一、“消炎藥”如何與他汀扯上關(guān)系的？ “消炎藥”是什么：平常老百姓所說的消炎藥，其實大多數(shù)指的就是抗生素，包括抗細菌和真菌的藥物。常用的抗生素根據(jù)其藥理特點可分為：喹諾酮類抗生素、β-內(nèi)酰胺類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氨基糖苷類等。 消炎藥與他汀的交集在這里：消炎藥是對抗細菌和真菌的，而他汀是用來調(diào)節(jié)血脂的，這兩種藥聽起來風(fēng)馬牛不相及。但是，劃重點，紅霉素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑這幾種抗菌素會大大地抑制P450酶3A4的活性。這個酶，前面提到過，就是用來代謝他汀藥物的酶。 他汀遇上消炎藥會怎樣？當(dāng)服用他汀的患者同時服用以上這幾種抗生素的時候，就會使得他汀類藥物的代謝減慢，使他汀類藥物的血藥濃度升高，這樣子就會增加他汀藥物的副作用，包括肝功能損害、肌肉損害、血糖異常等。 二、他汀遇上消炎藥該如何選擇？ 他汀讓步：消炎藥是用來抗細菌、抗真菌的，如果在抗細菌和真菌的過程當(dāng)中，被認為必須使用到剛才提到的這幾種抗菌素，或者說這幾種抗菌素不得不用的時候，那么我們只能叫他汀讓步了，其實這種可能性比較小，前面提到的紅霉素、克拉霉素臨床應(yīng)用越來越少了。7種他汀，只有洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀主要在肝臟代謝，那我們可以改用其他4種，不就可以避免撞車了嗎？ 消炎藥讓步：前面提到過消炎藥的種類也是很多的，而且大多數(shù)都是廣譜的，我們最常用的青霉素、頭孢類其實與他汀并不沖突。而且消炎藥一般是短期使用的，而他汀大多數(shù)是長期使用的，好不容易適應(yīng)一種藥物，能不換就不換，所以我們大可選擇這些沒影響的消炎藥，不就完美避開了嗎？ 三、總結(jié)：消炎藥和他汀類這兩種本不相干的藥物，因為P450酶3A4在肝臟里面撞了車。其實說白了就是服用洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀的時候，不要同時服用紅霉素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑，以免增加副作用。其他他汀和其他消炎藥并不相干，所以說“消炎藥”和“他汀”不能一起吃，這樣的說法以偏概全、不夠準(zhǔn)確。

藥物性肝損傷少見但臨床診治有挑戰(zhàn)性。估計發(fā)病率為每十萬人14-19例，30%伴有黃疸。因黃疸住院患者中3-5%為藥物性肝損傷，急性肝衰竭病例中半數(shù)以上為藥物性肝損傷。藥物性肝損傷的診斷特別困難，很大程度上依賴于排除其他病因。主要診斷要素有藥物應(yīng)用到損傷發(fā)生的時間間隔（潛伏期），停藥后的恢復(fù)（dechallenge），再次用藥后的復(fù)發(fā)（rechallenge），藥物的肝毒性可能，以及臨床特點。藥物性肝損傷沒有特定的診斷指標(biāo)，檢查（肝活檢、影像學(xué)和血清指標(biāo)）主要用來排除其他肝損傷原因。LiverTox是NIH贊助的肝毒性網(wǎng)站，有超過1200種藥物（處方藥和非處方藥、草藥、營養(yǎng)補劑、金屬和毒素）以及它們導(dǎo)致肝損傷的可能性。在971種處方藥中，46%有至少一項發(fā)表的病例報道?？梢越?jīng)常查閱這個網(wǎng)站。上海德濟醫(yī)院綜合內(nèi)科劉曉利藥物性肝損傷的分型藥物性肝損傷可以分為直接型、特應(yīng)型（idiosyncratic，有譯作特異質(zhì)型）和間接型。直接肝損傷是有內(nèi)在肝毒性的藥物所致。這種損傷常見，可預(yù)測，與劑量相關(guān)，在動物模型中可以得到重復(fù)。一般潛伏期短，通常在高治療劑量或者超治療劑量用藥1-5天后出現(xiàn)，比如故意或意外過量服用時。特應(yīng)肝毒性是沒有內(nèi)在肝毒性的藥物所致，僅有罕見病例導(dǎo)致肝損傷，一般兩千到十萬例患者中發(fā)生1例。這種損傷不可預(yù)測，與劑量無關(guān)，在動物模型中不能復(fù)制。特應(yīng)肝損傷根據(jù)R值分為肝細胞性、淤膽性和混合性。R值是發(fā)病時谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平除以堿性磷酸酶水平，兩者都以正常范圍上限的倍數(shù)表示。R值>5為肝細胞性損傷，肝炎或加重乙肝、丙肝或脂肪肝。主要臨床特點藥物性肝損傷的三種類型表現(xiàn)為不同的臨床特點。直接肝毒性直接肝毒性最常見的表現(xiàn)為血清酶升高，不伴有黃疸。谷丙轉(zhuǎn)氨酶或堿性磷酸酶水平升高，但沒有高膽紅素血癥，癥狀輕微或無癥狀。藥物停用或者減量后恢復(fù)，但也可以自行恢復(fù)，這種現(xiàn)象稱為適應(yīng)。有些病例不出現(xiàn)適應(yīng)現(xiàn)象，酶越來越高，出現(xiàn)黃疸和癥狀。適應(yīng)現(xiàn)象的機制不詳，可能是藥物代謝酶活性變化、肝臟保護作用上調(diào)或者對藥物或其代謝物過敏反應(yīng)的下調(diào)所致。急性肝壞死是臨床顯著直接肝毒性的最常見形式。在用藥后不久突然出現(xiàn)，通常是在一次大劑量應(yīng)用之后或者在一次加量之后。血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平很高，而堿性磷酸酶水平輕度升高。重癥患者幾天內(nèi)出現(xiàn)凝血病、血氨升高或昏迷等肝衰竭征象。肝臟組織學(xué)檢查顯示小葉中央或者全小葉壞死，炎癥輕微，類似于缺血性肝炎特征。急性肝壞死可致死，否則迅速恢復(fù)，血清酶水平像上升時一樣迅速下降。大劑量對乙酰氨基酚、阿司匹林、煙酸、胺碘酮和很多抗腫瘤藥物可導(dǎo)致急性肝壞死。通常，這些藥物再以較低劑量應(yīng)用并不導(dǎo)致?lián)p傷復(fù)發(fā)。毒蘑菇（鬼筆鵝膏，又稱death cap）和其他環(huán)境毒素可導(dǎo)致類似的急性肝壞死綜合征。肝竇阻塞綜合征，曾稱為靜脈阻塞病，它是由肝竇間內(nèi)皮細胞的急性損傷所致，導(dǎo)致肝竇血流阻塞和肝損傷。藥物是常見原因，最常見的是干細胞移植預(yù)處理時應(yīng)用的去髓藥物。用藥后1-3周出現(xiàn)腹痛、肝大、體重增加，繼之以黃疸，可能會迅速發(fā)展至肝衰竭。肝臟組織學(xué)檢查顯示肝竇擴張和紅細胞外滲，伴中央?yún)^(qū)域（3區(qū)）肝細胞壞死。導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征的藥物有烷化劑（如白消安或環(huán)磷酰胺）和單克隆抗體-細胞毒結(jié)合物（如gemtuzumab ozogamicin）。該綜合征也可由植物藥（pyrolizidine alkaloids）導(dǎo)致。嚴重肝竇阻塞綜合征伴器官衰竭時可應(yīng)用defibrotide（一種抗栓藥物）治療，但有爭議。退行性結(jié)節(jié)增生常表現(xiàn)為不能解釋的、非肝硬化性門脈高壓（食管靜脈曲張或腹水）。結(jié)節(jié)退變可由長期或者多程腫瘤化療藥物（硫唑嘌呤、巰基嘌呤或硫鳥嘌呤）或一代核苷抗病毒藥物（齊多夫定、stavuding或didanosine）所致。退行性結(jié)節(jié)增生也見于結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移應(yīng)用奧沙利鉑。結(jié)節(jié)退變機制不明，可能是肝臟微血管結(jié)構(gòu)慢性損傷所致。治療應(yīng)包括停用相關(guān)藥物（并避免類似藥物）及治療門脈高壓。乳酸酸中毒伴微泡性脂肪變性和肝功能異常常見腹部不適、疲勞、乏力等非特異癥狀，之后出現(xiàn)意識障礙、木僵和昏迷。乳酸酸中毒或血氨升高顯著。黃疸出現(xiàn)晚，肝酶高低不一，有時出現(xiàn)明顯肝細胞性表現(xiàn)（阿司匹林導(dǎo)致的Reye‘s綜合征），有時輕微的混合性表現(xiàn)。用藥到發(fā)病的時間可能為數(shù)天（阿司匹林或靜脈四環(huán)素），數(shù)周（利奈唑胺），或數(shù)月（didanosine）。肝活檢顯示微泡性脂肪變性，伴輕微炎癥和壞死。損傷的發(fā)病機制是線粒體毒性和有氧代謝衰竭?？砂橛衅渌M織類似損傷，并可能掩蓋肝損傷（神經(jīng)病，肌病，胰腺炎）。治療應(yīng)著眼于停用相關(guān)藥物，輸注葡萄糖，糾正酸中毒。特應(yīng)肝毒性急性肝細胞性肝炎是特應(yīng)型肝損傷最常見的表現(xiàn)。潛伏期常在5-90天之間。癥狀和病程與急性病毒性肝炎類似，谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高顯著（增高5-50倍），而堿性磷酸酶僅輕度升高。肝組織學(xué)檢查顯示急性病毒性肝炎表現(xiàn)，但可能嗜酸性粒細胞顯著。藥物導(dǎo)致的黃疸性肝細胞損傷死亡率高，通常10%甚至更高，這個特點首先由已故的Hyman J. Zimmerman強調(diào)，因此稱之為Hys law。Hys law的關(guān)鍵特點是黃疸伴肝細胞性損傷，而非淤膽性損傷。藥物性特應(yīng)型急性肝細胞損傷是急性肝衰竭的重要病因，占11-15%。藥物性特應(yīng)型急性肝細胞損傷的常見病因是異煙肼、呋喃妥因和雙氯芬酸。慢性肝炎是藥物性肝損傷的少見類型；如果藥物持續(xù)應(yīng)用導(dǎo)致慢性損害，一旦停藥則逐漸緩解。很多導(dǎo)致急性肝細胞損傷的藥物也可以導(dǎo)致慢性肝細胞損傷。損傷在用藥數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)。常存在自身抗體，鑒別診斷常需排除自發(fā)性自身免疫性肝炎。藥物性自身免疫樣肝損傷的常見病因是呋喃妥因，米諾環(huán)素，肼苯達嗪，甲基多巴，他汀和非諾貝特。常應(yīng)用糖皮質(zhì)激素控制慢性肝炎（起始劑量：潑尼松20-60 mg/天，或其他等效劑量），可能緩解癥狀，加速恢復(fù)，但損傷不加干預(yù)也?？删徑狻Ｈ绻麘?yīng)用潑尼松，劑量和療程應(yīng)盡量小。在停用糖皮質(zhì)激素后應(yīng)監(jiān)測復(fù)發(fā)至少6個月。最終排除自發(fā)性自身免疫性肝炎的證據(jù)是：停藥后肝損傷緩解，或者如果應(yīng)用了糖皮質(zhì)激素那么在停用后無復(fù)發(fā)。淤膽性肝炎的特點是明顯的瘙癢和黃疸癥狀伴堿性磷酸酶水平中重度升高。藥物性淤膽性肝損傷常為自限性，盡管病程長，但最終可以緩解。肝臟組織學(xué)表現(xiàn)顯示膽管損傷和小膽管腔淤膽。如果有膽管丟失則預(yù)后較差，黃疸和肝酶升高緩解延遲。有些病例發(fā)展成膽管消失綜合征，持續(xù)黃疸、肝衰竭、需要肝移植或死亡。藥物性淤膽性肝炎的常見原因有阿莫西林-克拉維酸、頭孢菌素類、特比奈芬、硫唑嘌呤和替莫唑胺。很多藥物可導(dǎo)致藥物性混合性肝炎，其中部分也導(dǎo)致肝細胞性或淤膽性肝炎。藥物性肝損傷中混合型往往預(yù)后最好，很少導(dǎo)致肝衰竭。導(dǎo)致藥物性混合型肝炎的常見病因有氟喹諾酮和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，苯妥英和磺胺類。各種類型的特應(yīng)性藥物性肝炎都可以伴有免疫過敏特征，如皮疹、發(fā)熱和嗜酸粒細胞增多等藥物過敏表現(xiàn)。甚至嗜酸粒細胞增多和全身癥狀綜合征（DRESS綜合征）、中毒性表皮松解綜合征和Stevens-Johnson綜合征。伴免疫過敏特征的藥物性肝炎的主要病因有別嘌醇、亞胺培南、苯妥英、磺胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。單純淤膽（bland cholestasis，有譯為輕微膽汁淤積者，有歧義）是藥物性肝損傷的一類獨特表現(xiàn)形式，特點是嚴重且長時間黃疸伴瘙癢。女性單純淤膽常由雌激素或口服避孕藥所致，男性常由同化激素所致（常為健身或提高運動成績而違禁使用）。黃疸和瘙癢在30-90天內(nèi)出現(xiàn)，酶水平輕中度升高，而黃疸顯著且持續(xù)時間長。肝活檢顯示單純淤膽，而無炎癥和肝細胞壞死。淤膽時間長，但損傷幾乎總是自限性的，死亡罕見。發(fā)病機制不明。間接肝毒性間接型藥物性肝損傷是藥物作用所致，而非藥物本身存在內(nèi)在的肝毒性作用或者免疫源性；損傷意味著誘發(fā)或加重肝病。臨床表現(xiàn)為基礎(chǔ)疾病的臨床表現(xiàn)。脂肪性肝病可為導(dǎo)致體重增加藥物（利培酮和氟哌啶醇）或改變甘油三酯分布（lomitapide）或胰島素敏感性（糖皮質(zhì)激素）的間接作用。急性肝炎可為抗腫瘤化療藥物導(dǎo)致乙肝病毒激活，或者抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物導(dǎo)致免疫重建和丙肝加重的間接作用。越來越常見的間接損傷類型是免疫介導(dǎo)的肝損傷，由于各種免疫調(diào)節(jié)劑、腫瘤壞死因子拮抗劑，和抗腫瘤檢查點抑制劑所致。這些藥物很多是單克隆抗體，因此不太可能導(dǎo)致直接性或特應(yīng)性肝損傷。通常在開始治療后2-12周（或者在1-3個療程后）出現(xiàn)肝細胞性或混合性肝炎伴免疫特征，常常在每次治療常規(guī)監(jiān)測時發(fā)現(xiàn)。多數(shù)病例無黃疸，無癥狀，但是如果不加干預(yù)，干預(yù)會惡化、危及生命。通常推薦應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。如果損傷快速緩解，可以繼續(xù)用藥或者換用其他藥物（infliximab可改用etanercept，或者ipilimumab改用volumab）。間接肝損傷是肝毒性分類的新概念，尚未被完全接受。但是無論如何，其臨床特點是獨特的。間接損傷比特應(yīng)型常見，是一類藥物（如腫瘤壞死因子拮抗劑和檢查點抑制劑）的常見反應(yīng)，而非對于特異藥物（如呋喃妥因或阿托伐他?。┑暮币娞貞?yīng)性反應(yīng)。間接藥物性肝損傷是肝毒性概念的擴展，關(guān)注到肝病惡化的狀態(tài)（如免疫調(diào)節(jié)導(dǎo)致乙肝病毒再激活）或肝病易感。對于間接損傷的發(fā)病機理有可能的解釋，多數(shù)情況下，這種類型的藥物性肝損傷可防可治。目前藥物性肝損傷的主要病因?qū)τ谔貞?yīng)型藥物性肝損傷，最常見的藥物是阿莫西林-克拉維酸，異煙肼，呋喃妥因，SMZ-TMP，和米諾環(huán)素。但是服用這些藥物的患者中肝損傷罕見。常見不只是因為其肝毒性可能性大，而且和它們應(yīng)用的廣泛程度和治療療程有關(guān)，可以出現(xiàn)于一次靜脈注射后（頭孢唑林），3-14天后（口服抗生素），或者治療1年甚至更長時間后（呋喃妥因，米諾環(huán)素，阿托伐他?。?。對于特定藥物特應(yīng)型肝損傷的實際發(fā)病率難以確定；估計在千分之一（異煙肼），2500分之一（阿莫西林-克拉維酸），萬分之一（雙氯芬酸），20000分之一（阿托伐他?。?0000分之一甚至更低（大多數(shù)藥物）。宿主和環(huán)境因素也可能影響風(fēng)險，但是危險因為尚不明確，可能對于具體藥物有特定危險因素，如男性和老年對于阿莫西林-克拉維酸，酗酒者對于異煙肼。而且沒有證據(jù)表明特別的藥物組合更可能導(dǎo)致特應(yīng)型肝損傷，盡管肝毒性物質(zhì)的聯(lián)合是直接型損傷的明確危險因素。值得注意的是，藥物性肝損傷前10位藥物中有9種是抗微生物藥物，主要是抗生素。另外，多數(shù)藥物廣泛應(yīng)用幾十年了。25種最常相關(guān)的藥物中，僅有3種在2000年后上市（瑞舒伐他汀、度洛西汀和泰利霉素）。為什么新批準(zhǔn)的藥物少見肝損傷原因不明，但是可能是因為藥物設(shè)計的改進，臨床前毒性篩查，和更關(guān)注安全性（劑量更小，更不影響肝臟代謝，脂溶性低，藥物相互作用少）。另一個可能性是FDA批準(zhǔn)的安全性標(biāo)準(zhǔn)更嚴格。盡管近來批準(zhǔn)的藥物肝毒性少，但是很多仍需關(guān)注。特別是激酶和其他靶向酶抑制劑，近20年出現(xiàn)了50多種。大多數(shù)是抗腫瘤藥物，可導(dǎo)致肝酶一過性升高，偶可導(dǎo)致黃疸性臨床顯著的肝損傷（如伊馬替尼，nilotinib，硼替佐米，pazopanib，ribociclib）。還值得注意的有單克隆抗體，目前有70多種。盡管這些藥物多用于腫瘤化療，但是也擴展到非腫瘤疾病的治療，如自身免疫病、偏頭痛和高膽固醇血癥，以及器官移植后處理。大多數(shù)單克隆抗體不導(dǎo)致肝損傷，除了有免疫調(diào)節(jié)作用的。草藥和飲食補劑草藥和飲食補劑在導(dǎo)致急性肝損傷中的作用越來越多，越來越復(fù)雜。這可能是因為草藥和飲食補劑的應(yīng)用越來越多，以及缺乏市場監(jiān)管。對于某一特定產(chǎn)品通常并非單一草藥（蘆薈，黑生麻）或者單一營養(yǎng)成分（肌酸，omega脂肪酸，維生素），而是多種成分，以減肥、健身、改善性功能、精力、腦力等推廣。這些產(chǎn)品常由5-20種成分，包括維生素、礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)以及不確定質(zhì)量和含量的草藥或植物。導(dǎo)致肝損傷的特定化學(xué)成分很少能明確。大多數(shù)多成分飲食補劑有商品名。一旦某種暢銷品出現(xiàn)肝損傷，廠家可能改變組分，然后繼續(xù)用同一個名稱銷售。草藥和飲食補劑相關(guān)的肝損傷病例大多數(shù)臨床表型為急性肝細胞性肝炎，通常很嚴重，爆發(fā)性肝衰竭需要肝移植比率高。常見相關(guān)成分是綠茶提取物。可疑的活性分子組分是兒茶素，在動物模型中大劑量可導(dǎo)致肝損傷。然而動物模型應(yīng)用的綠茶濃度遠高于人類應(yīng)用的商業(yè)補劑。在一項綠茶提取物預(yù)防乳腺癌的安慰劑對照試驗中，6.7%的受試者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高，而對照組為0.7%。無癥狀，停用補劑后迅速恢復(fù)，而再應(yīng)用后又快速出現(xiàn)，提示損傷是特應(yīng)性的，可能是免疫介導(dǎo)的。發(fā)病機理直接型和間接型肝毒性的發(fā)病機理相對明確，而特應(yīng)型損傷則不然?；蚪M關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)一些基因關(guān)聯(lián)。結(jié)論 藥物性肝損傷是一種少見但臨床重要的肝病類型，其發(fā)生率與藥物應(yīng)用廣泛程度和它們導(dǎo)致肝損傷的可能性相關(guān)。不同藥物導(dǎo)致不同的類型和臨床表型，從而帶來診斷的困難。認識藥物性肝損傷的臨床表型有助于確立診斷，識別致病藥物，以及認識發(fā)病機理。

靶向藥物導(dǎo)致的最常見的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)主要包括腹瀉和肝損傷。上次我們介紹了腹瀉的預(yù)防及處理原則，今天我們再來談?wù)勱P(guān)于靶向藥物相關(guān)性肝損傷（drug-induced liver injury, DILI）的常見癥狀以及處理原則。1、問：DILI的原因是什么？答：多數(shù)靶向藥物主要通過肝臟（cytochrome P450, CYP450）酶系代謝。有研究認為靶向藥物的肝毒性與其活性代謝產(chǎn)物的代謝有關(guān)，而誘導(dǎo)的自身免疫性損傷是靶向藥物肝毒性的另一種機制。DILI總體發(fā)生率在20%~56%之間。2、問：DILI的臨床表現(xiàn)有哪些？答：DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。因此，對于靶向藥物治療過程中出現(xiàn)相應(yīng)非特異性癥狀的患者，應(yīng)考慮到DILI的可能性。血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和總膽紅素（TBil）等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實驗室指標(biāo)。此外，白蛋白和凝血功能是反映肝臟功能的指標(biāo)，其水平下降通常提示肝臟損傷較重，肝臟的功能受到了影響。靶向藥物治療過程中，定期篩查這些實驗室指標(biāo)有助于早期發(fā)現(xiàn)潛在的DILI。超聲、CT或磁共振成像（MRI）等常規(guī)影像學(xué)檢查可協(xié)助發(fā)現(xiàn)特殊類型的DILI（如失代償期肝硬化、肝臟血管病變、腫瘤等），在有強烈臨床提示時，可考慮進行相應(yīng)檢查。事實上，影像學(xué)檢查也是臨床上DILI鑒別診斷過程中常用的手段。3、問：DILI的臨床診斷有哪些依據(jù)？答：DILI的診斷目前仍屬排他性診斷。在實踐中，對疑似DILI患者，首先要確認患者是否存在肝損傷，其次需排除引起肝損傷的其他病因，最后通過因果關(guān)系評估來確定肝損傷與可疑靶向藥物的因果關(guān)系。由于（1）DI LI的潛伏期差異很大，可短至數(shù)日至1個月、長達數(shù)月，藥物和肝損傷的關(guān)系比較隱秘；（2）藥物可以導(dǎo)致目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類型；（3）同一種藥物在不同人群中可導(dǎo)致不同的肝損傷類型；（4）中國有大量慢性乙型肝炎病毒攜帶者、慢性乙型肝炎和脂肪肝等慢性肝病背景的患者等，這些因素導(dǎo)致了DILI的診斷和鑒別診斷充滿挑戰(zhàn)。因此，在遇到肝損傷病因診斷仍不明確、疑難和重癥肝損傷患者時，建議轉(zhuǎn)診至肝病專業(yè)協(xié)助診治。4、問：DILI的臨床分型答：診斷DILI后，應(yīng)對肝損傷進行臨床分型。對于靶向藥物所致肝損傷，目前無證據(jù)顯示可造成肝臟血管損傷。因此，對多數(shù)患者，分型可參考中華醫(yī)學(xué)會藥物性肝病學(xué)組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》進行：（1）肝細胞損傷型：ALT≥3×ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科邱立新作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。肝臟是藥物體內(nèi)代謝的主要場所。抗腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷，主要是指抗腫瘤藥物治療或輔助藥物治療引起的肝臟損傷或原攜帶肝炎病毒的再激活。近年來抗腫瘤治療新藥不斷涌現(xiàn)，腫瘤患者生存期逐漸延長，但同時患者接受多種、長期的藥物治療機會也明顯增加，發(fā)生藥物性肝損傷的危險增加?？鼓[瘤藥物引起肝損傷分為兩個方面：一是抗腫瘤藥物對肝臟的損傷（即本質(zhì)性肝中毒），二是患者特異體質(zhì)。抗腫瘤藥物引起的肝損傷（即本質(zhì)性肝中毒）比較多見，對大多數(shù)人均有肝臟毒性作用，可分為直接肝損傷和間接肝損傷兩型，但這種肝毒性是可預(yù)測的。直接肝損傷的藥物屬原漿毒，不僅致肝損傷，還可造成胃腸道、腎、肺、胰、腦、心臟等多臟器損傷。直接性肝損傷的特點為：用藥后發(fā)病率高，肝損傷與用藥劑量成正相關(guān)，潛伏期短。對肝臟有直接毒性的化療藥物有：氟尿嘧啶類藥物等。間接肝損傷的藥物干擾肝細胞正常代謝的某些環(huán)節(jié)，用藥后經(jīng)數(shù)時至數(shù)日出現(xiàn)肝細胞壞死、變性。間接性肝損傷發(fā)病率高，其損傷與用藥劑量有關(guān)。間接肝細胞損傷型又可分為細胞毒型和淤膽型。細胞毒型主要是選擇性干擾肝實質(zhì)細胞代謝的某一環(huán)節(jié)，而影響蛋白合成，引起肝脂肪變性。淤膽型主要是干擾膽紅素向膽小管排泌或肝攝取膽紅素，黃疸可呈阻塞性也可為肝細胞性。對肝臟有間接毒性的化療藥物有：伊立替康，奧沙利鉑（與累積劑量和治療時間有關(guān)）等。與特異體質(zhì)相關(guān)的肝臟損傷，較為少見，僅發(fā)生于對藥物特別敏感的患者，其發(fā)病率低，潛伏期長，損傷與用藥量無關(guān)，故又稱為不可預(yù)測性肝損傷。臨床表現(xiàn)抗腫瘤藥物引起的肝損傷出現(xiàn)臨床癥狀的時間和嚴重程度與潛伏期的長短，藥物的種類、劑量、個體差異及健康狀況、肝臟代謝能力、有無過敏體質(zhì)等因素有關(guān)定，并且臨床表現(xiàn)差異很大。絕大多數(shù)患者沒有自覺不適，但肝功能化驗異常相當(dāng)多見。如果出現(xiàn)臨床癥狀，可因肝損傷的類型和程度不同而異。以肝細胞損傷為主時，表現(xiàn)有食欲減退、乏力、惡心、輕度黃疸，肝臟輕度腫大伴有觸痛和叩擊痛。嚴重者可出現(xiàn)重癥肝炎樣表現(xiàn)，發(fā)生出血傾向、腹水、肝性腦病。對癥處理后需較長時間才能恢復(fù)。以膽汁淤積為主肝損傷的稱為藥物性黃疸。單純膽汁淤積的患者起病較為隱匿，常無前驅(qū)癥狀或僅有轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后很快消失，通常無發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細胞增多。但是膽汁淤積伴炎癥型患者則呈淤膽型肝炎樣表現(xiàn)，常有發(fā)熱、畏寒、惡心、腹痛和皮疹等前驅(qū)癥狀，隨后出現(xiàn)茶色尿、黃疸、瘙癢、糞色淺和肝大伴有壓痛等。瘙癢可在黃疸前出現(xiàn)。黃疸一般在停藥后1-4 周內(nèi)消失，少數(shù)可持續(xù)3個月以上。長期應(yīng)用對肝臟損傷較大的抗腫瘤藥物，可引起慢性肝病，表現(xiàn)為慢性肝炎、肝脂肪變、肝纖維化和肝硬化癥狀?；颊咭嗫沙霈F(xiàn)肝外表現(xiàn)，如藥物性肺、心、腎等損傷的癥狀。常見的肝功能檢查有：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（-GT，GGT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）等。(1)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)：作為肝細胞損傷標(biāo)志,2009年美國食品藥品監(jiān)督管理局將ALT確認為藥物性肝損傷評價研究的主要指標(biāo)。(2)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)：敏感性和特異性較ALT低，可作為ALT良好者的補充檢查指標(biāo)。(3)堿性磷酸酶（ALP)：對膽汁積性肝損傷和重癥藥物性肝損傷具有較好的特異性指示作用。(4)谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶在多數(shù)情況下與ALP的變化一致。(5)總膽紅素(TBIL)/直接膽紅素：TBIL較ALT、AST和ALP更能直接反映肝功能，TBIL也是反映藥物性肝損傷預(yù)后和分型的重要參考指標(biāo)。診斷排除性診斷是目前診斷抗腫瘤藥物引起肝損傷的基本策路。藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)可以歸納為：(1)用藥與肝功能血清學(xué)指標(biāo)改變出現(xiàn)的時間是否存在時序關(guān)系，絕大多數(shù)的肝損傷出現(xiàn)在用藥5-90天內(nèi)。(2)既往是否有該藥導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)報道。(3)排除其他原因或混雜因素導(dǎo)致的肝損傷。(4)再激發(fā)：如果患者既往有相同用藥史，即二次用藥后均出現(xiàn)類似的肝損傷表現(xiàn)，其中肝酶升高2倍以上是一項相關(guān)性很強的診斷依據(jù)。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的前3項，或前3項中的2項加上第4項，基本可以診斷藥物性肝損傷。抗腫瘤藥物引起肝損傷停藥基本原則（參照FDA 2013年DILI指南中有關(guān)臨床試驗中的基本停藥原則）：ALT或AST＞8ULN；ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；ALT或AST＞3ULN，且總膽紅素＞2ULN或INR＞1.5；ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐，右上腹痛或壓痛，發(fā)熱，皮疹和（或）嗜酸性粒細胞＞5%。預(yù)防對既往有藥物過敏史或過敏體質(zhì)者，用藥時應(yīng)特別注意。治療中盡量選用對肝無毒性或毒性小的藥物，適當(dāng)延長治療間歇時間。在抗腫瘤治療過程中，應(yīng)定期檢查肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能異?；螯S疸，立即停用有關(guān)藥物。但肯定系腫瘤所致的肝功能異常，有效的化療反可使之改善。一般處理適當(dāng)臥床休息，給予高熱量、高蛋白和富維生素的飲食。如有昏迷或出血，則給予對癥處理。藥物治療選用時最好選擇1種有多重作用機制的藥物，既能從多途徑保護肝細胞，也不增加肝臟代謝負荷。若聯(lián)用的話，通常選用2種，最多一般不超過3種，以免增加肝臟負擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良反應(yīng)，且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物進行聯(lián)用。保肝治療：保護肝細胞及非特異性解毒治療，如保護肝竇和肝細胞生物膜免受損傷，抑制脂質(zhì)過氧化，減輕炎癥反應(yīng)和膽汁淤積的藥物：甘草酸制劑；還原型谷胱甘肽（GSH）：不良反應(yīng)有頭暈、惡心、血壓下降；水飛薊賓、聯(lián)苯雙酯、多烯磷脂酰膽堿等藥物。利膽治療 ：伴有黃疸的患者可酌情使用下列藥物：①丙谷胺；②考來烯胺：該藥常用于治療膽汁淤積性黃疸、高脂血癥和小腸術(shù)后腹瀉。無明顯全身毒性反應(yīng)，但易出現(xiàn)口臭，用量較大時易引起惡心、腹脹和便秘?？膳c輕瀉劑合用。服用考來烯胺時需補充維生素A、D、K和E，因其影響脂肪和脂溶性維生素的吸收。③糖皮質(zhì)激素：短期大劑量糖皮質(zhì)激素治療對黃疸消退有一定療效，但應(yīng)注意其不良反應(yīng)。④丁二磺酸腺苷甲硫氨酸。肝功能損傷時化療藥物劑量的調(diào)整：臨床上?？膳龅礁喂δ軗p傷但化療又有必要的情況，此時應(yīng)視肝功能損害程度對化療藥物的劑量進行調(diào)整，調(diào)整方法包括換藥、停藥、減量或延遲給藥。更多文章點擊這里腫瘤全程管理，讓患者獲益最大化晚期腫瘤長期生存，維持治療是關(guān)鍵！EGFR靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ALK靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ROS1靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究HER2靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRCA靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療最全、最實用科普免疫治療的十萬個為什么免疫治療太貴，怎么辦？非小細胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼

【臨床隨筆】 一位患者產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，來我科門診就診，篩查了其他病因，我詳細詢問用藥史，她說吃著孕酮和愛樂維，我高度懷疑是愛樂維引起。她立馬回想到:當(dāng)初懷第一個孩子時候，就吃了愛樂維，產(chǎn)檢就發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶高過，沒在意。這次懷二胎又吃上，懷疑肝功能又受損傷了。我讓患者暫停服愛樂維，后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶下降。 雖然愛樂維對于大部分女性是安全的，但仍有少部分人吃了會出現(xiàn)藥物性肝炎，所以吃了愛樂維產(chǎn)檢時候關(guān)注一下肝功能。

認識藥物性肝損傷和中毒性肝病 隨著藥物的不當(dāng)使用，食品添加劑和化妝品的濫用。肝膽系統(tǒng)作為藥物代謝的最重要器官，受到藥物代謝的損傷也首當(dāng)其沖，致使藥物性肝損傷和中毒性肝病的問題日益突出?？芍赂螕p傷的藥物種類非常繁多，引起的肝膽系統(tǒng)的損傷也是全方位的。 藥物性肝損傷占藥物不良反應(yīng)報告的7%，占所有需住院治療黃疸患者的2%，占急性肝衰竭患者的1%。 大多數(shù)患者年齡在50歲以上，這與該人群藥物代謝動力學(xué)的改變有很大的關(guān)系。 肝臟手術(shù)后的患者在服用藥物時要酌情考慮減輕藥物劑量。 其中10%的藥物性肝損傷患者將會死于黃疸。 藥性肝損傷從僅有輕度肝功能異常的亞臨床肝病到亞急性肝衰竭及需要肝移植的急性肝衰竭，無論在臨床上還是在組織學(xué)上均與各型肝病極為相似。 許多種類的藥物和相關(guān)毒素可引起急性肝衰竭，未進行肝移植的患者預(yù)后不良。 一些中草藥也有嚴重的肝毒性，對于不能緩解的急，慢性肝病應(yīng)了解這些藥物的使用情況。9%的藥物性肝損傷患者與使用中草藥或食品添加劑有關(guān)。 早期識別藥物性肝損傷是非常重要的，因為若出現(xiàn)了肝肝損傷的癥狀和肝功能異常后繼續(xù)用藥，發(fā)病率將明顯增加。因為許多藥物性肝損傷都是屬于劑量依賴型的。 停藥是治療藥物性肝炎的主要措施。醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知患者藥物性肝損傷的表現(xiàn)，尤其在應(yīng)用肝毒性藥物治療時。 藥物性肝損傷是導(dǎo)致肝生化指標(biāo)升高的最常見原因之一。出現(xiàn)不明原因的生化轉(zhuǎn)氨酶升高，膽紅素升高 ，即應(yīng)想到藥物性肝損傷的可能。 對于藥物性肝損傷，在發(fā)病早期即出現(xiàn)黃疸的患者可能預(yù)后較差。 藥物性肝損傷既可以是在治療劑量下藥物的難以預(yù)料的特異性反應(yīng)，也可以是可預(yù)期的藥物的固有毒性反應(yīng)。 急性藥物性肝損傷可以是壞死性炎癥（以肝細胞損傷為特征，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高)，淤膽性炎癥（膽汁排泄受阻而無肝實質(zhì)細胞損害）或兩者的混合型。即既有肝實質(zhì)細胞炎癥又有淤膽性炎癥。 藥物引起的淤膽性肝炎，在臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)上均類似于梗阻性黃疸：血清堿性磷酸酶，GGT，直接膽紅素升高，伴或不伴轉(zhuǎn)氨酶的升高。

王艷 副主任醫(yī)師 藥物性肝損傷（drug induced liver injury）是每一個臨床醫(yī)藥工作者都非常關(guān)注的問題，指在藥物使用過程中，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物或特殊體質(zhì)者對藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝損傷。但這個國際通行的定義，是針對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要應(yīng)用的化學(xué)成分較單一的藥品的，對于草藥，細致闡明就存在一定困難，因為常難以鑒別草藥中具體的有效或毒性成分，也就難以論及其代謝產(chǎn)物了。 國內(nèi)仍大量使用草藥，多種草藥可導(dǎo)致藥物性肝損傷，應(yīng)引起重視。2月3日，我聊了可導(dǎo)致慢性肝毒性的菊三七，今天介紹一種引發(fā)更多急性肝衰竭病例的草藥—何首烏。 何首烏（Fallopia multiflora 蓼科何首烏屬），大家不陌生，魯迅心心念念的百草園里野蠻生長，聽說吃了那人形的臃腫的根，可以成仙。成仙聽上去似乎比“烏須發(fā)、強筋骨”的得名傳說要靠譜一些，所以國人大致也就是為這緣故，采服這比番薯更疙瘩的塊根，類番薯的葉子，還有藤蔓。 能使白發(fā)變黑，這是很容易評價的治療效果，但我卻難以找到可信的臨床驗證報告，也許只能靠傳說來為其背書了。 國家食品藥品監(jiān)管總局（CFDA）發(fā)布的第 61 期藥品不良反應(yīng)信息通報倒講述了另一個重點?？诜问诪跫捌涑煞街苿┛赡苡幸鸶螕p傷的風(fēng)險，超劑量、長期連續(xù)用藥等，可能增加此風(fēng)險。注意，此通報中，并未對生首烏和經(jīng)過炮制的制首烏進行明確區(qū)分，只是提醒“生何首烏較制何首烏可能更易導(dǎo)致肝損傷”，故而規(guī)定保健食品中生何首烏每日用量不得超過 1.5 g，制何首烏每日用量不得超過 3.0 g。 與菊三七相比，何首烏的肝毒性幸而有三個不同：1.已知為急性毒性，一般服后一周至一月內(nèi)出現(xiàn)肝功能損害表現(xiàn)，如惡心、嘔吐、乏力、腹痛、尿黃、食欲減退等癥狀，可查及黃疸、肝功能異常；2.主要為肝細胞毒性，若及時停服，肝功能常能恢復(fù)；3.已引起醫(yī)政部門等的重視，CFDA已規(guī)定含何首烏的保健食品和中成藥中必須增加肝功能損害的警示。 另何首烏的肝毒性具有顯著的個體差異，有些人少量服用即可造成顯著肝損害，這種超敏感性有一定家族遺傳

作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 ?？偨Y(jié)一下邱醫(yī)生患者群，咨詢最多的問題？肝功能異常，如何保肝？白細胞低，需要打升白針嗎？血小板低，需要打升血小板針嗎？市面補品那么多，如何選擇？化療后不想吃飯，怎么辦？話不多說，今天給大家講講保肝藥到底有哪幾類，都有哪些不同的功能。保肝藥分類化療，靶向及免疫等治療后，會出現(xiàn)不同程度的肝功能受損，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高及膽紅素升高。市面上的保肝藥很多，那么，如果選擇保肝藥及如何使用保肝藥？臨床上常用的保肝藥物均有不同程度的抗炎、抗氧化和保護肝細胞膜和細胞器，改善肝臟生化指標(biāo)的作用，但各種藥物之間有什么異同，如何正確的使用保肝藥物呢？今天邱醫(yī)生將帶大家學(xué)習(xí)一下。1.抗炎保肝藥腫瘤患者肝功能之所以會損害，是由于腫瘤本身及腫瘤藥物等導(dǎo)致肝臟在沒有細菌、病毒、真菌感染的情況下，自顧自發(fā)炎了。有一類保肝藥具有激素類似的功能，副作用又小的多，這就是抗炎類保肝藥：天晴甘平和天晴甘美。（1）天晴甘平口服給藥，一次 150 mg，每日 3 次。（2）天晴甘美靜脈滴注，一次 0.2 g，一日 1 次，需要10%葡萄糖配置。2. 抗氧化類保肝藥（1）水飛薊賓可以增強細胞核仁內(nèi)多聚酶A的活性，刺激細胞內(nèi)的核糖體核糖核酸，增加蛋白質(zhì)的合成?？诜o藥，一次 70～140 mg，一日 3 次。用于急、慢性肝炎，肝硬化，藥物性肝病首選。（2）雙環(huán)醇具有抗脂質(zhì)過氧化、抗線粒體損傷、促進肝細胞蛋白質(zhì)合成、抗肝細胞凋亡等多種作用機制?？诜o藥，一次 25～50 mg，一日 3 次，最少服用 6 個月，應(yīng)逐漸減量，不宜驟然停藥，以免 ALT 出現(xiàn)反跳。雙環(huán)醇降酶作用迅速，可快速降低 ALT、AST，尤其是 ALT，但有研究認為這兩種藥物僅有降酶作用，無保肝作用；3、利膽類保肝藥（1）熊去氧膽酸可以促進膽石溶解和膽汁排出，嚴重肝功能不全、膽道完全梗阻，禁用。促進膽汁分泌，減輕膽汁瘀滯。。對原發(fā)性硬化性膽管炎和膽汁性膽管炎有效，一般劑量為 10～15 mg/kg/d。（2）腺苷蛋氨酸用于非梗阻性肝內(nèi)膽汁淤積性肝炎，臨床建議0.5～1g/d，肌肉或靜脈注射，病情穩(wěn)定后可改為片劑，一日1～2g維持治療。（注：不可與堿性液體、含鈣離子的溶液及高滲溶液配伍！?。┤焉锲诟尾。懼俜e首選。4、解毒類保肝藥為肝臟提供巰基或葡萄糖醛酸，可以增強肝臟的氧化、還原、水解等化學(xué)反應(yīng)解毒功能，或者絡(luò)合重金屬將有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)樗衔铮ㄟ^尿液或膽汁排出體外，減少有害物質(zhì)對肝臟的損害起保護肝臟的作用。（1）硫普羅寧口服給藥，肝病患者一次100～200mg,一日3次，12周為一個療程；急性病毒性肝炎患者一次200～400mg,一日3次；靜脈滴注,一次200mg,一日1次。禁用于重癥肝炎合并高度黃疸、頑固性腹水、上消化道出血的患者；有哮喘病史的患者禁用；出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、蛋白尿時應(yīng)減量或停藥；出現(xiàn)疲勞感和肢體麻木感應(yīng)停藥；用藥過量造成短時間內(nèi)引起血壓下降、呼吸加快時。應(yīng)立即停藥。（2）還原型谷胱甘肽口服給藥，一次 50～100 mg，一日 1～3 次；靜脈滴注，1.2～1.8 g，一日 1 次。還原型谷胱甘肽不宜與磺胺類、四環(huán)素類合用，與維生素 B12、乳清酸及抗組胺制劑存在配伍禁忌。5. 肝細胞膜修復(fù)保護劑加速恢復(fù)肝細胞，使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常，從而促進肝細胞再生。多烯磷脂酰膽堿：口服給藥，初始劑量一次 0.6 g，每日 3 次，后可改為維持劑量一次 0.3 g，每日 3 次；靜脈滴注，0.25 g～1 g，可根據(jù)病情調(diào)整劑量。更多文章點擊這里腫瘤全程管理，讓患者獲益最大化晚期腫瘤長期生存，維持治療是關(guān)鍵！EGFR靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ALK靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ROS1靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究HER2靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRCA靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療最全、最實用科普免疫治療的十萬個為什么免疫治療太貴，怎么辦？非小細胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼