延長患者預后。部分腫瘤巨大不具備手術條件的患兒可行術前放療。免疫治療：目前尚無指南，有病例報道提示以PDL1抗體治療后可顯著改善患兒癥狀。?【預后】胸腺LELC是一種高度惡性腫瘤，預后差。EBV存在與否似乎無預后意義。但隨著新治療方法的應用，有望顯著提高胸腺LELC患兒預后?？偨Y我中心病例，2016年至今，我院已接診10名胸腺LELC患兒，年齡在9-15歲之間，中位年齡13歲，男性7例，女性3例。經過我院兒外科、兒童腫瘤科、放療科，有效緩解率為60%（6例患兒緩解），近年PDL1抗體的使用，使胸腺LELC患兒預后有了顯著的改善。如何聯(lián)系我們：上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院小兒普外科/兒腫瘤外科，聯(lián)系方式如下：周一上午專家門診，周四下午特需門診（新華醫(yī)院28號樓4樓）；新華兒童腫瘤外科住院病房（新華醫(yī)院27號樓六樓）直接聯(lián)系武志祥副主任醫(yī)師（好大夫）本文僅代表一般情況及科普目的，具體個體需充分了解病情及相關檢查情況下做出相符合的專業(yè)處理意見，謝謝！

一、胸腺瘤概述胸腺瘤是一種發(fā)生在胸腺的腫瘤，它可以是良性或惡性。胸腺是位于胸骨后面和心臟上方的一個重要的免疫器官，主要負責產生和“教育”T細胞（一種白血細胞），這些細胞對于人體的免疫反應至關重要。胸腺在新生兒及幼兒時期較大，為10～15克，性成熟期最大為25～40克，以后則開始萎縮，逐漸變小，老人僅有10～15克，其實質多被脂肪組織所代替，變?yōu)闇\黃色。即便如此，它仍可能發(fā)生腫瘤。二、胸腺瘤的病因胸腺瘤的確切原因尚未完全明了，但可能涉及多種因素，包括遺傳傾向、某些遺傳綜合征（如多發(fā)性內分泌腺瘤綜合征I型）以及可能的環(huán)境因素。有研究顯示，胸腺瘤和某些自身免疫疾?。ㄈ缰匕Y肌無力）存在相關性。三、胸腺瘤的分類胸腺瘤的分類主要依據(jù)其病理特征，這些特征包括腫瘤的細胞類型、組織學結構、以及是否有侵襲性或轉移性行為。最常用的分類方法是根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的標準，這一標準主要基于腫瘤細胞的形態(tài)學特征和生物學行為，可分為4類：1、A型胸腺瘤（髓樣瘤）：這種類型的胸腺瘤細胞形態(tài)類似于正常的胸腺髓質細胞。主要是良性的，極少數(shù)表現(xiàn)出侵襲性。2、AB型胸腺瘤（混合型瘤）：這種瘤類型同時包含類似于A型瘤的髓樣細胞和類似于B型瘤的皮質樣細胞。這種類型通常也是良性的，但侵襲性略高于A型。3、B型胸腺瘤：根據(jù)細胞的不同和胸腺皮質的相似程度，B型胸腺瘤又分為三個亞型：B1、B2、B3。（1）B1型（淋巴富含型瘤）：與正常胸腺皮質相似，含有大量的淋巴細胞。（2）B2型（皮質瘤）：細胞形態(tài)介于B1型和B3型之間，淋巴細胞較少。（3）B3型（表皮樣瘤）：細胞形態(tài)類似于皮膚表皮，淋巴細胞很少，具有更明顯的侵襲性。4、C型胸腺瘤（胸腺癌）：這是一種惡性胸腺腫瘤，具有明顯的侵襲性和/或遠處轉移的潛力。細胞形態(tài)異型性大，可能伴有壞死和出血。胸腺瘤的分類對于臨床治療和預后評估非常重要：A型和AB型胸腺瘤通常預后良好，手術切除后復發(fā)率低。B型胸腺瘤的治療和預后取決于具體的亞型；B1型通常預后良好，而B3型可能需要更激進的治療，復發(fā)率較高。C型胸腺瘤（胸腺癌）通常需要綜合治療，包括手術、放療和化療，預后相對較差。通過準確的分類，醫(yī)生可以更好地確定治療方案和預后評估，從而為患者提供最適宜的個性化治療。四、胸腺瘤的癥狀1、主要癥狀（1）呼吸困難：腫瘤可能壓迫氣管或支氣管，造成空氣流動受阻。（2）胸痛：胸腺瘤可能引起胸骨后或胸部深處的疼痛。（3）持續(xù)性咳嗽：如果腫瘤對呼吸道產生壓迫，可能導致持續(xù)性咳嗽，有時伴有血絲。（4）聲音嘶?。耗[瘤可能壓迫迷走神經，尤其是左迷走神經，導致聲帶功能受損。（5）吞咽困難：當腫瘤壓迫食道時，可能導致吞咽時感覺堵塞或不適。（6）面部和上身腫脹（上腔靜脈綜合癥）：腫瘤壓迫上腔靜脈，阻礙了從頭部和上肢回心臟的血流，可能導致面部、頸部和上肢的腫脹，皮膚出現(xiàn)青紫色。2、其他可能癥狀（1）全身癥狀：包括疲勞、體重減輕和食欲不振，這些可能是由于腫瘤的惡性生物學行為或患者身體狀況整體下降。（2）神經肌肉癥狀：胸腺瘤特別是與某些神經肌肉疾病相關，最常見的是重癥肌無力，表現(xiàn)為肌肉無力，尤其是在日?；顒雍蠹又?。（3）心臟癥狀：在罕見情況下，腫瘤可能影響心臟功能，導致心律不齊或其他心臟相關問題。五、胸腺瘤的診斷方法診斷胸腺瘤通常需要綜合應用多種醫(yī)學檢查方法，以確保準確識別腫瘤的性質和范圍。以下是用于診斷胸腺瘤的主要方法：1、影像學檢查影像學檢查在胸腺瘤的診斷中起著關鍵作用，可以幫助確定腫瘤的位置、大小及其與周圍結構的關系。（1）X光檢查：胸部X光是最初用來評估胸部異常的基本檢查，可以顯示胸腺區(qū)域的腫大。（2）計算機斷層掃描（CT）：CT掃描提供更詳細的圖像，有助于評估腫瘤的確切位置、大小和是否有侵犯鄰近結構（如大血管、肺部和心臟）的跡象。CT還可用于指導活檢針的精確放置。（3）磁共振成像（MRI）：MRI對于區(qū)分軟組織結構特別有效，有助于更詳細地評估腫瘤與周圍組織的關系，尤其在評估腫瘤是否侵犯心臟或大血管時特別重要。2、實驗室檢測生物化學標志物：某些情況下，醫(yī)生可能會檢查血液中的特定生物標志物，如鈣調神經磷酸酶和神經特異性烯醇化酶，這些可以在一定程度上反映神經內分泌活動。3、組織學檢查活組織檢查（活檢）：活檢是確定腫瘤性質（良性或惡性）的金標準。通過細針抽?。‵NA）、開放性活檢或視頻輔助胸腔鏡手術（VATS）獲取腫瘤組織樣本。組織樣本將被送往病理科進行顯微鏡下檢查，通過觀察細胞的形態(tài)和分布特點來確定腫瘤的類型。4、分子生物學檢測基因和分子檢測：對于某些患者，可能需要進行分子生物學檢測來確定腫瘤細胞中特定基因的變異或表達，這有助于指導治療方案的選擇，特別是在考慮靶向治療和免疫療法的情況下。5、其他診斷方法胸腔鏡檢查：如果需要直接觀察胸腔內的情況，醫(yī)生可能會建議進行胸腔鏡檢查。這是一種微創(chuàng)手術，允許醫(yī)生直接觀察胸腔內的結構，并可能在此過程中進行活組織檢查。六、胸腺瘤的治療1、手術手術是治療胸腺瘤的主要方法，特別是對于未侵犯周圍組織的局限性腫瘤。目標是盡可能徹底切除腫瘤，以達到根治效果。（1）全胸腺切除：對于大多數(shù)胸腺瘤，尤其是當患者患有重癥肌無力等自身免疫疾病時，推薦進行全胸腺切除手術。（2）部分切除：如果腫瘤較小且易于分離，可能只需切除腫瘤部分。2、放射治療放射治療通常用于不能完全手術切除的胸腺瘤或手術后殘留腫瘤的治療，有助于消滅剩余的腫瘤細胞，降低復發(fā)率。（1）術前放療：在某些情況下，為了縮小腫瘤大小，便于手術切除，可能會先進行放射治療。（2）術后放療：在手術后進行放療，用以清除可能殘留的腫瘤細胞，減少復發(fā)風險。3、化療化療主要用于治療惡性或侵襲性胸腺瘤，特別是在腫瘤已發(fā)生遠處轉移的情況下?；熆梢詥为毷褂茫蚺c放療結合使用。（1）輔助化療：在手術后使用化療，以消滅微小殘留腫瘤，降低復發(fā)概率。（2）姑息化療：對于晚期胸腺瘤患者，化療可用于控制癥狀，改善生活質量。4、靶向治療與免疫療法對于某些特定類型的胸腺瘤，尤其是那些表達特定生物標志物的腫瘤，可能會考慮使用靶向治療藥物或免疫療法。（1）靶向治療：這類治療針對腫瘤細胞特有的分子特征，可以更精準地攻擊腫瘤細胞，減少對正常細胞的損傷。（2）免疫療法：包括使用免疫檢查點抑制劑等藥物，這些藥物幫助激活患者的免疫系統(tǒng)，以更有效地識別并殺死腫瘤細胞。5、綜合治療在某些復雜或晚期的胸腺瘤中，可能需要采用綜合多種治療方式的方法，如手術結合放療、化療結合靶向治療等，以提高治療效果和患者的生存率。治療策略的選擇需基于詳細的診斷評估，包括腫瘤的具體特性和患者的整體健康狀況。七、胸腺瘤的預后胸腺瘤的預后取決于多種因素，包括腫瘤的類型、分期、患者的整體健康狀況以及接受的治療類型。以下是影響胸腺瘤預后的關鍵因素：1、腫瘤類型和分級（1）良性胸腺瘤：如A型（髓樣瘤）和AB型（混合型瘤）通常預后良好，如果通過手術完全切除，治愈率高，復發(fā)率低。（2）侵襲性胸腺瘤：B型胸腺瘤（尤其是B2和B3型）和C型（胸腺癌）表現(xiàn)出更高的侵襲性和復發(fā)潛力。這些腫瘤可能需要更激進的治療，如放療或化療，預后相對較差。2、腫瘤大小和侵襲性腫瘤的大小和是否侵犯周圍組織（如大血管、心臟等）是預后的重要因素。較大或已侵犯重要結構的腫瘤可能難以完全切除，這會影響治療效果和最終預后。3、是否存在遠處轉移胸腺癌如果發(fā)生遠處轉移，如到肺、肝或骨等部位，通常預后較差，治療難度增大，生存率降低。4、患者的年齡和整體健康狀況年輕、健康的患者通常能夠更好地承受激進治療，可能有更好的預后。年齡較大或有其他嚴重健康問題的患者可能預后較差。5、治療響應患者對治療的響應，特別是手術和放療的效果，是影響預后的關鍵。手術完全切除腫瘤通常關聯(lián)著更好的結果。據(jù)統(tǒng)計，對于完全切除的非侵襲性胸腺瘤，5年生存率通常在85%以上。對于侵襲性胸腺瘤或胸腺癌，5年生存率可能降至30%至50%，具體取決于腫瘤的侵襲程度和是否及早接受有效治療。