肝癌是指生長在肝臟的惡性腫瘤，是外科疾病中的常見病和多發(fā)病，肝臟惡性腫瘤可分為原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性（即繼發(fā)性）兩大類。原發(fā)性肝臟惡性腫瘤起源于肝臟里的細胞，轉(zhuǎn)移性肝癌是指全身多個器官起源的惡性腫瘤通過血液、淋巴轉(zhuǎn)移或直接侵犯至肝臟。一般多見于胃、結(jié)直腸、卵巢、肺、乳腺、膽道、胰腺、等器官惡性腫瘤的肝轉(zhuǎn)移。超聲檢查中醫(yī)生會結(jié)合病人的病史以及超聲影像的特點來區(qū)分原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌，同時還可以與肝血管瘤的鑒別提供幫助。在手術(shù)切除中超聲可以提供定位，了解腫瘤與肝內(nèi)血管的關(guān)系，指導(dǎo)醫(yī)生手術(shù)。 由于肝臟是人體最大的實質(zhì)性器官，承擔(dān)人體的各類重要代謝功能，因此，肝臟一旦出現(xiàn)惡性腫瘤、將破壞肝臟的正常結(jié)構(gòu)、和功能，引起肝功能衰竭等一系列的臨床癥狀（消化道出血、肝腹水、黃疸、疼痛，肝破裂出血等）從而導(dǎo)致危及生命的嚴重后果。醫(yī)生多會采取一些措施早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的存在，以便早期治療，取得相對滿意的治療效果。對于其他部位腫瘤的治療方案中，其中一條就是防止肝轉(zhuǎn)移。 ?

肝臟是人體內(nèi)的重要器官，在脂肪、糖和氨基酸三大物質(zhì)代謝中起著重要作用，它執(zhí)行多達500種不同的功能。正常健康的肝臟具有極強的再生及自我修復(fù)能力，而慢性炎癥卻可以永久地損害肝臟，久而久之可進一步發(fā)展為肝硬化、肝癌或肝衰竭。原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿，無特異性臨床表現(xiàn)，往往發(fā)現(xiàn)時已進展到晚期，錯過了最好的治療時機，因此預(yù)后較差。通常情況下，臨床上發(fā)現(xiàn)的晚期肝癌患者，自然生存期只有3~6個月。 為規(guī)范原發(fā)性肝癌危險人群的有效預(yù)防、早期篩查及診斷，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會組織國內(nèi)有關(guān)專家，以國內(nèi)外原發(fā)性肝癌的基礎(chǔ)、臨床、預(yù)防研究進展為依據(jù)，結(jié)合現(xiàn)階段我國的實際情況，制定《原發(fā)性肝癌二級預(yù)防共識（2021年版）》，為慢性肝病人群原發(fā)性肝癌的預(yù)防、篩查及早期診斷提供重要依據(jù)。 原發(fā)性肝癌是目前我國常見惡性腫瘤之一及主要的致死病因，主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管細胞癌（ICC）和HCC-ICC混合型3種不同病理學(xué)類型。其中HCC占85%~90%。 對于肝癌的預(yù)防，本共識采用如下分級概念： 一級預(yù)防是防止可導(dǎo)致HCC發(fā)生的危險因素對普通人群初始危害的措施； 二級預(yù)防是針對患有慢性肝病人群，控制相關(guān)病因和危險因素并根據(jù)危險分層篩查及監(jiān)測，以減少或延緩HCC發(fā)生的措施； 三級預(yù)防是對已發(fā)生HCC的患者行根治性治療后， 進一步采取減少HCC復(fù)發(fā)、降低病死率和提高總體生存率的措施 圖1?HCC三級預(yù)防目標人群及措施 流行病學(xué) 世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署2020年12月發(fā)布了全球最新癌癥負擔(dān)數(shù)據(jù)，原發(fā)性肝癌發(fā)病率居惡性腫瘤第6位，新增90.6萬例；死亡率居第3位，共計83萬例。近5年全球原發(fā)性肝癌平均年發(fā)病例數(shù)為99.5萬例，亞洲73.2萬例，占全球73.6%，中國42.3萬例，占全球42.5%。 HCC的病因及危險因素 各種原因?qū)е碌母斡不荋CC發(fā)生的主要危險因素。我國HCC病因構(gòu)成以慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染為主，約占86%?；其他病因包括慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染、長期過量飲酒所致酒精性肝病（ALD）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及伴發(fā)2型糖尿?。═2DM）、長期食用黃曲霉毒素污染的食品等。 推薦意見1：任何病因所致肝硬化都有發(fā)生HCC的風(fēng)險，乙型肝炎肝硬化是我國HCC的主要病因，是篩查的重點監(jiān)測人群（A1）。 推薦意見2：多種病因或危險因素疊加（如慢性HBV或HCV感染合并ALD、NAFLD，合并T2DM或代謝綜合癥等）可顯著增加HCC發(fā)生風(fēng)險，此類人群應(yīng)密切監(jiān)測HCC的發(fā)生（B1）。 推薦意見3：經(jīng)影像學(xué)證實的癌前病變（肝臟影像報告和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)4級）為HCC發(fā)生的極高風(fēng)險人群，應(yīng)嚴密監(jiān)測結(jié)節(jié)增長及性質(zhì)變化（B1）。 HCC危險人群 HCC的發(fā)生發(fā)展與持續(xù)肝臟炎癥、修復(fù)與纖維組織增生以及肝細胞異常增生有關(guān)。目前歐美各國關(guān)于肝癌診治指南中， 對HCC高危人群的定義存在差異，本共識結(jié)合我國HCC發(fā)病原因、流行病學(xué)特征及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，按HCC發(fā)生的風(fēng)險等級，將危險人群進行了分層，據(jù)此建立相應(yīng)的監(jiān)測方案。 低危人群：年齡＜30歲，各種原因所致慢性肝病的早期及穩(wěn)定期，無明顯肝臟炎癥和纖維化，包括慢性非活動性乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）攜帶者、乙型肝炎免疫控制期、單純性脂肪肝，及Gilbert綜合征、Dubin-Johnson綜合征、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積等良性遺傳代謝性肝病患者。 中危人群：年齡＞30歲的慢性乙型肝炎（CHB）患者（無肝癌家族史，無長期酗酒、吸煙、明確接觸致癌毒物史、無合并糖尿病或肥胖者），慢性丙型肝炎（CHC）、ALD、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、自身免疫性肝病或Wilson病等慢性肝病活動期的患者。 高危人群：①各種原因所致的肝硬化，包括HBV感染、HCV感染、ALD、NAFLD、藥物性肝損傷、 自身免疫性肝病、Wilson病等慢性肝病活動期的患者。病等疾病導(dǎo)致的肝硬化患者；②年齡 ≥30歲的CHB患者有肝癌家族史，或長期酗酒、吸煙、明確接觸致癌毒物史、合并糖尿病或肥胖。 極高危人群：高危人群伴有下列１項或多項。①超聲等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)疑似癌前病變或非典型占位性病變；② 血清甲胎蛋白（AFP）≥20ng/ml，伴或不伴異常凝血酶原（DCP/PIVKA-Ⅱ）≥40mAU/ml及/或AFP-L3≥15％ ；③影像學(xué)或肝組織病理學(xué)證實的肝臟異型增生結(jié)節(jié)。 原發(fā)性肝癌的二級預(yù)防措施 HCC的二級預(yù)防旨在早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷，提高根治率及長期生存率。 血清標志物 推薦意見4：AFP仍為篩查早期HCC的首選血清學(xué)指標（A1）， 與PIVKA-Ⅱ和AFP-L3聯(lián)合檢測，可提高早期HCC的診斷率（B2）。 推薦意見5：血清AFP陰性或輕度升高者，在動態(tài)觀察的基礎(chǔ)上聯(lián)合檢測PIVKA-Ⅱ和AFP-L3等可以提高HCC早期診斷率（B2）。 影像學(xué)檢查 推薦意見6：常規(guī)腹部超聲檢查是HCC危險人群監(jiān)測的主要影像學(xué)手段，可發(fā)現(xiàn)＞2cm的腫瘤及結(jié)節(jié)；CEUS可輔助鑒別腫瘤性質(zhì)（A1）。 推薦意見7：肝臟CT平掃及增強為早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷HCC的重要影像學(xué)方法之一，可用于直徑＞1cm結(jié)節(jié)的鑒別診斷及監(jiān)測（A1）。 推薦意見8：多模式MRI（平掃、DWI及增強）是診斷HCC最敏感的影像學(xué)方法，可發(fā)現(xiàn)直徑≤１cm腫瘤，用于結(jié)節(jié)性肝硬化的HCC篩查、鑒別超聲發(fā)現(xiàn)的可疑結(jié)節(jié)性質(zhì)。肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA增強MRI可提高直徑≤１cm HCC的檢出率，對于鑒別良性增生結(jié)節(jié)、癌前病變和早期HCC具有重要臨床應(yīng)用價值（A1）。 推薦意見9：肝儲備功能及肝硬度準確評估對預(yù)測慢性肝病HCC發(fā)生風(fēng)險有一定參考價值（C2）。 肝癌篩查與監(jiān)測 推薦意見10：腹部超聲聯(lián)合AFP為慢性肝病患者HCC常規(guī)篩查方法，多模式肝臟MRI和/或CT為加強篩查方法。低危人群每年１次常規(guī)篩查，中危人群每６個月１次常規(guī)篩查（C1）；高危人群每3~6個月１次常規(guī)篩查（A1），每６~12個月１次加強篩查（B2）；極高危人群每３個月常規(guī)篩查１次，每6個月加強篩查１次（B1）。 推薦意見11：監(jiān)測過程中腹部超聲發(fā)現(xiàn)＜1cｍ 結(jié)節(jié)，３個月復(fù)查１次，結(jié)節(jié)增長或結(jié)節(jié)＞1cm且AFP＞20ng/ml應(yīng)啟動肝癌加強篩查流程。影像學(xué)檢查不能確定結(jié)節(jié)性質(zhì)者，可考慮在影像引導(dǎo)下行診斷性肝穿刺活組織學(xué)檢查（C1）。 圖2?HCC危險人群分層級篩查流程圖 肝癌相關(guān)疾病治療與預(yù)防 推薦意見12：CHB患者采用核苷（酸）類似物（NAs）或聚乙二醇干擾素-α（PEG-IFNα）抗病毒治療，CHC患者采用抗病毒藥物治療并獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，可降低HCC風(fēng)險，但不能完全消除，尤其對于已進入肝硬化階段患者，獲得病毒學(xué)應(yīng)答后仍需按篩查流程監(jiān)測HCC的發(fā)生（A1）。 推薦意見13：戒酒可降低ALD患者HCC風(fēng)險（A1）。 推薦意見14：NAFLD患者應(yīng)通過改變不良生活方式、增加有氧運動等措施控制體重和防治代謝紊亂以降低HCC風(fēng)險（B1）。 推薦意見15：慢性肝病合并T2DM增加HCC風(fēng)險，應(yīng)嚴格監(jiān)測及控制血糖水平（B1）。

從定義來說，原發(fā)性肝癌，即肝臟本身的細胞發(fā)生了癌變，分為肝細胞性癌和肝內(nèi)膽管細胞癌，而腸癌肝轉(zhuǎn)移，即癌灶原本不在肝臟，是腸道的癌細胞通過血行或淋巴轉(zhuǎn)移，“落戶”到了肝臟，并且在肝臟內(nèi)生長、繁殖，兩者的原發(fā)部位完全不同。 對于轉(zhuǎn)移性肝癌來說，不管轉(zhuǎn)移到哪里，轉(zhuǎn)移部位的病灶性質(zhì)和原發(fā)灶是一樣的，并不會因為轉(zhuǎn)移到肝部，就是原發(fā)性肝癌。 從癥狀來說，腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移，和原發(fā)性肝癌的早期癥狀不同，但大多數(shù)原發(fā)性肝癌早期會出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、梗阻性黃疸、腹水等。而腸癌肝轉(zhuǎn)移早期并無特異性癥狀，多數(shù)是在隨訪、復(fù)查過程中發(fā)現(xiàn)，CT/核磁會發(fā)現(xiàn)1個、2個或者多個結(jié)節(jié)或腫物，可能無明顯異常，隨著病情進展，會出現(xiàn)厭油膩、乏力、梗阻性黃疸、血栓形成、肝功能異常、腹水等癥狀。 當(dāng)然，是否有明顯癥狀，也可肝轉(zhuǎn)移病灶大小、數(shù)目有關(guān)，如果病灶小、數(shù)量少，一般是沒有典型癥狀的，如果肝轉(zhuǎn)移病灶較大，或有彌漫性改變，或者肝轉(zhuǎn)移灶較多，就會出現(xiàn)明顯癥狀。 從影像學(xué)檢查來說，當(dāng)發(fā)現(xiàn)肝臟上有占位，是需要明確是原發(fā)長在肝上的，還是從其他部位轉(zhuǎn)移過來的，一般來說，原發(fā)性肝癌多是不規(guī)則的原發(fā)病灶，腫塊相對孤立。而轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量較多，是多發(fā)的，多見于腸癌、胃癌、乳腺癌等，如果CT、核磁等影像學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)肝臟占位多發(fā)，且有明顯的牛眼征，需高度懷疑轉(zhuǎn)移性肝癌。 從治療來說，對于原發(fā)性肝癌來說，治療手段較多，需要根據(jù)發(fā)現(xiàn)早晚、患者身體狀況、肝功能等情況，綜合評估，根治治療包括手術(shù)切除、肝臟移植、射頻消融等。對于腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶多出現(xiàn)在腸癌晚期，如果可以切除首選手術(shù)，如果不能，主要是全身化療、局部放療、靶向治療等為主，但還是要看腸癌原發(fā)灶的情況，能否手術(shù)，綜合評估后，選擇手術(shù)、放化療、靶向、免疫治療等。 腸癌肝轉(zhuǎn)移能活多久？一般來說，對于長期化療或吃中藥治療的部分腸癌患者，可能會出現(xiàn)肝損傷的情況，明確后需要保肝治療。 臨床上，腸癌肝轉(zhuǎn)移較為常見，如果肝轉(zhuǎn)移灶較小、數(shù)目較小，肝轉(zhuǎn)移灶可以完整切除，或者局部毀損，通過立體定向放療，或者消融治療，可以將腫瘤消除，此時患者存活率較高。 如果肝轉(zhuǎn)移灶較大、數(shù)目較多，無法完整切除，可以無法局部毀損，此時需要進行轉(zhuǎn)化治療，即化療聯(lián)合靶向治療，有一部分患者可獲得手術(shù)機會，存活率會有所提高。 簡單說，腸癌肝轉(zhuǎn)移積極治療和不治療，存活時間是有很大差別的，需要綜合會診，通過結(jié)直腸外科、肝膽外科、介入科、腫瘤內(nèi)外科等聯(lián)合會診，來評估制定治療方案。

作為死亡率第三高的癌癥-肝癌，是世上第五常見惡性腫瘤。以前，我國肝癌的發(fā)生與乙肝等病毒感染密切相關(guān)。近年來，由于乙肝病毒疫苗的普及，乙肝相關(guān)肝癌已大大減少。然而，隨著人們生活水平的提高，生活方式的改變，我國患有非酒精性重度脂肪肝的人數(shù)卻逐漸增加，并已成為我國部分地區(qū)慢性肝病的重要病因。非酒精性重度脂肪肝相關(guān)的肝癌逐漸出現(xiàn)在大眾面前。那么，非酒精性重度脂肪肝到底與肝癌有什么關(guān)系？非酒精性重度脂肪肝相關(guān)肝癌有什么特點？我們怎么預(yù)防該病的發(fā)生？ 非酒精性重度脂肪肝與肝癌的關(guān)系 非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指排除酒精、其他明確的造成肝臟損傷的因素后，肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)。在歐美發(fā)達國家，已有不少流行性病學(xué)調(diào)查研究表明，非酒精性重度脂肪肝是肝癌的一個重要發(fā)病原因。下面我們來介紹其中一個這方面調(diào)查報告。該報告是2014年完成的對從2004年到2009年美國4979名肝癌患者進行的流行性報告研究。研究發(fā)現(xiàn)有701名肝癌患者中患有非酒精性重度脂肪占14.1%（701/4979=14.1%），是僅次于丙型肝炎和酒精相關(guān)性疾病的第三常見肝病。另一項研究表明，NAFLD患者的肝細胞癌1年累積發(fā)病率估計為2.5%左右，而丙型肝炎患者為4%；NAFLD患者的5年發(fā)病率為11%，而丙型肝炎患者為30%，提示NAFLD患者較丙型肝炎患者肝癌風(fēng)險低。 非酒精性重度脂肪肝相關(guān)肝癌的特點 研究發(fā)現(xiàn)非酒精性重度脂肪肝肝癌患者以男性為主，且明顯比其他來源的肝細胞癌患者年齡大。與非NAFLD的肝癌患者相比，NAFLD相關(guān)的肝癌患者具有典型的代謝綜合征臨床表現(xiàn)，譬如2型糖尿病、心血管疾病、老年人和肥胖等。在一些NAFLD患者中，還出現(xiàn)一種獨特、被稱為“脂肪肝性肝細胞癌”的組織學(xué)變異：這些腫瘤具有類似脂肪肝的組織學(xué)特征，如脂肪變性、肝細胞氣球化、Mallory小體和肝纖維化。（注：mallory小體是指肝細胞內(nèi)出現(xiàn)紅染玻璃樣物質(zhì)，是由中間絲的前角蛋白堆積而形成的。） 有研究表明NAFLD患者一般致癌過程為：非酒精性重度脂肪肝導(dǎo)致經(jīng)典的肝臟纖維化-肝硬化-肝細胞癌。但是，也有報道稱非酒精性重度脂肪肝導(dǎo)致的肝癌不一定會出現(xiàn)肝纖維化，提示非酒精性重度脂肪肝致癌的復(fù)雜性。雖然非酒精性重度脂肪肝導(dǎo)致肝癌的精確的分子途徑還不完全清楚，但是非酒精性重度脂肪肝與遺傳因素、環(huán)境危險因素相互作用是一個最主要的原因。年齡、男性、晚期纖維化和吸煙，代謝綜合征（主要是糖尿病和肥胖），已被確定為NAFLD患者得肝癌的獨立危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者發(fā)生肝細胞癌的風(fēng)險增加了2-4倍。超重患者肝細胞癌的風(fēng)險增加了17%，肥胖患者肝細胞癌的風(fēng)險增加了89% 。 NAFLD相關(guān)肝癌預(yù)防小知識 預(yù)防NAFLD相關(guān)肝癌的發(fā)生關(guān)鍵是預(yù)防非酒精性重度脂肪肝的發(fā)生，進展：若發(fā)現(xiàn)患有脂肪肝，可以通過改變生活方式，抑制脂肪肝的發(fā)展，減少脂肪堆積對肝臟的損傷；使用代謝活性藥物，如二甲雙胍和他汀類藥物，可以減緩脂肪肝的發(fā)展；有氧運動可以降低胰島素抵抗和改善糖尿病，可以減少藥物的使用；定期運動、減肥可以改善非酒精脂肪肝體內(nèi)的炎癥，可以預(yù)防肝癌的發(fā)生。

在日常的臨床工作中經(jīng)常會碰到病友或其家屬咨詢同樣的問題“為什么都是肝癌有些需要穿刺活檢有些不需要活檢？治療方案也有差別？有些病友用藥可以報銷有些卻不能報銷？”今天就給各位病友作個簡單的說明。說明一：原發(fā)性肝癌有哪些類型？原發(fā)性肝癌(Primary Liver Cancer)是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，我們所說的分型主要是指病理學(xué)分型，包括肝細胞癌 （Hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型３種不同病理學(xué)類型。三者在發(fā)病機制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大，其中HCC占85%～90%，臨床上說的肝癌多指肝細胞癌。當(dāng)然，肝臟的惡性腫瘤遠不止上述幾種，還包括較常見的轉(zhuǎn)移性肝癌、肝母細胞瘤等等類型。說明二：哪些“肝癌”需要進行穿刺活檢？肝細胞癌是臨床最常見的原發(fā)性肝癌類型，根據(jù)我們國家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局頒發(fā)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》規(guī)定，肝細胞癌可以結(jié)合患者病史、甲胎蛋白水平及多種影像學(xué)檢查的典型影像表現(xiàn)進行臨床診斷，而不需要進行肝臟穿刺活檢。對于膽管細胞癌及混合細胞癌則需要通過肝臟穿刺活檢進行病理分型，這就是為什么臨床上有些病友需要進行穿刺活檢的原因，最主要的目的是進行病理分型確診，以利于指導(dǎo)后續(xù)的治療。當(dāng)然現(xiàn)在靶向免疫時代的系統(tǒng)治療很多時候需要進行腫瘤組織的基因檢測來達到更精準的治療，這也是很多肝細胞癌患者進行穿刺活檢的原因。說明三：不同類型“肝癌”的治療一樣嗎？既然是不同的病理類型肝癌，它的治療方案必然是不一樣的，但其中也有一些相似之處，就是對于早中期原發(fā)性肝癌來說，能進行外科根治性切除（包括根治性消融、肝移植等）的患者我們首先都會推薦其進行外科手術(shù)治療，當(dāng)然也要結(jié)合患者的意愿、一般狀況及基礎(chǔ)疾病等情況選擇最佳的治療方案。對于中晚期肝細胞癌患者來說，介入的局部治療（肝動脈化療栓塞術(shù)、肝動脈灌注化療、射頻消融、微波消融、冷凍消融、放射性粒子植入等）聯(lián)合靶向、免疫的系統(tǒng)治療是目前的主流治療方案；對于膽管細胞癌及混合型肝癌來說，與肝細胞癌的用藥是不一樣的，它們的治療會更復(fù)雜一些，具體要由專業(yè)的醫(yī)生團隊來做出適合個體化的綜合治療方案。說明四：不同類型“肝癌”的預(yù)后一樣嗎？原發(fā)性肝癌的預(yù)后不僅跟病理類型有關(guān)，還與腫瘤的分期、肝功能評分、一般體力狀況等有密切關(guān)系，需要綜合判斷。就單純的病理類型總體而言，肝細胞癌的預(yù)后要比膽管細胞癌及混合型肝癌的預(yù)后要稍微好一些。說明五：不同類型“肝癌”的醫(yī)保報銷制度一樣嗎？ 目前包括外科手術(shù)、介入手術(shù)及放化療等住院項目，各型原發(fā)性肝癌均可以按照不同地區(qū)的醫(yī)保政策進行相應(yīng)比例的報銷，主要差別在于靶向和免疫藥物的報銷適應(yīng)癥差別。目前就原發(fā)性肝癌來說只有肝細胞癌這個病種納入了靶向藥物（一線索拉非尼、侖伐替尼；二線瑞戈非尼、阿帕替尼等，詳見前面的科普文章）及免疫治療（一線T+A方案，二線卡瑞麗珠單抗）藥物的醫(yī)保報銷；而膽管細胞癌及混合型肝癌的靶免治療是沒有納入到醫(yī)保報銷范圍的。考慮到中晚期膽管細胞癌及混合型肝癌預(yù)后較差以及目前系統(tǒng)性治療藥物（靶向免疫）研究進展很快，有不少藥物組合在后面兩種類型的肝癌中也取得了不錯的療效，我們還是會推薦合適的患者使用靶向治療，但需要明確的是這部分患者是沒有醫(yī)保報銷的。

肝癌是常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著人民的生活健康。肝癌可分為原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌兩大類。原發(fā)性肝癌是指腫瘤來源于上皮組織者。我國是肝癌的大國，男性比較多見。肝癌的病因都有哪些呢？肝癌可能的發(fā)病原因有以下幾個方面：肝硬化：肝癌合并肝硬化的發(fā)生率比較高。肝癌中以肝細胞性肝癌合并肝硬化最高，膽管細胞癌很少合并肝硬化。肝細胞在反復(fù)的損害和增生過程中，肝細胞可能就會發(fā)生癌變，損害越重，癌變的概率越高。病毒性肝炎：與肝癌有關(guān)的肝炎病毒有乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）三種。HBV相關(guān)的肝癌在我國最多見。黃曲霉毒素：主要是黃曲霉毒素B1,主要見于含黃曲霉素的玉米、花生等。其他因素：飲酒、遺傳、寄生蟲等。

2020年3.18“全國愛肝日”接受媒體訪談時，重點談了原發(fā)性肝癌預(yù)防和治療的相關(guān)問題。我國是肝癌大國，全球50%左右的肝癌病人在中國，目前肝癌的治療效果仍不能令人滿意，文獻報道每年新發(fā)病例約84萬，死亡78萬?！邦A(yù)防重于治療”！國內(nèi)的原發(fā)性肝癌絕大多數(shù)明確與慢性乙型肝炎病毒感染、酗酒、脂肪肝、進食被黃曲霉素污染的食物等密切相關(guān)。阻斷這些發(fā)病因素就可以在很大程度上預(yù)防肝癌的發(fā)生。因此，新生兒乙肝疫苗接種、慢性乙肝病人及時接受抗病毒治療、不飲酒和保持健康的生活方式（減重、不進食霉變的花生玉米等）可最大程度上遠離肝癌。原發(fā)性肝癌雖然惡性程度較高，但早期發(fā)現(xiàn)、早期治療的效果還是比較理想的，部分病人甚至可以治愈。經(jīng)常會有人問：肝癌早期的癥狀是什么？遺憾的是，由于肝臟本身的強大的代償功能以及解剖學(xué)位置的關(guān)系，絕大多數(shù)早期肝癌病人幾乎沒有癥狀，這些早期肝癌往往都是常規(guī)體檢或高危人群定期篩查時發(fā)現(xiàn)。出現(xiàn)腹痛、腹部腫塊、消瘦、黃疸等癥狀后就診的肝癌病人大多數(shù)比較晚期。國內(nèi)原發(fā)性肝癌的高危人群主要是：40歲以上的慢性乙肝患者以及各種原因?qū)е碌母斡不∪?。高危人群需每半年檢查血甲胎蛋白（AFP）和肝臟B超以及時發(fā)現(xiàn)早期肝癌。肝臟增強CT或磁共振掃描、超聲造影是臨床確診原發(fā)性肝癌的主要方法，PET-CT對原發(fā)性肝癌的定性診斷價值不大，對肝外轉(zhuǎn)移灶的檢出有一定價值。隨著醫(yī)學(xué)的不斷進步，肝癌的治療效果已經(jīng)有明顯改善，其中非早期肝癌病人長期存活也不屬罕見。目前原發(fā)性肝癌的治療方法眾多，不同的治療適合不同的病人，主要有肝切除、肝移植、局部消融（射頻消融和微波消融）、經(jīng)肝動脈栓塞化療（TACE）、放療、靶向治療、免疫治療、化療和中醫(yī)中藥治療，其中肝切除、肝移植和小肝癌消融治療有治愈肝癌的可能。我認為原發(fā)性肝癌治療效果主要取決于下列因素：首先當(dāng)然是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療；其次就是科學(xué)合理的個體化治療方案（需要通過多學(xué)科討論，即MDT），綜合治療手段的優(yōu)化組合；再者是病人和家屬對治療的依從性（即選擇值得信賴的專業(yè)醫(yī)生，治療上聽他的，切忌病急亂投醫(yī)）；最后，其實也是非常重要的，病人要保持樂觀積極的心態(tài)，在我的從醫(yī)經(jīng)驗看，治療效果好的惡性腫瘤病人絕大多數(shù)都是心態(tài)好的。早期發(fā)現(xiàn)的小肝癌（小于3cm），雖然手術(shù)切除和經(jīng)皮射頻（或微波）消融治療均有較好的療效，但仍有各自不同的優(yōu)缺點，適合于不同的病人。相對于手術(shù)切除，經(jīng)皮射頻（或微波）消融的創(chuàng)傷更小，術(shù)后并發(fā)癥少，但大于3cm的腫瘤治療后局部復(fù)發(fā)率高，因此更適合于一般情況較差、手術(shù)耐受性不佳、肝硬化嚴重位置深在或手術(shù)后復(fù)發(fā)的小于3cm肝癌。而手術(shù)切除雖然相對創(chuàng)傷較大（與開腹手術(shù)比較，腹腔鏡肝切除手術(shù)具有術(shù)中出血少、術(shù)后疼痛輕、并發(fā)癥發(fā)生率低、術(shù)后恢復(fù)快、住院時間短，并有良好的美容效果），但腫瘤根治性效果更好，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率較低，因此仍是大多數(shù)全身情況及肝功能情況良好的肝癌病人首選治療方法。雖然手術(shù)切除是肝癌療效最好的首選治療方法，但術(shù)后2年內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)率為40%，5年復(fù)發(fā)率約60%，是肝癌治療效果不理想的主要原因。有時會遇到有手術(shù)機會的肝癌病人以手術(shù)切除容易導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移拒絕手術(shù)而失去治療的最佳選擇，令人十分惋惜。手術(shù)后可以采用不同措施鞏固治療效果，術(shù)后預(yù)防性介入化療（TACE）和抗病毒治療均可減少復(fù)發(fā)的可能，對部分高危病人也可試用靶向藥物。其實，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)并不可怕，只要術(shù)后嚴格按照醫(yī)囑定期復(fù)查（3年內(nèi)每3個月），及時發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶，及時積極治療，仍可取得滿意的效果。在我所診治的大量肝癌病人中，不少長期存活的肝癌病人經(jīng)歷多次腫瘤復(fù)發(fā)，其中1個病人8年間先后接受5次手術(shù)治療，目前健康狀況良好。最近朋友帶了PET-CT的結(jié)果來咨詢1個肝癌病人肝移植的問題。我看了報告后告訴他：目前唯一可能治愈肝癌的方法是肝切除手術(shù)（當(dāng)然可以腹腔鏡手術(shù)）、肝移植和射頻消融（或微波消融），但不同的方法適合不同的病人。雖然肝移植給肝硬化嚴重的早期肝癌病人帶來較為理想的治療效果，但對晚期肝癌，特別是存在肝外轉(zhuǎn)移的病人效果很差。因此國際上有很多肝癌病人肝移植的選擇標準，只有在標準之內(nèi)，才會有比較理想的效果。曾經(jīng)有一些朋友咨詢過我關(guān)于“質(zhì)子刀”（即質(zhì)子束）治療原發(fā)性肝癌的相關(guān)問題，其中個別人甚至誤認為”質(zhì)子刀”無所不能，是治療惡性腫瘤的“神器”。其實“質(zhì)子刀”治療屬于腫瘤放療的范疇，所以治療適應(yīng)證并沒有超越腫瘤放療的范圍，但相對于常規(guī)意義上的現(xiàn)代放療，質(zhì)子束放療更為精準高效，治療的安全性也有提高，但目前費用相對高昂。近年來隨著放療設(shè)備和治療手段的不斷發(fā)展更新，放療（當(dāng)然也包括“質(zhì)子刀”）在原發(fā)性肝癌治療中的作用逐漸受到重視，目前認為適用于腫瘤較為局限而又不適合外科手術(shù)和局部消融治療的肝癌病人，以及合并門靜脈主干癌栓的病人。而對于彌漫型肝癌、伴全身廣泛轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝癌，包括質(zhì)子束治療在內(nèi)的放療并沒有很好的用武之地。許多原發(fā)性肝癌病人就診時因各種原因沒有手術(shù)切除的機會，經(jīng)肝動脈栓塞化療（TACE，又稱介入化療）成為這些病人的首選治療方法。介入化療通過阻斷腫瘤營養(yǎng)血供及局部化療藥物的雙重作用達到治療腫瘤的目的。一般適合于肝功能良好、腫瘤局限在肝內(nèi)但因腫瘤多發(fā)或巨大，不適合手術(shù)切除的病人。雖然其有效率約50-70%，但通常不能根治性殺滅腫瘤細胞，因此介入化療術(shù)后5年生存率通常小于30%，遠低于手術(shù)切除和肝移植或小肝癌的射頻消融治療。通常來說，能夠手術(shù)切除的肝癌不建議術(shù)前介入化療治療；部分不能立即手術(shù)切除的病人可以通過介入化療降期到達手術(shù)治療要求后手術(shù)；高復(fù)發(fā)風(fēng)險的肝癌病人手術(shù)切除后可予介入化療減少術(shù)后復(fù)發(fā)的概率。由于原發(fā)性肝癌早期沒有明顯癥狀，且不典型，多數(shù)病人就診時病期較晚，部分病人出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，已經(jīng)沒有手術(shù)治療和局部治療的機會，這些病人通常適合系統(tǒng)（全身）治療。雖然目前惡性腫瘤靶向藥物治療和免疫治療非常熱門，在部分惡性腫瘤也有很不錯的效果。遺憾的是，對于肝癌，靶向治療、免疫治療效果還不理想，客觀有效率較低。靶向藥物聯(lián)合免疫治療可能有提高療效的作用，期待將來有新的突破。經(jīng)常有人問我，肝癌病人的中醫(yī)中藥治療效果怎么樣，肝癌手術(shù)后能不能聯(lián)合中醫(yī)藥治療？其實目前像肝癌這樣的實體惡性腫瘤的治療依然是以手術(shù)切除為主的綜合治療。在這次抗擊新冠肺炎疫情中，中醫(yī)藥有亮眼的表現(xiàn)，顯示出祖國醫(yī)學(xué)的強大生命力。2019年版國家衛(wèi)健委頒發(fā)的“原發(fā)性肝癌診療規(guī)范”中，中醫(yī)藥只作為晚期肝癌病人姑息治療的手段，間接說明了中醫(yī)藥在原發(fā)性肝癌中治療效果尚不理想，目前不能作為早中期肝癌治療的主要方法。我認為，根據(jù)病人具體病情，以手術(shù)切除、肝移植、局部消融、介入化療等治療手段為主，完全可以聯(lián)合中醫(yī)藥扶正調(diào)理的作用，中西醫(yī)結(jié)合，以取得較為滿意的療效。

原發(fā)性肝癌（PLC）是指原發(fā)于肝細胞或肝內(nèi)膽管上皮細胞的惡性腫瘤，因其起病隱匿、進展迅速、惡性程度高、治療難度大等特點，給社會帶來沉重醫(yī)療負擔(dān)［1］。國家衛(wèi)生和計劃生育委員會在2017年6月發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》［2］，提出符合中國國情的肝癌分期，并在診斷和治療方面提出推薦性意見，具有重要的現(xiàn)實意義。隨著國內(nèi)外對PLC研究的不斷深入，高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷出現(xiàn)，國家衛(wèi)生健康委員會修訂頒布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［3］?，F(xiàn)就新版規(guī)范的更新部分進行解讀。 1 強調(diào)對病毒性肝炎患者進行全程抗病毒治療 我國肝硬化和肝細胞癌（HCC）患者中，由HBV所致者分別為77%和84%［4］；慢性HCV感染者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%~4%，HCC的年發(fā)生率為2%~4%［5］。鑒于病毒性肝炎對HCC進展的重要影響，新版規(guī)范將抗病毒治療細化規(guī)定到外科治療術(shù)前、術(shù)后及非手術(shù)治療等各個方面，認為抗病毒治療應(yīng)貫穿治療全過程。具體包括：（1）肝切除術(shù)前，高HBV DNA載量，且ALT>2倍正常值上限，應(yīng)先給予抗病毒及保肝治療，待肝功能好轉(zhuǎn)后再行手術(shù)切除；高HBV DNA載量，但肝功能未見明顯異常，可盡快手術(shù)同時給予有效的抗病毒治療。值得注意的是，這與2019年《慢性乙型肝炎防治指南》［4］提出“對于HBV相關(guān)HCC患者，若HBsAg陽性則進行抗病毒治療”的建議并不矛盾，此建議是針對HBV相關(guān)HCC患者進行抗病毒治療的總則，與手術(shù)時機的選擇、HBV DNA載量高低、肝功能是否異常等條件無關(guān)，而新版規(guī)范在肝切除術(shù)前的抗病毒規(guī)定，其重點在于根據(jù)肝功能的情況選擇手術(shù)時機，即在均需要抗病毒治療的情況下，若肝功能正?？杀M快手術(shù)，若肝功能異常，應(yīng)保肝治療后擇期手術(shù)。（2）肝切除術(shù)后，以減少復(fù)發(fā)為主要目標，術(shù)后使用核苷（酸）類似物抗HBV治療和干擾素α等有抑制復(fù)發(fā)、延長生存的作用。（3）經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE），HBV DNA載量影響TACE的遠期療效［6］，對有HBV、HCV感染背景肝癌患者在TACE治療同時應(yīng)積極抗病毒治療。 2 多種影像學(xué)技術(shù)的進展在診斷評估方面增效 隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的不斷發(fā)展，新版規(guī)范增加、補充了超聲聯(lián)合應(yīng)用、普美顯（釓塞酸二鈉注射液，Gd-EOB-DTPA）MRI檢查的影像學(xué)特點、正電子發(fā)射計算機斷層磁共振成像（PET/MRI）等內(nèi)容，對于肝癌診斷、術(shù)中定位、術(shù)后評估等方面起到重要作用。 超聲是最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法，新版規(guī)范補充了多種超聲技術(shù)的進展，強調(diào)應(yīng)實現(xiàn)綜合應(yīng)用。 CT和MRI是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法，新版規(guī)范對比了CT和MRI的能力，明確指出MRI在診斷直徑≤2.0 cm肝癌方面以及評價肝癌是否侵犯周圍組織及轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于動態(tài)增強CT，為臨床影像學(xué)技術(shù)的選擇提供指導(dǎo)?；诮陙砥彰里@增強MRI檢查在對小結(jié)節(jié)、肝癌檢出及鑒別診斷方面體現(xiàn)出的重要價值［7-8］，新版規(guī)范明確提出其影像學(xué)特點，即：肝腫瘤動脈期明顯強化，門靜脈期強化低于肝實質(zhì)，肝膽特異期常呈明顯低信號，5%~12%分化較好的小肝癌，肝膽特異期可呈吸收對比劑的稍高信號，為臨床診斷提供重要參考。 PET/MRI檢查作為新型技術(shù)，旨在利用MRI固有的優(yōu)勢，包括增加軟組織對比度和減少電離輻射暴露［9］，可同時獲得疾病解剖與功能信息，提高肝癌診斷的靈敏度。但在臨床選擇時，需考慮其成本、操作復(fù)雜性、核醫(yī)學(xué)相關(guān)專業(yè)解讀等問題［10］。 3 非藥物治療手段適應(yīng)證、禁忌證、并發(fā)癥等方面的更新 外科治療是肝癌患者獲得長期生存最重要的手段。新版規(guī)范在肝切除術(shù)術(shù)前評估中指出，精確地評價門靜脈高壓的程度有助于篩選適合手術(shù)切除的患者。對吲哚菁綠15 min儲留率（ICG-R15）的適用范圍進行明確，實施手術(shù)切除的必要條件由2017年的肝功能Child-Pugh A級、ICG-R15＜20%~30%修訂為肝功能Child-Pugh A級、ICG-R15＜30%。對肝切除術(shù)的術(shù)后判斷標準進行修訂，術(shù)后影像學(xué)檢查時間由2個月縮短為1~2個月，并指出血清AFP下降速度可早期預(yù)測手術(shù)切除的徹底性。 新版規(guī)范指出活體肝移植治療肝癌的適應(yīng)證可嘗試進一步擴大，但活體肝移植治療肝癌較傳統(tǒng)供體術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率可能升高、生存率無明顯優(yōu)勢，需謹慎評估。此外，首次提出肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的解決方案，即在多學(xué)科診療的基礎(chǔ)上，采取包括變更免疫抑制方案、再次手術(shù)切除、TACE、局部消融治療、放射治療、系統(tǒng)治療等綜合治療手段，可延長生存期。 新版規(guī)范結(jié)合2017年提出的中國肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC），明確局部消融的適應(yīng)證，即適用于CNLC Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌（單個腫瘤、直徑≤5 cm；或2～3個腫瘤、最大直徑≤3 cm），并指出不推薦消融根治性治療的患者，應(yīng)給予索拉非尼術(shù)后輔助治療。對于常用消融方式射頻消融，基于新的證據(jù)［11-13］提出對于單個直徑≤2 cm肝癌，其療效類似或高于手術(shù)切除，特別是位于中央型的肝癌，而且對于不能手術(shù)切除的早期肝癌患者，應(yīng)推薦射頻消融作為不適合手術(shù)的早期肝癌的一線治療。對直徑＞5 cm的病灶推薦TACE+消融聯(lián)合治療，效果優(yōu)于單純的消融治療［14］，對臨床治療方案的選擇具有重要意義。 TACE被公認為肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一，新版規(guī)范補充其并發(fā)癥，包括急性肝腎功能損害、消化道出血、膽囊炎和膽囊穿孔、肝膿腫和膽汁瘤形成、栓塞劑異位栓塞（包括碘化油肺和腦栓塞、消化道穿孔、脊髓損傷、膈肌損傷等），提示治療后需密切觀察與防護。 對于外放射治療，新版規(guī)范明確外放射治療的禁忌證，肝癌患者如肝內(nèi)病灶彌散分布或CNLC Ⅳ期者，不建議行外放射治療；同時指出放射性肝病為外放射治療的主要并發(fā)癥，應(yīng)進行鑒別及分型診斷。對于內(nèi)放射治療，新版規(guī)范補充氯化鍶（89Sr）發(fā)射出β射線，可用于靶向治療肝癌骨轉(zhuǎn)移病灶［15］，這使得放射治療有了更廣的應(yīng)用范圍。 值得一提的是，新版規(guī)范對肝癌破裂的治療提出具體治療方案。指出在最初搶救成功后，應(yīng)充分評估患者血流動力學(xué)、肝功能、全身情況以及腫瘤是否可切除，制訂個體化治療方案：（1）對于肝腫瘤可切除、肝臟儲備功能良好、血流動力學(xué)穩(wěn)定的患者，首選手術(shù)切除；（2）對于肝臟儲備功能差，血流動力學(xué)不穩(wěn)定、無手術(shù)條件的患者，可選擇肝動脈栓塞；（3）受急診條件限制，肝功能及肝腫瘤情況無法充分評估，可先行肝動脈栓塞，結(jié)合后續(xù)評估再選擇相應(yīng)治療方案，若能行二期手術(shù)切除可獲得顯著的生存獲益。 4 姑息一線和二線系統(tǒng)治療方案的提出新版規(guī)范在2017年規(guī)范的基礎(chǔ)上，整合分子靶向藥物、細胞毒性藥物、免疫治療藥物等，提出一線治療和二線治療方案。一線治療方案包括索拉非尼、侖伐替尼、FOLFOX4化療方案、三氧化二砷等;二線治療方案包括瑞戈非尼、單克隆抗體、糖皮質(zhì)類固醇激素、阿帕替尼等。其適應(yīng)證主要為：（1）合并有血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌患者；（2）雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除或TACE的CNLC Ⅱb期肝癌患者；（3）合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；（4）多次TACE后肝血管阻塞和（或）TACE治療后進展的患者。其相對禁忌證主要為：（1）ECOG PS評分＞2分，肝功能Child-Pugh評分＞7分；（2）中重度骨髓功能障礙；（3）肝、腎功能明顯異常，如AST或ALT＞5倍正常值上限和（或）膽紅素顯著升高＞2倍正常值上限、血清白蛋白＜28 g/L或肌酐清除率＜50 ml/min；（4）具有感染、發(fā)熱、活動性出血或肝性腦病。 5 中醫(yī)中藥在PLC治療中的作用 中醫(yī)中藥作為我國醫(yī)療衛(wèi)生的獨特優(yōu)勢，在改善癥狀、提高機體抵抗力、減輕放化療不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量方面具有重要作用［16］。新版規(guī)范明確指出，對于不能耐受或者不愿接受一線和二線系統(tǒng)治療的肝癌患者，可建議中醫(yī)藥及最佳支持治療。并首次列出肝癌患者的中醫(yī)辨證論治方案，詳細描述了不同證型的主癥、舌脈、治法及方藥，主要分為肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、肝熱血瘀證、脾虛濕困證、肝腎陰虛證五個證型，分別采用逍遙散合四君子湯、茵陳蒿湯、龍膽瀉肝湯合下瘀血湯、四君子湯合五皮飲、一貫煎加減治療。此外，新版規(guī)范首次肯定中醫(yī)特色療法，基于針灸具有提高機體免疫力、緩解癌痛、改善癥狀等作用［17］，指出根據(jù)病情及臨床實際可選擇應(yīng)用針灸、穴位敷貼和拔罐等方法，同時可輔以外敷治療、中藥泡洗、中藥熏洗等提高療效［18］。 6 其他 肝臟穿刺活檢是檢測和診斷肝臟病變的重要手段，目前，對于HCC患者進行穿刺活檢尚存爭議，反對活檢取樣的理由包括［19］：(1)取樣錯誤可能使診斷存在疑問；(2)在>3 cm的腫瘤、pTNM Ⅰ~Ⅲ期、Child-Pugh B級或C級等患者中肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率明顯增高；(3)活檢針穿過針道時發(fā)生腫瘤種植的風(fēng)險。基于以上考慮，新版規(guī)范明確指出，對于能手術(shù)切除或準備肝移植的肝癌患者，不建議術(shù)前行肝病灶穿刺活檢，以減少肝腫瘤播散風(fēng)險。 在肝癌的血清學(xué)分子標志物方面，除已得到共識的AFP、甲胎蛋白異質(zhì)體、異常凝血酶原之外，新版規(guī)范提出血漿游離microRNA也可作為肝癌早期診斷標志物。多項研究［20-21］表明，microRNA在HCC和非腫瘤組織中的表達譜存在顯著差異。一項對HBV相關(guān)HCC患者的研究［22］發(fā)現(xiàn)，在低AFP（

原發(fā)性肝癌是一種惡性度極高、預(yù)后較差的惡性疾病，多數(shù)患者診斷確診時為進展期階段，常失去手術(shù)指征或者只能行姑息性手術(shù)治療，遠期預(yù)后差。作為一種對化療不敏感的腫瘤，長時間以來全身性治療肝癌一直處于發(fā)展緩慢的狀態(tài)。本文對目前靶向藥物在肝癌臨床治療領(lǐng)域的研究進展進行總結(jié)。 在2018年，肝癌的總體發(fā)病率位居惡性腫瘤排名第六，死亡率位居第四，發(fā)生在東亞及非洲沙哈拉區(qū)域的肝癌患者主要由乙型肝炎病毒感染和食物中黃曲霉素B污染所引發(fā)。在歐美日發(fā)達國家，丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝是引發(fā)肝癌的最主要病因。 肝癌的主要治療手段包括：外科手術(shù)切除，肝移植，射頻消融，經(jīng)肝動脈栓塞化療，全身性治療。大多數(shù)進展期肝癌患者因腫瘤分期需要接受全身性治療。全身性治療藥物包括作用于細胞脫氧核糖核酸(DNA)結(jié)構(gòu)的細胞毒性化療藥物和靶向治療藥物。 2007年索拉非尼成為第1個治療進展期肝癌有效的靶向藥物，此后靶向藥物治療進展期肝癌的作用逐漸獲得認可。根據(jù)作用靶點的不同，靶向藥物分為：抑制癌基因和促癌信號激活的腫瘤靶向藥物，如索拉非尼；以調(diào)控宿主腫瘤免疫應(yīng)答功能加強腫瘤抗原反應(yīng)、促進T細胞浸潤殺傷的免疫靶向藥物，如免疫檢查點抑制劑。靶向藥物的治療開創(chuàng)了進展期肝癌的治療新理念，為延長進展期肝癌患者生存和改善治療效果帶來新希望。本文對近年來靶向藥物治療肝癌的進展進行總結(jié)。 一、肝癌發(fā)生分子機制及信號通路 通過對臨床肝癌組織的全基因組測序發(fā)現(xiàn)，肝癌發(fā)生的主要信號通路包括：端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動子信號通路，Wnt/β-catenin信號通路，P53信號通路，氧化應(yīng)激信號通路，PI3K/AKT/mTOR和RAS/MAPK信號通路以及組蛋白甲基化和染色質(zhì)重建的表觀遺傳學(xué)修飾突變。 最常見突變基因包括TERT啟動子，TP53, CTNNB1,富含AT的相互作用域2(ARID2)，Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(KEAP1),表皮生長因子受體(EGFR)，血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)等基因。這些基因及所在信號通路參與了細胞穩(wěn)態(tài)維持、周期調(diào)控以及衰老死亡的過程。TERT突變通過影響OTX2表達誘導(dǎo)EGFR表達，調(diào)節(jié)核因子κB(NF-κB)，通過ATR穩(wěn)定ETV1調(diào)控P53缺乏細胞的增殖。KEAP1通過與核因子E2相關(guān)因子-2(NRF2)基因參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，當(dāng)發(fā)生突變后抑制氧自由基的損傷，促進肝癌的生長。VEGF在血管生成、內(nèi)皮細胞增殖、細胞遷徙中發(fā)揮重要作用，促進肝癌細胞發(fā)生和進展。這些信號通路的突變或持續(xù)性激活，還可影響腫瘤細胞與周圍微環(huán)境的互動方式。例如當(dāng)腫瘤細胞高表達程序性死亡受體-配體1(PD-L1)分子時，可結(jié)合淋巴細胞表面受體，引發(fā)機體對腫瘤的免疫耐受。這些肝癌病理進程中特異性分子改變構(gòu)成了靶向藥物的設(shè)計基礎(chǔ)。 (一)腫瘤靶向藥物 1．血管生成抑制劑： 藥物以血管生成通路VEGFR、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)和RET為作用位點。 (1)索拉非尼：2007年SHARP試驗證明索拉非尼較對照組延長了肝癌患者的生存時間，實現(xiàn)了進展期肝癌的治療突破。在2009年亞洲人群為主體的乙肝相關(guān)性進展期肝癌的3期臨床試驗中索拉非尼同樣有效。這兩項研究中，不同病理特征的進展期肝癌患者均可從索拉非尼中獲益。在SPACE研究和索拉非尼聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(TACE)的平行對照試驗中，巴塞羅那(BCLC)中期肝癌患者使用索拉非尼并未獲得生存獲益。 2014年進行的索拉非尼與釔90樹脂微球肝癌內(nèi)照射3期臨床試驗(SARAH)中，使用索拉非尼的患者與使用釔90內(nèi)照射組作用相當(dāng)。在與外科切除或者消融結(jié)合的序貫性治療3期臨床試驗(STORM)中，使用索拉非尼并不能改善患者的無病生存率。在TACE聯(lián)合外照射與索拉非尼治療進展期肝癌(STAT)試驗中，TACE聯(lián)合外照射治療發(fā)生大血管轉(zhuǎn)移的肝癌患者在無病生存時間、總體生存時間方面顯著優(yōu)于單獨使用索拉非尼。 (2)侖伐替尼：侖伐替尼是口服的VEGFRs、RET、KIT、PDGFRα75以及FGFR1-FGFR4抑制劑，與索拉非尼共同構(gòu)成了進展期肝癌的一線用藥。在侖伐替尼2期臨床試驗中，80%的患者出現(xiàn)腫瘤體積縮小，34%的患者改良實體瘤療效評估標準(mRECIST)證實有效。在不可切除的進展期肝癌患者3期隨機臨床試驗中，侖伐替尼可以提升次要終點療效，延長中位無進展時間、提升客觀緩解率(ORR )等指標，而在改善總體生存時間上與索拉非尼效果相當(dāng)。目前正在進行的3期臨床試驗包括侖伐替尼與TACE聯(lián)合應(yīng)用于預(yù)防進展期肝癌復(fù)發(fā)(NCT03838796)，侖伐替尼與索拉非尼經(jīng)肝動脈化療治療進展期肝癌(NCT03775395)。侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療進展期肝癌2期臨床試驗(NCT03713593)也正在進行中。 (3)瑞戈非尼：瑞戈非尼結(jié)構(gòu)與索拉非尼相近，具有更強的拮抗VEGFR激酶和抑制TIE2、KIT和RET激酶作用。2016年完成的RESORCE 3期臨床試驗中，對索拉非尼治療期間腫瘤仍繼續(xù)發(fā)展的肝癌患者，瑞戈非尼將總體生存時間由7.8個月延長至10.6個月，提升了次要終點療效，延長了中位疾病無進展時間，ORR亦明顯高于安慰劑組。作為二線肝癌靶向藥物，其他一線全身性治療后序慣使用索拉非尼與瑞戈非尼治療進展期肝癌的3期臨床試驗(NCT03644511)，瑞戈非尼在大規(guī)模進展期肝癌患者應(yīng)用的臨床試驗(NCT03289273)以及瑞戈非尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療進展期肝癌的2期臨床試驗(NCT03347292)正在進行中。 (4)卡博替尼：卡博替尼是應(yīng)用于進展期肝癌的針對TKI、VEGFRS、AXL、MET的小分子抑制劑。CELESTIAL3期臨床試驗中，卡博替尼延長索拉非尼治療無效的進展期肝癌患者的生存時間從8.0個月延長至10.2個月，中位無進展生存時間則由1.9個月延長至5.2個月，ORR由不到1%提升至4%。針對先期全身性治療無效的進展期肝癌患者的2期治療研究正在日本進行(NCT03586973)?？ú┨婺崧?lián)合阿特朱單抗與索拉非尼治療進展期肝癌的3期臨床試驗(COSMIC-312，NCT03755791)，那武單抗聯(lián)合索拉非尼或卡博替尼治療進展期肝癌患者的1、2期臨床試驗(CheckMate040，NCT01658878)目前正在進行。 (5)雷莫蘆單抗：雷莫蘆單抗是IgG 1型VEGFR2的單克隆抗體拮抗劑，REACH3期臨床試驗中，BCLC B和C級無法進行肝切除的進展期肝癌患者，索拉非尼治療疾病進展序貫使用雷莫蘆單抗與對照安慰劑相比較中位生存時間分別為9.2個月和7.6個月，生存期的延長差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2017年在日本患者中進行的REACH試驗顯示使用雷莫蘆單抗患者的中位生存時間由8個月提升到12.9個月，中位腫瘤無進展期時間由1.7個月提升至4.1個月，ORR由2%提升至11%。 在另一項關(guān)于REACH臨床研究的分析中，Child-Pugh分級5～6分的患者，血漿AFP高于400 ng/ml時，中位生存周期可以在使用雷莫蘆單抗時顯著獲益。研究表明AFP水平與微血管浸潤和VEGFA表達水平正性相關(guān)，基于此種原因可能導(dǎo)致雷莫蘆單抗在AFP超過400 ng/ml的患者中具有更好的療效。目前高表達AFP患者使用索拉非尼疾病進展后序貫使用雷莫蘆單抗聯(lián)合支持治療的3期臨床試驗(NCT02435433)正在進行中。 (6)布立尼布：布立尼布具有VEGFR和FGFR抑制劑的雙重功效。在與索拉非尼治療對進展期肝癌患者療效比較的3期臨床試驗中(BRISK FL)，使用布立尼布與索拉非尼的中位生存期分別為9.5個月和9.9個月，至腫瘤進展期(TTP)分別為4.2個月和4.1個月。在索拉非尼治療失敗的進展期肝癌患者使用布立尼布聯(lián)合TACE治療(BRISK PS)，使用組的中位生存時間是9.4個月，而對照組是8.2個月，并無顯著性差異，在TTP時間方面，分別為4.2個月和2.7個月。在聯(lián)合TACE治療進展期肝癌的3期臨床試驗(BRISK TA，NCT00908752)和在中國進展期肝癌患者中進行的布立尼布2期臨床試驗(NCT03516071)正在進行中。 2．增殖代謝抑制劑： (1)成纖維細胞生長因子(FGF)通路抑制劑：FGF家族既是肝臟細胞重要表達結(jié)構(gòu)，也是腫瘤生長過程中重要的作用位點。在肝臟腫瘤，F(xiàn)GF19結(jié)合FGFR4后被認為參與了腫瘤的發(fā)生過程，是肝癌發(fā)生的重要機制。FGF19/FGFR4激活參與了肝癌細胞對索拉非尼的耐藥性作用。目前針對FGFR4位點的抑制藥物如BLU-554(NCT02508467)、INCB062079(NCT03144661)、FGF401(NCT02325739)的1期臨床試驗?zāi)壳罢谶M行中，目前尚無明確臨床效果結(jié)論。 (2)c-MET抑制劑：MET是FGF的受體酪氨酸激酶，在正常肝臟細胞和肝癌的生長中發(fā)揮著重要的作用。Tivantinib是針對MET的小分子抑制劑，在2013年完成的針對c-MET高表達的進展期肝癌患者2期臨床試驗中，使用Tivantinib的患者TTP由1.4個月延長至2.7個月。在2018年完成的治療進展期肝癌的三期臨床試驗(METIV-HCC)，使用Tivantinib患者中位生存周期為8.4個月，相對于對照組9.1個月未明顯提升臨床生存效果。在進展期肝癌的療效試驗(NCT02029157)以及和PD-L1抗體的聯(lián)合應(yīng)用試驗(NCT02795429)正在進行中。 (3)mTOR抑制劑：mTOR是參與肝癌進程中信號通路多個酪氨酸激酶的下游作用位點。在以索拉非尼治療失敗的進展期肝癌患者使用依維莫司治療的3期臨床試驗(EVOLVE-1)，治療組和對照組中位生存期為7.6個月和7.3個月，中位TTP為3.0個月和2.6個月，對生存預(yù)后無明顯改善作用。依維莫司與帕瑞肽聯(lián)合應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性肝癌2期臨床試驗(NCT01488487)，依維莫司與TACE聯(lián)合應(yīng)用治療局部不可切除性肝癌2期臨床試驗(TRACER，NCT01379521)和新一代mTOR抑制劑SF1126聯(lián)合歐狄沃治療進展期肝癌臨床試驗(NCT03059147)目前仍在進行中。 (二)免疫檢查點靶向藥物 肝癌的免疫逃逸是腫瘤進展的重要原因，目前的機制學(xué)說包括：抗原提呈缺陷，效應(yīng)T細胞功能失調(diào)，免疫檢查點分子異常，效應(yīng)T細胞功能異常等。免疫檢查點是細胞表面的糖蛋白向T細胞和NK等細胞傳遞抑制信號，廣泛表達于腫瘤細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等，作用于腫瘤免疫耐受過程。目前腫瘤免疫靶向藥物中研究的作用位點為細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)和程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)。 CTLA-4表達于活化T細胞、調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)和DC細胞表面，通過對抗CD28在抗原提呈過程中的作用直接抑制效應(yīng)T細胞激活，或者通過調(diào)節(jié)T細胞和DC細胞發(fā)育及分化功能對效應(yīng)T細胞實現(xiàn)間接免疫抑制功能。PD-1是另一種調(diào)控T細胞免疫反應(yīng)的調(diào)控蛋白，廣泛表達于固有、適應(yīng)性免疫細胞及間質(zhì)細胞，PD-L1及PD-L2為PD-1配體，當(dāng)結(jié)合于T細胞表面配體時，阻滯T細胞受體(TCR)和CD28對CD8＋和CD4＋效應(yīng)T細胞的激活功能，抑制免疫反應(yīng)。當(dāng)阻滯PD-1和CTLA-4免疫檢查點時，將會增強效應(yīng)T細胞功能，抑制Treg細胞功能和分化，增強T細胞腫瘤免疫功能。 1．CTLA-4抑制劑： 研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4抑制劑通過抑制效應(yīng)T細胞和調(diào)節(jié)T細胞的作用發(fā)揮抗腫瘤作用。在進展期肝癌患者中，藥物對腫瘤的部分緩解率17.6%，疾病控制率76.4%，TTP中位時間為6.48個月。在Tremelimumab聯(lián)合射頻消融或者TACE治療進展期肝癌的研究中，聯(lián)合使用Tremelimumab有效地升高腫瘤內(nèi)CD8＋細胞數(shù)目，降低其中丙肝患者的病毒載量。肝切除前伊匹單抗(ipilimumab)與PD-1抑制劑那武單抗(Nivolumab)聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌患者的臨床試驗(PRIME-HCC，NCT03682276)、(NCT03510871)、(NCT03222076)正在進行中。 2．PD-1抑制劑： 那武單抗是一種IgG4型PD-1單克隆抗體，在CheckMate 040針對進展期肝癌患者的臨床試驗研究中，那武單抗治療組ORR為20%，中位反應(yīng)時間(DOR)為9.9個月，9個月內(nèi)生存率為74%。在亞洲既往有索拉非尼治療歷史的肝癌患者中，那武單抗的總體ORR為15%，無肝炎感染患者、乙肝感染患者、丙肝感染患者ORR分別為21%、13%和14%，反應(yīng)期中位數(shù)為9.7個月，生存周期中位數(shù)為14.9個月。那武單抗聯(lián)合索拉非尼治療無法切除肝癌或者轉(zhuǎn)移性肝癌(NCT03439891)、(NCT03939975)、那武單抗聯(lián)合腫瘤局部熱消融治療肝癌臨床試驗(NCT03939975)正在進行中。 帕博麗珠單抗同屬PD-1抑制劑，在使用那武單抗或者帕博麗珠單抗治療進展期肝癌患者腫瘤的全球多中心臨床研究中，治療總體反應(yīng)率為12%，總體控制率為49%，中位TTP為5.5個月，中位生存周期為11個月。帕博麗珠單抗用于治療索拉非尼失敗后肝癌患者(NCT03163992)及聯(lián)合立體定向放療治療進展期肝癌的臨床試驗(NCT03316872)目前正在進行中。 二、提高靶向療效的策略方向 (一)基于患者特征的靶向治療 目前對肝癌的分子機制研究已經(jīng)揭示了絕大多數(shù)在肝癌進程中的驅(qū)動突變、染色體突變及信號通路改變。但是肝癌靶向治療臨床試驗效果仍然不令人滿意。在研究最為深入的肝癌靶向治療藥物中，除近期完成的REACH-2外，對肝癌患者的AFP的表達水平進行分級，分層比較不同AFP間的療效差異，其他已完成的腫瘤靶向3期臨床藥物試驗中并沒有根據(jù)患者腫瘤病理靶點特征進行區(qū)分組別。在免疫檢查點靶向藥物使用上，則更多依賴于病理檢測對靶向標記點的表達水平評估，進而確定其適應(yīng)證。 近期一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，通過檢測腫瘤周圍基因表達譜、腫瘤突變負荷、炎性因子可以預(yù)測腫瘤抗原反應(yīng)及T細胞活化，從而更好地預(yù)測PD-1和PD-L1抑制適應(yīng)證和治療效果。基于患者腫瘤基因序列測序結(jié)果選擇合適的藥物，結(jié)合現(xiàn)有療效評估體系并對治療前后的基因變化進行監(jiān)測，將有助提高肝癌的治療效果。 (二)聯(lián)合方案治療 靶向藥物治療過程的耐藥反應(yīng)，一方面來自于藥物直接對腫瘤細胞的影響，造成靶點表達水平的下降，另一方面腫瘤細胞可以在初始藥物反應(yīng)基礎(chǔ)上激活耐藥性機制。由于腫瘤發(fā)生及免疫逃逸機制的多樣性，針對腫瘤的聯(lián)合靶向藥物或者靶向藥物聯(lián)合其他方案治療成為可行的方案。 1．免疫靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用： 免疫檢查點蛋白PD-1和CTLA-4蛋白調(diào)節(jié)淋巴細胞與腫瘤細胞間的相互作用。免疫細胞通過結(jié)合相應(yīng)的配體，從而引起腫瘤免疫耐受。在前期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用CTLA-4拮抗劑(ipilimumab)和PD-1/PD-L1拮抗劑(那武單抗)顯著改善了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的預(yù)后效果，當(dāng)單獨抑制PD-1/PD-L1通路后并沒有像預(yù)期的那樣促進CD8＋T細胞進入腫瘤組織，而同時予以CTLA-4抗體聯(lián)合阻斷B7-CTLA-4時則能夠顯著增加淋巴結(jié)和腫瘤組織內(nèi)CD8＋T細胞，強化腫瘤免疫反應(yīng)。 ipilimumab與那武單抗聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(Checkmate 40, NCT01658878)、Durvalumab(PD-L1抗體)與tremelimumab(CTLA-4抗體)聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌Ⅰ/Ⅱ期(NCT028211754)及Durvalumab與tremelimumab聯(lián)合治療對比索拉非尼治療肝癌的Ⅲ期臨床試驗(NCT03298451)目前正在進行中。 2．免疫靶向藥物與腫瘤靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用： 在肝癌的腫瘤微環(huán)境中，免疫細胞與腫瘤細胞共同促進了免疫抑制狀態(tài)。因此將腫瘤靶向抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合應(yīng)用以改變肝癌腫瘤微環(huán)境的免疫耐受狀態(tài)。治療腫瘤主要常用的聯(lián)合應(yīng)用方式包括(1)MAPK通路抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用(NCT02039674)；(2)VEGF通路抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用。在肝癌的臨床前期研究中目前亦有多個免疫檢查點抑制劑和腫瘤靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用的Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗?zāi)壳罢陂_展。 三、結(jié)論 腫瘤的靶向治療為肝癌的治療領(lǐng)域帶來了令人振奮的福音，我們回顧了目前在肝癌治療領(lǐng)域所使用的腫瘤靶向及免疫靶向治療藥物的種類及臨床應(yīng)用情況。肝癌的發(fā)病機制是多因素的協(xié)同作用，因此治療的方案也應(yīng)具有個體化性和多樣性，現(xiàn)有的肝癌靶向治療研究證據(jù)為未來肝癌精準治療提供了更多的可能性。

國內(nèi)外較大系列的臨床資料表明肝癌術(shù)后的3年復(fù)發(fā)率為40%~50%左右，5年復(fù)發(fā)率為60%~70%乃至更高，最早的在術(shù)后2個月復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)高峰在術(shù)后1~2年。 術(shù)后隨訪需要的檢查：1. 血清AFP、CA19-9、CEA等腫瘤標志：2年之內(nèi)每3~6個月檢測一次，以后每6~12個月檢測一次2. 病毒載量（HBV-DNA和HCV-RNA），肝、腎功能檢測，每3~6個月一次；肝炎病毒攜帶者需定期訪視肝臟?？漆t(yī)生制定抗病毒方案。3. 影像學(xué)檢查（多期、斷層掃描腹部和盆腔CT或MRI評估肝臟病灶）2年之內(nèi)，每3~6月一次，以后每6~12個月一次。 飲食及生活建議：不能勞累，不能過于焦慮，保持樂觀/輕松的心情，消除緊張，焦慮等負面情緒，培養(yǎng)健康的業(yè)余愛好，多與他人交流，聽舒緩音樂，有利于身體恢復(fù)。肝臟屬可再生器官，術(shù)后肝臟一般1月左右即可恢復(fù)基本功能。飲食盡量選擇易消化、高熱量、高蛋白、高維生素的食物，并注意少食多餐。高蛋白：奶類、豆類、蛋白、魚。高維生素：新鮮的蔬菜水果。限值煙熏、油炸、腌制、辛辣、肥膩、生冷、過燙、干硬、霉變刺激性食物的攝入，特別是伴有肝硬化的患者。如有腹水、水腫，應(yīng)限制鹽的攝入。戒煙、禁酒、禁用對肝臟有損害的額藥物。（以上內(nèi)容摘自原發(fā)性肝癌診療指南及NCCN肝癌診療指南）