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申振宇主任醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 消化內(nèi)科 根據(jù)早先的慢性乙肝病毒感染分期，很多患者不予抗病毒治療的。近來(lái)，不少慢性乙肝抗病毒治療時(shí)機(jī)問(wèn)題的文章發(fā)表（圖1，圖2），闡述了早先認(rèn)為不需要治療的患者中，哪些人應(yīng)該給于積極的抗病毒治療，意在擴(kuò)大抗病毒治療的人群范圍。根據(jù)我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》推薦的適應(yīng)癥，建議大多數(shù)HBVDNA陽(yáng)性患者應(yīng)抗病毒治療，顯著地?cái)U(kuò)大了抗病毒治療的人群范圍，更趨于有病毒就治療的全面治療新策略，大道至簡(jiǎn)，化繁為簡(jiǎn)，把抗病毒治療對(duì)象和時(shí)機(jī)變得簡(jiǎn)單清晰。目的是減少肝硬化、肝癌的發(fā)生，也可以減少傳染傳播的發(fā)生。（圖3）對(duì)此，我們也需要正視一些問(wèn)題。在實(shí)施全面治療新策略中，可能會(huì)出現(xiàn)一些狀況。如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正?；虻退降幕颊?、或真正的免疫耐受期患者治療后出現(xiàn)應(yīng)答不佳或低病毒血癥。目前沒(méi)有藥物可以徹底清除肝細(xì)胞內(nèi)的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）。cccDNA具有高度的穩(wěn)定性，半衰期長(zhǎng)，無(wú)需新的病毒進(jìn)入肝細(xì)胞即可自我復(fù)制補(bǔ)充，而保持一定數(shù)量的病毒。因此，在新的藥物出現(xiàn)前，需要長(zhǎng)期服用核苷（酸）類(lèi)藥物。此外，部分患者抗病毒治療目標(biāo)應(yīng)達(dá)到臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答、乙肝表面抗原（HbsAg）消失、并伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)常和肝臟組織病變改善。簡(jiǎn)言之，重點(diǎn)是乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰、消失。較早先以血清乙肝病毒測(cè)不到的治療要求更高，努力把肝硬化或肝癌的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。我們把較容易實(shí)現(xiàn)臨床治愈的部分患者稱(chēng)為乙肝治愈的優(yōu)勢(shì)人群。主要指標(biāo)有：年紀(jì)較輕；HBsAg≤1500IU/ml；HBeAg陰性；血清HBV-DNA＜100IU/ml或低于醫(yī)院檢測(cè)下限；沒(méi)有干擾素使用禁忌癥等。慢性乙肝的全面治療新策略和臨床治愈新終點(diǎn)意味著慢性乙肝的治療進(jìn)入了新的階段，對(duì)于預(yù)防肝硬化、肝癌的發(fā)生有重要的意義。2023年05月31日
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桂紅蓮副主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 感染科 慢性肝炎-肝硬化-肝癌是慢性乙型肝炎的自然進(jìn)程，而肝纖維化則是疾病從慢性肝炎進(jìn)展為肝硬化的必經(jīng)病理過(guò)程。目前慢性乙型肝炎的關(guān)鍵為抗病毒治療，但眾多研究發(fā)現(xiàn)，單純抗病毒治療并不能完全有效抑制肝纖維化。迄今為止尚未有批準(zhǔn)的抗肝纖維化西藥，而中藥相對(duì)于西藥的單一作用靶點(diǎn)，有多靶點(diǎn)作用的綜合治療優(yōu)勢(shì)，并經(jīng)過(guò)幾十年來(lái)中醫(yī)藥抗肝纖維化的研究實(shí)踐證實(shí)，目前已有數(shù)個(gè)經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的成藥在臨床應(yīng)用。但是兩種醫(yī)療技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)，尚未通過(guò)符合循證醫(yī)學(xué)的臨床試驗(yàn)所證實(shí)。正是基于抗乙肝病毒治療不能完全阻止肝纖維化，而聯(lián)合抗纖維化治療療效尚缺乏高級(jí)別臨床依據(jù)的這一現(xiàn)狀，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院和上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院聯(lián)合完成了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙中心、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)，旨在評(píng)估扶正化瘀片聯(lián)合恩替卡韋在治療顯著肝纖維化/肝硬化慢性乙型肝炎患者逆轉(zhuǎn)肝纖維化的效能。該研究將肝組織學(xué)符合Ishak≥3分的52例慢乙肝患者按1:1隨機(jī)分成兩組：試驗(yàn)組（扶正化瘀片和恩替卡韋）和對(duì)照組（安慰劑和恩替卡韋），且治療48周后46例進(jìn)行了第二次肝組織學(xué)檢查。1、試驗(yàn)組的肝纖維化改善（定義為Ishak評(píng)分下降≥1期）率顯著高于對(duì)照組（81.8%vs.54.2%，P＜0.05），且對(duì)照組仍有3例患者肝纖維化惡化。2、試驗(yàn)組的肝臟炎癥改善（定義為：Knodell炎癥評(píng)分下降≥1級(jí)且纖維化分期不惡化）率顯著高于對(duì)照組（59.1%vs.25.0%，P＜0.05）。3、采用SHG/TPEF方法進(jìn)一步確認(rèn)配對(duì)的肝組織不同膠原蛋白特征的變化，也證實(shí)了數(shù)個(gè)膠原蛋白特征指標(biāo)試驗(yàn)組顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。這些發(fā)現(xiàn)提示，針對(duì)存在顯著肝纖維化/肝硬化的慢性乙型肝炎患者，扶正化瘀片聯(lián)合恩替卡韋相對(duì)于單用恩替卡韋在改善肝臟炎癥和纖維化方面有顯著優(yōu)勢(shì)，提示抗病毒聯(lián)合抗纖維化治療能夠帶來(lái)更好的肝組織學(xué)改善。本文“HistologicalOutcomeofFuzhengHuayuplusEntecavirCombinationTherapyinChronicHepatitisBPatientswithSignificantLiverFibrosis”已于2020年在華譽(yù)出版社（XHP）英文期刊JournalofClinicalandTranslationalHepatology上發(fā)表，DOI：10.14218/JCTH.2020.00004。2023年03月24日489
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楊晴主任醫(yī)師 珠海市人民醫(yī)院醫(yī)療集團(tuán) 肝病科 為了規(guī)范和更新慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和抗病毒治療，實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生危害”目標(biāo)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2022年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家，以國(guó)內(nèi)外慢性乙型肝炎病毒感染的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展為依據(jù)，結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況，更新形成了《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》。以更廣泛進(jìn)行篩查、更積極預(yù)防和抗病毒治療為原則，為慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療提供重要依據(jù)?，F(xiàn)摘要轉(zhuǎn)載指南推薦意見(jiàn)如下：推薦意見(jiàn)1：對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒，應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡早接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1、6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3劑乙型肝炎疫苗（A1）。危重癥新生兒，如超低體質(zhì)量?jī)海?1000g）、嚴(yán)重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應(yīng)在生命體征平穩(wěn)后，盡早接種第1劑乙型肝炎疫苗（A1）。推薦意見(jiàn)2：對(duì)HBsAg陽(yáng)性或不詳母親的新生兒，應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡早注射一劑次100IUHBIG，同時(shí)在不同部位接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗。在1、6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3劑乙型肝炎疫苗（A1）。建議對(duì)HBsAg陽(yáng)性或不詳母親所生兒童，于接種第3劑乙型肝炎疫苗后1～2個(gè)月時(shí)進(jìn)行HBsAg和抗-HBs檢測(cè)。若HBsAg陰性、抗-HBs<10mIU/ml，可按0、1、6個(gè)月免疫程序再接種3劑乙型肝炎疫苗；若HBsAg陽(yáng)性，為免疫失敗，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)（A1）。推薦意見(jiàn)3：HBsAg陽(yáng)性或不詳母親的早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量?jī)海?2500g）也應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡早接種HBIG和第1劑乙型肝炎疫苗。早產(chǎn)兒或低體質(zhì)量?jī)簼M(mǎn)1月齡后，再按0、1、6個(gè)月程序完成3劑次乙型肝炎疫苗免疫（A1）。推薦意見(jiàn)4：新生兒在出生12h內(nèi)接種了HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳（B1）。推薦意見(jiàn)5：對(duì)于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗接種的兒童，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)種。第1劑與第2劑間隔時(shí)間應(yīng)≥28d，第2劑與第3劑間隔應(yīng)≥60d（A1）。推薦意見(jiàn)6：對(duì)3劑免疫程序無(wú)應(yīng)答者，可再接種1劑60μg或3劑20μg乙型肝炎疫苗，并于完成第2次接種程序后1～2個(gè)月時(shí)檢測(cè)血清抗-HBs，如仍無(wú)應(yīng)答，可再接種1劑60μg重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。推薦意見(jiàn)7：意外暴露于HBV者可按照以下方法處理：（1）在傷口周?chē)p輕擠壓，排出傷口中的血液，再對(duì)傷口用等滲鹽水沖洗，然后用消毒液處理（A1）。（2）應(yīng)立即檢測(cè)HBsAg、HBVDNA，3～6個(gè)月后復(fù)查（A1）。（3）如接種過(guò)乙型肝炎疫苗并有應(yīng)答者，且已知抗-HBs陽(yáng)性（抗-HBs≥10mIU/ml）者，可不再注射HBIG或乙型肝炎疫苗。如未接種過(guò)乙型肝炎疫苗，或雖接種過(guò)乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/ml或抗-HBs水平不詳者，應(yīng)立即注射HBIG200～400IU，同時(shí)在不同部位接種1劑乙型肝炎疫苗（20μg），于1個(gè)月和6個(gè)月后分別接種第2劑和第3劑乙型肝炎疫苗（20μg）（A1）。推薦意見(jiàn)8：在不涉及入托、入學(xué)和入職的健康體格檢查或就醫(yī)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行HBsAg篩查。對(duì)一般人群均應(yīng)進(jìn)行HBsAg篩查，特別是人類(lèi)免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染者、男男性行為者、靜脈藥癮者、HBV感染者的性伴侶和家庭接觸者、接受免疫抑制劑或抗腫瘤藥物、抗丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）藥物治療者等，以及孕婦和育齡期、備孕期女性（B1）。推薦意見(jiàn)9：對(duì)HBsAg陽(yáng)性者，包括正在接受抗病毒治療的CHB患者，應(yīng)盡可能采用高靈敏且檢測(cè)線(xiàn)性范圍大的HBVDNA檢測(cè)方法（定量下限為10～20IU/ml）（A1）。十｜抗病毒治療的適應(yīng)證｜推薦意見(jiàn)10：對(duì)于血清HBVDNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)異常（>ULN），且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療（B1）。推薦意見(jiàn)11：對(duì)于血清HBVDNA陽(yáng)性者，無(wú)論ALT水平高低，只要符合下列情況之一，建議抗病毒治療：（1）有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史（B1）；（2）年齡>30歲（B1）；（3）無(wú)創(chuàng)指標(biāo)或肝組織學(xué)檢查，提示肝臟存在明顯炎癥（G≥2）或纖維化（F≥2）（B1）；（4）HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)（如HBV相關(guān)性腎小球腎炎等）（B1）。推薦意見(jiàn)12：臨床確診為代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者，無(wú)論其ALT和HBVDNA水平及HBeAg陽(yáng)性與否，均建議抗病毒治療。同時(shí)應(yīng)注意尋找并治療肝硬化的其他病因（如酒精、肥胖、糖尿病、自身免疫或遺傳代謝性肝病等）（B1）。推薦意見(jiàn)13：HBeAg陽(yáng)性CHB患者首選NAs（ETV、TDF、TAF或TMF）治療（A1）。大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期用藥，最好至HBsAg消失再停藥。如因各種原因希望停藥，治療1年HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，再鞏固治療至少3年（每隔6個(gè)月復(fù)查1次）仍保持不變，且HBsAg<100IU/ml，可嘗試停藥，但應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)（B2）。推薦意見(jiàn)14：HBeAg陽(yáng)性CHB患者也可采用Peg-IFN-α治療。治療24周時(shí)，若HBVDNA下降<2log10?IU/ml且HBsAg定量仍>2×104?IU/ml，建議停用Peg-IFN-α治療，改為NAs治療（A1）。Peg-IFN-α有效患者療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長(zhǎng)療程，但不宜超過(guò)96周（B1）。推薦意見(jiàn)15：HBeAg陰性CHB患者首選NAs（ETV、TDF、TAF或TMF）治療（A1）。建議HBsAg消失和/或出現(xiàn)抗-HBs，且HBVDNA檢測(cè)不到，鞏固治療6個(gè)月仍檢測(cè)不到者，可停藥隨訪(fǎng)（B1）。推薦意見(jiàn)16：HBeAg陰性CHB患者也可采用Peg-IFN-α治療。治療12周時(shí)，若HBVDNA下降<2log10?IU/ml，或HBsAg定量下降<1log10?IU/ml，建議停用Peg-IFN-α治療，改為NAs治療（B1）。有效者療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長(zhǎng)療程，但不宜超過(guò)96周（B1）。推薦意見(jiàn)17：在一些符合條件的患者中，如：NAs治療后HBVDNA定量<檢測(cè)下限、HBeAg陰轉(zhuǎn)，且HBsAg<1500IU/ml時(shí)，結(jié)合患者意愿可考慮加用Peg-IFN-α治療，以追求臨床治愈。治療24周后，若HBsAg<200IU/ml或下降>1log10?IU/ml，建議繼續(xù)NAs聯(lián)合Peg-IFN-α治療至48～96周；治療24周后，若HBsAg仍≥200IU/ml，可考慮停用Peg-IFN-α，繼續(xù)NAs治療（B2）。推薦意見(jiàn)18：代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV、TDF、TAF進(jìn)行長(zhǎng)期抗病毒治療；如果采用Peg-IFN-α治療，需密切監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng)（A1）。推薦意見(jiàn)19：失代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV或TDF長(zhǎng)期治療，禁用Peg-IFN-α治療（A1），若必要可以應(yīng)用TAF治療（B1）。推薦意見(jiàn)20：CHB患者應(yīng)用ETV、TDF、TAF或TMF治療48周，HBVDNA可檢出者（HBVDNA>20IU/ml），排除依從性和檢測(cè)誤差后，可調(diào)整NAs治療（應(yīng)用ETV者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用ETV，或兩種藥物聯(lián)合使用）（B1）。也可以聯(lián)合Peg-IFN-α治療（B1）。推薦意見(jiàn)21：乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用ETV、TDF或TAF治療24周，若HBVDNA仍可檢出（HBVDNA>20IU/ml），排除依從性和檢測(cè)誤差后，建議調(diào)整NAs治療（應(yīng)用ETV者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用ETV，或兩種藥物聯(lián)合使用）（C2）。推薦意見(jiàn)22：所有接受化學(xué)治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療的患者，開(kāi)始治療前均應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和/或HBVDNA（A1）。對(duì)于HBsAg和/或HBVDNA陽(yáng)性者，在開(kāi)始化學(xué)治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療前至少1周、特殊情況可同時(shí)應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療（A1）。對(duì)于HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性患者，若使用B淋巴細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，或伴進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化，建議應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療（B1）。推薦意見(jiàn)23：慢性HBV感染者準(zhǔn)備近期妊娠，或妊娠期間有抗病毒指征時(shí)，在充分溝通并知情同意后，可以使用TDF治療（B1）。如合并腎功能不全，可考慮使用TAF治療（B2）。推薦意見(jiàn)24：抗病毒治療期間意外妊娠的患者，若使用TDF治療，建議繼續(xù)妊娠；若使用ETV，可不終止妊娠，建議換用TDF治療（B1）。若應(yīng)用干擾素治療，建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險(xiǎn)，由其決定是否繼續(xù)妊娠。若繼續(xù)妊娠，應(yīng)停用干擾素，換用TDF治療（C2）。推薦意見(jiàn)25：妊娠中晚期HBVDNA定量>2×105?IU/ml，在充分溝通并知情同意的基礎(chǔ)上，于妊娠第24～28周開(kāi)始應(yīng)用TDF抗病毒治療（A1）。建議HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染者（免疫耐受期）母親于產(chǎn)后可考慮即刻或1～3個(gè)月時(shí)停藥，停藥后應(yīng)至少每3個(gè)月檢測(cè)肝臟生物化學(xué)和HBVDNA等指標(biāo)，直至產(chǎn)后6個(gè)月，發(fā)生肝炎活動(dòng)者應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療（A2）；HBeAg陽(yáng)性或陰性CHB母親，在充分溝通和知情同意的基礎(chǔ)上，產(chǎn)后可繼續(xù)治療。應(yīng)用TDF治療者，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證（C2）。推薦意見(jiàn)26：對(duì)于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，無(wú)論年齡大小，均應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，但需考慮長(zhǎng)期治療的安全性及耐藥問(wèn)題。1歲及以上兒童可考慮普通干擾素α治療；2歲及以上兒童可選用ETV或TDF治療；5歲及以上兒童可選用Peg-IFN-α-2a；12歲及以上兒童可選用TAF治療（A1）。推薦意見(jiàn)27：對(duì)于HBVDNA陽(yáng)性，ALT2023年03月20日752
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李慶興主任醫(yī)師 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染內(nèi)科 乙肝病毒（HBV）是引起慢乙肝的“元兇”，病毒侵入肝臟細(xì)胞、復(fù)制繁殖、潛入細(xì)胞核內(nèi)影響正常人體基因、引起炎癥、肝細(xì)胞壞死、肝纖維化，長(zhǎng)期以往導(dǎo)致肝硬化，甚至失代償肝硬化、肝癌?？梢?jiàn)，病毒肯定是對(duì)人體不利，最好從人體清除。隨著科技不斷進(jìn)步，我國(guó)醫(yī)學(xué)在乙肝抗病毒的臨床研究與經(jīng)驗(yàn)，已經(jīng)領(lǐng)先國(guó)際。我國(guó)自主研發(fā)（原研）的抗病毒藥物，也已進(jìn)入指南的一線(xiàn)藥物。而且，目前乙肝抗病毒的藥物，已經(jīng)克服了耐藥等后顧之憂(yōu)，副作用也基本可以把控。因此，中國(guó)慢乙肝防治指南（2022版），乙肝抗病毒，更前沿、更積極！指南建議：HBV-DNA陽(yáng)性，肝功能轉(zhuǎn)氨酶（ALT）持續(xù)異常，且排除其他原因所致，宜抗病毒治療。HBV-DNA陽(yáng)性，年齡大于30歲，就要開(kāi)始抗病毒治療。乙肝肝硬化，只要測(cè)到HBV-DNA，均建議進(jìn)行積極的抗病毒治療。肝硬化腹水者，只要測(cè)到乙肝表面抗原（HBsAg），建議行抗病毒治療。肝穿刺，或者“肝彈”（Fibroscan）發(fā)現(xiàn)炎癥或纖維化中度以上，建議開(kāi)始抗病毒治療。有乙肝相關(guān)的肝外表現(xiàn)（腎臟、血管、神經(jīng)損害），建議行抗病毒治療。總之，我國(guó)2022最新版指南，對(duì)乙肝抗病毒更加前沿了，不少既往暫緩抗病毒治療的情況，現(xiàn)在要開(kāi)始抗病毒了。因?yàn)?，抗病毒可以大大地減少未來(lái)肝硬化、肝癌的危險(xiǎn)。所以，大家要全面檢查一下，讓專(zhuān)業(yè)醫(yī)師幫助分析：該抗病毒的，越早抗病毒獲益越多。而且我們目前的社保，對(duì)慢乙肝的福利也大大提高了，藥物的性?xún)r(jià)比大大挺高。但是，不建議病人自行隨便用藥，否則弊會(huì)大于利。畢竟，還需要專(zhuān)業(yè)的指導(dǎo)，這樣可以趨利避害。指南也建議：探索大規(guī)模治療甚至“全部治療”HBV感染者的可行性及成本效益比，為公共衛(wèi)生決策提供科學(xué)依據(jù)。2023年02月28日4201
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張紅宇副主任醫(yī)師 鄭大一附院 感染性疾病科 一、對(duì)于血清HBVDNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)異常（>ULN），且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療（B1）。二、對(duì)于血清HBVDNA陽(yáng)性者，無(wú)論ALT水平高低，只要符合下列情況之一，建議抗病毒治療：（1）有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史（B1）；（2）年齡>30歲（B1）；（3）無(wú)創(chuàng)指標(biāo)或肝組織學(xué)檢查，提示肝臟存在明顯炎癥（G≥2）或纖維化（F≥2）（B1）；（4）HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)（如HBV相關(guān)性腎小球腎炎等）（B1）。三、臨床確診為代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者，無(wú)論其ALT和HBVDNA水平及HBeAg陽(yáng)性與否，均建議抗病毒治療。同時(shí)應(yīng)注意尋找并治療肝硬化的其他病因（如酒精、肥胖、糖尿病、自身免疫或遺傳代謝性肝病等）（B1）。2023年02月25日55
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蔣衛(wèi)民主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 慢性乙型肝炎是全球重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，全世界大約有2.4億慢性乙型肝炎感染者，每年約超過(guò)65萬(wàn)人死于乙型肝炎病毒相關(guān)終末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞肝癌。但是目前的治療藥物無(wú)法徹底清除肝細(xì)胞內(nèi)的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）。因?yàn)閏ccDNA具有高度的穩(wěn)定性，半衰期長(zhǎng)，無(wú)需新的病毒進(jìn)入肝細(xì)胞即可自我補(bǔ)充，而保持一定的數(shù)量。因此，廣大慢性乙型肝炎患者需要長(zhǎng)期服用核苷（酸）類(lèi)藥物，甚至終生服用核苷（酸）類(lèi)藥物。隨著治療個(gè)體化方案不斷優(yōu)化和追求目標(biāo)不斷推進(jìn)，慢性乙型肝炎患者對(duì)治愈的要求越來(lái)越迫切。2023年02月18日88
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 2005年，我國(guó)制定了第一版《慢性乙型肝炎防治指南》，并分別于2010年、2015年和2019年進(jìn)行了更新。相較于2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，現(xiàn)行的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[2]進(jìn)一步放寬了抗病毒治療的適應(yīng)證。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究均證明，擴(kuò)大慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治療指征的重要性[3-5]。如今討論的熱點(diǎn)話(huà)題也由要不要擴(kuò)大抗病毒治療指征逐漸變成了如何擴(kuò)大抗病毒的治療指征。新年伊始，萬(wàn)象更新，在這個(gè)充滿(mǎn)希望的時(shí)刻，我們特邀北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部莊輝院士，同大家一起探討為什么要擴(kuò)大CHB抗病毒治療這一話(huà)題。一、2016年世界衛(wèi)生組織提出到2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生危害的目標(biāo)若想實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的目標(biāo)，需要全球乙型肝炎和丙型肝炎新發(fā)病例減少90%，死亡率降低65%，診斷率達(dá)到90%，治療率達(dá)到80%[6]。然而，根據(jù)2022年10月28日Polaris發(fā)布的全球和我國(guó)消除乙型肝炎的進(jìn)展數(shù)據(jù)可知，我國(guó)乙型肝炎的診斷率和治療率仍離WHO既定的目標(biāo)相差甚遠(yuǎn)[7]。二、現(xiàn)行指南對(duì)CHB治療標(biāo)準(zhǔn)要求過(guò)嚴(yán)，不符合消除乙型肝炎病毒的要求2019年，一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)，共涉及3624例未經(jīng)治療的CHB患者的研究顯示，在新發(fā)肝細(xì)胞癌（HCC）病例中，不符合三大國(guó)際指南[8-10]治療指征的患者占比高達(dá)33.5%~64.0%[3]。此外，歐洲的一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，即便嚴(yán)格按照指南的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療，仍有發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)，且前5年HCC發(fā)生率要高于后5年（1.22%vs.0.73%，P=0.05）[11]。以上結(jié)果均提示，進(jìn)一步擴(kuò)大抗病毒治療指征，且越早啟動(dòng)抗病毒治療可以讓更多CHB患者獲益，以降低HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。三、ALT正常的慢性HBV感染者也存在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，需要治療既往主流觀點(diǎn)認(rèn)為免疫耐受期（IT）和非活動(dòng)期（IC）的CHB患者大多疾病沒(méi)有進(jìn)展，通常不需要治療。如今越來(lái)越多研究證明[4,5]，IT期或IC期患者仍存在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行抗病毒治療。韓國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與接受抗病毒治療的免疫活動(dòng)期患者相比，未接受抗病毒治療的IT期患者發(fā)生HCC和死亡或肝移植的風(fēng)險(xiǎn)高2.54倍（P=0.08）和3.38倍（P=0.09）[12]。另一項(xiàng)涉及美國(guó)和亞太地區(qū)33個(gè)中心，共18338例非活動(dòng)期無(wú)肝硬化CHB患者（其中9424例患者未治療）的研究發(fā)現(xiàn)，在中位隨訪(fǎng)9.6年里，隨著年齡的增長(zhǎng)，未接受抗病毒治療的患者，肝硬化和HCC的發(fā)生率均有所升高[13]。四、從公共衛(wèi)生理念擴(kuò)大治療：減少HBV傳播和歧視，提高生活質(zhì)量從目前的研究來(lái)看，HBV最小的感染劑量已從原來(lái)的100拷貝/mL降至16拷貝/mL（相當(dāng)于3IU/ml）[14]。因此，出于公共衛(wèi)生角度考慮，應(yīng)擴(kuò)大抗病毒治療指征，以達(dá)到降低HCC、肝移植和死亡、減少傳染源，減少HBV傳播、減少乙肝歧視，提高生活質(zhì)量、與乙肝疫苗免疫結(jié)合，實(shí)現(xiàn)WHO提出的2030年消除乙肝目標(biāo)[15]。五、現(xiàn)有抗病毒治療藥物安全、有效、可及性高現(xiàn)有一線(xiàn)抗病毒治療藥物具有安全、有效、耐受性好、耐藥發(fā)生率低、可及性高等特點(diǎn)，這也是目前大家支持?jǐn)U大抗病毒治療指征的重要原因之一。此外，無(wú)論是短期治療、中期治療，還是長(zhǎng)期治療，核苷（酸）類(lèi)似物（NAs）均可以有效抑制病毒復(fù)制。短期治療可使得部分患者實(shí)現(xiàn)HBVDNA不可測(cè)、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換以及組織學(xué)改善，中期治療可以讓部分患者在短期治療的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)，長(zhǎng)期治療可降低肝硬化、HCC、肝移植及肝病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)[16]。六、HIV和HCV全治策略成功經(jīng)驗(yàn)為擴(kuò)大CHB治療提供依據(jù)HIV和HCV全治策略的成功，為進(jìn)一步擴(kuò)大CHB抗病毒治療指征提供了依據(jù)。目前擴(kuò)大CHB治療有兩種意見(jiàn)，一個(gè)是今年AASLD大會(huì)上提出的簡(jiǎn)化現(xiàn)行AASLDHBV指南（簡(jiǎn)稱(chēng)為《指南》）的治療標(biāo)準(zhǔn)，另一個(gè)是像HIV和HCV一樣的全治療策略。簡(jiǎn)化現(xiàn)行《指南》的治療標(biāo)準(zhǔn)，可以從以下四點(diǎn)來(lái)解讀[17]。1、只要有肝硬化的患者，無(wú)論HBVDNA和ALT水平如何，均需要抗病毒治療。2、ALT由原來(lái)>2ULN啟動(dòng)抗病毒治療，降為ALT>ULN就啟動(dòng)抗病毒治療。3、在年齡上，由原來(lái)對(duì)>40歲或有肝硬化/HCC家族史的患者進(jìn)行治療，降低至>30-40歲或有肝硬化/HCC家族史就啟動(dòng)抗病毒治療。4、對(duì)于不確定期患者進(jìn)行定期檢測(cè)，根據(jù)HBVDNA水平?jīng)Q定是否治療。全治療策略，即只要HBVDNA陽(yáng)性，無(wú)論ALT水平如何均進(jìn)行抗病毒治療。一項(xiàng)涉及54942例CHB患者（有2次HBV檢測(cè)結(jié)果）的研究，提出了四種抗病毒治療策略，最后發(fā)現(xiàn)，只有將抗病毒治療指征擴(kuò)大為HBVDNA陽(yáng)性（不管ALT是否升高）就啟動(dòng)抗病毒治療，才能達(dá)到WHO提出的80%治療率的目標(biāo)[18]。綜上，進(jìn)一步擴(kuò)大CHB抗病毒治療指征是一個(gè)必然趨勢(shì)，通過(guò)放寬治療指征、擴(kuò)大接受治療人群可以讓更多患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期獲益。未來(lái)，相信CHB的診治策略也會(huì)逐步向TestallandTreatall(T&T)轉(zhuǎn)變，為早日實(shí)現(xiàn)2030目標(biāo)添磚加瓦。2023年02月13日2275
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張海斌主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 關(guān)鍵信息：乙肝表面抗原陽(yáng)性者，每半年一次專(zhuān)科體檢：肝臟超聲、甲胎蛋白、肝功能、乙肝病毒DNA。同時(shí)，提倡健康生活方式。乙肝病毒是一種雙鏈DNA病毒，主要感染人類(lèi)肝臟細(xì)胞，其在肝內(nèi)長(zhǎng)期復(fù)制最終導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化，一部分乙肝病毒感染者可出現(xiàn)肝癌。乙肝患者罹患肝癌的概率明顯高于正常人（沒(méi)有肝硬化的乙肝感染者肝癌年發(fā)生率為0.5％~1.0%，乙肝肝硬化患者肝癌年發(fā)生率為3％~6％）。乙肝感染是肝癌的高危因素之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)約有乙肝感染者約7000萬(wàn)例，約占總?cè)丝诘?%~6%，其中肝硬化患者約有2000萬(wàn)~3000萬(wàn)例。隨著乙肝疫苗的接種，乙肝感染患者數(shù)目已大幅度下降。目前，我國(guó)20歲以下人口中乙肝感染者已不足1%。乙肝病毒的傳播途徑主要是母嬰傳播、血液傳播和性傳播，不經(jīng)過(guò)消化道或者呼吸道傳播，日常無(wú)血液暴露的生活接觸（如共同學(xué)習(xí)、工作、生活、飲食）是不傳染的。乙肝病毒圖示（來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)）降低肝炎活動(dòng)，保護(hù)肝臟是重要的預(yù)防措施。目前，《慢性乙型肝炎防治指南》建議，存在肝炎（表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶水平升高或通過(guò)肝組織穿刺活檢證實(shí)）、肝硬化或有肝癌家族史的乙肝患者需要口服抗病毒藥物治療，常用的抗病毒藥物包括恩替卡韋、替諾福韋等。乙肝患者抗病毒治療能最大限度降低病毒危害，部分可能逆轉(zhuǎn)肝硬化進(jìn)展，起到預(yù)防肝癌的作用。慢性乙肝感染患者的病毒管理流程圖。HBsAg為乙型肝炎表面抗原；HBV為乙型肝炎病毒；ALT為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；HCC為肝細(xì)胞癌；DAA為直接抗病毒藥物；NAs為核苷（酸）類(lèi)似物；Peg-IFN-α為聚乙二醇干擾素-α。（來(lái)源：《慢性乙型肝炎防治指南，2019年版》）為了預(yù)防肝癌的發(fā)生，還應(yīng)該注意避免其他原因?qū)е碌母闻K損傷。例如，飲酒、脂肪肝也是肝臟損傷的重要原因。乙肝患者因?yàn)橐呀?jīng)有一個(gè)高危因素，更要盡量降低這些因素對(duì)肝臟的損傷，戒酒、合理飲食、避免肝毒性藥物。一句話(huà)總結(jié)就是：更要提倡健康生活方式。定期體檢是早發(fā)現(xiàn)早治療提高治療效果的關(guān)鍵。所有乙肝病毒感染者或乙肝表面抗原陽(yáng)性患者需要對(duì)肝臟進(jìn)行定期檢查（每半年一次），主要的檢查項(xiàng)目包括腹部超聲、血常規(guī)、肝功能、乙肝病毒DNA、腫瘤標(biāo)志物（甲胎蛋白等）。一旦發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)有可疑占位，或者甲胎蛋白異常，常需進(jìn)一步完善肝臟MR檢查。目前，影像學(xué)檢查已經(jīng)足以發(fā)現(xiàn)不到1cm的肝癌。如果能夠做到定期檢查，所發(fā)現(xiàn)的肝癌往往是早期，治療的效果很好。早期肝癌術(shù)后的5年生存率達(dá)70%以上。由于肝臟的特殊性，早期肝癌是沒(méi)有癥狀的，只能通過(guò)體檢發(fā)現(xiàn)，一旦有不舒服再去看病，這類(lèi)肝癌患者往往是晚期，比如肝內(nèi)播散、血管侵犯或者肝外轉(zhuǎn)移，中晚期肝癌的治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上早期肝癌。在長(zhǎng)期生存的肝癌病人中，早發(fā)現(xiàn)早治療是最關(guān)鍵的因素之一。國(guó)際上多個(gè)肝癌診治指南，都把乙肝患者半年一次的體檢列為最重要的措施之一。中晚期肝癌的治療手段包括介入治療、靶向治療、免疫治療、放療等?，F(xiàn)在，隨著治療技術(shù)的提高和新藥的涌現(xiàn)，中晚期肝癌的療效也在逐步提高。目前，接受TACE聯(lián)合侖伐替尼靶向治療的中晚期肝癌患者有效率為68.3%。接受貝伐珠單抗聯(lián)合PD-L1單抗治療的中晚期肝癌有效率為27.3%，中位生存時(shí)間達(dá)19.2月。那么，沒(méi)有乙肝的患者會(huì)不會(huì)也有肝癌的風(fēng)險(xiǎn)呢？答案是肯定的。除了乙肝，所有引起慢性肝炎的病因都可以導(dǎo)致肝癌，包括丙型病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病等等。這些存在慢性肝炎或肝病的患者同樣需要進(jìn)行肝臟相關(guān)篩查。沒(méi)有慢性肝炎或肝病的人患肝癌的可能性很低，因此，只要進(jìn)行一年一次的常規(guī)體檢就可以了。2022年06月27日312
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孫普增主任醫(yī)師 陽(yáng)谷縣人民醫(yī)院 消化呼吸內(nèi)科 我國(guó)是乙肝大國(guó)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)一般人群HBsAg流行率為5%～6%，慢性乙肝病毒感染者約7000萬(wàn)例，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)～3000萬(wàn)例。目前抗病毒治療是慢性HBV感染的關(guān)鍵治療和最有效治療，可抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)肝臟病變恢復(fù)，減少或延緩并發(fā)癥的發(fā)生及提高患者生活質(zhì)量。那么如何規(guī)范化使用抗病治療，提高治療率呢?本文就慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）的抗病毒的適應(yīng)證，核苷（酸）類(lèi)似物、干擾素抗病毒治療藥物的選擇，抗病毒治療的療程等要點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。抗病毒治療的適應(yīng)證：CHB患者的抗病毒治療需根據(jù)HBVDNA是否陽(yáng)性，選擇不同策略，如為陰性，建議定期隨訪(fǎng)，如為陽(yáng)性，根據(jù)ALT情況選擇是行抗病毒治療（圖1）。圖1慢性HBV感染抗病毒治療適應(yīng)證的選擇流程圖抗病毒治療需依據(jù)血清HBVDNA、ALT水平和肝臟疾病嚴(yán)重程度，同時(shí)需結(jié)合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評(píng)估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。（表1）。表1抗病毒治療原則一旦確定需要進(jìn)行抗病毒治療，應(yīng)該如何選擇用藥呢？我們往下看！核苷（酸）類(lèi)似物（NAs）治療：對(duì)于初治患者應(yīng)首選強(qiáng)效低耐藥藥物，其包括恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）、富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）。已不建議阿德福韋酯（ADV）和拉米夫定（LAM）用于HBV感染者的抗病毒治療（表2）。表2核苷（酸）類(lèi)似用法用量+注意事項(xiàng)干擾素-α治療：干擾素-α的治療有Peg-IFN-α和普通干擾素-α，其中Peg-IFN-α療效較好，且Peg-IFN-α能進(jìn)一步降低HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生率，但對(duì)于失代償期肝硬化不建議使用。Peg-IFN-α使用模式有單藥治療及與NAs聯(lián)合治療，HBVDNA小于2000IU/ml的發(fā)生率為30%-40%左右（表3）。表3Peg-IFN-α用藥原則1、Peg-IFN-α抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素預(yù)測(cè)因素可以預(yù)測(cè)Peg-IFN-α抗病毒療效，包括HBVDNA及ALT高低、基線(xiàn)HBsAg情況等。表4Peg-IFN-α抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素2、Peg-IFN-α的不良反應(yīng)及處理方法Peg-IFN-α治療過(guò)程可能出現(xiàn)流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常等，處理的方法如下表5。表5Peg-IFN-α不良反應(yīng)及處理方法了解抗病毒治療的基本原則后，由于核苷（酸）類(lèi)似物治療和干擾素-α治療抗病毒治療療程有差異，因此治療中需特別注意檢測(cè)和患者的管理！抗病毒治療療程：對(duì)于不同的類(lèi)型的CHB患者，治療需特別注意以下內(nèi)容（表6）。核苷（酸）類(lèi)似物治療抗病毒治療一般推薦長(zhǎng)期，干擾素-α治療抗病毒治療不宜超過(guò)96周。表6不同類(lèi)型CHB患者的治療注意事項(xiàng)一、NAs類(lèi)藥物抗病毒治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)抗病毒治療過(guò)程中需定期監(jiān)測(cè)。這為了監(jiān)測(cè)抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥情況和不良反應(yīng)。一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)和耐藥情況，及時(shí)調(diào)整用藥，提高治療率。檢測(cè)的原則如下所示：1、血常規(guī)、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、HBVDNA定量和HBV感染5項(xiàng)指標(biāo)、肝臟硬度值測(cè)定等，每3～6個(gè)月檢測(cè)1次。2、腹部超聲檢查和甲胎蛋白等（無(wú)肝硬化者每6個(gè)月1次，肝硬化者每3個(gè)月1次）。3、必要時(shí)做增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI以早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌。4、采用TDF者，每6～12個(gè)月檢測(cè)1次血磷水平、腎功能，有條件者可監(jiān)測(cè)腎小管早期損傷指標(biāo)。二、患者的管理慢性HBV感染者接受腫瘤化學(xué)治療或免疫抑制劑治療有可能導(dǎo)致HBV再激活，重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡，所以，下文中的患者需重點(diǎn)管理。1、所有接受化學(xué)治療或免疫抑制劑治療的患者，起始治療前應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc。2、HBsAg陽(yáng)性者應(yīng)盡早在開(kāi)始使用化學(xué)治療藥物和免疫抑制劑之前（通常為1周）或最遲與之同時(shí)應(yīng)用NAs抗病毒治療。3、HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性患者，若HBVDNA陽(yáng)性，也需要進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療；如果HBVDNA陰性，可每1～3個(gè)月監(jiān)測(cè)ALT水平、HBVDNA和HBsAg，一旦HBVDNA或HBsAg轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療。4、應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑的CHB或肝硬化患者，NAs抗病毒的療程、隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)和停藥原則與普通CHB或肝硬化患者相同。5、處于免疫耐受和免疫控制狀態(tài)的慢性HBV感染患者，或HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性、需要采用NAs預(yù)防治療的患者，在化學(xué)治療和免疫抑制劑治療結(jié)束后，應(yīng)繼續(xù)恩替卡韋、TDF或TAF治療6～12個(gè)月。2022年05月15日353
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乙肝相關(guān)科普號(hào)
肝膽胰外科余強(qiáng)鋒醫(yī)生的科普號(hào)
余強(qiáng)鋒 副主任醫(yī)師
珠海市人民醫(yī)院醫(yī)療集團(tuán)
普外二科
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劉輝醫(yī)生的科普號(hào)
劉輝 主任醫(yī)師
海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院
肝膽外科
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歐陽(yáng)一芹醫(yī)生的科普號(hào)
歐陽(yáng)一芹 副主任醫(yī)師
上海市東方醫(yī)院
婦產(chǎn)科
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