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徐林副主任醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 肝膽外科 胰腺囊性腫瘤（pancreaticcysticneoplasm，PCN）是指源于胰腺導(dǎo)管上皮或間質(zhì)組織的囊性腫瘤性病變，其病理性質(zhì)多樣。??臨床常見的PCN主要包括：導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductalpapillarymucinousneoplasm，IPMN）、黏液性囊性腫瘤（mucinouscysticneoplasm，MCN）、漿液性囊性腫瘤（serouscysticneoplasm，SCN）、實(shí)性假乳頭狀腫瘤（solidpseudopapillaryneoplasm，SPN）、囊性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（cysticneuroendocrineneoplasm，cNEN），約占所有PCN的90%。不同類型的PCN具有不同的生物學(xué)行為，如IPMN和MCN均屬于癌前病變，存在惡變風(fēng)險(xiǎn)??對(duì)于診斷考慮可能為PCN的患者，首選檢查方式仍是MRI。03月31日
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徐近主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 門診經(jīng)常會(huì)聽到一些患者講，“化療會(huì)殺死正常的細(xì)胞”，“越化療腫瘤進(jìn)展越快”，“打死我也不做化療”。另一方面，我們?cè)陂T診也經(jīng)常看到一些非胰腺腫瘤?？漆t(yī)生給患者制定的化療方案很不規(guī)范，要么就是“配伍不對(duì)”，要么就是“不管患者的全身體力情況，手上有什么藥就給患者全上（Allin）”，嚴(yán)重影響患者的治療效果和后續(xù)方案選擇。下面就給大家講講胰腺癌的化療究竟應(yīng)該怎么做：一、胰腺癌化療方案的前世、今生和未來胰腺癌在上世紀(jì)90年代中期以前化療方案基本只有一個(gè)，就是5-Fu單藥，有效率小于5%，所以胰腺癌化療無(wú)效的觀點(diǎn)一直根深蒂固。到1997年，新藥吉西他濱出現(xiàn)，單藥有效率超過15%，全面超越并替代5-Fu，胰腺癌化療進(jìn)入一個(gè)“小陽(yáng)春”時(shí)代。在隨后的10多年，臨床醫(yī)學(xué)家們一直嘗試將吉西他濱與其他化療藥物聯(lián)合使用，包括5-Fu、5-Fu的口服制劑替吉奧或卡培他濱、順鉑、奧沙利鉑、伊立替康等，希望能在吉西他濱單藥基礎(chǔ)上繼續(xù)提高有效率，但都不甚理想；另一方面，臨床醫(yī)學(xué)家們也一直嘗試尋找另一個(gè)比吉西他濱有效率更高的單藥，也均以失敗告終。臨床醫(yī)學(xué)家們開始反思，胰腺癌為什么化療效果不好？經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌和其他癌種最大的不同，就是胰腺癌的間質(zhì)非常豐富，這些間質(zhì)一方面給胰腺癌細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，使其快速增長(zhǎng)，另一方面這些間質(zhì)也給胰腺癌細(xì)胞提供保護(hù)屏障，外來的化療藥物很難進(jìn)入癌細(xì)胞殺死腫瘤。舉個(gè)例子，同樣大小的腫瘤，乳腺癌的腫瘤細(xì)胞占90%，間質(zhì)只有10%；而胰腺癌的腫瘤細(xì)胞只占40%，間質(zhì)卻占到60%，這也同時(shí)解釋了胰腺癌即使化療有效，也很難達(dá)到乳腺癌的縮瘤效果。到2011年和2013年，胰腺癌出現(xiàn)兩個(gè)新方案：一個(gè)是5-Fu+奧沙利鉑+伊立替康+亞葉酸鈣，就是我們俗稱的“FOLFIRINOX方案”，又稱為“四藥方案”，通過強(qiáng)有力的四個(gè)藥聯(lián)合，殺死癌細(xì)胞，我們定義為“強(qiáng)方案”；另一個(gè)是吉西他濱+白蛋白納米粒紫杉醇，就是我們俗稱的“AG方案”，通過白蛋白納米粒紫杉醇先破壞間質(zhì)，然后讓吉西他濱更容易突破間質(zhì)對(duì)腫瘤細(xì)胞的保護(hù)屏障，殺死癌細(xì)胞，我們定義為“巧方案”。這兩個(gè)方案，一個(gè)“強(qiáng)”，一個(gè)“巧”，對(duì)胰腺癌的有效率均超過45%，至此，我們才可以說，胰腺癌真正的化療時(shí)代來臨?！癋OLFIRINOX方案”雖然效果強(qiáng)，但同時(shí)也帶來比較大的副作用，因此在臨床上的使用遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于“AG方案”，于是臨床醫(yī)學(xué)家們借鑒白蛋白納米粒紫杉醇在紫杉醇藥物基礎(chǔ)上的劑型改良經(jīng)驗(yàn)，將“FOLFIRINOX方案”中的伊立替康劑型改良為脂質(zhì)體伊立替康，又稱為“NALIRIFOX方案”，降低了副作用，給臨床胰腺癌患者提供更多的選擇。胰腺癌目前主流的兩個(gè)一線方案“AG方案”和“NALIRIFOX方案”有效率均超過45%，如果一個(gè)方案耐藥再換用另外一個(gè)方案，去除共同耐藥的可能性，總體有效率估計(jì)在60%左右。為了能繼續(xù)提高胰腺癌的化療效果，臨床醫(yī)學(xué)家們從三個(gè)方面探索新的化療策略：①更好的劑型改良，比如白蛋白多西他賽（在多西他賽藥物基礎(chǔ)上改良）、紫杉醇膠束（在紫杉醇藥物基礎(chǔ)上改良），均已經(jīng)在我們中心完成Ⅱ期臨床研究，取得比經(jīng)典的白蛋白納米粒紫杉醇更好的治療效果，現(xiàn)在我們中心已經(jīng)開始Ⅲ期臨床研究。②更精準(zhǔn)的靶向化療，又稱為“化療抗體偶聯(lián)ADC藥物”，我們中心牽頭的國(guó)際多中心臨床研究在2024年ASCO年會(huì)上口頭報(bào)道，以組織因子為靶點(diǎn)的MRG004A單藥，如果患者胰腺癌中組織因子表達(dá)≥50%，疾病控制率可以達(dá)到80%，疾病穩(wěn)定率達(dá)到100%。其他的一些ADC藥物靶點(diǎn)，比如Nectin4、Claudin18.2、HER2等在我們中心的臨床研究中都看到PR甚至CR的患者。③化療聯(lián)合靶向治療和/或免疫治療，這會(huì)在后續(xù)的“胰腺癌就診指南”中給大家詳細(xì)介紹。二、胰腺癌確診后，如何選擇化療方案？第一，要看患者的全身體力情況，根據(jù)ECOG評(píng)分，分為好、中等、差三種體力狀態(tài)。根據(jù)2025年最新版NCCN指南，對(duì)于不能直接手術(shù)的患者，包括合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部進(jìn)展、交界可切除的患者，如果體力好，建議首先規(guī)范使用AG方案、FOLFIRINOX方案或者NALIRIFOX方案，沒有特別情況，不要隨意更改藥物之間的配伍；如果體力中等，建議首先使用AG方案、FOLFOX方案、FOLFIRI方案，或者單藥吉西他濱、單藥替吉奧或卡培他濱方案；如果體力差，不建議化療，很多“越化療腫瘤進(jìn)展越快”往往就是因?yàn)椴活欝w力狀況，亂做化療導(dǎo)致的。第二，如果化療有效，不要一山看著一山高，隨意更改化療方案，容易造成耐藥；也不要著急停用化療，可以根據(jù)全身體力情況，減量或者拉長(zhǎng)化療時(shí)間間隔，長(zhǎng)時(shí)間做一點(diǎn)節(jié)拍化療或者維持化療，有機(jī)會(huì)獲得與腫瘤長(zhǎng)期共存。第三，如果一線選擇的化療方案不能耐受、或者無(wú)效、或者有效后又出現(xiàn)耐藥，需要更改為二線治療方案時(shí)，建議首先到大的胰腺腫瘤中心，看看有沒有好的臨床研究入組（很多有效的治療都在臨床研究中），如果不能入組臨床研究，也建議規(guī)范地更換化療方案，比如一線使用吉西他濱為基礎(chǔ)的方案，二線建議更換為氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案，而一線使用氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的方案，二線則建議更換為吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案，這樣規(guī)范更換化療方案的好處是有機(jī)會(huì)獲得最大的有效率，同時(shí)為三線方案選擇或者入組新藥臨床研究留足更多的機(jī)會(huì)。??????02月11日795
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2024年11月21日468
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羅衛(wèi)慶主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-浙江 線上診療科 晚期胰腺癌生存期長(zhǎng)是患者的免疫力強(qiáng)的緣故？不是，是經(jīng)治醫(yī)生費(fèi)盡心思研究出的治療方案所致。最近碰到2例患者，被家屬和有些同行的認(rèn)知所誤。1例胰腺癌伴肝轉(zhuǎn)移腹腔廣泛轉(zhuǎn)移，在多家醫(yī)院預(yù)判3個(gè)月生存期并被拒的情況下打聽過來就診，充分告知對(duì)晚期腫瘤我的治療原則是首先保證生活質(zhì)量，在此基礎(chǔ)上盡量延長(zhǎng)生存期。20月過去，當(dāng)患者沒了當(dāng)初的疼痛（未用麻醉藥）一直生活如常人時(shí)，患者及家屬由開始的感激涕零，慢慢開始松泄了，患者及家屬說當(dāng)?shù)蒯t(yī)生說晚期胰腺癌活這么長(zhǎng)時(shí)間完全是個(gè)體自身免疫力的原因，目前沒有能治這個(gè)病的醫(yī)生，于是不用藥了，僅來復(fù)查，原已明顯縮小的腫瘤迅速?gòu)浡粮骨?；另一例胰腺癌伴肝轉(zhuǎn)移丶：肺轉(zhuǎn)移，經(jīng)治療像正常人生存已16月，家屬也聽信他人所言私自換藥，前幾天疼痛劇烈咯血來院，一查已肺部彌漫轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移。胰腺癌精準(zhǔn)治療讓不少患者獲益，3年以上的晚期胰腺癌已經(jīng)不罕見了。晚期胰腺癌僅靠患者自身的免疫力去對(duì)抗腫瘤尤如螳臂當(dāng)車。每個(gè)醫(yī)生都有每個(gè)醫(yī)生的治療經(jīng)驗(yàn)，也都有各自認(rèn)知的局限性，不斷學(xué)習(xí)，不斷探索，對(duì)有需求的患者積極治療，才是改變目前胰腺癌治療普遍生存期短的最有效方式。2024年11月09日334
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朱毅楠主治醫(yī)師 陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院 肝膽外科 “隱形殺手”—胰腺癌癌中之王什么是胰腺癌，讓我們一探究竟熱播電視劇《人生之路》馬栓車禍死了，付阿婆胰腺癌走了，留下巧珍獨(dú)自帶娃生活。這位有著獨(dú)特“怪脾氣”的上海阿婆下線，大家在悲傷的同時(shí)也在好奇，到底什么是胰腺癌，竟讓出身豪門的她都束手無(wú)策？一、胰腺癌的外號(hào)一：“隱形殺手”由于胰腺是位于胃和脊柱之間，深藏于腹部深處的腺體，胰腺癌患者早期癥狀不典型，起病隱匿，而且容易被誤診為胃腸、血糖疾病，致使錯(cuò)失最佳治療時(shí)期。多數(shù)患者確診時(shí)已處于疾病晚期，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，導(dǎo)致胰腺癌預(yù)后差。據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)顯示，90%的胰腺癌患者被確診時(shí)已進(jìn)入晚期，80%的胰腺癌患者在確診后因局部進(jìn)展和轉(zhuǎn)移而無(wú)法實(shí)施手術(shù)治療。二、胰腺癌的外號(hào)二：“癌中之王”?以前，人們談癌色變，但是隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，大部分癌癥的生存率都在提高，例如乳腺癌，結(jié)直腸癌等腫瘤，近幾十年來，生存率得到了大幅度的提升。但是，有一個(gè)例外，那就是胰腺癌，胰腺癌的生存率一直停滯不前，胰腺癌的五年生存率只有5%至10%，絕大部分患者在診斷胰腺癌半年內(nèi)死亡，是所有的惡性腫瘤中，生存率最差的，死亡率最高的，所以，胰腺癌稱為“癌中之王”。三、胰腺到底有什么用？胰腺是人體第二大消化器官，長(zhǎng)約15厘米，寬約3厘米，整體外形像個(gè)紅薯，一般藏在胃的后下方。這也是為什么胰腺癌引發(fā)的疼痛，常常被人誤認(rèn)為是胃痛的原因。在人體消化工廠中，胰腺擔(dān)任著消化和代謝的重要職責(zé)，具體工作分兩塊：生產(chǎn)消化酶和調(diào)節(jié)血糖。當(dāng)食物進(jìn)入胃部，胰腺就會(huì)進(jìn)入消化模式。胰腺內(nèi)的外分泌細(xì)胞會(huì)分泌出大量胰液，可加速食物消化，使其變成可以被人體吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如脂肪、蛋白質(zhì)、葡萄糖等。食物被分解，血液中葡萄糖濃度也會(huì)增大，為了調(diào)節(jié)血糖濃度，胰腺中由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞組成的“胰島”便會(huì)分泌激素進(jìn)入血液中，如胰島素、胰高血糖素等，從而進(jìn)行血糖調(diào)節(jié)。四、胰腺癌選人也會(huì)“看臉”這5類人最危險(xiǎn)1.吸煙吸煙為胰腺癌首要危險(xiǎn)因素，吸煙者發(fā)生胰腺癌相對(duì)危險(xiǎn)度是非吸煙者的1.5倍，而且隨著吸煙數(shù)量增多而增加。2.飲食結(jié)構(gòu) 高蛋白、高熱量飲食，如多肉類、高碳水化合物都是與胰腺癌發(fā)病有關(guān)的因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明高脂肪飲食與胰腺癌的發(fā)生有關(guān)，酗酒也與胰腺癌有關(guān)。飲食結(jié)構(gòu)中高纖維、新鮮水果和蔬菜的人群患胰腺癌較少。3.環(huán)境因素 與胰腺癌有關(guān)的職業(yè)是與化學(xué)物質(zhì)和金屬接觸的工作，如β-萘胺和聯(lián)苯胺。4.遺傳易感性胰腺癌具有遺傳易感性，約10%的胰腺癌患者具有遺傳背景，患有遺傳性胰腺炎、Peutz-Jeghers綜合征、家族性惡性黑色素瘤及其他遺傳性腫瘤疾病的患者，胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。5.?慢性胰腺炎是胰腺癌的癌前病變之一，尤其是慢性鈣化性胰腺炎。需要注意的是，胰腺炎發(fā)作也可能是胰腺癌的首發(fā)癥狀。慢性胰腺炎癌變風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)27倍。同時(shí)導(dǎo)致胰腺炎的危險(xiǎn)因素也是導(dǎo)致胰腺癌的危險(xiǎn)因素，如長(zhǎng)期飲酒、吸煙、暴飲暴食等，損傷的細(xì)胞長(zhǎng)期處于不正常狀態(tài)下，就有可能導(dǎo)致癌變。早發(fā)現(xiàn)早治療才是上策五、胰腺癌早期癥狀有哪些1、疼痛（腹痛、腰背部疼痛）腹痛或者腹部不適（易誤以為胃?。┦且认侔┰缙谧畛Ｒ姷陌Y狀。大多數(shù)病人只有上腹部脹痛、鈍痛或隱痛等嚴(yán)重不適癥狀，可慢慢發(fā)展為進(jìn)行性、持續(xù)性中上腹部疼痛，亦可表現(xiàn)出腰背部出現(xiàn)持續(xù)性的疼痛（易被誤診為腰肌勞損），在大酒大肉、高脂飲食后表現(xiàn)為腹痛加劇，腹脹加重，大便干燥等。2、黃疸主要表現(xiàn)為鞏膜和皮膚變?yōu)辄S色，大便呈陶土色，小便為深黃色，同時(shí)伴有皮膚瘙癢等癥狀，而且呈進(jìn)行性加重現(xiàn)象，黃疸是胰腺癌一種最重要的臨床表現(xiàn)。3、血糖突然升高胰島素就是胰腺分泌出來的，當(dāng)胰腺出現(xiàn)病變時(shí)，體內(nèi)胰島素的分泌也會(huì)因此受到影響。如果家族沒有糖尿病史，年紀(jì)也不是很大，血糖突然升高就一定要注意，關(guān)注一下自己的胰腺是否存在病患。4、體重下降，消瘦進(jìn)行性加重在胰腺癌早期時(shí)，患者就會(huì)出現(xiàn)消瘦、體重降低等情況，隨著病情發(fā)展，胰腺癌到了晚期時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)比較明顯的消瘦。六、胰腺癌的早期篩查手段1、CT：診斷胰腺癌最常用的方法，能清晰顯示腫瘤大小、位置、密度及血供情況。2、腫瘤標(biāo)志物:主要包括糖類抗原19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)、CA125等。但腫瘤標(biāo)志物缺乏特異性，對(duì)診斷起提示作用。3、超聲內(nèi)鏡：超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活組織檢查，已成為胰腺癌定位和定性診斷最準(zhǔn)確的方法。4、MRI、ERCP(經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù))等篩查手段。七、胰腺癌的治療八、問?：胰腺腫瘤都是惡性的嗎并不是所有的胰腺腫瘤都是惡性的，像胰腺假性囊腫、胰腺囊性腫瘤這些都是胰腺的良性病變，只要通過及時(shí)治療，可以達(dá)到治愈目的，預(yù)后比胰腺癌好很多。通過B超、CT等輔助檢查可以將胰腺假性囊腫、胰腺囊性腫瘤與胰腺癌鑒別開來。九、防胰腺癌，請(qǐng)堅(jiān)持做好這4點(diǎn)1、減少攝入高脂高糖的食物研究表明，攝入過量高脂高糖的食物，會(huì)使胰腺癌的發(fā)病率明顯升高。因此，日常飲食要做到均衡、多樣，果蔬、粗糧都要吃一些，少吃高脂高糖的食物。2、戒煙限酒煙酒里面含有的有害物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致身體患癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，隨著吸煙飲酒量的上升，患病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)上升。只要是吸煙、飲酒，都會(huì)給健康帶來威脅，而且沒有安全的量！3、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)可幫助增強(qiáng)抵抗力，對(duì)于預(yù)防多種疾病均有幫助。運(yùn)動(dòng)的同時(shí)還要保持規(guī)律的生活，不要熬夜。每天運(yùn)動(dòng)30分鐘，可以采取快走、慢跑、打羽毛球等，對(duì)于預(yù)防癌癥有一定的作用。4、避免暴飲暴食在暴飲暴食的過程中，胰腺需要分泌大量的胰液，來幫助進(jìn)行食物的消化。長(zhǎng)此以往下去，會(huì)讓胰腺超負(fù)荷運(yùn)行，容易引起功能性損傷，如不及時(shí)干預(yù)會(huì)發(fā)展成慢性胰腺炎，乃至誘使胰腺癌的發(fā)生。十、防胰腺癌，可以這樣吃1、卵磷脂：保護(hù)胰腺內(nèi)分泌功能卵磷脂對(duì)胰腺內(nèi)分泌功能有好處，能促使胰島細(xì)胞分泌胰島素，將血糖運(yùn)送到人體細(xì)胞中，減少對(duì)胰腺的傷害；還可將多余的膽固醇分解、消化和吸收，從而減少膽結(jié)石的形成，預(yù)防膽源性胰腺炎。代表食物：動(dòng)物內(nèi)臟、蛋黃、大豆等2、硒：保護(hù)胰腺外分泌功能硒元素可以促進(jìn)胰腺腺泡合成，以及分泌淀粉酶、脂肪酶，保護(hù)胰腺外分泌功能的正常進(jìn)行。而且硒元素能直接作用于癌細(xì)胞，是癌細(xì)胞的“殺傷劑”，可以幫助預(yù)防多種癌癥。代表食物：貝類、海鮮類、鵪鶉蛋、大蒜、蘑菇、紫薯等3、維生素E：保護(hù)細(xì)胞膜、防癌維生素E是具有抗氧化作用的脂溶性維生素，能增強(qiáng)微粒體上酶蛋白的合成和氧化酶的功能，對(duì)細(xì)胞膜產(chǎn)生保護(hù)作用，有效降低細(xì)胞癌變的幾率。代表食物：堅(jiān)果、動(dòng)物內(nèi)臟、瓜果、豆類等?2024年08月29日505
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羅樾之主任醫(yī)師 北京固生堂固城醫(yī)院 中醫(yī)科 原發(fā)性胰腺癌與繼發(fā)性胰腺癌之間存在顯著的區(qū)別，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：一、定義與起源原發(fā)性胰腺癌：是指起源于胰腺本身的惡性腫瘤，主要來源于胰腺的外分泌腺、內(nèi)分泌腺或非上皮組織。其中，絕大多數(shù)（約95%）的原發(fā)性胰腺癌是起源于胰腺外分泌的導(dǎo)管細(xì)胞癌，也被稱為胰腺導(dǎo)管腺癌。繼發(fā)性胰腺癌（或稱轉(zhuǎn)移性胰腺癌）：則是指原發(fā)于其他臟器的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到胰腺而形成的腫瘤。這種情況相對(duì)少見，但近年來報(bào)道有所增多。二、發(fā)病因素與特點(diǎn)原發(fā)性胰腺癌：其發(fā)病因素不很明確，但環(huán)境、遺傳、不良飲食習(xí)慣和吸煙等因素均有一定的致癌作用。原發(fā)性胰腺癌的惡性程度較高，5年生存率一般不超過20%，且由于其隱匿性和侵襲性強(qiáng)，早期診斷困難，多數(shù)患者在確診時(shí)已進(jìn)入中晚期。繼發(fā)性胰腺癌：其發(fā)病特點(diǎn)與原發(fā)腫瘤的性質(zhì)和轉(zhuǎn)移途徑密切相關(guān)。由于它是繼發(fā)于其他臟器的腫瘤，因此其臨床表現(xiàn)和治療方案可能受到原發(fā)腫瘤的影響。繼發(fā)性胰腺癌的患者往往預(yù)后較差，多數(shù)病例沒有手術(shù)機(jī)會(huì)，多采用化療、放療或介入治療的綜合治療。三、臨床表現(xiàn)與診斷原發(fā)性胰腺癌：臨床表現(xiàn)多樣，但最常見的癥狀包括腹痛、黃疸、消瘦和乏力等。腹痛主要是上腹部疼痛和不適，黃疸則是胰頭癌最主要的臨床表現(xiàn)。診斷上，除了臨床表現(xiàn)外，還需要結(jié)合影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查來確診。繼發(fā)性胰腺癌：其臨床表現(xiàn)可能因原發(fā)腫瘤的不同而有所差異。在診斷上，除了考慮胰腺本身的病變外，還需要全面檢查以明確原發(fā)腫瘤的部位和性質(zhì)。四、治療與預(yù)后原發(fā)性胰腺癌：治療方案包括手術(shù)、化療、放療和靶向治療等。但由于其惡性程度高、早期診斷困難，多數(shù)患者預(yù)后不佳。繼發(fā)性胰腺癌：治療方案通常需要根據(jù)原發(fā)腫瘤的性質(zhì)和患者的具體情況來制定。由于多數(shù)病例沒有手術(shù)機(jī)會(huì)，因此多采用綜合治療手段。預(yù)后方面，繼發(fā)性胰腺癌的預(yù)后往往受到原發(fā)腫瘤的影響，總體預(yù)后較差。綜上所述，原發(fā)性胰腺癌與繼發(fā)性胰腺癌在定義、發(fā)病因素、臨床表現(xiàn)、診斷和治療等方面均存在顯著區(qū)別。對(duì)于這兩種疾病，早期發(fā)現(xiàn)和診斷至關(guān)重要，以便及時(shí)采取有效的治療措施來延長(zhǎng)患者的生存期和提高生活質(zhì)量。2024年08月24日265
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羅樾之主任醫(yī)師 北京固生堂固城醫(yī)院 中醫(yī)科 胰腺癌的預(yù)后主要取決于疾病的分期、治療方案以及患者的整體狀況?？傮w來說，胰腺癌的預(yù)后相對(duì)較差，因其惡性程度高、難以早期發(fā)現(xiàn)且對(duì)治療反應(yīng)不敏感。胰腺癌的預(yù)后特點(diǎn)惡性程度高：胰腺癌在惡性腫瘤中的惡性程度極高，俗稱“癌中之王”。其生長(zhǎng)迅速，易于擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，且對(duì)放療和化療的敏感性較低。難以早期發(fā)現(xiàn)：胰腺癌的初期癥狀往往不明顯，容易被忽視或誤診。當(dāng)患者出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)，如腹痛、黃疸等，多已進(jìn)入中晚期，失去了最佳治療時(shí)機(jī)。治療難度大：雖然手術(shù)是胰腺癌的首選治療方法，但由于胰腺解剖位置復(fù)雜，手術(shù)難度大，且多數(shù)患者在確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)于不能手術(shù)的患者，主要依賴化療、放療等姑息性治療手段，但效果有限。預(yù)后因素疾病分期：早期胰腺癌（如Ⅰ期）的預(yù)后相對(duì)較好，但能夠早期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行根治性手術(shù)切除的患者比例極低。中晚期胰腺癌（如Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期）的預(yù)后較差，中位生存時(shí)間明顯縮短，即使接受治療也難以取得長(zhǎng)期生存。治療方案：根治性手術(shù)切除是胰腺癌最有效的治療方法，能夠顯著提高患者的生存率。然而，由于手術(shù)難度大且多數(shù)患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，因此根治性手術(shù)的應(yīng)用受到限制。局部治療和系統(tǒng)治療（如化療、放療、靶向治療等）對(duì)于無(wú)法手術(shù)的患者具有一定作用，但總體效果有限?；颊郀顩r：患者的年齡、身體狀況、心理狀態(tài)以及是否合并其他疾病等因素都會(huì)影響其預(yù)后。例如，年齡較大、身體狀況較差或合并嚴(yán)重疾病的患者預(yù)后通常較差。預(yù)后數(shù)據(jù)胰腺癌的整體五年生存率較低，通常在5%左右。即使接受根治性手術(shù)治療的患者，五年生存率也僅有20%左右。對(duì)于不接受任何治療的患者，其自然生存期通常為1-2個(gè)月。通過手術(shù)治療和局部微創(chuàng)治療，胰腺癌的一年生存率約為40%。總結(jié)胰腺癌的預(yù)后相對(duì)較差，但并非完全沒有希望。早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)診斷并采取積極有效的治療措施是提高胰腺癌預(yù)后的關(guān)鍵。對(duì)于中晚期患者，雖然治愈的可能性較小，但通過綜合治療手段仍然可以延長(zhǎng)生存期并改善生活質(zhì)量。因此，對(duì)于胰腺癌患者應(yīng)采取個(gè)體化的治療方案，并加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測(cè)以及時(shí)調(diào)整治療策略。2024年08月24日82
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吳偉頂主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 ［摘要］?胰腺癌是惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，其癥狀隱匿、治療手段有限、進(jìn)展迅速。隨著胰腺癌的發(fā)病率逐年上升，胰腺癌越來越成為危害公共健康的突出問題，造成了巨大的社會(huì)負(fù)擔(dān)。盡管胰腺癌患者的生存率在最近20余年并無(wú)明顯改善，但目前在胰腺癌領(lǐng)域中，流行病學(xué)、基礎(chǔ)和臨床研究明顯加速，有些研究成果已使一小部分胰腺癌患者取得更好的生存獲益。本文就2023年度胰腺癌研究及診療的重大進(jìn)展進(jìn)行綜述。［關(guān)鍵詞］?胰腺癌；流行病學(xué)；基礎(chǔ)研究；臨床研究胰腺癌是一種致死率極高的惡性腫瘤，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)發(fā)布的最新數(shù)據(jù)［1］顯示，2023年美國(guó)預(yù)計(jì)胰腺癌新發(fā)病例64050例，死亡病例50550例，胰腺癌已成為美國(guó)癌癥死亡的第3大常見原因。在中國(guó)，隨著人口老齡化、飲食習(xí)慣的改變和生活壓力的增加，胰腺癌的發(fā)病率不斷攀升，患者的總體5年生存率約為10%［1-3］。盡管許多腫瘤患者的生存率目前已經(jīng)得到顯著提高，但令人遺憾的是胰腺癌患者的生存率仍止步不前［4］，成為威脅公共健康的重大公共衛(wèi)生問題。本文就2023年胰腺癌在流行病學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1?胰腺癌流行病學(xué)研究進(jìn)展1.1胰腺癌早期發(fā)現(xiàn)的研究進(jìn)展胰腺癌患者預(yù)后差的原因之一是起病隱匿、早期發(fā)現(xiàn)較為困難，發(fā)現(xiàn)時(shí)約80%的患者已處于局部進(jìn)展期或晚期，因此失去了潛在治愈的機(jī)會(huì)［5］。近期研究［6］發(fā)現(xiàn)，來自健康人群的胰腺中胰腺導(dǎo)管上皮內(nèi)瘤變（pancreaticintraepithelialneoplasm，PanIN）比既往認(rèn)為的更加常見，而單細(xì)胞聯(lián)合空間轉(zhuǎn)錄組研究發(fā)現(xiàn)這些PanIN已經(jīng)獲得了與胰腺癌一致或類似的轉(zhuǎn)錄特征。因此早期發(fā)現(xiàn)能夠手術(shù)切除的胰腺癌是提高患者長(zhǎng)期生存率的有效策略。液體活檢是胰腺癌早期發(fā)現(xiàn)的主要技術(shù)手段之一，具有取樣方便、侵入性小、可動(dòng)態(tài)采樣觀察等優(yōu)點(diǎn)［7］。Gao等［8］利用血液樣本來源的游離DNA（circulating-freeDNA，cfDNA）甲基化測(cè)序數(shù)據(jù)，構(gòu)建了兩個(gè)包括胰腺癌在內(nèi)的多癌種血液檢測(cè)模型MCDBT-1和MCDBT-2，MCDBT-1的靈敏度和特異度分別為69.1%和98.9%，MCDBT-2的靈敏度和特異度分別為75.1%和95.1%。盡管在真實(shí)世界中，MCDBT-1的應(yīng)用使晚期癌癥發(fā)病率降低了38.7%~46.4%且5年生存率提高了33.1%~40.4%，但該模型仍有一定程度漏檢的概率，且亞組分析顯示，模型的靈敏度在各瘤種中隨著腫瘤分期的降低而降低。Haan等［9］基于血液的全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)和cfDNA的5-羥甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）測(cè)序數(shù)據(jù)，通過彈性網(wǎng)絡(luò)邏輯回歸算法構(gòu)建了胰腺癌的預(yù)測(cè)模型，且對(duì)早期胰腺癌檢測(cè)的靈敏度和特異度均優(yōu)于糖類抗原19-9（carbohydrateantigen19-9，CA19-9）。目前的液體活檢方法中，雖然已有方法取得比較高的特異度，但靈敏度還有待提高，同時(shí)檢測(cè)成本也是需要考量的重要因素，因此現(xiàn)有的液體活檢方法仍然難以滿足臨床篩檢的需求。影像學(xué)檢查，特別是計(jì)算機(jī)體層成像（computedtomography，CT）檢查，是診斷胰腺癌的重要手段，然而通過影像學(xué)檢查早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌較為困難，主要原因是對(duì)小體積占位性病變的靈敏度不足和受讀片醫(yī)師的主觀性影響。通過人工智能（artificialintelligence，AI）對(duì)影像資料的深度學(xué)習(xí)和輔助讀片能夠顯著提高早期胰腺癌的發(fā)現(xiàn)概率。Chen等［10］利用增強(qiáng)CT影像資料，采用分割卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建了胰腺癌診斷的深度學(xué)習(xí)模型，在真實(shí)世界中，該模型對(duì)小于2cm的胰腺癌的檢測(cè)靈敏度為74.7%，從而在一定程度上能夠幫助醫(yī)師減少早期胰腺癌的漏診概率。相比于增強(qiáng)CT，普通CT更能常規(guī)地應(yīng)用于臨床檢查，因此基于普通CT的胰腺癌早期檢測(cè)將可覆蓋更廣的人群。Li等［11］編輯了一個(gè)多實(shí)例學(xué)習(xí)的算法，從普通CT中提取胰腺腫瘤的特征，據(jù)此構(gòu)建自適應(yīng)的圖形神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，可增加特征提取的完整性和穩(wěn)定性。另外，在算法中還加入了因果對(duì)比機(jī)制，以判斷和降低所提取的特征中不具有因果相關(guān)性的成分，從而提高算法的穩(wěn)定性和普適性。該算法在多個(gè)中心的影像學(xué)數(shù)據(jù)中對(duì)胰腺癌診斷的準(zhǔn)確率超過80%，但仍需要經(jīng)過真實(shí)世界的檢驗(yàn)以評(píng)估其臨床應(yīng)用價(jià)值。Korfiatis等［12］開發(fā)了一種自動(dòng)化3D卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于在診斷性CT上檢測(cè)胰腺癌。該研究發(fā)現(xiàn)，盡管該模型利用體積較大胰腺癌的CT資料進(jìn)行了前期訓(xùn)練，但仍然能夠發(fā)現(xiàn)一些隱匿性胰腺癌，準(zhǔn)確率達(dá)到84%，靈敏度和特異度分別為75%和90%。與臨床診斷相比，該模型對(duì)隱匿性胰腺癌的發(fā)現(xiàn)平均提前了475d。1.2胰腺癌高危人群識(shí)別的研究進(jìn)展識(shí)別胰腺癌的高危人群是早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌的有效手段［13］。胰腺癌發(fā)病率較低，針對(duì)全人群的篩查需要耗費(fèi)巨大的社會(huì)資源，因而更好的辦法是準(zhǔn)確地識(shí)別高危人群進(jìn)而對(duì)其進(jìn)行針對(duì)性的進(jìn)一步檢查。由于胰腺癌已知的高外顯率的危險(xiǎn)因素很少，既往人們僅能依靠家族史、不良嗜好及腫瘤標(biāo)志物檢查等對(duì)胰腺癌的高危風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有限的判斷［14］。Placido等［15］利用AI深度學(xué)習(xí)技術(shù)分析包括胰腺癌患者的人群的疾病譜，疾病譜的數(shù)據(jù)不僅包括疾病的種類，也包括發(fā)病的時(shí)間順序，由此構(gòu)建的AI模型對(duì)高危人群預(yù)測(cè)的曲線下面積（areaundercurve，AUC）大于0.7，但該模型對(duì)不同人群的預(yù)測(cè)能力存在差異，在不同人群中需要分別進(jìn)行模型訓(xùn)練以獲得更加準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)結(jié)果。胰腺囊性腫瘤通常被視為胰腺癌的癌前病變，對(duì)具有高危因素的胰腺囊性腫瘤通常需要積極的臨床干預(yù)［16-17］。Nikiforova等［18］通過超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的胰腺穿刺獲取胰腺囊性占位性病變的囊液，從中提取DNA和RNA以進(jìn)行二代測(cè)序（next-generationsequencing，NGS）和實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（real-timefluorescencequantitativepolymerasechainreaction，RTFQ-PCR），根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果構(gòu)建了一個(gè)評(píng)價(jià)胰腺囊性占位性病變性質(zhì)的基因集PancreaSeqGC。在測(cè)試隊(duì)列中，該P(yáng)ancreaSeqGC對(duì)胰腺囊性腫瘤的診斷靈敏度和特異度分別為95%和100%，對(duì)已經(jīng)發(fā)生惡變的胰腺囊性腫瘤的診斷靈敏度和特異度分別為82%和100%。與臨床目前采用的國(guó)際胰腺病協(xié)會(huì)（InternationalAssociationofPancreatology，IAP）指南［19］和美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（AmericanGastroenterologicalAssociation，AGA）指南［20］相比，PancreaSeqGC能夠?qū)⒃\斷靈敏度至少提高10%，同時(shí)保持指南原有的特異度。2?胰腺癌基礎(chǔ)研究進(jìn)展2.1胰腺癌遺傳學(xué)的研究進(jìn)展基于中國(guó)胰腺癌患者樣本的基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，KRAS（83.2%）、TP53（70.6%）、CDKN2A（28.8%）和SMAD4（23.0%）基因突變是胰腺癌的主要遺傳特征和驅(qū)動(dòng)因素［21］。KRAS突變作為驅(qū)動(dòng)基因之首，主要突變類型包括p.G12D（43.6%）、p.G12V（30.1%）、p.G12R（11.6%）、p.Q61H（5.0%）、p.G12C（2.6%）和拷貝數(shù)富集（2.2%）［21］。圍繞KRAS突變的基礎(chǔ)研究和藥物開發(fā)是胰腺癌研究中經(jīng)久不衰的熱點(diǎn)。Sotorasib（AMG510，KRASG12C抑制劑）的出現(xiàn)擺脫了一直以來“KRAS不可成藥”的窘境［22］。然而p.G12C類型在胰腺癌KRAS突變中僅占很小的比例，因此2023年越來越多的研究將目標(biāo)瞄準(zhǔn)了突變頻率更高的KRASG12D。MRTX1133在2022年底被鑒定為KRASG12D的選擇性非共價(jià)抑制劑，其在體外和體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出明顯的對(duì)KRAS依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和腫瘤增長(zhǎng)的抑制作用［23］。Mahadevan等［24］和Kemp等［25］的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了MRTX1133在胰腺癌免疫微環(huán)境重塑中的作用，即降低抑制性髓系免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和提高效應(yīng)CD8+?T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)。從機(jī)制上來看，MRTX1133能夠誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞FAS表達(dá)增加，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡和腫瘤相關(guān)抗原的釋放，從而產(chǎn)生類似于“腫瘤疫苗”的效應(yīng)。與西方國(guó)家胰腺癌患者相比，中國(guó)患者中KRAS野生型胰腺癌的比例明顯更高［21］。KRAS野生型的胰腺癌通常會(huì)激活受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）/RasGTP酶/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activationproteinkinase，MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的替代突變，如BRAF突變和RTK融合突變等。而在沒有明顯的MAPK驅(qū)動(dòng)突變的KRAS野生型胰腺癌中，則可能會(huì)出現(xiàn)其他驅(qū)動(dòng)基因的激活突變，如GNAS、MYC、PIK3CA和CTNNB1［26］。另外多種基因融合突變也在KRAS野生型胰腺癌中被發(fā)現(xiàn)，如NOTCH2、BRAF、RET、ERBB2、KMT2C、RAF1、ALK、FGFR1和EGFR，其在KRAS野生型胰腺癌出現(xiàn)的頻率遠(yuǎn)高于KRAS突變型胰腺癌［21］。CDKN2A失活是胰腺癌形成和進(jìn)展中的關(guān)鍵事件，但既往周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependentkinase4/6，CDK4/6）抑制劑在胰腺癌治療中的有效性很低。Goodwin等［27］研究發(fā)現(xiàn)，抑制CDK4/6會(huì)補(bǔ)償性地上調(diào)胰腺癌中ERK、PI3K、MYC和抗凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，基于CRISPR/Cas9功能缺失篩選，與CDK4/6抑制相關(guān)的潛在治療增敏基因和治療抵抗基因被鑒定出來，并在體外進(jìn)行了初步驗(yàn)證。這些研究結(jié)果為CDK4/6抑制劑的聯(lián)合治療奠定了基礎(chǔ)。除了驅(qū)動(dòng)基因，胰腺癌中的另一個(gè)引人關(guān)注的基因突變是BRCA突變。多腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly(ADP-ribose)polymerase，PARP］抑制劑已被美國(guó)食品藥品管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）批準(zhǔn)用于鉑類藥物化療敏感的Ⅳ期具有BRCA突變的胰腺癌患者的維持治療，隨之而來的問題是PARP抑制劑的耐藥。Stossel等［28］通過構(gòu)建PARP抑制劑耐藥和敏感的人源腫瘤異種移植（patient-derivedtumorxenograft，PDX）模型對(duì)該問題進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)BRCA單等位基因突變和恢復(fù)BRCA功能的繼發(fā)突變是PARP抑制劑最主要的耐藥機(jī)制。另外，同源重組缺陷的胰腺癌有著更高的腫瘤突變負(fù)荷，抗程序性死亡蛋白-1（programmeddeath-1，PD-1）治療在人源化的BRCA突變的PDX模型中顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。解決PARP抑制劑耐藥的另一種途徑是尋找新的合成致死的作用靶點(diǎn)。POLθ抑制劑已被證明能在BRCA缺陷的腫瘤中產(chǎn)生合成致死效應(yīng)，Patterson-Fortin等［29］的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，POLθ抑制劑能夠激活cGAS-STING信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答，并能與抗程序性死亡蛋白配體-1（programmeddeathligand-1，PD-L1）聯(lián)合對(duì)BRCA缺陷的胰腺癌產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。此外，胰腺癌病理學(xué)類型中占比較小的腺泡細(xì)胞癌被發(fā)現(xiàn)有著較高比例的BRCA2胚系突變和同源重組缺陷［30］，因此這部分患者也許可以通過PARP抑制劑改善預(yù)后。2.2胰腺癌免疫微環(huán)境的研究進(jìn)展胰腺癌是一種典型的“冷腫瘤”，雖然免疫微環(huán)境中T淋巴細(xì)胞稀缺，但固有免疫細(xì)胞顯著富集，成為調(diào)控胰腺癌免疫微環(huán)境的主要成分［31］。2023年免疫微環(huán)境研究在各個(gè)癌種（包括胰腺癌）中呈現(xiàn)爆發(fā)態(tài)勢(shì)。此外，單細(xì)胞測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序等技術(shù)的普及也為免疫微環(huán)境的研究提供了強(qiáng)有力的支持［32］。巨噬細(xì)胞作為胰腺癌中豐度最高的固有免疫細(xì)胞，是胰腺癌中一直以來的研究熱點(diǎn)，目前的研究普遍認(rèn)為巨噬細(xì)胞主要在胰腺癌中發(fā)揮免疫抑制和促腫瘤作用。Chen等［33］研究發(fā)現(xiàn)，IRG1基因編碼的ACOD1主要在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associatedmacrophage，TAM）中表達(dá)，其通過催化衣康酸產(chǎn)生抑制TET酶活性，進(jìn)而抑制促炎基因的產(chǎn)生和CD8+?T淋巴細(xì)胞向免疫微環(huán)境浸潤(rùn)，體內(nèi)敲除IRG1基因能夠抑制胰腺癌生長(zhǎng)并增強(qiáng)抗PD-1/PD-L1的療效。Zuo等［34］研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌微環(huán)境中CSF1能夠驅(qū)動(dòng)TAM的增殖和p21的高度表達(dá)，高表達(dá)p21的TMA具有更強(qiáng)的免疫抑制表型，進(jìn)而能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。Alonso-Nocelo等［35］研究發(fā)現(xiàn)，TAM分泌的抑瘤素M（oncostatin-M，OSM）能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞賴氨酰氧化酶樣蛋白2（lysyloxidaselikeprotein2，LOXL2）的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化、細(xì)胞干性和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Caronni等［36］通過單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)了一群循環(huán)單核細(xì)胞來源的白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）+巨噬細(xì)胞，其受到腫瘤細(xì)胞來源的PEG2的誘導(dǎo)，并在胰腺癌發(fā)生早期參與病理性炎性重塑以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。與TAM類似的是骨髓來源抑制性細(xì)胞（myeloid-derivedsuppressorcell，MDSC）。Liu等［37］研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞高表達(dá)CRIP1，其與核因子κB（nuclearfactorkappa-B，NF-κB）相互作用并增強(qiáng)其核轉(zhuǎn)位，啟動(dòng)CXCL1/5的表達(dá)分泌，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤免疫微環(huán)境中MDSC的招募和免疫抑制。同樣屬于髓系固有免疫細(xì)胞的中性粒細(xì)胞，也成為2023年胰腺癌免疫微環(huán)境研究中的重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象。Wang等［38］通過單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)了一群與患者預(yù)后明顯相關(guān)的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN-1表型），相關(guān)機(jī)制研究表明，缺氧和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路下游的BHLHE40是促進(jìn)中性粒細(xì)胞向TAN-1轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，過表達(dá)BHLHE40的中性粒樣分化的HL-60細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的促腫瘤和免疫抑制功能。Bianchi等［39］研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞通過分泌CXCL1募集中性粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）作用于TNF受體2（TNFreceptor2，TNFR2），進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌CXCL1形成正反饋信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，同時(shí)TNF-TNFR2也能夠促進(jìn)T細(xì)胞失能和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associatedfibroblast，CAF）的炎性轉(zhuǎn)化。但胰腺癌微環(huán)境中的中性粒細(xì)胞并不總是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，其表達(dá)的髓過氧化物酶能氧化微生物群衍生的吲哚-3-乙酸（indole-3-aceticacid，IAA），其產(chǎn)物與化療一同下調(diào)腫瘤細(xì)胞中谷胱甘肽過氧化物酶3/7，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的累積和自噬水平降低，從而降低腫瘤細(xì)胞的代謝適應(yīng)和增殖能力［40］。在微環(huán)境中，免疫細(xì)胞不全是分散存在的，部分免疫細(xì)胞會(huì)有組織地聚集起來形成三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（tertiarylymphoidstructure，TLS），對(duì)于胰腺癌中TLS的組成和功能也是研究者非常感興趣的話題［41］。Kinker等［42］利用單細(xì)胞測(cè)序和顯微切割等技術(shù)對(duì)胰腺癌中的TLS進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)部分胰腺癌中存在發(fā)育較為成熟的TLS，這些TLS中B淋巴細(xì)胞分化為成熟的漿細(xì)胞，同時(shí)富含腫瘤反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞。含有成熟TLS的胰腺癌患者，在接受不同的化學(xué)免疫治療后更可能獲得長(zhǎng)期生存。Zou等［43］的研究主要比較了新輔助治療對(duì)胰腺癌TLS結(jié)構(gòu)和組成的影響，發(fā)現(xiàn)在未經(jīng)新輔助治療的胰腺癌患者中TLS是一種較好的預(yù)后指標(biāo)，TLS的存在與周圍組織中CD8+?T淋巴細(xì)胞、CD4+?T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)明顯相關(guān)；但在新輔助治療的胰腺癌患者中，TLS的預(yù)后意義不明顯，而且TLS的體積和成熟度明顯降低。盡管免疫治療尚未在胰腺癌中取得成功，但是新型免疫治療方案的設(shè)計(jì)開發(fā)一直未曾停歇。鑒于胰腺癌微環(huán)境中獲得性免疫細(xì)胞浸潤(rùn)困難但固有免疫細(xì)胞浸潤(rùn)相對(duì)豐富的特點(diǎn)，固有免疫細(xì)胞被認(rèn)為非常有潛力作為胰腺癌免疫治療的靶點(diǎn)或載體。2023年，多項(xiàng)研究［33，44-46］對(duì)巨噬細(xì)胞表達(dá)的CD11b、IRG1、FPR2、Syk等靶點(diǎn)在免疫治療中的價(jià)值進(jìn)行了探索，還有研究［47-48］設(shè)計(jì)了類似嵌合抗原受體T（chimericantigenreceptorT，CAR-T）細(xì)胞的CAR-巨噬細(xì)胞和CAR-自然殺傷（naturalkiller，NK）細(xì)胞，這些免疫治療方案在體內(nèi)模型中獲得了良好的療效。2.3胰腺癌代謝微環(huán)境的研究進(jìn)展胰腺癌生長(zhǎng)旺盛、間質(zhì)致密、血管缺乏，相比于正常組織，其對(duì)糖、谷氨酰胺和核苷酸等關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的需求更為旺盛，代謝重編程是胰腺癌的顯著特征也是治療靶點(diǎn)［49-50］。谷氨酰胺是代謝研究中的明星物質(zhì)，胰腺癌缺氧的微環(huán)境會(huì)導(dǎo)致谷氨酰胺的分解代謝增加。但Park等［51］研究發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)的谷氨酰胺分解代謝通量能夠通過氧化磷酸化途徑進(jìn)一步加重缺氧，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致化療耐藥。該研究證實(shí)缺氧和谷氨酰胺代謝在胰腺癌微環(huán)境中形成正反饋的閉環(huán)，共同促進(jìn)胰腺癌的惡性進(jìn)展。由于胰腺癌微環(huán)境中血管的缺乏使得營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)難以獲取，因此胰腺癌細(xì)胞必然需要利用額外的碳源來滿足其快速增殖的需求。Nwosu等［52］評(píng)估了175種代謝物對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺乏條件下的胰腺癌細(xì)胞的代謝影響，發(fā)現(xiàn)尿苷是葡萄糖缺乏條件下胰腺癌細(xì)胞的主要燃料。尿苷的代謝與UPP1密切相關(guān)，胰腺癌中UPP1受KRAS-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)并在營(yíng)養(yǎng)限制的條件下表達(dá)增加。高表達(dá)的UPP1促進(jìn)尿苷衍生的核糖加入中心碳代謝，從而促進(jìn)葡糖糖缺乏條件下胰腺癌細(xì)胞的氧化還原平衡、存活和增殖。糖酵解和三羧酸循環(huán)是細(xì)胞產(chǎn)生腺苷三磷酸（adenosinetriphosphate，ATP）的主要方式，由于胰腺癌缺氧的微環(huán)境，三羧酸循環(huán)受到抑制，而糖酵解速率顯著增加（Warburg效應(yīng)）［53］?；谝认侔┛焖偕L(zhǎng)的刻板印象，通常認(rèn)為癌細(xì)胞能夠以極高的速率產(chǎn)生ATP。但Bartman等［54］首次發(fā)現(xiàn)Warburg效應(yīng)并不足以彌補(bǔ)三羧酸循環(huán)抑制導(dǎo)致的ATP缺乏，同時(shí)與胰腺癌較低的ATP合成速率相應(yīng)的是整體蛋白質(zhì)的合成減少。由此推測(cè)，因?yàn)閻盒阅[瘤去分化所致的組織特異功能的削減，使得總體能量需求減少，這保證了低速率ATP合成條件下胰腺癌細(xì)胞的快速增殖。2.4AI在胰腺癌研究中的應(yīng)用數(shù)字科技的發(fā)展使得AI已經(jīng)能夠極大地為醫(yī)療保健提供支持，對(duì)于胰腺癌的診治來說也不例外。在臨床中存在著大量重復(fù)性工作，同時(shí)由于個(gè)體和腫瘤之間存在異質(zhì)性，即使經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師也會(huì)面臨具有挑戰(zhàn)性的病例和受到主觀思維的影響，AI的介入則可以幫助臨床醫(yī)師并最終指導(dǎo)診療決策［55］。影像診斷是AI醫(yī)療領(lǐng)域的一個(gè)經(jīng)典應(yīng)用。Korfiatis等［12］構(gòu)建的AI模型能夠利用CT影像準(zhǔn)確地診斷胰腺癌，準(zhǔn)確率約為90%，特異度達(dá)到90%。Bian等［56］將AI應(yīng)用于胰腺癌術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)AI相比于臨床醫(yī)師或影像組學(xué)對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)有著更高的準(zhǔn)確率，AUC達(dá)到0.92，同時(shí)AI預(yù)測(cè)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)示著胰腺癌患者較差的預(yù)后。此外，AI在胰腺癌的早期診斷、高危人群識(shí)別和胰腺囊性腫瘤良惡性鑒別中的應(yīng)用已在前文進(jìn)行了闡述。目前醫(yī)療領(lǐng)域中AI還只能利用相對(duì)客觀的資料，對(duì)疾病進(jìn)行輔助篩查和診斷。未來，能夠綜合讀取和分析患者的病史資料、癥狀體征、檢驗(yàn)結(jié)果、影像學(xué)檢查圖像、測(cè)序數(shù)據(jù)甚至社會(huì)學(xué)特征的醫(yī)學(xué)AI，能夠在早期預(yù)防、高風(fēng)險(xiǎn)篩查、疾病診斷、治療策略及追蹤隨訪等多個(gè)環(huán)節(jié)提供全流程管理的醫(yī)學(xué)AI，是研究者努力的方向［57-58］。3?胰腺癌臨床研究進(jìn)展3.1胰腺癌手術(shù)治療的研究進(jìn)展Lin等［59］將400例Ⅰ期和Ⅱ期胰頭癌患者隨機(jī)分為兩組進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的胰十二指腸切除術(shù)（standardpancreaticoduodenectomy，SPD）和擴(kuò)大范圍的胰十二指腸切除術(shù)（extensivepancreaticoduodenectomy，EPD），結(jié)果顯示，EPD組患者術(shù)后有著更低的腸系膜淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率和更長(zhǎng)的無(wú)病生存期。盡管總生存期在兩組患者中無(wú)顯著差異，但在CA19-9＜200.0U/mL的患者中，接受EPD的患者較接受SPD的患者總生存期明顯延長(zhǎng)。另外，對(duì)于需要血管重建的交界可切除患者，EPD并不能改善患者的無(wú)病生存期。上述結(jié)果說明，EPD對(duì)于胰頭癌，特別是腫瘤相對(duì)早期和生物學(xué)特征較好的胰頭癌來說可能是一種更為有效的手術(shù)方法。該研究也提示，對(duì)于CA19-9＞200.0U/mL和交界可切除的胰頭癌，先行新輔助治療后再行EPD可能是一種潛在的治療方案。在胰十二指腸切除術(shù)（pancreatico-duodenectomy，PD）中行擴(kuò)大范圍的淋巴結(jié)切除是否可行，已有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)［60-62］結(jié)果公布，但較小的樣本量、淋巴結(jié)切除范圍的主觀性和單一的研究中心令這些研究結(jié)果的可靠性有所欠缺。Wang等［63］聯(lián)合國(guó)內(nèi)3家高通量的胰腺癌診治中心，對(duì)81例患者進(jìn)行了PD和標(biāo)準(zhǔn)范圍的淋巴結(jié)切除，對(duì)89例患者進(jìn)行了PD和擴(kuò)大范圍的淋巴結(jié)切除，其中標(biāo)準(zhǔn)范圍的淋巴結(jié)切除包括5、6、8a、12bc、13a、13b、14ab和17ab組淋巴結(jié)。結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)組平均清掃（16.41±7.53）個(gè)淋巴結(jié)，而擴(kuò)大組平均清掃（26.39±9.77）個(gè)淋巴結(jié)，同時(shí)擴(kuò)大組中陽(yáng)性淋巴結(jié)的檢出數(shù)目也明顯增加。但是擴(kuò)大范圍的淋巴結(jié)清掃并未改善患者的長(zhǎng)期生存，反而會(huì)降低患者的1年總生存率。因此，PD中應(yīng)常規(guī)行標(biāo)準(zhǔn)范圍的淋巴結(jié)清掃，而是否行更大范圍的淋巴結(jié)清掃需謹(jǐn)慎，除非存在可疑陽(yáng)性或已經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為陽(yáng)性的淋巴結(jié)。胰瘺是胰腺癌術(shù)后常見且危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一，胰瘺的發(fā)生率隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步而不斷降低，但目前尚沒有一種方法能夠完全杜絕胰瘺的發(fā)生，因此需要在圍術(shù)期就注意評(píng)估胰瘺的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［64-65］。目前的研究［66-68］普遍認(rèn)為，較小的主胰管直徑、較軟的胰腺質(zhì)地、較高的體重指數(shù)、微創(chuàng)的手術(shù)方式及男性等因素是胰腺癌術(shù)后胰瘺發(fā)生的高危因素。一項(xiàng)meta分析［69］發(fā)現(xiàn)，在胰瘺的高?；颊咧校邮苋认偾谐蚉D后胰瘺發(fā)生率和90d死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此即使胰瘺是一種潛在致死性的術(shù)后并發(fā)癥，對(duì)于胰瘺的高?；颊咴诮邮芤认偈中g(shù)時(shí)也不推薦直接進(jìn)行全胰腺切除來預(yù)防胰瘺，除非本身病情需要。Ellis等［70］的臨床研究發(fā)現(xiàn)，胰瘺與膽道細(xì)菌感染有關(guān)，對(duì)于膽汁中存在頭孢西丁耐藥細(xì)菌的患者，如在術(shù)后接受頭孢西丁治療會(huì)出現(xiàn)較高比例的術(shù)區(qū)感染和胰瘺，而術(shù)后接受哌拉西林-他唑巴坦治療則可以有效地降低術(shù)后的術(shù)區(qū)感染和胰瘺的發(fā)生率。該研究強(qiáng)調(diào)了胰腺術(shù)后抗生素應(yīng)用的重要性，而在圍術(shù)期可能需要考慮進(jìn)行膽汁或引流液的微生物培養(yǎng)以優(yōu)化抗生素的使用。3.2胰腺癌化療方案的研究進(jìn)展胰腺癌的輔助化療是胰腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而新輔助化療一直是胰腺癌臨床研究的熱點(diǎn)，化療前移能否為患者帶來生存獲益是醫(yī)師和患者共同關(guān)心的話題［71］。對(duì)于臨界可切除的胰腺癌而言，新輔助治療后進(jìn)行手術(shù)治療比手術(shù)后序貫輔助化療使患者具有更好的生存獲益，這一觀點(diǎn)已被多項(xiàng)臨床研究所證實(shí)，如PREOPANC研究［72］、Prep-02/JSAP-05研究［73］和NUPAT-01研究［74］等。2023年發(fā)表的ESPAC5研究［75］再次有力地證明了新輔助治療在臨界可切除胰腺癌中的臨床意義。但是可切除胰腺癌患者是否應(yīng)接受新輔助治療一直存在爭(zhēng)議［76］。NEONAX研究［77］中，來自德國(guó)多個(gè)醫(yī)學(xué)中心的可切除胰腺癌患者被隨機(jī)分為A、B兩組，A組患者在接受2個(gè)周期AG方案（吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇）化療后行手術(shù)治療，之后繼續(xù)進(jìn)行4個(gè)周期AG方案化療，B組患者先接受手術(shù)治療，之后接受6個(gè)周期的AG方案化療，結(jié)果顯示，相較于B組患者，A組患者傾向于具有更高的R0切除率和較長(zhǎng)的無(wú)病生存期。上述結(jié)果提示，新輔助治療是可切除胰腺癌患者的可選方案，但可能需要更為細(xì)致的患者分層來提高其臨床應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)也需要測(cè)試其他新輔助治療方案在可切除胰腺癌患者中應(yīng)用的可能性。在新輔助化療序貫手術(shù)治療后繼續(xù)進(jìn)行輔助化療已成為臨床常規(guī)治療方式，但輔助化療是否能給新輔助化療后接受手術(shù)治療的患者帶來額外的生存獲益仍不明確。Sugawara等［78］回顧性分析了444例新輔助化療序貫手術(shù)治療后接受輔助化療的患者和配對(duì)的444例新輔助化療序貫手術(shù)治療后未接受輔助化療的患者，發(fā)現(xiàn)輔助化療能夠明顯延長(zhǎng)患者的總生存期。特別是對(duì)于年齡較輕、T分期較晚、切緣陽(yáng)性及腫瘤分化較差的患者，輔助化療的意義更為明顯。在化療方案上，NAPOLI3研究［79］為轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者提供了新的選擇，該研究采用奧沙利鉑、伊利替康脂質(zhì)體、5-FU和亞葉酸鈣組成的NALIRIFOX方案，對(duì)比經(jīng)典的AG方案（吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇），結(jié)果顯示，兩種方案的不良反應(yīng)基本一致，但接受NALIRIFOX方案的患者中位總生存期更優(yōu)，達(dá)到11.1個(gè)月。3.3胰腺癌免疫治療的研究進(jìn)展胰腺癌免疫治療方案的開發(fā)一直是科研人員和臨床醫(yī)師努力的方向。由于胰腺癌富間質(zhì)、免疫原性低、突變負(fù)荷少及免疫微環(huán)境“冷”等特點(diǎn)，使得經(jīng)典的免疫治療策略難以發(fā)揮有效的抗癌作用［80］?？傮w來說，胰腺癌免疫治療的臨床研究進(jìn)展緩慢。TRIPLE-R試驗(yàn)［81］招募了26例治療后進(jìn)展或?qū)鹘y(tǒng)化療不耐受的胰腺癌患者，先給予放療，之后再行ipilimumab治療或nivolumab聯(lián)合tocilizumab治療，遺憾的是，治療沒有帶來抗腫瘤免疫應(yīng)答。Bendell等［82］采用CD73單抗聯(lián)合durvalumab治療晚期胰腺癌患者，雖然有1例患者獲得了完全緩解，但總體客觀緩解率僅為4.8%。Ko等［83］嘗試使用atezolizumab聯(lián)合PEGPH20治療晚期胰腺癌患者，客觀緩解率僅為6.1%。Lemech等［84］使用TLR9激動(dòng)劑聯(lián)合nivolumab治療微衛(wèi)星穩(wěn)定的胰腺癌患者，然而在全部16例患者中均未觀察到抗腫瘤反應(yīng)。這些臨床試驗(yàn)似乎提示，即便采用了聯(lián)合治療的策略，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療方案可能也很難在胰腺癌中發(fā)揮有效的抗癌作用，因此在胰腺癌中可能需要采用機(jī)制不同的免疫治療方案。除了經(jīng)典的免疫檢查點(diǎn)抑制劑外，腫瘤疫苗也是免疫治療發(fā)展的重要方向。Rojas等［85］開展了一項(xiàng)mRNA新抗原疫苗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，給予患者序貫的阿替利珠單抗、mRNA疫苗和mFOLFIRINOX治療，所使用的個(gè)體化mRNA疫苗從患者的手術(shù)標(biāo)本中篩選并人工合成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者對(duì)mRNA疫苗耐受性良好，疫苗所誘發(fā)的特異性CD8+?T淋巴細(xì)胞擴(kuò)增能顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期。3.4胰腺癌靶向治療的研究進(jìn)展近年來，針對(duì)BRCA突變的PARP抑制劑olaparib、針對(duì)NTRK融合突變的酪氨酸激酶抑制劑larotrectinib和針對(duì)KRASG12C突變的sotorasib等的出現(xiàn)為胰腺癌靶向治療帶來了曙光［86-88］，但攜帶這些突變的胰腺癌患者比例不超過5%［89-90］。另外，尋找具有“驅(qū)動(dòng)作用”且能夠成為治療靶點(diǎn)的基因似乎已經(jīng)達(dá)到了瓶頸，而從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到藥物研發(fā)以及最終的臨床應(yīng)用又是十分漫長(zhǎng)的過程。因此，胰腺癌全面邁入精準(zhǔn)治療的時(shí)代還有很長(zhǎng)的路要走。2023年在胰腺癌領(lǐng)域最受關(guān)注的靶向治療研究莫過于靶向KRASG12C突變的sotorasib的研究［22］，該研究招募了38例至少接受過一項(xiàng)系統(tǒng)性治療方案的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，患者每天口服960mg的sotorasib，藥物的客觀緩解率達(dá)到21%，疾病控制率超過80%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為4個(gè)月，中位總生存期達(dá)6.9個(gè)月，提示sotorasib在晚期胰腺癌患者中顯示出抗癌活性并具有可接受的安全性。雖然大多數(shù)胰腺癌患者攜帶KRAS突變，但之前一項(xiàng)Ⅱb期研究［91］發(fā)現(xiàn)，尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱能顯著改善晚期或局部進(jìn)展期的KRAS野生型胰腺癌患者的預(yù)后。因此，Qin等［92］進(jìn)行了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在更高級(jí)別的證據(jù)水平上證實(shí)尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱能夠顯著改善局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS野生型胰腺癌患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。除了上述研究外，還有其他一些Ⅰ期和Ⅱ期的臨床試驗(yàn)采用包括靶向治療在內(nèi)的方案。例如，HCRNGI14-198研究［93］在常規(guī)的mFOLFIRINOX方案中加入血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascularendothelialgrowthfactorreceptor2，VEGFR2）單抗，但結(jié)果顯示，VEGFR2單抗的使用并沒有顯著延長(zhǎng)進(jìn)展期胰腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。Huffman等［94］在FOLFIRINOX方案治療進(jìn)展后采用AG方案（吉西他濱聯(lián)合納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇）治療的晚期胰腺癌患者中嘗試使用NPC-1C（靶向MUC5AC的抗體）治療，但隨訪發(fā)現(xiàn)NPC-1C也未增強(qiáng)AG方案的抗腫瘤效果。RodonAhnert等［95］的研究評(píng)估了抗PD-L1或PARP抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑治療在前期一、二線治療進(jìn)展的晚期胰腺癌患者中的毒性劑量，在有限的22例患者中未觀察到腫瘤的客觀緩解。盡管這些研究未取得理想的生存期獲益，但說明了上述方案或藥物在胰腺癌治療中的不可行性，為后續(xù)治療方案的開發(fā)提供了參考。4?總結(jié)和展望胰腺癌惡性程度高、治療選擇有限，包括手術(shù)、化療、靶向治療和免疫治療等多種方案的綜合治療是改善胰腺癌患者預(yù)后的重要策略?；A(chǔ)科研是腫瘤學(xué)進(jìn)步的根本，而臨床研究是基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化的最有效方式。近年來，胰腺癌的基礎(chǔ)科研和臨床研究較之前明顯加速。相信在未來，隨著對(duì)胰腺癌微環(huán)境和分子生物學(xué)機(jī)制認(rèn)知的深入，越來越多有效的治療方案和策略將進(jìn)入臨床應(yīng)用，推動(dòng)胰腺癌的精準(zhǔn)化治療和個(gè)體化治療，從而為胰腺癌患者帶來切實(shí)的生存獲益。利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。作者貢獻(xiàn)聲明：李天驕：論文初稿撰寫；葉龍?jiān)疲何墨I(xiàn)搜集和總結(jié)，論文寫作指導(dǎo)；金凱舟：文獻(xiàn)搜集和總結(jié)，論文寫作指導(dǎo)；吳偉頂：論文審閱和修訂，論文寫作指導(dǎo)；虞先濬：論文審閱和修訂，提供基金支持。2024年08月04日619
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司爽副主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 普外科·肝膽胰外科二部 前言：在人體所有器官中，胰腺是一個(gè)容易被大家“輕視”的器官，在日常生活中很難感受到它的存在。然而，由于胰腺癌具有“發(fā)現(xiàn)晚，轉(zhuǎn)移早，療效差，進(jìn)展快”的特點(diǎn)，使其五年生存率僅有10%左右，也就意味著，每10個(gè)診斷為胰腺癌的患者中，5年之后只有1人仍然存活。因此，胰腺癌被稱為“癌中之王”。近年來，隨著治療理念的進(jìn)步，在體系成熟的大型醫(yī)院和高流量胰腺外科中心，胰腺癌的治療效果較前已有較大進(jìn)步。本文就簡(jiǎn)要介紹一下胰腺癌的一些基本常識(shí)。胰腺癌流行病學(xué)數(shù)據(jù)：全球范圍內(nèi)，每年約有50萬(wàn)新患病的胰腺癌病例，其五年生存率在所有癌癥中最低，約在10%的水平。胰腺癌的病因：胰腺癌的發(fā)病通常跟多種因素相關(guān)：高齡、吸煙、長(zhǎng)期大量飲酒、肥胖、慢性胰腺炎、糖尿病、家族遺傳都不同程度的影響了胰腺癌的發(fā)生。胰腺癌的分類：胰腺癌指的是一類疾病，分為不同的病理類型，治療路徑上也有一定的差別。包括起源于源自胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞的胰腺導(dǎo)管腺癌（占全部胰腺癌的85%以上），胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（較為少見），以及其他罕見的胰腺惡性腫瘤。通常我們所說的基本上是指胰腺導(dǎo)管腺癌這一最常見類型。值得一提的是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治方法與胰腺導(dǎo)管腺癌相差很大，需區(qū)別對(duì)待。胰腺癌的臨床表現(xiàn)：胰腺癌起病隱匿，早期癥狀不典型，常表現(xiàn)為不明原因的上腹部脹痛、腰背部痛、消化不良、腹瀉、血糖增高、體重下降等癥狀，易與其他消化系統(tǒng)疾病混淆。位于胰頭的腫瘤，還會(huì)出現(xiàn)尿液變黃、逐漸加重為醬油色，隨之鞏膜和皮膚在幾天內(nèi)迅速變黃，大便發(fā)白呈陶土色等表現(xiàn)。胰腺癌的常見檢驗(yàn)檢查：包括抽血化驗(yàn)，影像學(xué)檢查，內(nèi)鏡檢查和組織學(xué)活檢。1.血清學(xué)化驗(yàn)：CA19-9是胰腺癌最常用的血清標(biāo)志物。雖然CA19-9在早期胰腺癌中的敏感性和特異性有限，但在病情監(jiān)測(cè)和治療效果評(píng)估中具有重要作用。需要知道的是，10%的胰腺癌患者CA19-9不會(huì)增高，而膽管結(jié)石等膽管梗阻的患者，CA19-9也會(huì)增高；2.影像學(xué)檢查：腹部超聲檢查是初步篩查胰腺病變的常用方法，特別是腹部超聲能發(fā)現(xiàn)較大的胰腺腫塊。腹部增強(qiáng)CT薄層掃描是胰腺癌診斷的首選影像學(xué)檢查方法，能清晰顯示腫瘤的大小、位置及其與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系。腹部磁共振成像（MRI）在顯示胰腺軟組織對(duì)比方面優(yōu)于CT，特別適用于對(duì)胰腺導(dǎo)管系統(tǒng)的評(píng)估。正電子發(fā)射斷層掃描（PET）可以檢測(cè)全身范圍內(nèi)的代謝活躍病灶，有助于胰腺癌的分期和評(píng)估轉(zhuǎn)移。3.內(nèi)鏡檢查：內(nèi)鏡超聲（EUS）：EUS結(jié)合了內(nèi)鏡和超聲的優(yōu)點(diǎn)，能提供高分辨率的胰腺圖像，并可進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）：ERCP可直接觀察胰膽管系統(tǒng)，適用于診斷和治療胰腺導(dǎo)管和膽管的病變。4.活檢：主要是超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的活檢（EUS-FNA），可以取得組織病理證據(jù)，是診斷胰腺癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”。胰腺癌的術(shù)前治療1.化療：對(duì)于交界可切除或局部晚期胰腺癌，術(shù)前新輔助化療可以縮小腫瘤，提高手術(shù)切除率。對(duì)于肝臟寡轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移病灶少于3-5個(gè)）的胰腺癌，轉(zhuǎn)化化療可以爭(zhēng)取縮小原發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶，爭(zhēng)取手術(shù)機(jī)會(huì)。常用的胰腺癌化療方案包括mFOLFIRINOX/Nalirifox（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑，吉西他濱（Gemcitabine）聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-paclitaxel）（即AG方案），以及吉西他濱聯(lián)合卡培他濱的方案等；2.放療：包括立體定向放射治療（SBRT）和調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT），尤其適用于后腹膜淋巴血管組織侵犯的患者，可以起到縮小病灶，減輕癥狀，改善生存的作用；3.靶向治療和免疫治療：在胰腺癌治療中的研究進(jìn)展迅速，一些新型藥物如PARP抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床試驗(yàn)中顯示出潛在的療效。胰腺癌的手術(shù)治療1.胰腺癌手術(shù)的適應(yīng)癥主要包括可切除和交界可切除的病例。對(duì)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，手術(shù)治療通常不推薦。但對(duì)于一般情況好，腫瘤生物學(xué)行為較好的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，仍然有不少病例通過化療與手術(shù)治療的配合，取得了長(zhǎng)時(shí)間的生存。2.手術(shù)方式：a)胰十二指腸切除術(shù)（Whipple手術(shù)）：是治療胰頭癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式，包括切除胰頭、十二指腸、部分胃、小腸、膽囊和膽總管，以及淋巴結(jié)清掃；b)遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)：主要用于治療胰體尾部的腫瘤，通常伴有脾切除；c)全胰腺切除術(shù)：用于胰腺?gòu)V泛病變的病例，但由于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高且術(shù)后生活質(zhì)量受影響，適應(yīng)癥有限。上述手術(shù)均可以通過開腹、腹腔鏡和機(jī)器人手術(shù)的方式完成。3.手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥：胰腺癌手術(shù)復(fù)雜，術(shù)后可能出現(xiàn)胰瘺、出血、感染、胃癱等并發(fā)癥。圍手術(shù)期管理對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要。胰腺癌的術(shù)后治療1.術(shù)后化療：術(shù)后輔助化療是防止胰腺癌復(fù)發(fā)的重要手段。常用方案包括上述提及的mFOLFIRINOX，Nalirifox，AG等方案的治療；2.術(shù)后放療：對(duì)于術(shù)后切緣陽(yáng)性或高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)的患者，術(shù)后輔助放療可以進(jìn)一步控制局部病灶；3.術(shù)后隨訪：術(shù)后隨訪包括定期血液檢查、影像學(xué)檢查和腫瘤標(biāo)志物監(jiān)測(cè)等。胰腺癌的預(yù)防1.戒煙：吸煙是胰腺癌的主要危險(xiǎn)因素之一。戒煙不僅能降低胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，還能減少其他多種癌癥的發(fā)生；2.控制飲酒：大量飲酒與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，適量飲酒有助于降低風(fēng)險(xiǎn)；3.保持健康體重：肥胖是胰腺癌的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過健康飲食和規(guī)律運(yùn)動(dòng)保持適當(dāng)體重有助于預(yù)防胰腺癌；4.飲食結(jié)構(gòu)：飲食中多攝入水果、蔬菜和全谷物，減少紅肉和加工肉類的攝入，可以降低胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)；5.控制糖尿?。洪L(zhǎng)期糖尿病患者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。通過合理的飲食、藥物治療和監(jiān)測(cè)血糖水平，可以有效控制糖尿病，從而降低胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)；6.預(yù)防和治療慢性胰腺炎：慢性胰腺炎是胰腺癌的一個(gè)已知風(fēng)險(xiǎn)因素。避免長(zhǎng)期飲酒和及早治療胰腺炎癥可以降低胰腺癌的發(fā)生率；胰腺癌的早期篩查1.家族史：有胰腺癌家族史或相關(guān)遺傳綜合征（如BRCA突變、Lynch綜合征等）的人群應(yīng)進(jìn)行早期篩查；2.慢性胰腺炎患者：慢性胰腺炎患者屬于高危人群，應(yīng)定期進(jìn)行胰腺功能和影像學(xué)檢查；3.遺傳綜合征攜帶者：攜帶BRCA1/2、CDKN2A、MLH1等基因突變的個(gè)體，應(yīng)在適當(dāng)年齡開始篩查。司爽副主任醫(yī)師畢業(yè)于北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)部），獲得普通外科學(xué)專業(yè)博士學(xué)位。目前擔(dān)任中國(guó)研究型醫(yī)院協(xié)會(huì)胰腺疾病專委會(huì)委員，中國(guó)研究型醫(yī)院協(xié)會(huì)老年外科專委會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)胰腺病分會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)軟組織腫瘤學(xué)分會(huì)委員，中國(guó)胰腺青年精英俱樂部成員，中國(guó)胰腺病學(xué)會(huì)會(huì)員，北京醫(yī)師協(xié)會(huì)普外科?？漆t(yī)師分會(huì)理事等。擅長(zhǎng)肝膽胰脾疾病的診斷與外科治療，包括肝癌，胰腺癌，膽管癌，膽囊癌，壺腹癌，肝血管瘤，肝轉(zhuǎn)移瘤，胰腺囊腺瘤，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，脾臟良惡性腫瘤，膽囊結(jié)石，膽囊息肉，膽囊腺肌癥等疾患。十余年來主刀了大量肝臟、膽道、胰腺、脾臟外科手術(shù)病例，年均完成肝膽胰脾外科手術(shù)300余例，積累了豐富的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。注重循證診治理念和診療的規(guī)范化；擅長(zhǎng)肝膽胰腫瘤的全程管理和個(gè)體化治療，針對(duì)無(wú)法切除的中晚期肝膽胰腫瘤，開展了包括手術(shù)、化療、靶向、免疫在內(nèi)的綜合治療，為患者爭(zhēng)取最好的預(yù)后，部分患者已獲得長(zhǎng)期生存；擅長(zhǎng)以腹腔鏡和達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)為代表的微創(chuàng)治療技術(shù)。劉天同醫(yī)師畢業(yè)于清華-協(xié)和臨床醫(yī)學(xué)八年制，中國(guó)胰腺病學(xué)會(huì)會(huì)員，中國(guó)科普作家協(xié)會(huì)會(huì)員。獲CSC全額資助獎(jiǎng)學(xué)金赴匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心訪問學(xué)習(xí)，在MolecularCancerResearch,JournalofPancreatology等國(guó)內(nèi)外期刊上共發(fā)表多篇SCI及核心期刊論文。在央視網(wǎng)、果殼網(wǎng)、騰訊醫(yī)典、中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社等多個(gè)公眾媒體平臺(tái)發(fā)表多篇高影響力科普文章，曾獲“2022年度中國(guó)科普作家協(xié)會(huì)優(yōu)秀科普作品-金獎(jiǎng)”。2024年07月14日414
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薛建鋒主任醫(yī)師 鄭大一附院 肝膽胰外科 一句話科普：怎么確定是否得了胰腺癌？（8?）根據(jù)CSCO的2024胰腺癌指南，胰腺癌的診斷注意如下。1，胰腺癌惡性程度高，診斷困難，手術(shù)復(fù)雜，建議胰腺癌的首次診斷和手術(shù)治療應(yīng)在一定規(guī)模的胰腺癌診治中心進(jìn)行(胰腺癌手術(shù)量至少20臺(tái)/年)。2，胰腺癌的診療，應(yīng)多學(xué)科聯(lián)合參與，即MDT，作出臨床診斷，并對(duì)患者的體能狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)，分期、侵犯范圍、發(fā)展趨向和預(yù)后等做出全面評(píng)估。3，胰腺癌患者起病隱匿，臨床表現(xiàn)易與其他消化系統(tǒng)疾病混淆，一旦有上腹部癥狀應(yīng)該盡早進(jìn)行影像學(xué)檢查。4，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)包括腫瘤標(biāo)志物和肝功能等生化檢查可不定期復(fù)檢。5，影像學(xué)檢查包括CT，磁共振，一定要做增強(qiáng)的。6，組織病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)是確診胰腺癌的唯一依據(jù)?？梢允中g(shù)的胰腺癌，手術(shù)前不是必須要有病理學(xué)診斷。如果不能手術(shù)，應(yīng)盡可能在抗腫瘤治療前獲得病理學(xué)檢查結(jié)果。7，如果無(wú)法獲得組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)依據(jù)，可由MDT討論后慎重做出臨床初步診斷。如MDT意見不一致，建議動(dòng)態(tài)觀察，嚴(yán)密隨訪復(fù)查。8，如果被診斷為胰腺癌，對(duì)年輕患者應(yīng)詳細(xì)詢問家族史，必要時(shí)進(jìn)行遺傳篩查。2024年07月09日596
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