流行病學研究表明，慢性乙肝感染者e抗原（HBeAg）血清學轉(zhuǎn)換后，每年約有0.5%～1.0%發(fā)生表面抗原（HBsAg）自然轉(zhuǎn)陰。然而，上述自然轉(zhuǎn)陰率還是比較低，那么如何進一步提高HBsAg轉(zhuǎn)陰率呢？對于符合抗病毒治療條件的慢性乙肝感染者，可以先服用強效低耐藥的一線抗病毒藥物，待HBVDNA定量低于檢測下限、HBeAg陰性，且HBsAg<1500IU/mL時，可考慮聯(lián)合長效干擾素（Peg-IFN-a）治療，以追求進一步提高HBsAg轉(zhuǎn)陰。治療6月后，若HBsAg<200IU/mL或下降10倍，預示HBsAg轉(zhuǎn)陰有希望，建議繼續(xù)口服抗病毒藥物聯(lián)合長效干擾素治療至1年，必要可延長至2年。具體情況可進一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

目前慢性乙肝感染者大多在長期服用以下一線抗病毒藥：恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）、富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）、艾米替諾福韋（TMF）。長期服藥就可能出現(xiàn)藥物耐藥問題。這就需要定期監(jiān)測乙肝病毒定量（HBVDNA），尤其是高靈敏試劑檢測，以便及時及早發(fā)現(xiàn)耐藥情況（病毒學突破、低病毒血癥及應答不佳等），及時調(diào)整抗病毒治療。那么，出現(xiàn)耐藥情況如何處理呢？ETV耐藥：換用TDF或TAF；ETV和ADV耐藥：ETV聯(lián)合TDF，或ETV聯(lián)合TAF，或換用TDF或TAF。對于上述情況，TMF也可能是一種選擇。另外，也可考慮聯(lián)合長效干擾素（Peg-IFN-a）抗病毒治療，但應答率可能低。TDF，TAF或TMF雖然目前未見耐藥數(shù)據(jù)報道，但臨床上確實見到使用后乙肝病毒控制不佳的情況，對此可聯(lián)合ETV（一般0.5mg，必要時可加倍至1mg）。具體情況可進一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

慢性乙肝感染者一般需要長期口服抗病毒藥治療，長期服藥就存在藥物耐藥的問題。那么，乙肝患者口服抗病毒藥如何預防耐藥？首先要服用強效低耐藥的一線抗病毒藥物，包括恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋、艾米替諾福韋四種。恩替卡韋是最早出現(xiàn)并使用的，很多慢性乙肝感染者在服用。但是，在初治慢性乙肝感染者患者中，恩替卡韋5年累積耐藥發(fā)生率為1.2%；而在拉米夫定耐藥后換服恩替卡韋的患者中，5年的累積耐藥發(fā)生率高達51%。因此，現(xiàn)在很多醫(yī)生會選用替諾福韋類抗病毒藥物使用。但是。對于服用恩替卡韋的患者，可以定期監(jiān)測乙肝病毒定量，尤其是高靈敏試劑檢測有無低病毒血癥，若無耐藥可繼續(xù)服用，一旦HBVDNA>10～20IU/mL，即使調(diào)整抗病毒治療。具體情況可進一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

大多數(shù)慢性乙肝感染者需要長期服用抗病毒藥。但很多患者對此抵觸，不愿一輩子服藥，那么，能停服抗病毒藥嗎？什么情況下停藥呢？目前，指南推薦慢性乙肝感染者長期服用抗病毒藥首選以下四種之一：恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）、富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）、艾米替諾福韋（TMF）。一般都能高效抑制乙肝病毒復制，使得HBVDNA檢測不到。對于HBeAg陽性和HBeAg陰性的停藥要求有所區(qū)別。對于HBeAg陽性慢性乙肝感染者的停藥要求：首先，最好HBsAg消失后停藥；其次，治療1年谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常和HBeAg血清學轉(zhuǎn)換（HBeAg轉(zhuǎn)陰，出現(xiàn)抗HBe），再鞏固治療至少3年（每隔6個月復查1次）仍保持不變，且HBsAg<100IU/mL，可嘗試停藥，但應嚴密監(jiān)測。對于HBeAg陰性慢性乙肝感染者的停藥要求：HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學轉(zhuǎn)換（HBsAg轉(zhuǎn)陰，出現(xiàn)抗HBs），鞏固治療6個月后，可停藥隨訪。具體情況可進一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

慢性乙肝感染者自然發(fā)展史表明，如果不抗病毒治療，代償期肝硬化進展為失代償期的年發(fā)生率為3%～5%，而失代償期肝硬化5年生存率僅為14%～35%。另有研究表明，即使是乙肝病毒檢測陰性的代償期肝硬化患者，如果不抗病毒治療，肝細胞癌累積發(fā)生率（51%）顯著高于接受抗病毒治療的代償期肝硬化患者（32%）。而且國際多部指南和共識也因這些患者存在較高疾病進展風險（如失代償期肝硬化、肝細胞癌和其他相應并發(fā)癥）而建議積極抗病毒治療?？梢姡词挂腋尾《緳z測不到的乙肝肝硬化也需要抗病毒治療，具體情況可進一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

我國是乙肝大國，有些慢性乙肝感染者會出現(xiàn)表面抗原HBsAg轉(zhuǎn)陰的情況，通過血液乙肝病毒（HBVDNA）檢測，部分患者血液仍可能存在乙肝病毒，這種情況稱作隱匿性乙肝感染（OBI），容易被忽視，進而隱匿進展為肝硬化或肝癌。隱匿性乙肝感染有兩種情況：一、患者血液HBsAg陰性，但血液抗-HBs、抗-HBe和/或抗-HBc陽性，稱為血清陽性隱匿性乙肝感染，大多是這種情況，占到80%以上；二、患者血液HBsAg陰性，血液抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc也均為陰性，稱為血清陰性隱匿性乙肝感染，這種情況僅占1%～20%。具體情況可進一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

非肝硬化的慢性乙肝感染者肝細胞癌（HCC）年發(fā)生率0.2%～1.0%；而肝硬化患者的慢性乙肝感染者HCC年發(fā)生率為3%～6%?？梢?，發(fā)生肝硬化后，HCC風險大大增加。未經(jīng)抗病毒治療慢性乙肝感染者的肝硬化年發(fā)生率為2%～10%。因此，積極抗病毒治療阻斷肝硬化甚至HCC發(fā)生意義重大。具體情況可進一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

前面提到，表面抗原HBsAg消失后血液中還可能有乙肝病毒，且還有發(fā)生肝癌的風險。但是，與表面抗原HBsAg未消失者比較，肝癌發(fā)生的風險還是大大降低的，因此，不能因為表面抗原HBsAg消失后仍有肝癌發(fā)生而產(chǎn)生HBsAg消失意義不大的誤解。一項薈萃分析表明，慢性乙肝感染者通過抗病毒治療和自然轉(zhuǎn)陰，HBsAg消失后肝癌發(fā)生風險極低，其中通過抗病毒治療獲得HBsAg清除后的肝癌發(fā)生風險更低（0.83%），而HBsAg自然消失的肝癌發(fā)生風險為3.53%。眾所周知，在慢性乙肝感染者的自然病程中，每年有2%～10%的患者進展為肝硬化。肝硬化患者的肝癌年發(fā)病率為3%～6%。具體情況可進一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

慢性乙肝感染者通過抗病毒治療和自然轉(zhuǎn)陰，越來越多的患者表面抗原（HBsAg）消失，那么，這種情況還會發(fā)生肝癌嗎？昨日內(nèi)容提到，表面抗原HBsAg自然消失血液中可能仍存在乙肝病毒（HBV）。即使低病毒血癥者（HBVDNA20～2000IU/mL）發(fā)生肝癌的風險顯著高于持續(xù)病毒學應答者（即HBVDNA<10～20IU/mL），尤其對于50歲以上或已有肝硬化、或合并丙型肝炎病毒（HCV）或丁型肝炎病毒（HDV）感染者。此外，HBV可整合至宿主肝細胞基因組中，HBV整合可導致乙肝慢性化并與肝癌發(fā)生密切相關(guān)。具體情況可進一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

目前通過包括核苷（酸）類似物和干擾素在內(nèi)的抗病毒治療和自然轉(zhuǎn)陰，越來越多的患者表面抗原（HBsAg）消失，甚至出現(xiàn)乙肝治愈，血液中檢測不到乙肝病毒（HBVDNA）。那么，HBsAg自然消失的患者血液中還有乙肝病毒嗎？流行病學研究表明，e抗原（HBeAg）血清學轉(zhuǎn)換后，每年約有0.5%～1.0%發(fā)生HBsAg自然清除。然而即使在HBsAg自然轉(zhuǎn)陰10年后，仍有約17.8%的患者血清乙肝病毒仍能檢測到。其中，出現(xiàn)抗HBs的有8.7%能檢測到乙肝病毒；而未出現(xiàn)抗HBs的有30.6%能檢測到乙肝病毒。因此，對于HBsAg自然轉(zhuǎn)陰的患者，也要監(jiān)測乙肝病毒（HBVDNA），必要時進一步治療促進乙肝治愈。