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沈露俊副主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 微創(chuàng)介入治療科 2022年我國原發(fā)性肝癌發(fā)病率全國第5，死亡率全國第2。（第1頁）①CT和MR部分：進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI（普美顯MRI）在早期肝癌、小肝癌診斷中的重要作用。新增定義：直徑≤1.0cm的肝癌定義為亞厘米肝癌（subcentimeterhepatocellularcarcinoma，scHCC）。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，scHCC局部切除術(shù)后5年生存率為98.5%，明顯高于直徑1.0～2.0cm的小肝癌（5年生存率為89.5%）。推薦使用Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI來診斷scHCC。（第12頁）②肝癌血液分子標(biāo)志物更新：相比于上一版本，異常凝血酶原與基于7個(gè)microRNA組合的檢測試劑盒的地位得到了提高，在全文中更頻繁與AFP一起被提及。（第15-16頁）③肝癌診斷路線圖新增路徑：在肝癌高危人群、至少每6個(gè)月進(jìn)行1次超聲顯像及血清AFP檢測的前提下，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤1cm結(jié)節(jié)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、超聲造影3種檢查中至少1項(xiàng)檢查以及Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查同時(shí)顯示“快進(jìn)快出”的肝癌典型特征，則可以做出肝癌的臨床診斷；若不符合上述要求，可以進(jìn)行每2～3個(gè)月的影像學(xué)檢查隨訪并結(jié)合血清AFP、DCP、7個(gè)microRNA組合以明確診斷，必要時(shí)進(jìn)行肝病灶穿刺活檢。其余對發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)1-2cm結(jié)節(jié)、＞2cm結(jié)節(jié)、AFP持續(xù)升高的肝癌高危人群診斷路徑相比上版本都做出了一些改進(jìn)。（第29-31頁）肝癌CNLC分期較上版本無變化。（第32-34頁）①治療路線選擇：CNLCIIIa期的首選治療從“TACE”更新成了“TACE/+系統(tǒng)抗腫瘤治療”，也就是說可以首選TACE，也可以TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療。其他分期治療選擇無變化。（第34頁）②新增外科術(shù)后隨訪標(biāo)準(zhǔn)：肝癌術(shù)后1～2個(gè)月患者需復(fù)診1次，之后需每隔3個(gè)月密切監(jiān)測影像學(xué)（超聲顯像，必要時(shí)選擇動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描以及Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI掃描）及血清AFP、DCP和7個(gè)microRNA組合等腫瘤學(xué)標(biāo)志物的改變，2年后可適當(dāng)延長至3～6個(gè)月，持續(xù)時(shí)間建議終身隨訪。目前證據(jù)不支持更頻繁的隨訪對生存的益處。（第37-38頁）③肝癌轉(zhuǎn)化治療：主要指不適合手術(shù)切除肝癌患者剩余肝體積的轉(zhuǎn)化以及腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化（降期）。指南對這兩部分內(nèi)容都做了一部分的更新。在腫瘤轉(zhuǎn)化中，指南提出局部治療TACE或HAIC與系統(tǒng)抗腫瘤治療的聯(lián)合可進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率。對于腫瘤負(fù)荷較大或合并門脈癌栓（尤其是主干癌栓），暫時(shí)不能接受外科手術(shù)治療的肝癌患者，多項(xiàng)臨床研究顯示HAIC治療具有較高的客觀緩解率，部分患者經(jīng)HAIC治療后腫瘤體積縮小或門脈癌栓退縮，提高了轉(zhuǎn)化治療的成功率。HAIC聯(lián)合TACE、放療、靶向藥物和/或免疫治療可能進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化的成功率。（第45頁）④肝癌新輔助治療的定義更新：新輔助治療是指對于適合手術(shù)切除但具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者（CNLCⅠb～Ⅱa期和部分CNLCⅡb、Ⅲa期），在術(shù)前先進(jìn)行局部治療或系統(tǒng)抗腫瘤治療，以期消滅微小病灶、降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、延長生存期。術(shù)前評估的高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素包括：血管侵犯、單發(fā)腫瘤直徑＞5cm、多發(fā)腫瘤、鄰近臟器受累、術(shù)前AFP水平較高、術(shù)前血清HBVDNA高載量等。（第46頁）⑤肝癌輔助治療：新增術(shù)后評估高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素：腫瘤破裂、腫瘤直徑＞5cm、多發(fā)腫瘤、微血管侵犯、大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽性或窄切緣、組織分化EdmondsonⅢ～Ⅳ級等。對于具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者，目前尚無國際標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療方案。對于適合手術(shù)切除同時(shí)具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，術(shù)后可采取抗病毒、TACE、HAIC、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等輔助治療以降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長生存時(shí)間。新增舉例：采用氟尿嘧啶/奧沙利鉑/亞葉酸鈣（mFOLFOX）方案的HAIC可以降低合并微血管侵犯的肝癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，改善生存。IMbrave050研究結(jié)果顯示，阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體可以減少28%的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。（第47-48頁）⑥肝移植新增：新指南認(rèn)為局部治療在肝癌肝移植的降期治療或橋節(jié)治療中有重要作用。（第52頁）⑦新增冷凍消融的介紹：CRA治療途徑與RFA和MWA相同，可經(jīng)皮、經(jīng)腹腔鏡或開腹直視下完成。CRA治療≤2cm肝癌效果與MWA、RFA治療手段相似。（第57頁）⑧消融后輔助治療：新增IMbrave050研究結(jié)果，在以治愈為目的的手術(shù)切除或消融后具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者中，阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體與主動(dòng)監(jiān)測相比，提高了無復(fù)發(fā)生存率。此項(xiàng)研究中，消融后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)定義為：單個(gè)腫瘤且最大腫瘤直徑＞2cm且≤5cm或多發(fā)腫瘤≤4個(gè)且最大腫瘤直徑≤5cm。（第60頁）⑨血管介入部分：將上一版“經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞”篇幅改成了“經(jīng)動(dòng)脈介入治療”，依然是主要介紹TACE，但新增了HAIC的展開描述以及TARE的名詞解釋。（第61-62頁）⑩TACE新增：1.強(qiáng)調(diào)規(guī)范的動(dòng)脈造影。2.cTACE與DEB-TACE治療的總體療效無顯著差異，但腫瘤的客觀有效率方面DEB-TACE具有一定的優(yōu)勢。3.治療前確定個(gè)體化的TACE治療目標(biāo)至關(guān)重要。對于局限于肝段或直徑＜5cm的肝癌，應(yīng)使腫瘤完全去血管化和/或周邊門靜脈小分支顯影，達(dá)到肝動(dòng)脈和門靜脈雙重栓塞效果。對于巨塊型肝癌需結(jié)合患者的肝功能、體能狀態(tài)、門靜脈通暢等情況，盡量使腫瘤去血管化。對于腫瘤累及全肝且腫瘤負(fù)荷較高的患者，可采用分次TACE治療，先處理負(fù)荷較高肝葉的腫瘤，待2～4周患者肝功能恢復(fù)后再處理剩余腫瘤，以減少患者肝功能損傷，提高TACE治療的安全性。（第66頁）?TACE聯(lián)合治療：TACE聯(lián)合消融治療、TACE聯(lián)合外放射治療、TACE聯(lián)合手術(shù)治療、TACE聯(lián)合HAIC治療、TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療都有較多新增描述。（第68-71頁）?新增HAIC介紹：HAIC作為一種經(jīng)動(dòng)脈介入治療方式，目前尚未形成統(tǒng)一治療技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。近年來，我國學(xué)者采用mFOLFOX為基礎(chǔ)的灌注方案使晚期肝癌患者HAIC療效得以提高。研究表明，mFOLFOX-HAIC治療對于多次TACE治療產(chǎn)生抵抗、肝癌伴門靜脈癌栓、肝外寡轉(zhuǎn)移的肝癌患者，療效優(yōu)于索拉非尼治療；另外對肝癌伴門靜脈癌栓患者（CNLCⅢa期）采用HAIC聯(lián)合索拉非尼治療療效優(yōu)于單用索拉非尼治療。（第71頁）?一線系統(tǒng)治療：新增甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體（雙艾）、替雷利珠單抗。一線系統(tǒng)抗腫瘤治療方案可以優(yōu)先選擇阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體、信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物或甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體。多納非尼、侖伐替尼、替雷利珠單克隆抗體、索拉非尼或者FOLFOX4方案的系統(tǒng)化療仍然用于肝癌的一線治療。一線系統(tǒng)治療進(jìn)展方面重點(diǎn)提及HIMALAYA研究：度伐利尤單抗（PD-L1）+替西木單抗(CTLA-4)(STRIDE方案，雙免聯(lián)合方案)，該方案在美國FDA、歐盟、日本批準(zhǔn)用于不可切除肝癌的治療，優(yōu)勢是不增加門靜脈高壓導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)，在我國未獲批。（第80-83頁，第95頁）?二線系統(tǒng)治療：新增雷莫西尤單抗（抗VEGFR2）、帕博利珠單抗。目前二線系統(tǒng)治療方案獲批是基于一線索拉菲尼或系統(tǒng)化療失敗后與安慰劑對照的III期臨床研究，在我國可以選擇瑞戈非尼、阿帕替尼、帕博利珠單克隆抗體、雷莫西尤單克隆抗體（血清AFP水平≥400μg/L）、卡瑞利珠單克隆抗體和替雷利珠單克隆抗體。對于一線接受免疫聯(lián)合方案、免疫單藥或酪氨酸激酶抑制劑單藥治療的患者，二線治療方案選擇可根據(jù)疾病進(jìn)展方式和具體一線方案不同，選擇批準(zhǔn)的二線治療藥物，也可選擇未曾使用過的一線治療的藥物。（第84-85頁，第95-96頁）?對最近6個(gè)月發(fā)生胃腸出血和內(nèi)鏡檢查提示高危靜脈曲張的病人，在使用貝伐單抗前要充分治療食管胃底靜脈曲張，或換其他治療。系統(tǒng)抗腫瘤治療對于中重度肝功能不全患者（Child-Pugh評分7以上）的研究數(shù)據(jù)有限，此類患者需在醫(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用，并嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。（第87頁）?經(jīng)動(dòng)脈治療進(jìn)展：盡管目前普遍認(rèn)為TACE療效優(yōu)于HAIC，但有一項(xiàng)針對不伴血管浸潤或肝外轉(zhuǎn)移的不可切除大肝癌患者的隨機(jī)對照研究顯示mFOLFOX-HAIC療效優(yōu)于TACE。新增許多項(xiàng)TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療的研究描述。（第105-109頁，附錄5）?新增對TARE治療進(jìn)展的描述：盡管TARE是肝癌患者有效的血管內(nèi)介入治療方法，已經(jīng)在國外臨床應(yīng)用了20余年，但國內(nèi)目前仍未獲批用于原發(fā)性肝癌患者的治療，也缺乏中國肝癌患者TARE的數(shù)據(jù)。期待90Y微球的獲批和臨床應(yīng)用，為我國肝癌患者增加新的治療方法。（第110-111頁，附錄6）感謝鄭光磊師弟對于本公眾號的支持，并細(xì)心準(zhǔn)備本次材料。2024年05月15日
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李濤主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 肝膽外科 指南與共識|原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中國專家共識（2024版）原創(chuàng)中華消化外科雜志中華消化外科雜志2024-04-2214:17云南如何引用中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)轉(zhuǎn)化治療協(xié)作組.原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中國專家共識（2024版）[J].中華消化外科雜志,2024,23(4):492-513.DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240228-00135.●本文發(fā)表在《中華消化外科雜志》2024年第23卷第4期，歡迎閱讀、引用《原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中國專家共識（2024版）》定稿發(fā)布會(huì)，2024年3月2日，上海作者中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)轉(zhuǎn)化治療協(xié)作組通信作者樊嘉，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所，上海摘要我國目前仍有超過一半的肝癌患者在初診時(shí)即為中晚期，喪失手術(shù)切除機(jī)會(huì)，而部分可手術(shù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，導(dǎo)致患者總體生存較差。隨著外科手術(shù)技術(shù)的革新、系統(tǒng)治療和局部治療手段的豐富和進(jìn)步，通過多模式綜合治療策略為腫瘤轉(zhuǎn)化提供可能、使患者獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，同時(shí)有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，從而實(shí)現(xiàn)患者長期生存獲益。此外，近年來研究者對轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過程中手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇、病灶評估、療效預(yù)測、并發(fā)癥處理等方面進(jìn)行了進(jìn)一步有益探索。在原有共識的基礎(chǔ)上修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中國專家共識（2024版）》，提出了在肝癌轉(zhuǎn)化治療和圍手術(shù)期治療領(lǐng)域的治療策略和實(shí)施過程需要解決的問題，以期為推動(dòng)該領(lǐng)域研究和臨床實(shí)踐奠定基礎(chǔ)。關(guān)鍵詞肝腫瘤；轉(zhuǎn)化治療；圍手術(shù)期治療；共識；中國隨著《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）》《基于免疫聯(lián)合靶向方案的晚期肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）》《肝細(xì)胞癌新輔助及轉(zhuǎn)化治療中國專家共識》《肝癌術(shù)后輔助治療中國專家共識》的發(fā)布，轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療理念在肝癌治療的臨床實(shí)踐中被進(jìn)一步推廣應(yīng)用［1］。經(jīng)過實(shí)踐探索，在轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療方面涌現(xiàn)出更多符合循證醫(yī)學(xué)原則的高級別證據(jù)，尤其是適應(yīng)中國國情的研究成果相繼問世。為進(jìn)一步理清概念、規(guī)范治療，改善原發(fā)性肝癌患者預(yù)后，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)聯(lián)合中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)、中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)肝臟腫瘤學(xué)分會(huì)等組織全國肝癌領(lǐng)域的多學(xué)科專家，修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中國專家共識（2024版）》（以下簡稱共識）。本共識由執(zhí)筆專家通過搜索PubMed、EMBASE、Cochrane和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫以及近年來國際會(huì)議收錄的論文摘要［主要來源于美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）］等公共數(shù)據(jù)庫，以“肝細(xì)胞癌”“轉(zhuǎn)化治療”“新輔助治療”“輔助治療”“圍手術(shù)期治療”“經(jīng)動(dòng)脈介入治療”“系統(tǒng)治療”“局部治療”“放療”等作為檢索詞，將主題詞與自由詞相結(jié)合，進(jìn)行中英文檢索；結(jié)合《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）》相關(guān)內(nèi)容、熱點(diǎn)問題和近年國內(nèi)專家實(shí)際臨床應(yīng)用情況，對共識進(jìn)行修訂。本共識證據(jù)等級評價(jià)及推薦參考國家衛(wèi)生健康委員會(huì)《原發(fā)性肝癌診療指南（2024版）》，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級評估參照證據(jù)評價(jià)與推薦意見分級、制定和評價(jià)方法學(xué)（gradingofrecommendations，assessment，developmentandevaluation，GRADE）的指導(dǎo)原則，采用《牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級2011版》作為輔助工具具體執(zhí)行證據(jù)分級（證據(jù)等級1~5），見附錄1。在從證據(jù)轉(zhuǎn)換成推薦意見的方法上，本共識主要參考GRADE對推薦意見分級的指導(dǎo)原則，同時(shí)結(jié)合ASCO指南的分級方案對推薦意見分級做了部分修改（附錄2）。本共識中將推薦意見分為A（強(qiáng)推薦）、B（中等程度推薦）和C（弱推薦）3個(gè)等級。本共識采用電子投票方式計(jì)算共識度。表決意見分為5級：A級為完全同意；B級為同意，但有小修改意見；C級為同意，但有較大修改意見；D級為中立；E級為不同意。共識度%=（A+B）專家位數(shù)/所有專家位數(shù)×100%。對共識度的權(quán)衡應(yīng)兼顧患者獲益（有效性和安全性）方案的可及性和效價(jià)比、患者意愿、資源的合理利用以及證據(jù)等級等。若共識度≥80%，則視為達(dá)成共識并通過；若共識度＜80%，則在討論會(huì)現(xiàn)場征詢意見，會(huì)后執(zhí)筆專家根據(jù)討論結(jié)果形成新陳述，并以函詢的方式再次進(jìn)行投票計(jì)算共識度。本共識經(jīng)討論初步達(dá)成20條共識意見。2023年11月11日，97位專家組成員共同參與討論會(huì)并逐條對相關(guān)陳述進(jìn)行討論和共識度投票，最終更新共達(dá)成18條共識意見。一、肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療現(xiàn)狀原發(fā)性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國人民的生命和健康［2］。原發(fā)性肝癌中75%~85%為肝細(xì)胞癌（以下簡稱肝癌）。外科根治性治療仍是肝癌實(shí)現(xiàn)長期生存最有效的治療手段。早期肝癌［中國肝癌分期（Chinalivercancerstaging，CNLC）Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期］首選手術(shù)切除、局部消融、肝移植等根治性治療，中位生存時(shí)間可＞5年。然而，肝癌患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)70%［3］。約64%的中國肝癌患者在初診時(shí)已屬于中晚期（CNLCⅡb期、Ⅲa期和Ⅲb期）［4］。此類患者預(yù)后差，雖有部分患者仍能從手術(shù)切除中獲益，但絕大多數(shù)患者已不適合首選手術(shù)切除，需通過轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療等多學(xué)科綜合治療方式，以進(jìn)一步提高遠(yuǎn)期生存率。近年來，肝癌的非手術(shù)治療取得顯著進(jìn)展。系統(tǒng)抗腫瘤治療，特別是靶向藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）的聯(lián)合應(yīng)用，如阿替利珠單克隆抗體（以下簡稱單抗）聯(lián)合貝伐珠單抗（IMbrave150研究）、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物（IBI305）（ORIENT-32研究）、曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗（HIMALAYA研究）、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（CARES?310研究）等用于晚期或不可切除肝癌可獲得20%~30%（基于RECIST1.1）的客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR），中位生存時(shí)間提高至約20個(gè)月［5］。另一方面，TACE、肝動(dòng)脈灌注化療（hepaticarteryinfusionchemotherapy，HAIC）和放射治療等局部治療手段也通過技術(shù)和藥物的改進(jìn)、與其他治療方式的聯(lián)合，在縮小腫瘤、控制癌栓、改善預(yù)后等方面較以往取得更好的效果?；谏鲜鎏剿?，共識編審委員會(huì)以多學(xué)科參與、多方案共存、多元化結(jié)論為特點(diǎn)，結(jié)合既有方案以及客觀可信的數(shù)據(jù)，形成肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療路線圖（圖1）。二、肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療相關(guān)定義的再認(rèn)識轉(zhuǎn)化治療概念：依據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的《原發(fā)性肝癌診療指南（2022版）》［2］，肝癌手術(shù)切除的基本原則包括：（1）徹底性：完整切除腫瘤，切緣無殘留腫瘤。（2）安全性：保留足夠體積且有功能的肝組織（具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流）以保證術(shù)后肝功能代償，減少手術(shù)并發(fā)癥、降低病死率?；诖?，能夠按照上述基本原則行手術(shù)切除的肝癌患者被認(rèn)為是適合手術(shù)切除的患者，反之則不適合手術(shù)切除。轉(zhuǎn)化治療即指不適合手術(shù)切除的肝癌患者，經(jīng)過干預(yù)后獲得適合手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，干預(yù)手段主要包括有功能的剩余肝臟體積（futureliverremnant，F(xiàn)LR）轉(zhuǎn)化和腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化治療的適用人群主要是CNLCⅠb~Ⅲa期、不適合手術(shù)切除但具有潛在切除可能的肝癌患者。圍手術(shù)期治療概念：圍繞肝癌手術(shù)全過程的治療，其目的是進(jìn)一步降低肝癌切除術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、提高遠(yuǎn)期生存率。圍手術(shù)期治療主要包括新輔助治療、術(shù)中相關(guān)治療以及術(shù)后輔助治療等。對于明確存在術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者，如微血管侵犯（microvascularinvasion，MVI）、肉眼癌栓、多發(fā)腫瘤、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、腫瘤長徑＞5cm、鄰近臟器受累等，建議行積極的圍手術(shù)期治療。新輔助治療的適用人群主要是CNLCⅠb~Ⅲa期適合手術(shù)切除但具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者。術(shù)后輔助治療的適用人群依據(jù)臨床特征、術(shù)后病理學(xué)及分子分型等綜合判定。轉(zhuǎn)化治療與圍手術(shù)期治療兩者是內(nèi)在統(tǒng)一的，其實(shí)質(zhì)或最終目的都是為了實(shí)現(xiàn)患者的治愈性轉(zhuǎn)化，從而使患者獲得長期無瘤生存。共識1：轉(zhuǎn)化治療指不適合手術(shù)切除的肝癌患者，經(jīng)過干預(yù)后獲得適合手術(shù)切除機(jī)會(huì)，干預(yù)手段主要包括有功能的FLR轉(zhuǎn)化和腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化。共識2：圍手術(shù)期治療指圍繞肝癌手術(shù)全過程的治療，其目的是為了進(jìn)一步降低手術(shù)切除術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、提高遠(yuǎn)期生存率，主要包括新輔助治療、術(shù)中相關(guān)治療以及術(shù)后輔助治療等。三、肝癌轉(zhuǎn)化治療中有功能的FLR轉(zhuǎn)化實(shí)施手術(shù)切除的必要條件包括：肝功能Child-PughA級、ICGR15＜30%；FLR須占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積（standardlivervolume，SLV）的40%以上（伴有慢性肝病、肝實(shí)質(zhì)損傷或肝硬化者）或30%以上（無肝纖維化或肝硬化者）。有肝功能損害者，則需保留更多的FLR。有功能的FLR不足是肝癌外科學(xué)無法手術(shù)切除的重要原因。對于這類患者，轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)就是將有功能的FLR不足轉(zhuǎn)變?yōu)橛泄δ艿腇LR足夠［2，6］。（一）門靜脈栓塞術(shù)（portalveinembolization，PVE）PVE是指經(jīng)門靜脈栓塞腫瘤所在的半肝，使剩余肝臟代償性增生后再切除腫瘤的一種治療方式，其轉(zhuǎn)化成功率為60%~80%，并發(fā)癥發(fā)生率為10%~20%。PVE后剩余肝臟增生耗時(shí)相對較長（通常需4~6周），約有＞20%的患者因等待增生期間腫瘤進(jìn)展或有功能的FLR增生不足而最終失去手術(shù)機(jī)會(huì)［7-8］。對于這部分患者，目前的治療策略有聯(lián)合TACE、肝靜脈栓塞、動(dòng)脈結(jié)扎，以期進(jìn)一步促進(jìn)FLR增生并控制腫瘤進(jìn)展［9］或者行拯救性聯(lián)合肝實(shí)質(zhì)分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）切除腫瘤［10］。PVE的禁忌證包括門靜脈主干或一級分支癌栓，腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移，合并嚴(yán)重的門靜脈高壓癥和凝血功能障礙。對于預(yù)期有功能的FLR增生時(shí)間較長（如較嚴(yán)重的肝硬化、年齡較大的患者），腫瘤進(jìn)展可能較快的患者，需謹(jǐn)慎使用PVE。（二）ALPPSALPPS是近年來肝膽外科領(lǐng)域的重要?jiǎng)?chuàng)新之一，通常可在1~2周誘導(dǎo)產(chǎn)生47%~192%的剩余肝臟增生率，高于PVE，為有功能的FLR不足的患者提供短時(shí)期內(nèi)手術(shù)治療機(jī)會(huì)。因兩期手術(shù)間隔時(shí)間短，故能最大程度減少腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤切除率達(dá)95%~100%［11-12］。盡管隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步和經(jīng)驗(yàn)積累，與ALPPS相關(guān)的手術(shù)并發(fā)癥及病死率已較ALPPS開展初期減少，但對于并發(fā)癥的處理仍值得關(guān)注。近年來已出現(xiàn)多種ALPPS改進(jìn)手術(shù)方式，主要集中于一期手術(shù)肝斷面分隔的操作（部分分隔和使用射頻消融、微波、止血帶等方式分隔）以及采用腹腔鏡微創(chuàng)入路行ALPPS，進(jìn)一步提高了ALPPS手術(shù)安全性。ALPPS聯(lián)合挽救性肝動(dòng)脈栓塞對于合并輕中度肝硬化的肝癌患者，能夠達(dá)到近100%的手術(shù)切除率［13］。近期的RCT結(jié)果顯示：ALPPS較PVE在誘導(dǎo)FLR增生的能力方面具有顯著優(yōu)勢［14］。ALPPS通常應(yīng)限定于以下患者：年齡＜65歲、肝功能正常（Child-PughA級，ICGR15＜20%）、FLR不足（正常肝臟者，F(xiàn)LR/SLV＜30%；伴有慢性肝病和肝損傷者，F(xiàn)LR/SLV＜40%）、一般狀態(tài)良好、手術(shù)耐受力良好、無嚴(yán)重肝硬化、無嚴(yán)重脂肪變性肝病、無嚴(yán)重門靜脈高壓癥。共識3：有功能的FLR轉(zhuǎn)化是指針對有功能的FLR不足的肝癌患者，短期內(nèi)增加有功能的FLR。其具體方式包括ALPPS、PVE，ALPPS較PVE具有較高的轉(zhuǎn)化效率（證據(jù)等級2，推薦A）。四、肝癌轉(zhuǎn)化治療中的腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化（一）系統(tǒng)抗腫瘤治療在腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用肝癌的系統(tǒng)抗腫瘤治療歷經(jīng)了化療、靶向、ICIs和靶向免疫聯(lián)合之路。目前我國已獲批用于中晚期肝癌系統(tǒng)抗腫瘤治療一線適應(yīng)證的靶向藥物包括：索拉非尼、侖伐替尼和多納非尼；獲批的化療方案為含奧沙利鉑的FOLFOX4方案；獲批的ICIs包括阿替利珠單克隆抗體（以下簡稱單抗）、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和替雷利珠單抗。鑒于以ICIs為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案其近、遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于ICIs單藥治療，目前指南和共識一致優(yōu)先推薦的方案為PD?1/PD?L1單抗聯(lián)合抗血管生成藥物以及PD?L1單抗聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）單抗［15-17］，相應(yīng)的聯(lián)合方案包括阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼、曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗。此外，尚有ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物的Ⅲ期臨床研究（派安普利單抗聯(lián)合安羅替尼、特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼或貝伐珠單抗、HLX10聯(lián)合HLX04、SCT-I10A聯(lián)合SCT510等），ICIs聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床研究（卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4）以及ICIs聯(lián)合ICIs的Ⅲ期臨床研究（納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗、信迪利單抗聯(lián)合IBI310）等正在進(jìn)行中，部分已完成入組，結(jié)果值得期待。中晚期肝癌系統(tǒng)抗腫瘤治療的療效提升進(jìn)一步促進(jìn)了早中期肝癌聯(lián)合治療模式的發(fā)展，系統(tǒng)抗腫瘤治療已成為轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期應(yīng)用的重要手段。通過搜索公共數(shù)據(jù)庫，與轉(zhuǎn)化治療相關(guān)的系統(tǒng)抗腫瘤治療方案概覽見表1?；嵌瓤疾煜到y(tǒng)抗腫瘤治療方案，最重要的考量因素是ORR和緩解方式，包括腫瘤進(jìn)展率、至緩解時(shí)間、病灶緩解持續(xù)時(shí)間和緩解程度。國內(nèi)外研究者在轉(zhuǎn)化治療方案的選擇上存在差異?；谒幬锟杉靶院蛷?qiáng)抗腫瘤活性等原因，我國學(xué)者大多采納PD?1單抗聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors，TKIs）的系統(tǒng)抗腫瘤治療方案（表1）。而在國外臨床實(shí)踐中，部分非病毒相關(guān)肝癌可單用侖伐替尼獲得轉(zhuǎn)化機(jī)會(huì)；部分晚期肝癌則采用阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗。目前，由于肝癌轉(zhuǎn)化治療的適用人群標(biāo)準(zhǔn)不一、轉(zhuǎn)化方案不同，轉(zhuǎn)化成功率波動(dòng)范圍大，根據(jù)分期路徑選擇轉(zhuǎn)化治療的方案尚不成熟。綜合表1所述的小樣本報(bào)道，單從系統(tǒng)抗腫瘤治療方案選擇的角度，需鑒別無法行手術(shù)切除的原因，重視病因?qū)W的處理，在多學(xué)科診療模式（multi?disciplinaryteam，MDT）框架下，關(guān)注腫瘤緩解持續(xù)時(shí)間和緩解程度，密切觀察系統(tǒng)抗腫瘤治療的毒性及其對轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除的可能影響，積極探索轉(zhuǎn)化治療前后腫瘤免疫微環(huán)境的變化，積極開展具有高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的大型臨床研究，力爭使患者最大程度獲益。共識4：抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs是肝癌轉(zhuǎn)化治療的重要手段（證據(jù)等級3，推薦A）。建議在MDT框架下，關(guān)注腫瘤緩解的持續(xù)時(shí)間和緩解程度，密切觀察系統(tǒng)抗腫瘤治療的毒性及其對轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除的可能影響（證據(jù)等級3，推薦B）。（二）經(jīng)動(dòng)脈介入治療在腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用1.TACETACE是針對中晚期不可切除肝癌常用的治療方法，也是有效的肝癌轉(zhuǎn)化傳統(tǒng)治療手段。目前TACE術(shù)中化療藥物的選擇廣泛，建議根據(jù)患者的腫瘤負(fù)荷、體表面積、既往用藥及合并疾病等情況選擇配伍與用量［35］。此外，除了傳統(tǒng)TACE以外，藥物洗脫微球TACE的出現(xiàn)，使得在栓塞血管的同時(shí)能緩慢持久地釋放化療藥物，并在中晚期肝癌的治療中發(fā)揮著重要的作用［36］。經(jīng)TACE轉(zhuǎn)化后接受手術(shù)切除的患者5年生存率為25%~57%，與初始可切除患者大致相當(dāng)［37］。1項(xiàng)納入831例中國肝癌患者的回顧性研究表明，對于其中82例經(jīng)TACE治療后獲得部分緩解的患者，手術(shù)切除組較保守治療組總生存時(shí)間（overallsurvival，OS）延長（49個(gè)月比31個(gè)月，P=0.027）、5年生存率提高（26%比10%，P=0.019）［38］。TACE治療后的ORR（尤其是部分緩解率＞90%）是影響序貫外科治療長期生存的關(guān)鍵因素［39］。多次TACE可能引起肝功能損害，且治療緩解率下降。有研究結(jié)果顯示：首次TACE的療效是影響長期預(yù)后的重要因素［40］。若經(jīng)過連續(xù)≥3次TACE治療后仍處于疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，則為TACE抵抗，需及時(shí)調(diào)整治療方案。采用精細(xì)TACE可以減少TACE異質(zhì)性，以提高ORR［41］。TACE聯(lián)合其他局部治療可進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化成功率。1項(xiàng)研究納入接受TACE聯(lián)合HAIC治療的初始不可手術(shù)切除肝癌患者，其中56.1%的患者腫瘤長徑≥10cm，結(jié)果顯示：TACE聯(lián)合HAIC的轉(zhuǎn)化率高于單用TACE（48.8%比9.5%，P＜0.001）［42］。另外，TACE聯(lián)合PVE降低腫瘤負(fù)荷同時(shí)，促使FLR代償性快速增生，為轉(zhuǎn)化切除創(chuàng)造條件［43］。2023年我國1項(xiàng)多中心、回顧性、真實(shí)世界研究（CHANCE001）結(jié)果顯示：對于不可切除肝癌，TACE聯(lián)合TKIs和PD?1/PD?L1單抗治療的臨床療效優(yōu)于單用TACE治療，ORR顯著提高（60.1%比32.0%，P＜0.001，基于改良RECIST）［44］。LAUNCH研究（NCT03905967）結(jié)果顯示：侖伐替尼聯(lián)合TACE相較于侖伐替尼單藥可提高晚期肝癌患者的臨床獲益，侖伐替尼聯(lián)合TACE組中有26例（15.3%）患者轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除，其中2例患者獲得病理學(xué)完全緩解（pathologicalcompleteresponse，pCR）［45］。另1項(xiàng)多中心回顧性研究納入181例接受TACE聯(lián)合侖伐替尼及PD?1單抗治療的不可切除肝癌患者，其中77例患者成功轉(zhuǎn)化，中位轉(zhuǎn)化時(shí)間為4.3個(gè)月［46］。2023年ASCO報(bào)道的1項(xiàng)前瞻性、單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：TACE聯(lián)合多納非尼及卡瑞利珠單抗治療不可切除肝癌，ORR為81.3%（基于改良RECIST），轉(zhuǎn)化率為80%［47］。TACE與系統(tǒng)抗腫瘤治療聯(lián)合需注意肝功能保護(hù)，宜優(yōu)先選擇對肝功能影響小的藥物。共識5：采用精細(xì)TACE以提高ORR，同時(shí)應(yīng)適當(dāng)控制TACE次數(shù)，避免多次TACE引起肝功能損害。TACE與其他局部治療或系統(tǒng)抗腫瘤治療的聯(lián)合應(yīng)用可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率（證據(jù)等級2，推薦A）。2.HAIC近年來，我國研究者以FOLFOX方案（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣）為基礎(chǔ)的HAIC治療在中晚期肝癌患者中取得較好療效。Lyu等［41］報(bào)道的1項(xiàng)針對晚期肝癌Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示：HAIC較索拉非尼顯示出較高的有效率（ORR：31.5%比1.5%，P＜0.001，基于RECIST1.1）和轉(zhuǎn)化率（12.3%比0.8%）。我國另外1項(xiàng)針對315例不可手術(shù)切除肝癌患者（肝內(nèi)腫瘤長徑≥7cm）的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示：HAIC組ORR（46%比18%，P＜0.001，基于RECIST1.1）及轉(zhuǎn)化切除率（24%比12%，P=0.002）均優(yōu)于TACE組［48］。此外，HAIC聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療可以進(jìn)一步提高療效。1項(xiàng)針對合并門靜脈癌栓肝癌患者的RCT結(jié)果顯示：HAIC聯(lián)合索拉非尼組OS、無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-freesurvival，PFS）均較索拉非尼單藥組延長，ORR提高（40.8%比2.5%，P＜0.001，基于RECIST1.1），同時(shí)聯(lián)合組的手術(shù)轉(zhuǎn)化成功率也高于索拉非尼單藥組（12.8%比0.8%，P＜0.001）［49］。另1項(xiàng)針對合并Vp3/Vp4門靜脈癌栓肝癌患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：對比索拉非尼，HAIC聯(lián)合索拉非尼取得較高的ORR（41%比3%，P＜0.001，基于RECIST1.1）［50］。以HAIC治療為基礎(chǔ)，聯(lián)合靶向和ICIs三聯(lián)方案的臨床研究逐漸增多。1項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示：與侖伐替尼單藥比較，HAIC聯(lián)合侖伐替尼和特瑞普利單抗可獲得較高的ORR（59.2%比9.3%，P＜0.001，基于RECIST1.1）和較高的轉(zhuǎn)化率（12.7%比0）［51］。2022年ASCO更新的2項(xiàng)三聯(lián)治療同樣取得了較好的療效。在1項(xiàng)報(bào)道HAIC聯(lián)合阿帕替尼與卡瑞利珠單抗的Ⅱ期臨床研究（TRIPLET）中，ORR達(dá)到70.96%（基于RECIST1.1）［52］。另1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，HAIC聯(lián)合信迪利單抗和貝伐珠單抗類似物（IBI305）治療初始不可切除肝癌的ORR則為66.7%（基于改良RECIST），轉(zhuǎn)化成功率為66.7%［53］。2023年ASCO更新的兩項(xiàng)回顧性分析結(jié)果顯示：侖伐替尼+卡瑞利珠單抗聯(lián)合HAIC的ORR為56.3%（基于RECIST1.1），轉(zhuǎn)化率為31.25%［54］。侖伐替尼+替雷利珠單抗聯(lián)合HAIC的ORR為94.4%（基于改良RECIST），轉(zhuǎn)化率為38.9%［55］。2023年ESMO報(bào)道的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：多納非尼+信迪利單抗聯(lián)合HAIC的ORR為80.6%（基于改良RECIST），轉(zhuǎn)化率為58.3%［56］。以上結(jié)果或應(yīng)限定于巨大肝癌、彌漫性肝癌或合并門靜脈癌栓的患者，在其他腫瘤負(fù)荷的肝癌中，TACE仍為主要的治療方案。共識6：對于腫瘤負(fù)荷較大或合并門靜脈癌栓不可手術(shù)切除的肝癌患者，HAIC治療具有較高的ORR和轉(zhuǎn)化率（證據(jù)等級2，推薦B）。目前HAIC治療推薦的化療方案為FOLFOX，通常需要連續(xù)完成≥4次的療程。在HAIC基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向和（或）免疫治療，可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率（證據(jù)等級2，推薦B）。（三）放射治療在腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用肝癌對于放射治療敏感，中等劑量的放療即可獲得較好的腫瘤緩解率。對于不適合手術(shù)切除的肝癌患者，接受放療后如能轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除，可獲得更長的生存時(shí)間。2014年韓國Lee等［57］回顧性分析264例肝癌患者行同步放化療的療效，結(jié)果顯示：肝內(nèi)病灶接受大約DT45Gy/25分次放療，聯(lián)合使用5?FU+順鉑化療，最終有18例患者獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，術(shù)后中位OS為40個(gè)月。1項(xiàng)回顧性研究納入了接受放療聯(lián)合HAIC治療的局部晚期初始不可切除肝癌患者，其中41例（16.9%）患者轉(zhuǎn)化成功后接受手術(shù)切除，手術(shù)組和未手術(shù)組5年總生存率分別為49.6%和9.8%（P＜0.001）［58］。近期韓國1項(xiàng)研究收集2005—2016年637例局部晚期肝癌患者行放療同步HAIC治療的數(shù)據(jù)，根據(jù)放療劑量分為＜72Gy組和≥72Gy組，結(jié)果顯示：＜72Gy組和≥72Gy組治療后轉(zhuǎn)化率分別為12%和20%（P=0.03）；轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)組患者較未手術(shù)切除組患者的中位OS顯著延長，分別為104個(gè)月比11個(gè)月（P＜0.001）［59］。放療可聯(lián)合靶向及ICIs進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療。近期，香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院開展了1項(xiàng)前瞻性研究，探索TACE+立體定向放療（stereotacticbodyradiotherapy，SBRT）+PD?L1單抗（avelumab）序貫治療不可切除肝癌的結(jié)局，12%（4/33）的患者經(jīng)過三聯(lián)療法后，獲得了根治性治療（2例手術(shù)、2例消融），術(shù)后24個(gè)月總生存率為100%［60］。另1項(xiàng)傾向評分匹配分析結(jié)果顯示：與單獨(dú)行SBRT的患者比較，SBRT聯(lián)合侖伐替尼治療的患者的中位OS（16.8個(gè)月比11.0個(gè)月，P=0.043）、ORR（54.29%比22.86%，P=0.007，基于改良RECIST）均顯著提高，有望成為轉(zhuǎn)化治療的可選方案［61］。共識7：在其他局部治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合放射治療，可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化治療成功率（證據(jù)等級3，推薦B）。五、轉(zhuǎn)化治療的必要性、時(shí)機(jī)選擇和注意事項(xiàng)（一）轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)切除的必要性轉(zhuǎn)化治療的意義在于使患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，繼而獲得較長的無瘤生存時(shí)間及OS，縮短藥物維持治療的時(shí)間。目前轉(zhuǎn)化治療研究多以短期獲益（如手術(shù)切除率、術(shù)后復(fù)發(fā)率等）作為主要觀察指標(biāo)，以長期生存作為主要研究終點(diǎn)的研究不多。部分回顧性研究結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)化切除后的生存率較TACE等姑息性治療手段長期獲益更高，如Fan等［62］的研究顯示：肝癌患者經(jīng)TACE轉(zhuǎn)化切除后1、3、5年總生存率分別為80%、65%、56%。Kulik等［63］發(fā)現(xiàn)經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞（transcatheterarterialradio?embolization，TARE）轉(zhuǎn)化切除后患者1、2、3年總生存率分別為84%、54%、27%。Lewandowski等［64］的研究結(jié)果顯示：采用TACE和TARE兩種治療手段的患者術(shù)后無瘤生存時(shí)間分別為7.1個(gè)月和17.7個(gè)月。Shindoh等［65］和Kaneko等［66］發(fā)現(xiàn)接受TKIs類藥物轉(zhuǎn)化切除患者的無瘤生存時(shí)間和OS均顯著延長。Zhu等［27］發(fā)現(xiàn)經(jīng)TKIs類藥物聯(lián)合ICIs轉(zhuǎn)化切除后，在中位隨訪時(shí)間達(dá)到11個(gè)月時(shí)，8例患者無瘤生存，且4例已停藥。Zhu等［24］對接受TKIs聯(lián)合ICIs轉(zhuǎn)化切除患者的長期生存進(jìn)行了隨訪，在中位隨訪時(shí)間達(dá)21.5個(gè)月時(shí)，接受手術(shù)切除組患者的OS長于未接受手術(shù)切除組的患者（中位OS：未達(dá)到比15.9個(gè)月，P＜0.001）；接受手術(shù)切除的患者1、2年總生存率分別為95.8%和95.8%，未接受手術(shù)切除的患者1、2年總生存率分別為53.2%和35.8%；24例接受手術(shù)切除的患者中，14例（60.9%）患者已停藥。但這些回顧性研究可能存在選擇偏倚，且對于不可切除肝癌的定義以及手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一，從而影響生存數(shù)據(jù)的可比性。Zhang等［23］近期發(fā)表的1項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：侖伐替尼聯(lián)合PD?1單抗轉(zhuǎn)化治療后，12個(gè)月的無復(fù)發(fā)生存（recurrencefreesurvival，RFS）率為47.6%，術(shù)后中位OS為31.4個(gè)月（95%CI為12.6個(gè)月至未達(dá)到）。在接受轉(zhuǎn)化治療的患者中，已發(fā)現(xiàn)強(qiáng)效系統(tǒng)抗腫瘤治療可實(shí)現(xiàn)pCR［27，29，67?68］。目前尚無證據(jù)支持獲得pCR的肝癌患者繼續(xù)采用非手術(shù)治療后長期生存的數(shù)據(jù)。但如未行手術(shù)治療，也無法證實(shí)患者達(dá)到pCR。對于經(jīng)過治療達(dá)到影像學(xué)緩解的患者，是否需手術(shù)亦無定論。目前研究結(jié)果顯示：大多數(shù)出現(xiàn)影像學(xué)緩解的患者，即使持續(xù)用藥也會(huì)在1~1.5年左右進(jìn)展，例如侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療的中位緩解持續(xù)時(shí)間（durationofresponse，DoR）為16.6個(gè)月［69］，貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗的中位DoR為18.1個(gè)月［5］?？偨Y(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的經(jīng)驗(yàn)，即使是化療后影像上消失（影像學(xué)完全緩解）的病灶，在持續(xù)隨訪過程中，也有＞50%病灶出現(xiàn)復(fù)發(fā)［70］。因此，預(yù)期手術(shù)切除可使患者獲得更長的無瘤生存時(shí)間和OS。此外，轉(zhuǎn)化切除對減少藥物暴露和相關(guān)的不良反應(yīng)同樣具有重要意義。與化療比較，靶向聯(lián)合ICIs治療的緩解程度可能更高，但治療后影像學(xué)上消失或?qū)Ρ葎┨畛湎У姆腔钚圆≡钍欠袢孕枋中g(shù)切除，需前瞻性的對照研究予以回答。與此同時(shí)，還需評估手術(shù)切除本身的風(fēng)險(xiǎn)與創(chuàng)傷。共識8：手術(shù)切除是轉(zhuǎn)化成功后患者獲得長期生存的重要手段。手術(shù)切除不僅可以消滅潛在殘留腫瘤細(xì)胞，且術(shù)后病理學(xué)檢查可為后續(xù)輔助治療提供指導(dǎo)意見（證據(jù)等級3，推薦A）。（二）轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)切除的時(shí)機(jī)1.基于腫瘤反應(yīng)選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)許多學(xué)者認(rèn)為，針對不適合手術(shù)切除的患者，一旦達(dá)到手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)，就應(yīng)盡早切除。然而研究結(jié)果顯示：肝癌轉(zhuǎn)化切除后患者的無瘤生存時(shí)間與病理學(xué)緩解程度相關(guān)，出現(xiàn)病理學(xué)緩解的患者術(shù)后無瘤生存時(shí)間更長［67，71］。因此，轉(zhuǎn)化成功的標(biāo)志不僅在于是否適合手術(shù)切除，還應(yīng)評估腫瘤緩解程度，后者與術(shù)后復(fù)發(fā)和長期生存更為相關(guān)。轉(zhuǎn)化治療使腫瘤達(dá)到客觀緩解（縮瘤或者降期）或保持病灶穩(wěn)定一段時(shí)間（如3~4個(gè)月），可能是切除后獲得較好抗腫瘤學(xué)效果的前提條件。共識9：轉(zhuǎn)化成功的標(biāo)志不僅在于是否適合手術(shù)切除，還應(yīng)評估腫瘤緩解程度，后者與術(shù)后復(fù)發(fā)和長期生存更為相關(guān)（證據(jù)等級3，推薦B）。2.基于安全性選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)轉(zhuǎn)化治療的手術(shù)時(shí)機(jī)還應(yīng)考慮手術(shù)的安全性。術(shù)前治療手段不同，轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)時(shí)機(jī)也各不相同。針對系統(tǒng)抗腫瘤治療，少有研究明確術(shù)前需停藥的時(shí)間。小分子靶向藥物為持續(xù)性用藥，目前無明確術(shù)前停藥時(shí)間。根據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)告，術(shù)前持續(xù)用藥不會(huì)導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率增加［72?73］，部分案例報(bào)告中術(shù)前停藥1周后即可進(jìn)行手術(shù)［74］。貝伐珠單抗半衰期約為20d，且其抗血管生成作用可能導(dǎo)致手術(shù)出血增加并影響傷口愈合［75］。從腸癌肝轉(zhuǎn)移行肝切除的經(jīng)驗(yàn)來看，針對貝伐珠單抗，術(shù)前通常需停藥＞4周，以保證肝切除的安全性。ICIs治療常為周期性用藥方案，已有文獻(xiàn)報(bào)告建議肝癌轉(zhuǎn)化手術(shù)在最后用藥周期結(jié)束后的4周內(nèi)進(jìn)行［76?77］。若在靶向治療或ICIs治療用藥期間出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，則應(yīng)在停藥直至不良反應(yīng)恢復(fù)至Ⅰ級或正常后進(jìn)行手術(shù)。另外，由于免疫性肝炎可能增加手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此對于經(jīng)PD?1/PD?L1單抗轉(zhuǎn)化治療的患者，手術(shù)安全性評估時(shí)需重點(diǎn)考慮是否存在免疫性肝炎。對于免疫性肝炎的評估，除了常規(guī)的ALT和AST等肝細(xì)胞損傷指標(biāo)之外，必要時(shí)做肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查，觀察炎癥細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，以及肝細(xì)胞壞死的情況。目前抗血管生成藥物聯(lián)合PD?1/PD?L1單抗治療對術(shù)后肝臟功能以及手術(shù)安全性影響的相關(guān)研究較少，仍需積累更多數(shù)據(jù)以確定合理的術(shù)前評估策略。Shen等［78］的研究結(jié)果顯示：與同期直接接受手術(shù)切除的肝癌患者比較，接受PD?1單抗聯(lián)合TKIs轉(zhuǎn)化后切除的肝癌患者術(shù)中出血量更多、住院時(shí)間更長，但兩組患者術(shù)后30d發(fā)病率和90d病死率相似。Luo等［79］以局部治療聯(lián)合TKIs類藥物和PD?1單抗作為轉(zhuǎn)化治療方案的研究也得出了類似結(jié)論。因此，對擬行轉(zhuǎn)化后切除的患者需行精細(xì)術(shù)前評估和圍手術(shù)期管理，以保證手術(shù)切除的安全性。既往研究發(fā)現(xiàn)：術(shù)前TACE可導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)，增加術(shù)中出血量及手術(shù)操作難度［80］。但更多學(xué)者指出：在末次TACE與手術(shù)間隔時(shí)間足夠長時(shí)，TACE對手術(shù)的影響較小，對圍手術(shù)期的并發(fā)癥發(fā)生率、病死率等無明顯影響，并建議術(shù)前末次TACE與手術(shù)間隔≥4周（中位時(shí)間間隔為6周）［81-82］。盡管TACE后數(shù)周內(nèi)部分患者存在肝周炎性粘連，但其對手術(shù)操作及手術(shù)短期預(yù)后無明顯負(fù)面影響。在部分TACE聯(lián)合PVE作為轉(zhuǎn)化治療的患者中，研究者建議在PVE結(jié)束后每2周評估FLR，當(dāng)FLR及ICGR15達(dá)到手術(shù)指征時(shí)可采取手術(shù)［83］。在TACE治療期間易出現(xiàn)肝功能受損的情況，應(yīng)在肝功能恢復(fù)后進(jìn)行手術(shù)。門靜脈主干癌栓放療與肝切除手術(shù)之間的時(shí)間間隔一般為8周，可以最大程度減少肝功能受損、術(shù)中出血量及術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生率［84］。共識10：手術(shù)安全性是轉(zhuǎn)化切除前評估的重要內(nèi)容，不僅需評估通常肝切除手術(shù)必備的安全性檢查項(xiàng)目，還需重點(diǎn)評估前期轉(zhuǎn)化治療對肝臟造成的潛在影響。手術(shù)前，小分子靶向藥物建議停藥＞1周，PD-1/PD-L1單抗建議停藥＞2周，貝伐珠單抗建議停藥＞4周；若行TACE，需在末次TACE治療4周后進(jìn)行手術(shù)；門靜脈主干癌栓放療與肝切除手術(shù)之間的時(shí)間間隔通常為8周（證據(jù)等級4，推薦B）。六、轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)切除的后續(xù)治療對于轉(zhuǎn)化成功達(dá)到手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)的患者，其術(shù)前轉(zhuǎn)化治療方案已被證實(shí)確切有效，因此術(shù)后首選繼續(xù)使用原轉(zhuǎn)化治療方案進(jìn)行輔助治療。但術(shù)后輔助治療方案的使用應(yīng)遵循有效性和安全性并重的原則。結(jié)合肝癌轉(zhuǎn)化治療相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道及其他腫瘤轉(zhuǎn)化治療經(jīng)驗(yàn)，若轉(zhuǎn)化治療方案為多種藥物的聯(lián)合，如靶免治療，雙免疫聯(lián)合等，應(yīng)根據(jù)患者的體力狀況、不良反應(yīng)及治療耐受情況，酌情選擇原方案或原方案中的部分藥物。若轉(zhuǎn)化治療方案為藥物聯(lián)合局部治療，因術(shù)后靶病灶消失，可考慮術(shù)后進(jìn)行1~2次預(yù)防性TACE/HAIC治療后再予藥物治療維持［79，85］，或僅使用原轉(zhuǎn)化方案中的藥物治療并根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行藥物調(diào)整。對于轉(zhuǎn)化成功手術(shù)切除后輔助治療的持續(xù)時(shí)間，目前亦缺乏充足的數(shù)據(jù)。結(jié)合可切除肝癌術(shù)后輔助治療研究及目前普遍應(yīng)用的轉(zhuǎn)化治療方案無進(jìn)展生存數(shù)據(jù)，建議術(shù)后輔助治療持續(xù)6~12個(gè)月。此外，建議每3個(gè)月隨訪1次，密切觀察患者腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查變化。若連續(xù)2次影像學(xué)檢查結(jié)果顯示無腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，連續(xù)3個(gè)月腫瘤標(biāo)志物正常且無上升趨勢，可考慮停藥。輔助治療過程中應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或患者不能耐受，應(yīng)減藥或停藥。對于切除腫瘤標(biāo)本達(dá)到pCR的患者，可考慮縮短術(shù)后輔助治療時(shí)間。由于肝癌轉(zhuǎn)化切除后輔助治療的循證依據(jù)不足，鼓勵(lì)國內(nèi)有條件的大型醫(yī)學(xué)中心開展符合倫理規(guī)范的超指南與共識的有益探索與創(chuàng)新研究。如當(dāng)前國內(nèi)正在開展的晚期肝癌轉(zhuǎn)化TALENTOP研究。共識11：肝癌成功轉(zhuǎn)化后，可繼續(xù)使用原轉(zhuǎn)化治療方案進(jìn)行輔助治療，但需根據(jù)患者體力、不良反應(yīng)及耐受情況酌情調(diào)整方案；建議術(shù)后輔助治療持續(xù)6~12個(gè)月，且每3個(gè)月隨訪1次；連續(xù)2次影像學(xué)檢查顯示無腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)且腫瘤標(biāo)志物保持正常達(dá)3個(gè)月且無上升趨勢可以考慮停藥（證據(jù)等級3，推薦A）。七、未獲得成功轉(zhuǎn)化患者的后續(xù)治療對于中晚期肝癌患者，無論是否能夠經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療而獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，其治療的主要目標(biāo)均為延長患者生存時(shí)間，同時(shí)關(guān)注患者生命質(zhì)量。經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療后是否能夠獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，不僅取決于腫瘤的縮小，也與腫瘤的位置、患者的肝功能狀態(tài)、體能狀態(tài)等密切相關(guān)。因此，對于未能夠獲得轉(zhuǎn)化切除的患者，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，在相關(guān)指南的指導(dǎo)下，以高級別證據(jù)為基礎(chǔ)采用個(gè)體化的治療方案。對于一線治療失敗的患者（包括腫瘤進(jìn)展及治療不耐受），應(yīng)及時(shí)更換為二線治療方案，也可選擇未曾使用過的一線治療藥物，或聯(lián)合其他治療模式（如局部治療等），也可考慮參加臨床試驗(yàn)。如一線應(yīng)用PD?1/PD?L1單抗聯(lián)合貝伐珠單抗，后續(xù)可采用侖伐替尼或索拉非尼等TKIs類藥物作為進(jìn)展后的治療選擇［86?87］。對于一線應(yīng)用PD-1/PD-L1單抗治療失敗的患者，也可聯(lián)合CTLA-4抗體治療［88］。一線治療如采用TKIs，如索拉非尼或侖伐替尼等，二線可換用瑞戈非尼或阿帕替尼等［89?91］；或換用ICIs治療，包括卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、帕博利珠單抗等［92?94］。對于TACE治療抵抗或進(jìn)展的患者，應(yīng)聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療或轉(zhuǎn)換為單獨(dú)系統(tǒng)抗腫瘤治療的模式。對于腫瘤部分緩解或穩(wěn)定但仍無手術(shù)切除機(jī)會(huì)者，可維持目前治療。對于局部進(jìn)展的患者，除了轉(zhuǎn)換二線治療方案外，也可聯(lián)合局部治療。同時(shí)，對于中晚期肝癌發(fā)生疾病進(jìn)展的患者，也需重視對基礎(chǔ)疾病的隨訪和治療。如對HBV-DNA進(jìn)行密切監(jiān)測，若發(fā)現(xiàn)HBV?DNA載量水平升高，應(yīng)及時(shí)調(diào)整抗病毒治療藥物，換用更高效的抗HBV藥物。共識12：未能成功轉(zhuǎn)化患者的后續(xù)治療，需兼顧基礎(chǔ)肝病、前期治療方式、腫瘤進(jìn)展特征和患者意愿等因素綜合決策。根據(jù)疾病進(jìn)展的方式，及時(shí)更換為二線治療方案，也可選擇未曾使用過的一線治療藥物，或聯(lián)合其他治療模式，或參加合適的臨床研究（證據(jù)等級2，推薦A）。八、圍手術(shù)期治療（一）新輔助治療1.新輔助治療的價(jià)值新輔助治療是指對于適合手術(shù)切除但合并高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，在術(shù)前進(jìn)行系統(tǒng)抗腫瘤或局部治療，以期減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。新輔助治療的價(jià)值已在惡性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤中得到了證實(shí)，其意義在于：（1）早期處理隱匿病灶及微小轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。（2）改善局部晚期患者的預(yù)后。（3）使患者術(shù)前體能狀況良好，對治療更耐受。（4）因腫瘤尚未切除，新輔助治療可促進(jìn)釋放更多腫瘤新抗原，其中免疫治療療效更佳。（5）了解腫瘤對藥物的敏感性，判斷腫瘤生物學(xué)行為，為術(shù)后輔助治療方案的選擇提供依據(jù)。（6）可收集及分析治療前后組織及血液學(xué)標(biāo)本，有助于更好地開展相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的標(biāo)志物，探索耐藥機(jī)制等。2.新輔助治療適用人群新輔助治療適用人群包括適合手術(shù)切除但術(shù)后合并高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的CNLCⅠb~Ⅱa期和部分CNLCⅡb、Ⅲa期的肝癌患者，術(shù)前評估的高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素包括：肉眼癌栓、腫瘤長徑＞5cm，多發(fā)腫瘤，鄰近臟器受累、術(shù)前AFP水平較高以及術(shù)前血清HBVDNA高載量等。3.新輔助治療策略新輔助治療有望消滅微小轉(zhuǎn)移灶從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但也存在風(fēng)險(xiǎn)，例如：相關(guān)的不良反應(yīng)可能導(dǎo)致手術(shù)延遲或失去手術(shù)機(jī)會(huì)、增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、無法進(jìn)行術(shù)后輔助治療、以及新輔助治療過程中因腫瘤進(jìn)展而失去手術(shù)機(jī)會(huì)等。因此，新輔助治療應(yīng)嚴(yán)格選擇適宜人群，同時(shí)根據(jù)新輔助治療的目標(biāo)選擇合適的治療方案。關(guān)于治療方案的選擇，在考慮ORR的同時(shí)應(yīng)考慮選擇更高疾病控制率的方案，以免患者因疾病進(jìn)展而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。同時(shí)，也應(yīng)選擇相對安全、不良反應(yīng)小的治療手段，避免增加并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。新輔助治療的目的不是縮小腫瘤，而是在提高無復(fù)發(fā)生存時(shí)間的同時(shí)不影響手術(shù)計(jì)劃。因此，新輔助治療的周期應(yīng)嚴(yán)格把握，通常為1.5~3個(gè)月，最長不超過4個(gè)月。肝癌新輔助治療研究多為小樣本Ⅱ期臨床試驗(yàn)，高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限。中山大學(xué)腫瘤防治中心的1項(xiàng)多中心、前瞻性Ⅲ期RCT結(jié)果顯示：HAIC新輔助治療超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的BCLCA/B期肝癌患者，可獲得63.6%的ORR（基于改良RECIST）；新輔助治療組OS及PFS均顯著改善（3年總生存率：63.5%比46.3%，P=0.016；中位PFS：14.1個(gè)月比8.9個(gè)月，P=0.017）［95］。Wei等［96］比較術(shù)前放療聯(lián)合手術(shù)治療與單純手術(shù)治療CNLCⅢa期肝癌患者的療效，放療組中17例（20.7%）患者門靜脈癌栓從程氏癌栓分型Ⅲ型降到Ⅱ型或從Ⅱ型降到Ⅰ型，術(shù)前放療聯(lián)合手術(shù)治療較單純手術(shù)治療OS顯著延長（24個(gè)月，總生存率27.4%比9.4%，P＜0.001）。日本北海道大學(xué)將肝癌合并門靜脈主干癌栓或一級分支癌栓的患者分為放療聯(lián)合手術(shù)組和單獨(dú)手術(shù)組，放療劑量30~36Gy/10~12次。術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果顯示：83.3%（5/6）的門靜脈主干癌栓達(dá)到pCR；放療聯(lián)合手術(shù)組的5年生存率為34.8%，單獨(dú)手術(shù)組為13.1%（P=0.0359）［97］。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的1項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：38例中央型肝癌接受調(diào)強(qiáng)適形放療作為新輔助治療，16例（42.1%）患者部分緩解，22例（57.9%）疾病穩(wěn)定，無疾病進(jìn)展患者。13例（34.2%）患者達(dá)到主要病理學(xué)緩解（majorpathologicresponse，MPR），其中5例（13.2%）pCR。1、3、5年總生存率分別為94.6%、75.4%、69.1%；無進(jìn)展生存率分別為70.3%、54.1%、41.0%［98］。近年來系統(tǒng)抗腫瘤治療療效不斷提高，靶向、ICIs或靶免聯(lián)合方案在新輔助治療中的探索積極進(jìn)行，但多為小樣本Ⅱ期探索性研究，主要結(jié)局指標(biāo)多為病理學(xué)緩解率而非總生存，尚待更多前瞻性多中心臨床研究驗(yàn)證。近期，來自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的1項(xiàng)將卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于可手術(shù)切除的CNLCⅠb~Ⅲa期肝癌圍手術(shù)期治療的Ⅱ/Ⅲ期序貫研究結(jié)果顯示：在新輔助治療患者中，40%的患者可達(dá)到MPR［99］。共識13：新輔助治療是指對于適合手術(shù)切除但合并高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，在術(shù)前進(jìn)行系統(tǒng)抗腫瘤或局部治療，以期減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。但新輔助治療也存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)嚴(yán)格選擇適宜人群，同時(shí)根據(jù)新輔助治療的目標(biāo)選擇合適治療方案（證據(jù)等級2，推薦B）。（二）術(shù)后輔助治療1.術(shù)后輔助治療適用人群術(shù)后輔助治療是降低惡性腫瘤復(fù)發(fā)，提高遠(yuǎn)期生存的重要手段。相比于新輔助治療，術(shù)后輔助治療可根據(jù)術(shù)后病理及分子分型更進(jìn)一步精準(zhǔn)選擇治療人群及個(gè)體化治療方案，且無延遲手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后輔助治療的人群主要是適合手術(shù)切除且合并高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者。雖然不同研究定義的因素不同，但術(shù)后評估高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素通常包括：腫瘤破裂、腫瘤長徑＞5cm、多發(fā)腫瘤、MVI、大血管侵犯、切緣陽性或窄切緣、組織分化EdmondsonⅢ~Ⅳ級等［100?102］。2.術(shù)后輔助治療策略對于具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者，目前尚無國際標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案。兩項(xiàng)RCT結(jié)果顯示：術(shù)后TACE治療可有效減少復(fù)發(fā)，延長患者生存［103?104］。中山大學(xué)腫瘤防治中心1項(xiàng)多中心Ⅲ期RCT結(jié)果顯示：采用FOLFOX?HAIC可降低合并MVI的肝癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善生存［105］。另1項(xiàng)前瞻性多中心Ⅲ期RCT結(jié)果顯示：中藥槐耳顆粒可減少術(shù)后復(fù)發(fā)，延長生存［106］。一項(xiàng)單臂、多中心、前瞻性研究結(jié)果顯示：術(shù)后侖伐替尼單藥輔助治療的中位RFS為19.33個(gè)月［107］。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：對于窄切緣（切緣＜1cm）的肝癌患者，輔助放療術(shù)后5年總生存率為72.2%，無疾病生存率為51.6%［108］。韓國1項(xiàng)前瞻性多中心Ⅲ期RCT結(jié)果顯示：對于手術(shù)切除、射頻消融或無水乙醇注射的肝癌患者，活化CIK細(xì)胞治療可顯著延長中位PFS，治療組和對照組中位RFS時(shí)間分別為44個(gè)月和30個(gè)月［109］。另外，對于HBV感染的肝癌患者，核苷類似物抗病毒治療有助于降低術(shù)后復(fù)發(fā)，應(yīng)長期服用［110］。對于病毒性肝炎相關(guān)肝癌患者，術(shù)后輔助使用聚乙二醇化干擾素，可提高OS及RFS，且不會(huì)帶來嚴(yán)重不良反應(yīng)［111］。近年來，系統(tǒng)抗腫瘤治療在肝癌輔助治療中的研究不斷深入，多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究正處于積極探索中，例如IMbrave050研究（阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對比主動(dòng)監(jiān)測），JUPIER?04（特瑞普利單抗對比安慰劑），EMERALD-2（度伐利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對比安慰劑），KEYNOTE937（帕博利珠單抗對比安慰劑），CheckMate-9DX（納武利尤單抗對比安慰劑），SHR-1210-Ⅲ-325（卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對比主動(dòng)監(jiān)測）。其中，IMbrave050研究結(jié)果顯示：阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗可以減少28%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［112］。共識14：對于適合手術(shù)切除同時(shí)具有高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，術(shù)后可采取抗病毒、TACE、HAIC、靶向聯(lián)合ICIs、放射治療以及中藥槐耳顆粒等輔助治療以減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、提高遠(yuǎn)期生存率（證據(jù)等級1，推薦B）。九、轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過程中對病灶的評估（一）病理學(xué)評估轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療后手術(shù)標(biāo)本的病理切片一般由病理科醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立評估，評估內(nèi)容包括與治療相關(guān)的組織學(xué)形態(tài)比例及殘留腫瘤比例。大體取材時(shí)對腫瘤主體進(jìn)行全貌觀察，初步評估殘留活性腫瘤比例并描述于巨檢中。對HE染色切片進(jìn)行鏡下觀察，評估腫瘤瘤床非活性腫瘤區(qū)域，包括壞死反應(yīng)、纖維化反應(yīng)、出血反應(yīng)、泡沫細(xì)胞反應(yīng)、膽固醇結(jié)晶現(xiàn)象、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞及三級淋巴結(jié)構(gòu)組織學(xué)形態(tài)，并計(jì)算鏡下殘留活性腫瘤區(qū)域比例。評估殘留腫瘤比例需分別對退行床（病理學(xué)緩解）區(qū)域進(jìn)行百分比評估，以5%為最小增值進(jìn)行評估，原腫瘤主體減去各種治療反應(yīng)比例之和為殘留腫瘤比例，即殘留腫瘤比例（%）=殘留腫瘤區(qū)域（1?退行床）/總瘤床區(qū)域×100%。免疫相關(guān)病理應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)（immunologicalrelatedpathologicalresponsecriteria，irPRC）應(yīng)用于最終手術(shù)清掃淋巴結(jié)的評估當(dāng)中。相比于當(dāng)前應(yīng)用于淋巴結(jié)成分的AJCC分期以及用于新輔助治療“殘留腫瘤負(fù)擔(dān)計(jì)算器”的計(jì)算方法，irPRC具有更高的分辨率，且提供了一個(gè)衡量腫瘤細(xì)胞能否實(shí)現(xiàn)任何免疫介導(dǎo)的新輔助治療清除的標(biāo)準(zhǔn)。轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療后切除標(biāo)本取材時(shí)，依據(jù)影像學(xué)及大體所見，存在大片壞死應(yīng)在大體描述時(shí)準(zhǔn)確描述出范圍及百分比，并拍照。對于腫瘤長徑≤3cm的小肝癌應(yīng)全部取材；腫瘤長徑＞3cm的取材方式：需間隔0.5~1cm連續(xù)剖開，分別記錄各切面肉眼所見壞死比例，再選擇代表性切面參照七點(diǎn)取材方案充分取材，其他層面選擇性取材并拍照。有條件可采用大包埋盒及大切片。另外，治療后淋巴結(jié)及癌栓應(yīng)全部取材，多結(jié)節(jié)病灶取材可按照單結(jié)節(jié)病灶取材模式。臨床上針對肝癌的轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療方案的效果評估中，生存率及ORR等數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)需對患者隨訪數(shù)年時(shí)間，而病理學(xué)反應(yīng)評估能在數(shù)周或者數(shù)月內(nèi)提供較為準(zhǔn)確的早期反饋，還可確定是否需在切除術(shù)后進(jìn)行輔助治療，更具應(yīng)用優(yōu)勢。由于肝癌新輔助治療病理學(xué)評估并沒有統(tǒng)一的評分標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)非小細(xì)胞肺癌、惡性黑色素瘤等實(shí)體腫瘤的新輔助病理學(xué)評估，目前可根據(jù)病理學(xué)緩解情況將患者分為MPR、pCR。MPR是指存活腫瘤細(xì)胞的比例減少到具有顯著臨床意義的界值以下，在肺癌研究中常將MPR定義為腫瘤床殘留腫瘤細(xì)胞減少到≤10%［113］，這與肝癌術(shù)前經(jīng)TACE治療后，腫瘤壞死程度與預(yù)后的相關(guān)性研究結(jié)果相同［39］。但MPR的界值在不同組織學(xué)類型中有差異［114］，因此肝癌MPR定義尚未確定，通常應(yīng)至少減少50%以上。建議對初診為MPR的腫瘤標(biāo)本進(jìn)一步擴(kuò)大取材范圍加以明確。肝臟原發(fā)腫瘤很少或沒有存活腫瘤細(xì)胞，而淋巴結(jié)/癌栓中有存活轉(zhuǎn)移灶（ypT0、N1、2或3），也可被歸類為MPR，但其預(yù)后和治療意義尚不清楚［113］。pCR定義為原瘤床、脈管癌栓及淋巴結(jié)中未見到殘留腫瘤組織，指在完整評估切除的標(biāo)本，包括所有取樣的區(qū)域淋巴結(jié)、癌栓和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，并審核所有切片后，沒有發(fā)現(xiàn)任何存活腫瘤細(xì)胞。初步的臨床證據(jù)顯示，獲得MPR或pCR的患者術(shù)后生存情況優(yōu)于未獲得MPR或pCR的患者，但仍需更多證據(jù)積累［67］。此外，如何通過影像學(xué)或其他臨床指標(biāo)預(yù)測MPR或pCR也是亟待解決的問題。Huang等［115］的研究結(jié)果顯示：影像學(xué)完全緩解不是pCR的必要條件；根據(jù)改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)的測量方法，術(shù)前腫瘤強(qiáng)化面積相比基線縮小≥80%能夠較好地預(yù)測pCR，聯(lián)合AFP變化可更好地預(yù)測pCR。共識15：MPR是指存活腫瘤細(xì)胞的比例減少到具有顯著臨床意義的界值以下。pCR的標(biāo)本應(yīng)充分取材、謹(jǐn)慎評估。監(jiān)測影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化預(yù)測腫瘤的病理學(xué)緩解程度是需進(jìn)一步研究的課題（證據(jù)等級3，推薦B）。（二）影像學(xué)評估CT和MRI檢查是判斷肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療療效、選擇手術(shù)時(shí)機(jī)和判斷轉(zhuǎn)化手術(shù)可切除性的常規(guī)檢查方法。MRI檢查軟組織分辨率高且信號不受碘油影響，與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT檢查比較，MRI檢查在判斷腫瘤活性范圍的準(zhǔn)確性上更具優(yōu)勢，同時(shí)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI檢查尤其是使用肝膽特異對比劑對于小肝癌檢出率更高［116］。而CT檢查空間分辨率高，在巨大肝癌患者中精準(zhǔn)計(jì)算FLR/總肝體積比及模擬肝切除中的優(yōu)勢明顯，可降低轉(zhuǎn)化治療的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。評估治療反應(yīng)時(shí)推薦在基線和后續(xù)檢查中使用相同的影像學(xué)檢查方法，以減少系統(tǒng)誤差。相比較傳統(tǒng)的RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，評估肝癌治療反應(yīng)更適合使用改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)［2］。Seymour等［117］的研究結(jié)果顯示：改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)較RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)可更好區(qū)分肝癌靶向治療的客觀緩解情況，其結(jié)果與患者生存相關(guān)。同時(shí)改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)腫瘤緩解與病理學(xué)改變相關(guān)，但是影像學(xué)強(qiáng)化組織不能鑒別腫瘤組織與炎癥反應(yīng)，對于預(yù)測腫瘤病理學(xué)緩解程度有一定的限度，聯(lián)合血清學(xué)AFP、異常凝血酶原、7個(gè)miRNA組合等檢查有望進(jìn)一步提高pCR預(yù)測的準(zhǔn)確性［115］。同時(shí)免疫治療增加了肝癌治療反應(yīng)的復(fù)雜性，需結(jié)合iRECIST標(biāo)準(zhǔn)綜合評估。通過影像組學(xué)、人工智能等醫(yī)工結(jié)合技術(shù)對圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘，提取生物學(xué)相關(guān)信息，有望實(shí)現(xiàn)個(gè)體化預(yù)測肝癌療效反應(yīng)和預(yù)后。1項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示：治療前基于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI檢查的影像組學(xué)與OS和PFS相關(guān)，可用于預(yù)測肝癌患者經(jīng)靶免聯(lián)合治療后的療效［118］。共識16：優(yōu)先推薦動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI檢查及改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)作為肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療療效的影像學(xué)評估方法（證據(jù)等級1，推薦A）。十、轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過程中并發(fā)癥的處理在應(yīng)用聯(lián)合治療方案作為轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療方案前，應(yīng)對患者開展臨床檢查并評估患者基線情況。治療過程中應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生情況，做到及時(shí)預(yù)防、及時(shí)發(fā)現(xiàn)和及時(shí)處理。靶向藥物的常見不良反應(yīng)包括手足皮膚反應(yīng)、高血壓、腹瀉、食欲減退、體質(zhì)量下降、蛋白尿、以及皮疹、肝功能異常、PLT減少、甲狀腺功能減退等［89，91，119-120］。使用ICIs時(shí)，發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immunerelatedadverseevent，irAE）最常見器官或系統(tǒng)包括皮膚、結(jié)腸、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)，其他相對少見但會(huì)威脅生命的irAE包括間質(zhì)性肺炎和免疫性心肌炎。不同ICIs對應(yīng)的irAE譜不同：CTLA?4抗體的嚴(yán)重irAE主要為結(jié)腸炎，PD?1/PD?L1單抗常見嚴(yán)重irAE為間質(zhì)性肺炎、肝炎和神經(jīng)毒性［121］。靶向藥物與ICIs聯(lián)合使用時(shí)部分不良反應(yīng)發(fā)生率可能增加，例如皮膚毒性、腹瀉、乏力、甲狀腺功能減退等［122?124］。ICIs聯(lián)合貝伐珠單抗常見不良反應(yīng)包括高血壓、AST升高、蛋白尿、乏力等［15］。使用貝伐珠單抗時(shí)需警惕出血、穿孔及血栓栓塞等事件的發(fā)生。治療期間，建議定期觀察不良反應(yīng)。并根據(jù)《美國國家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0版》（NCI-CTCAE5.0）《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2021》、《肝細(xì)胞癌分子靶向藥物臨床應(yīng)用中國專家共識（2022版）》等相關(guān)指南和共識的診斷與治療原則，對不良反應(yīng)進(jìn)行及時(shí)診斷和積極治療，酌情調(diào)整藥物劑量、暫停或終止治療［125-127］。有條件的醫(yī)學(xué)中心可組建不良反應(yīng)多學(xué)科診斷與治療MDT團(tuán)隊(duì)，對不良反應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科管理。共識17：肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過程中應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生情況，做到及時(shí)預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和處理（證據(jù)等級1，推薦A）。十一、轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療療效的預(yù)測以及相關(guān)機(jī)制探索轉(zhuǎn)化治療起效是實(shí)施轉(zhuǎn)化切除的必要條件，因此在啟動(dòng)轉(zhuǎn)化治療手段之前，預(yù)測患者轉(zhuǎn)化治療的反應(yīng)尤為重要。目前尚缺少廣泛認(rèn)可的標(biāo)志物用于預(yù)測靶向治療、免疫治療、局部治療或聯(lián)合治療的療效，但有部分報(bào)道可以提供借鑒。利用患者臨床特征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查預(yù)測系統(tǒng)抗腫瘤治療的療效具有一定的臨床價(jià)值。有報(bào)道顯示：血清PIVKA-Ⅱ和轉(zhuǎn)移狀態(tài)的聯(lián)合評分［128］、WBC計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞比例的比值［129］、外周血中幼稚CD8+T細(xì)胞數(shù)目［130］、以及患者在接受治療前的增強(qiáng)MRI或增強(qiáng)CT檢查的影像組學(xué)數(shù)據(jù)［118，131］，可以預(yù)測侖伐替尼聯(lián)合或不聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗治療的腫瘤緩解程度。目前貝伐珠單抗與PD-L1單抗聯(lián)合已經(jīng)成為了晚期或不可切除肝癌優(yōu)選的一線治療方案。多項(xiàng)報(bào)道顯示：外周血中的細(xì)胞分群可幫助預(yù)測患者接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的療效。盡管各研究結(jié)果不完全一致，但整體而言，基線或短期治療后中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值較高的患者腫瘤緩解率低、疾病進(jìn)展發(fā)生率高，PFS和OS短［132-137］。此外，部分探索性生物標(biāo)志物研究值得關(guān)注。有研究報(bào)道：CD274（PD-L1）的表達(dá)、效應(yīng)性T細(xì)胞標(biāo)志物、腫瘤組織中的CD8+T細(xì)胞的密度與良好預(yù)后相關(guān)；而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與效應(yīng)性T細(xì)胞的比值、磷脂酰肌醇蛋白聚糖?3（Glypican-3，GPC3）和AFP的表達(dá)水平則與治療后不良預(yù)后相關(guān)［138］。血清CD137濃度較高的患者PFS更長；腫瘤組織中M1型巨噬細(xì)胞（CD68陽性CD163陰性）浸潤密度較高的患者ORR更高、PFS更長［139］。治療前血清骨橋蛋白和AFP水平較高的患者治療后評估為疾病進(jìn)展的比例更高、PFS和OS均較短［140］。但需要注意的是，這些標(biāo)志物還缺少充分的臨床驗(yàn)證。根據(jù)患者肝臟腫瘤的特征可以幫助在TACE和HAIC等局部治療方法中做出選擇。目前臨床上存在多項(xiàng)建立在肝臟腫瘤負(fù)荷基礎(chǔ)上的標(biāo)準(zhǔn)來篩選適合TACE治療的患者。通常認(rèn)為，肝臟腫瘤負(fù)荷超過up-to-7標(biāo)準(zhǔn)（最大腫瘤的最大徑與腫瘤數(shù)目的累加≤7）或超過six-and-twelve標(biāo)準(zhǔn)［141］的患者行TACE治療的獲益較少。適合HAIC和適合TACE的人群存在較大重疊，但兩者可以相互補(bǔ)充，可以參考《肝動(dòng)脈灌注化療治療肝細(xì)胞癌中國專家共識（2021版）》，在TACE和HAIC之間作出合理選擇，從而使肝臟腫瘤病灶達(dá)到最大限度的控制。除腫瘤對治療方案的敏感性，初始腫瘤負(fù)荷也會(huì)影響患者接受轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。1項(xiàng)回顧性研究表明，具備如下特征的患者有更高的機(jī)會(huì)在靶免聯(lián)合治療后成功轉(zhuǎn)化、從而接受手術(shù)切除［25］，包括：（1）ECOGPS評分為0~1分，肝功能Child-PughA級。（2）腫瘤局限在某一個(gè)肝葉；若對側(cè)的肝葉存在腫瘤，對側(cè)肝葉的腫瘤符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)（單發(fā)腫瘤長徑≤5cm；多發(fā)腫瘤＜3枚，最大徑≤3cm）。（3）若存在血管癌栓，需對側(cè)門靜脈分支無癌栓或者癌栓未延續(xù)至腸系膜上靜脈，肝靜脈癌栓未延續(xù)至右心房。（4）無肝外轉(zhuǎn)移。同時(shí)符合上述條件的患者，在接受侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗治療后有近50%的機(jī)會(huì)成功轉(zhuǎn)化、接受手術(shù)切除；不符合者手術(shù)切除的機(jī)會(huì)≤10%。在臨床實(shí)踐中，選擇符合該標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行強(qiáng)度較高的系統(tǒng)抗腫瘤治療，聯(lián)合或不聯(lián)合局部治療，以達(dá)到更高的轉(zhuǎn)化切除率；超過該標(biāo)準(zhǔn)的患者后續(xù)手術(shù)切除的可能性相對較小，應(yīng)在充分評估治療對生命質(zhì)量影響的基礎(chǔ)上，將治療目標(biāo)設(shè)定為延長生存時(shí)間。十二、MDT與轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療（一）MDT在肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中的作用目前用于肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療的手段包括局部治療（經(jīng)動(dòng)脈介入、放療等）及系統(tǒng)性藥物治療等。不同治療方法存在各自的優(yōu)劣勢，適應(yīng)證有重疊，且治療手段的實(shí)施常涉及多個(gè)學(xué)科。肝癌生物學(xué)行為異質(zhì)性高，不同個(gè)體肝臟疾病背景以及預(yù)后影響因素均存在較大差異。目前關(guān)于肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療的適用人群、具體方式和方案、手術(shù)時(shí)機(jī)的把握、圍手術(shù)期治療維持時(shí)間等尚缺乏明確的指引和規(guī)范，需在實(shí)踐中逐步總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，不同學(xué)科間反復(fù)溝通討論，求同存異形成共識。因此，開展肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過程中MDT的合作及溝通十分重要，可考慮建立相對固定的MDT團(tuán)隊(duì)，形成通暢便捷的溝通渠道，以保證可以根據(jù)患者的病情變化及時(shí)對治療方案進(jìn)行調(diào)整，使患者最大程度獲益。（二）肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過程中MDT各專業(yè)人員的協(xié)調(diào)分工肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療的短期目標(biāo)是創(chuàng)造適合手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，以及提高手術(shù)療效，預(yù)防和減少復(fù)發(fā)，最終目標(biāo)是使患者獲得高質(zhì)量長期無瘤生存。在轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過程中，各學(xué)科醫(yī)務(wù)人員應(yīng)謹(jǐn)記該目標(biāo)，遵循肝癌MDT的“三要三不要”原則（要以患者為中心、要以療效為目的、要以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)；不要以自己一技之長決定患者的治療方案、不要過多的單一治療、不要以經(jīng)濟(jì)利益來決定治療方案），通過MDT為肝癌患者提供個(gè)體化的優(yōu)化決策。肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過程中涉及的學(xué)科及分工主要包括：（1）外科：是實(shí)施肝癌轉(zhuǎn)化手術(shù)及圍手術(shù)期治療的主導(dǎo)學(xué)科，負(fù)責(zé)推選適合的患者、判斷患者是否具備手術(shù)機(jī)會(huì)、決定手術(shù)時(shí)機(jī)、實(shí)施手術(shù)以及圍手術(shù)期處理等。（2）介入科和放療科：是實(shí)施肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療的主要學(xué)科，負(fù)責(zé)為患者實(shí)施以經(jīng)動(dòng)脈介入治療或放療為主的局部治療，對轉(zhuǎn)化治療后的非手術(shù)患者實(shí)施補(bǔ)充治療。（3）腫瘤內(nèi)科：是實(shí)施肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療的主要學(xué)科，負(fù)責(zé)為患者實(shí)施以系統(tǒng)抗腫瘤治療為主的轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療，并負(fù)責(zé)治療期間的隨訪、評估等。（4）感染科或肝病科：負(fù)責(zé)治療全程中基礎(chǔ)肝?。ǜ窝?、肝硬化）及相關(guān)并發(fā)癥的評估和管理，對轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療的具體方案及手術(shù)耐受性提出建議，以及轉(zhuǎn)化成功術(shù)后患者的長期隨訪及管理。（5）影像科（含超聲）：負(fù)責(zé)患者的影像學(xué)診斷及療效評價(jià)，協(xié)助主管醫(yī)師準(zhǔn)確評估治療前、治療過程中及治療后的腫瘤情況（腫瘤大小、活性范圍、病灶數(shù)目、腫瘤與脈管關(guān)系、術(shù)前3D規(guī)劃等），為患者選擇及手術(shù)時(shí)機(jī)、手術(shù)方式的選擇提供重要參考意見。（6）病理科（含分子檢測）：負(fù)責(zé)患者的組織學(xué)診斷和療效評價(jià)，以及協(xié)助對部分不良反應(yīng)的原因及程度進(jìn)行判斷（如免疫性肝炎等），并協(xié)助探索可用于轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療療效預(yù)測及適宜人群篩選的分子指標(biāo)。（7）其他學(xué)科：除以上常規(guī)參與MDT的學(xué)科外，在肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過程中可能還需其他多個(gè)學(xué)科的參與，如麻醉科、ICU協(xié)助圍手術(shù)期評估及管理，心內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、內(nèi)分泌科、消化內(nèi)科、皮膚科等協(xié)助并發(fā)癥及不良反應(yīng)的處理，中醫(yī)科、營養(yǎng)科協(xié)助調(diào)理患者全身情況，護(hù)理團(tuán)隊(duì)協(xié)助指導(dǎo)患者的日常護(hù)理及隨訪等。總之，MDT合作貫穿肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療全程。在治療不同階段，主導(dǎo)或具體負(fù)責(zé)的學(xué)科會(huì)發(fā)生變化，需多個(gè)學(xué)科的醫(yī)務(wù)人員根據(jù)患者的病情發(fā)展及時(shí)溝通和協(xié)調(diào)，實(shí)現(xiàn)以患者為中心的個(gè)體化全程管理，為更多肝癌患者贏得高質(zhì)量的長期無瘤生存。共識18：肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療全程提倡MDT合作，需多學(xué)科的醫(yī)務(wù)人員根據(jù)患者病情發(fā)展及時(shí)溝通和協(xié)作，實(shí)現(xiàn)以患者為中心的個(gè)體化全程管理，為更多肝癌患者贏得高質(zhì)量的長期無瘤生存（證據(jù)等級2，推薦A）。十三、總結(jié)盡管肝癌早期篩查在肝癌的早期診斷中發(fā)揮重要作用，但我國仍有64%的肝癌患者在初診時(shí)已為中晚期，失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)，從而影響長期生存。外科技術(shù)的進(jìn)步（如ALPPS、PVE）、系統(tǒng)抗腫瘤治療新模式的涌現(xiàn)（如抗血管生成聯(lián)合免疫治療等）以及傳統(tǒng)局部治療的升級（HAIC聯(lián)合TACE）等可以顯著提高ORR，這為無法手術(shù)切除肝癌患者轉(zhuǎn)化治療帶來重要契機(jī)，使部分中晚期肝癌患者獲得長期生存機(jī)會(huì)。但如何合理選擇這些手段、如何把握轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)時(shí)機(jī)、如何合理選擇合適人群等方面，是當(dāng)前肝癌轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域的重要課題。尚需通過更多臨床實(shí)踐和相關(guān)機(jī)制研究探索進(jìn)一步改善中晚期肝癌患者預(yù)后的理想治療模式。影響肝癌患者長期生存的另一個(gè)重要因素是術(shù)后高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。已有證據(jù)顯示，以免疫治療為代表，單藥或聯(lián)合治療可作為新輔助或術(shù)后輔助治療手段，降低腫瘤的生物學(xué)行為和術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。采取免疫治療聯(lián)合靶向藥物、免疫治療單藥或其他聯(lián)合治療策略用于具有高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌新輔助或術(shù)后輔助治療，有望進(jìn)一步提高伴高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素肝癌患者的療效。目前已有多項(xiàng)相關(guān)Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中，結(jié)果值得期待。綜上所述，靶免時(shí)代的到來以及新技術(shù)和新手段的不斷革新為肝癌治療帶來了新曙光。但是，未來仍需開展更多的臨床和相關(guān)基礎(chǔ)研究，不斷探索更有效、安全、可及的肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療模式，從而改善患者的長期生存。2024年04月22日279
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）-國家衛(wèi)計(jì)委武漢市第六醫(yī)院腫瘤科簡介-20240319原發(fā)性肝癌（PHC）外放射治療/放療（EBRT）的歷史沿革——放療敏感腫瘤肝癌放射治療/放療(RT)進(jìn)入肝癌的診療規(guī)范-TOMO可以比擬質(zhì)子治療（PBT）效果肝癌伴門靜脈/下腔靜脈癌栓的放射治療1例（女/61歲）原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移放療-TOMO放療1例（男/53歲）肝細(xì)胞癌綜合治療后8年進(jìn)展-立體定向放療/SBRT-TOMO放療-來自-天門肝癌的治療手段一、概述國家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政司委托中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)，聯(lián)合中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)超聲醫(yī)學(xué)分會(huì)等組織全國肝癌領(lǐng)域的多學(xué)科專家，結(jié)合肝癌臨床診治和研究的最新實(shí)踐，再次修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）》（以下簡稱指南），以更好地規(guī)范肝癌的診療行為，反映肝癌診治的最新進(jìn)展，提升肝癌患者的總體生存率，進(jìn)一步推動(dòng)落實(shí)并達(dá)成中國政府《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》中實(shí)現(xiàn)總體癌癥5年生存率提高15%的目標(biāo)。注：PS為患者體能狀態(tài)；CNLC為中國肝癌分期；MDT為多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)；TACE為經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)。系統(tǒng)抗腫瘤治療包括一線治療：阿替利珠單克隆抗體+貝伐珠單克隆抗體、信迪利單克隆抗體+貝伐珠單克隆抗體類似物、甲磺酸阿帕替尼+卡瑞利珠單克隆抗體、多納非尼、侖伐替尼、替雷利珠單克隆抗體、索拉非尼、FOLFOX4。二線治療：瑞戈非尼、阿帕替尼、雷莫西尤單克隆抗體（血清甲胎蛋白水平≥400μg/L）、帕博利珠單克隆抗體、卡瑞利珠單克隆抗體、替雷利珠單克隆抗體。二、治療肝癌治療的特點(diǎn)是多學(xué)科參與、多種治療方法共存，其常見治療方法包括肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、消融治療、血管內(nèi)介入治療、放射治療、系統(tǒng)性抗腫瘤治療、中醫(yī)藥治療等多種手段，各種治療手段均存在其特有的優(yōu)勢和局限性，且適應(yīng)證互有重疊。規(guī)范而準(zhǔn)確的治療決策應(yīng)基于指南及高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)也需兼顧各領(lǐng)域的最新進(jìn)展及研究結(jié)果，而單一學(xué)科對其他領(lǐng)域治療方法的知識更新可能存在局限性和滯后性，因此，肝癌診療須重視多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)（multidisciplinaryteam，MDT）的溝通與合作，以確保為患者選擇最適合的治療決策，并不斷推動(dòng)肝癌治療的進(jìn)步。目前肝癌MDT的重要性與必要性已成為業(yè)界廣泛共識，然而受實(shí)際條件的影響，不同地區(qū)和不同單位之間肝癌MDT的實(shí)施方式和水平仍存在較大差異。建議開展肝癌診療工作的各級醫(yī)院將MDT管理納入醫(yī)療質(zhì)量管理體系，由醫(yī)療行政主管部門和指定的MDT負(fù)責(zé)人共同管理，以固定時(shí)間、固定地點(diǎn)、固定人員的多學(xué)科會(huì)診模式開展，基層醫(yī)院如因條件所限難以自行組織MDT，可通過“醫(yī)聯(lián)體”或者“遠(yuǎn)程醫(yī)療”等方式實(shí)施。隨著國家癌癥中心《中國肝癌規(guī)范診療質(zhì)量控制指標(biāo)（2022版）》的公布和實(shí)施，將進(jìn)一步推進(jìn)全國肝癌診療的規(guī)范性與同質(zhì)化。（一）外科治療肝癌的外科治療是肝癌患者獲得長期生存的重要手段（證據(jù)等級2，推薦A），主要包括肝切除術(shù)和肝移植。肝癌根治性切除標(biāo)準(zhǔn)（1）術(shù)中判斷標(biāo)準(zhǔn)：①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓；②無鄰近臟器侵犯，無肝門淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③肝臟切緣距腫瘤邊界≥1cm；如切緣＜1cm，則切除肝斷面組織學(xué)檢查無腫瘤細(xì)胞殘留，即切緣陰性。（2）術(shù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后1～2個(gè)月行超聲、CT、MRI檢查（必須有其中兩項(xiàng)）未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；②如術(shù)前血清AFP、DCP和7個(gè)microRNA組合等腫瘤標(biāo)志物升高者，則要求術(shù)后2～3個(gè)月腫瘤標(biāo)志物定量測定，其水平降至正常范圍內(nèi)。術(shù)后腫瘤標(biāo)志物如AFP下降速度，可以早期預(yù)測手術(shù)切除的徹底性[147]。肝癌轉(zhuǎn)化治療中的腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化A.局部治療在腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用TACE[181]、肝動(dòng)脈灌注化療（hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC）[182]、放療等局部治療手段為初始不可切除肝癌患者創(chuàng)造手術(shù)切除機(jī)會(huì)，并且能夠轉(zhuǎn)化為生存獲益（證據(jù)等級3，推薦B）。TACE或HAIC與系統(tǒng)抗腫瘤治療的聯(lián)合可進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率[183,184]。對于腫瘤負(fù)荷較大或合并門脈癌栓（尤其是主干癌栓），暫時(shí)不能接受外科手術(shù)治療的肝癌患者，多項(xiàng)臨床研究顯示HAIC治療具有較高的客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR），部分患者經(jīng)HAIC治療后腫瘤體積縮小或門脈癌栓退縮，提高了轉(zhuǎn)化治療的成功率（證據(jù)等級3，推薦C）。HAIC聯(lián)合TACE[185]、放療[186]、靶向藥物和/或免疫治療可能進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化的成功率。B.系統(tǒng)抗腫瘤治療在腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療、靶向藥物和/或聯(lián)合免疫治療已成為不可切除或中晚期肝癌的重要治療方式，也是肝癌轉(zhuǎn)化治療的重要手段（證據(jù)等級4，推薦B）。單從系統(tǒng)抗腫瘤治療方案選擇的角度，需要鑒別無法行根治切除的原因、重視病因?qū)W的處理、在MDT框架下嚴(yán)格隨訪腫瘤緩解的持續(xù)時(shí)間和緩解深度，嚴(yán)密監(jiān)測系統(tǒng)抗腫瘤治療的毒性及對轉(zhuǎn)化治療手段的可能影響，積極探索轉(zhuǎn)化治療前后腫瘤免疫微環(huán)境的變化，積極開展高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的大型臨床研究，力爭使患者最大程度獲益。匯總：（1）肝切除術(shù)是肝癌患者獲得長期生存的重要手段（2）完善的術(shù)前肝臟儲(chǔ)備功能評估與腫瘤學(xué)評估非常重要。一般認(rèn)為肝功能Child-PughA級、ICG-R15＜30%是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件；FLR須占SLV的40%以上（伴有慢性肝病、肝實(shí)質(zhì)損傷或肝硬化者）或30%以上（無肝纖維化或肝硬化者），也是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件。有肝功能損害者，則需保留更多FLR。術(shù)前評估，還包括肝臟硬度、門靜脈高壓程度的測定等。（3）肝臟儲(chǔ)備功能良好的CNLCⅠa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌的首選治療是手術(shù)切除。在CNLCⅡb期和Ⅲa期肝癌患者中，經(jīng)MDT評估，部分患者仍有機(jī)會(huì)從手術(shù)切除中獲益。（4）肝切除時(shí)經(jīng)常采用入肝（肝動(dòng)脈和門靜脈）和出肝（肝靜脈）血流控制技術(shù)；術(shù)前三維可視化技術(shù)有助于提高肝切除的準(zhǔn)確性；腹腔鏡技術(shù)具有創(chuàng)傷小和術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但對于巨大肝癌、多發(fā)肝癌、位于困難部位及中央?yún)^(qū)緊鄰重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建議經(jīng)嚴(yán)格選擇后由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師實(shí)施。（5）肝癌術(shù)后患者需每隔3個(gè)月密切監(jiān)測影像學(xué)（超聲顯像，必要時(shí)選擇動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描以及Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI掃描）及AFP、DCP和7個(gè)microRNA組合等腫瘤學(xué)標(biāo)志物的改變，2年之后可適當(dāng)延長至3～6個(gè)月，建議終身隨訪。（6）轉(zhuǎn)化治療指不適合手術(shù)切除的肝癌患者，經(jīng)過干預(yù)后獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，干預(yù)手段包括有功能的FLR轉(zhuǎn)化、腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化等。對于FLR不足的肝癌患者，在合適人群中采用ALPPS或PVE以短期內(nèi)增加有功能的FLR；ALPPS較PVE具有更高的轉(zhuǎn)化效率。系統(tǒng)抗腫瘤治療和/或聯(lián)合局部治療已成為不可切除或中晚期肝癌的重要治療方式，也是肝癌轉(zhuǎn)化治療的重要手段。（7）新輔助治療是指對于適合手術(shù)切除但具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，在術(shù)前先進(jìn)行局部治療或系統(tǒng)抗腫瘤治療，以期消滅微小病灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、延長生存期；但新輔助治療也存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)嚴(yán)格選擇適宜人群，同時(shí)根據(jù)新輔助治療的目標(biāo)選擇適宜的治療方案。（8）對于適合手術(shù)切除同時(shí)具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，術(shù)后可采取抗病毒、TACE、HAIC、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等輔助治療以降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長生存時(shí)間。（二）放射治療（1）外放射治療適應(yīng)證①CNLCⅠa、部分Ⅰb期肝癌患者，如無手術(shù)切除或消融治療適應(yīng)證或不愿接受有創(chuàng)治療，可以考慮采用SBRT作為有效治療手段（證據(jù)等級2，推薦B）；②CNLCⅡaⅡb期肝癌患者，TACE聯(lián)合外放射治療，可以改善局部控制率、延長生存時(shí)間，較單用TACE、索拉非尼或TACE聯(lián)合索拉非尼治療的療效好，可以適當(dāng)采用[294,318，324-330]（證據(jù)等級2，推薦B）；③CNLCⅢa期肝癌患者，可以切除的伴門靜脈癌栓的肝癌行術(shù)前新輔助放射治療[331]或術(shù)后輔助放射治療，延長生存[145，332]（證據(jù)等級2，推薦B）；對于不能手術(shù)切除的，可行姑息性放射治療，或放射治療與TACE等聯(lián)合治療，尤其TACE前放療，可顯著延長患者生存時(shí)間[294，329，330，333，334]（證據(jù)等級2，推薦B）；④CNLCⅢb期肝癌患者，部分寡轉(zhuǎn)移灶者，可以行SBRT，延長生存時(shí)間；淋巴結(jié)、肺、骨、腦或腎上腺等轉(zhuǎn)移灶，外放射治療可以減輕轉(zhuǎn)移灶相關(guān)疼痛、梗阻或出血等癥狀，延長生存時(shí)間[295,335-337]（證據(jù)等級3，推薦B）；⑤放療可與手術(shù)聯(lián)合，能改善部分肝癌患者生存。外放射治療可用于等待肝癌肝移植術(shù)前的橋接治療[338,339]（證據(jù)等級2，推薦B）；與可切除門靜脈癌栓的肝癌類似，部分中央型肝癌（指緊鄰肝門，距離主要的血管結(jié)構(gòu)＜1cm的肝癌，其通常位于CouinaudI、IV、V、VIII段，或者位于中央段的交界處）可行術(shù)前新輔助放療，其療效較好且患者耐受性佳[340]；放射治療可聯(lián)合介入或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療[300]，使部分無法手術(shù)切除的肝癌患者，在腫瘤縮小或降期后轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除[295,320]（證據(jù)等級3，推薦B）；肝癌術(shù)后病理提示有MVI者、肝癌手術(shù)切緣距腫瘤≤1cm的窄切緣者，術(shù)后輔助放射治療可以減少病灶局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移延長患者無瘤生存期[341-344]（證據(jù)等級2，推薦B）；⑥放療可與分子靶向類、免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合：部分CNLCⅢ期或伴MVI等不良預(yù)后因素的患者，放射治療前、后使用索拉非尼[345]等分子靶向藥可能延長生存時(shí)間[346-348]，但同步使用這類藥物須謹(jǐn)慎[349,350]；免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合SBRT治療肝癌，有研究結(jié)果提示可能起到相互協(xié)同增效的作用[351-355]（證據(jù)等級3，推薦C）。（2）外放射治療禁忌證肝癌患者如肝內(nèi)病灶彌散分布，或CNLCⅣ期者，不建議行外放射治療。（3）外放射治療實(shí)施原則與要點(diǎn)肝癌外放射治療實(shí)施原則為綜合考慮腫瘤照射劑量，周圍正常組織耐受劑量，以及所采用的放射治療技術(shù)。肝癌外放射治療實(shí)施要點(diǎn)為：①放射治療計(jì)劃制定時(shí)，肝內(nèi)病灶在增強(qiáng)CT中定義，必要時(shí)參考MRI影像等多種影像資料，可以利用正常肝組織的增生能力，放射治療時(shí)保留部分正常肝不受照射，以期部分正常肝組織獲得增生。②肝癌照射劑量，與患者生存時(shí)間及局部控制率密切相關(guān)，基本取決于周邊正常組織的耐受劑量[186,356]。肝癌照射劑量：SBRT一般推薦≥45～60Gy/3～10分次（fraction，F(xiàn)x）[357]、放射治療生物等效劑量（biologicaleffectivedose，BED）≥80Gy（α/β比值取10Gy），病灶可獲得較好的放療效果[317]；常規(guī)分割放射治療為50～75Gy；新輔助放射治療門靜脈癌栓的劑量可以為3Gy×6Fx[145]。具有圖像引導(dǎo)放射治療（imageguidedradiationtherapy，IGRT）技術(shù)條件者，部分肝內(nèi)病灶、癌栓或肝外淋巴結(jié)、肺、骨等轉(zhuǎn)移灶可行低分割放射治療者盡量采用低分割放療，以提高單次劑量、縮短放射治療時(shí)間、療效不受影響甚至可以提高[358-360]；非SBRT的低分割外放射治療，可以利用模型計(jì)算BED，有HBV感染患者的肝細(xì)胞α/β比值取8Gy，腫瘤細(xì)胞α/β比值取10～15Gy，作為劑量換算參考[186,295,361]。③正常組織耐受劑量需考慮：放射治療分割方式、肝功能Child-Pugh分級、正常肝（肝臟－腫瘤）體積[362]、胃腸道淤血和凝血功能狀況等（附錄7）；④肝癌放射治療技術(shù)：建議采用三維適形或調(diào)強(qiáng)放射治療、IGRT或SBRT等技術(shù)。IGRT優(yōu)于非IGRT技術(shù)[356]，螺旋斷層放射治療適合多發(fā)病灶的肝癌患者。呼吸運(yùn)動(dòng)是導(dǎo)致肝臟腫瘤在放射治療過程中運(yùn)動(dòng)和形變的主要原因，目前可以采取多種技術(shù)以減少呼吸運(yùn)動(dòng)帶來的影響，如門控技術(shù)、實(shí)時(shí)追蹤技術(shù)、呼吸控制技術(shù)以及腹部加壓結(jié)合4D-CT確定內(nèi)靶區(qū)技術(shù)等[363]。⑤目前尚缺乏較高級別的臨床證據(jù)以支持肝癌患者質(zhì)子放射治療的生存率優(yōu)于光子放射治療[318]。（4）放療療效評估肝癌放療的療效可以參考EASL或mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)[318]。增強(qiáng)CT和/或動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描常用來評價(jià)肝癌放療后療效。放療后早期（3周～3個(gè)月）腫瘤多為凝固壞死，縮小緩慢，療效評價(jià)多為穩(wěn)定[364]；放療后期（約3～6個(gè)月后），腫瘤壞死被逐漸吸收表現(xiàn)為腫瘤明顯縮小，可平均縮小36%以上，腫瘤動(dòng)脈期強(qiáng)化顯著降低或不強(qiáng)化[365]。（4）內(nèi)放射治療是肝癌局部治療的一種方法放療療效評估肝癌放療的療效可以參考EASL或mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)[318]。增強(qiáng)CT和/或動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描常用來評價(jià)肝癌放療后療效。放療后早期（3周～3個(gè)月）腫瘤多為凝固壞死，縮小緩慢，療效評價(jià)多為穩(wěn)定[364]；放療后期（約3～6個(gè)月后），腫瘤壞死被逐漸吸收表現(xiàn)為腫瘤明顯縮小，可平均縮小36%以上，腫瘤動(dòng)脈期強(qiáng)化顯著降低或不強(qiáng)化[365]。外放射治療主要并發(fā)癥：放射性肝?。╮adiation-inducedliverdisease，RILD）是肝臟外放射治療的劑量限制性并發(fā)癥，分典型性和非典型性兩種：①典型RILD：堿性磷酸酶升高＞2倍正常值上限、無黃疸性腹腔積液、肝腫大；②非典型RILD：堿性磷酸酶＞2倍正常值上限、谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞正常值上限或治療前水平5倍、肝功能Child-Pugh評分下降≥2分，但是無肝大和腹腔積液。診斷RILD必須排除肝腫瘤進(jìn)展、病毒性或藥物性所致臨床癥狀和肝功能損害[295,362]。臨床影像學(xué)所見局灶放射性肝損傷是對應(yīng)于肝臟受到較高劑量照射的區(qū)域，如在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)RILD相關(guān)臨床癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，并需臨床干預(yù)治療，才可診斷放射性肝病。早期，局灶放射性肝損傷CT表現(xiàn)多為邊界清楚肝內(nèi)低密度區(qū)，MRI表現(xiàn)為T1加權(quán)成像低信號/T2加權(quán)成像高信號，T1加權(quán)成像增強(qiáng)動(dòng)脈期強(qiáng)化下降[364]。晚期，增強(qiáng)CT或MRI均表現(xiàn)為病變區(qū)局部萎縮、動(dòng)脈及延遲期呈不均質(zhì)強(qiáng)化，該強(qiáng)化退出緩慢[366-368]，隨訪時(shí)需與局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展相鑒別[295，369]。指南參考：原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）2024年04月16日811
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易勇副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 近年來，隨著系統(tǒng)治療方案在肝癌領(lǐng)域探索的逐步深入，靶向聯(lián)合免疫藥物的治療方案已成為晚期肝癌一線治療的重要模式之一?；诖耍忻饴?lián)合方案在肝癌圍術(shù)期治療領(lǐng)域的探索同樣如火如荼地開展，但目前尚未有大型III期研究取得成果并為臨床實(shí)踐提供高級別循證證據(jù)，表明肝癌圍術(shù)期治療領(lǐng)域尚存較大空白亟待填補(bǔ)。本期將為大家分享“雙艾”組合用于肝癌患者圍手術(shù)期治療的經(jīng)典案例。病例一般情況介紹病歷資料:患者男，36歲。主訴：體檢發(fā)現(xiàn)肝占位兩周。首次入院時(shí)間：2022年11月05日?，F(xiàn)病史：患者2022年10月22日因“腹痛”就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查CT提示肝內(nèi)占位；進(jìn)一步檢查上腹部增強(qiáng)MRI：肝右前葉占位，8.55.8?cm，考慮惡性腫瘤。2022-10-28在上海某醫(yī)院查血提示異常凝血酶原（PIVKA-II）2537.0?mAU/mL?；甲胎蛋白（AFP）2.10ng/mL；癌胚抗原（CEA）6.04μg/L；CA19910.1；上腹部增強(qiáng)MRI：肝右前葉占位，首先考慮肝惡性腫瘤。否認(rèn)腹痛、腹脹、無惡心、嘔吐，無發(fā)熱、黃疸，無尿急、尿頻及肉眼血尿，無胸悶、咳嗽及呼吸困難等不適。患者病程中，精神、食納及睡眠可，大小便正常，體重?zé)o明顯下降。既往史：患者既往有乙肝病史，一周前開始口服恩替卡韋抗乙肝病毒治療。輔助檢查體格檢查：無陽性體征。生化檢查：影像學(xué)檢查：胸部CT：兩肺上葉微小炎性結(jié)節(jié)，隨訪。心臟超聲：靜息狀態(tài)下超聲心動(dòng)圖未見異常。超聲彈性成像：顯示肝右葉實(shí)質(zhì)的彈性硬度測值平均為9.9kPa。下肢靜脈彩超：下肢深靜脈血流通暢。腹部MRI：肝右葉惡性腫瘤可能大（病灶大小約8.36.2cm）；病灶位于肝右前葉VIII段，腫瘤緊貼Glisson系統(tǒng)VIII段腹側(cè)支及背側(cè)支。結(jié)合患者腹痛表現(xiàn)，局部肝包膜及膈肌侵犯可能大。雙腎小囊腫。腹盆腔CT：肝右葉占位，肝細(xì)胞癌機(jī)會(huì)大，門脈右支部分遠(yuǎn)端分支受壓推移，建議MRI增強(qiáng)檢查；門-腔靜脈間隙及腹膜后稍大淋巴結(jié)；膽囊底部腺肌癥機(jī)會(huì)大。盆腔CT未見明顯異常。臨床診斷1.?原發(fā)性肝癌CNLCIb期，肝功能ChildA級2.?慢性乙型病毒性肝炎治療方案考量該患者確診原發(fā)性肝癌，首選手術(shù)切除，綜合考慮患者具有切除術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素，包括腫瘤大于5cm、病灶侵犯肝包膜、可能合并微血管癌栓。遂采取阿帕替尼+卡瑞利珠單抗（“雙艾”）治療2周期后手術(shù)，再用“雙艾”輔助治療以降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。治療經(jīng)過12022-11-26、2022-12-09阿帕替尼250mgpoqd+卡瑞利珠單抗200mgivgtt，共2周期。治療過程中未見藥物相關(guān)不良反應(yīng)。療效評價(jià)1療2周期治療后復(fù)查：根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，評效疾病穩(wěn)定（SD），病灶出現(xiàn)部分壞死，表現(xiàn)為動(dòng)脈期強(qiáng)化減弱；靜脈期減退更為明顯。治療經(jīng)過22023年1月5日，行肝右葉部分切除術(shù)（特殊肝段（VIII段））＋膽囊切除+膈肌修補(bǔ)＋廣泛腸粘連松解術(shù)。術(shù)中探查：腹腔無腹水，肝臟輕度硬化，肝臟周圍粘連，肝右葉VIII段巨大腫瘤一枚，大小9.587cm，腫瘤與膈肌粘連，膽囊底部腺肌癥形成，肝門淋巴結(jié)無腫大，門脈主干及分支無栓子。胃、腸、脾等腹腔其他器官未見異常。術(shù)后病理：1.（治療后，肝VIII段）肝細(xì)胞癌，II級，伴大片出血壞死，少量炎癥細(xì)胞浸潤，多核巨細(xì)胞反應(yīng)，符合治療后改變，殘留癌組織約占原瘤床30%；2.肝切緣未見癌累及；3.周圍肝組織未見結(jié)節(jié)性肝硬化（G2S2）。免疫組化(N23-000412):?23S000476-004:AFP(-);ARG1(+);?ARID1α(+);?CD34(血竇豐富);CD56(-);CK19(-);CK7(-);GPC3(+);GS(彌漫+);Hepa(+);Ki-67(40%陽性);P53{D07}(-,突變型):S-100P(-)。特殊染色:23S000476-007:網(wǎng)染(網(wǎng)狀纖維稍增生)。維持治療及隨訪患者術(shù)后恢復(fù)可，術(shù)后一月復(fù)查上腹部增強(qiáng)MRI提示肝內(nèi)無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，療效評價(jià)（RECIST?1.1標(biāo)準(zhǔn)）：完全緩解（CR）。術(shù)后繼續(xù)“雙艾”輔助治療，至末次隨訪2023年12月22日（術(shù)后一年），患者無復(fù)發(fā)跡象。療效評價(jià)：無瘤生存(NED)。治療期間腫瘤標(biāo)志物變化AFP變化：PIVKA-II變化：診療歷程病例小結(jié)本例患者因腹痛、發(fā)現(xiàn)肝占位兩周入院，完善相關(guān)檢查后確診為原發(fā)性肝癌（CNLCIb期ChildA級），綜合評估患者具有切除術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素，遂采用“雙艾新輔助治療+手術(shù)+雙艾輔助治療”圍術(shù)期綜合管理方案。新輔助2周期后，病灶出現(xiàn)部分壞死，療效評價(jià)SD，后行肝右葉部分切除術(shù)（特殊肝段切除（VIII段））＋膽囊切除+膈肌修補(bǔ)＋廣泛腸粘連松解術(shù)。術(shù)后患者恢復(fù)可，輔助治療階段繼續(xù)采用“雙艾”方案，期間多次復(fù)查提示肝內(nèi)無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，評效CR，用藥期間安全性良好，未見藥物相關(guān)不良反應(yīng)，患者獲益十分顯著。借鑒與思考1、臨床上，肝癌患者的手術(shù)治療面臨著可切除患者比例低和術(shù)后復(fù)發(fā)率高等困難?；诖爽F(xiàn)狀，選擇快速起效、療效顯著、安全耐受的圍術(shù)期方案則至關(guān)重要。2、以“雙艾”組合應(yīng)用于肝癌圍手術(shù)期治療，有望實(shí)現(xiàn)縮瘤、降期、提高R0手術(shù)切除率及降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，且安全性良好，對于可手術(shù)肝癌患者的結(jié)局改善具有重要意義。2024年03月09日691
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2023年08月13日87
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易勇副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 原發(fā)性肝癌合并下腔靜脈癌栓預(yù)后極差，盡管有部分合并下腔靜脈癌栓的病人接受手術(shù)切除，大部分患者術(shù)后常發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或肺轉(zhuǎn)移，長期生存病例較少。近年來，隨著靶向聯(lián)合免疫治療的進(jìn)展，使得部分初始不可手術(shù)切除的肝癌合并下腔靜脈癌栓的病人獲得轉(zhuǎn)化切除機(jī)會(huì)，并獲得長期生存。此案例中患者腫瘤巨大（直徑15cm），合并下腔靜脈癌栓及肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，屬于晚期肝癌。經(jīng)過靶免聯(lián)合治療后，腫瘤獲得明顯的緩解，下腔靜脈癌栓退縮，肝門淋巴結(jié)消失，隨后接受的根治性手術(shù)。術(shù)后病理證實(shí)腫瘤完全壞死，屬于病理完全緩解?；颊咝g(shù)后恢復(fù)順利，術(shù)后繼續(xù)沿用原方案治療。目前已無瘤生存近兩年半，近期隨訪各項(xiàng)指標(biāo)均正常，預(yù)計(jì)患者可獲得長期生存。轉(zhuǎn)化治療是的初始不可手術(shù)切除的晚期肝癌患者獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，本案例的轉(zhuǎn)化成功不僅得益于靶向聯(lián)合免疫治療的良好療效，也依賴于外科手術(shù)技術(shù)的精準(zhǔn)把握，特別是對全肝血流阻斷、解剖性切除技術(shù)、精準(zhǔn)斷肝技術(shù)的熟練掌握和靈活應(yīng)用，使得病人化險(xiǎn)為夷、轉(zhuǎn)危為安。時(shí)間：周三上午、周五上午地點(diǎn)：中山醫(yī)院東院區(qū)16號樓2樓5號診室（上海市徐匯區(qū)斜土路1609號）專長：肝腫瘤腹腔鏡微創(chuàng)治療；肝癌轉(zhuǎn)化治療；復(fù)雜肝癌的外科切除；肝門部膽管癌、肝內(nèi)膽管癌的外科治療及綜合治療。2022年12月07日1616
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張琳副主任醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 肝膽介入科 嗯，呃，有的朋友問就是E90對鹽分性肝效果更好嗎？結(jié)算肝轉(zhuǎn)移做的效果怎么樣？實(shí)際上我們的體會(huì)呢，是，呃，呃大家也看到就是對一九年維修治療的話，呃，首先批的一個(gè)指征不是原發(fā)性肝癌，而是結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的效果，所以說結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移是一九的維修治療的首要的一個(gè)指征，還首要的一個(gè)指征。 呃，我剛才也回答了，就是說，呃，我們，嗯，轉(zhuǎn)移性肝癌的話，呃，跟原先原發(fā)性肝癌最大的一個(gè)區(qū)別是什么？就是我們要制定一個(gè)比較好的一個(gè)治療的一個(gè)規(guī)劃，哎，什么樣的治療規(guī)劃，就是說那么多發(fā)性的轉(zhuǎn)移我們怎么去處理，病灶太多的我們怎么處理，然后這個(gè)分布在各個(gè)干業(yè)的我們怎么處理，制定優(yōu)化的治療方案，給到充足的這種，呃，190V球的這個(gè)輻射劑量，我們才能夠保證它最好的這種療效，所以說原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)性肝癌都可以得到非常好的治療效果的，這就需要我們對于病灶，對于全身狀況和肝腎功能綜合的評估，制定一個(gè)最佳的治療的方案是非常重要的。2022年10月09日195
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張琳副主任醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 肝膽介入科 好，呃，有的這個(gè)朋友問，就是原發(fā)性肝癌，嗯，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和淋巴肺轉(zhuǎn)移能做190嗎？從我們目前呢，國內(nèi)的指征來說的話，呃，就是原發(fā)性肝癌伴有有限的肝外轉(zhuǎn)移，是可以考慮采用190維修治療的，嗯，所以說你這個(gè)情況呢，并不是說不可以做，但是能不能做的話，還是需要進(jìn)行一個(gè)全面的評估，嗯，我在原先的直播中也講過，就是說包括對肝內(nèi)病變的一些評估，肝外病變的評估，包括體能狀態(tài)的評估和肝腎功能的評估，這樣通過全面的評估以后，我們才能夠確定能不能采用190維修資料。2022年10月09日135
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李廣欣主治醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 放射治療科 好。 下一個(gè)問題，是不是轉(zhuǎn)移到肝的適合用被閥，輪閥適合用于原閥性的肝癌，那么被閥如果減量影影響效果嗎？是這樣的啊，這個(gè)目前來說，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移基本上是用到被伐主膽抗啊，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移會(huì)用到被伐豬單抗，原發(fā)性肝癌的話，輪發(fā)替尼是目前比較好的一個(gè)靶向藥，當(dāng)然現(xiàn)在一線藥肝原發(fā)性肝癌的一線藥里頭，T加a方案的這個(gè)a也是被伐出單抗，相當(dāng)于是原發(fā)性肝癌里面被伐出單抗，聯(lián)合著p done也是或者是p done也是有這個(gè)明確的適應(yīng)癥的好吧，但是呢，貝伐豬單抗目前從實(shí)驗(yàn)上來說，目前從臨床實(shí)驗(yàn)上來說，還是跟劑量是有一定的聯(lián)系的，還是跟劑量的有有一定聯(lián)系，所以說減量有可能會(huì)。 嗯，影響到一定的效果好。2022年08月09日213
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高福磊副主任醫(yī)師 江陰市人民醫(yī)院 介入科 ?原發(fā)性肝癌包括肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌和混合型肝細(xì)胞癌－膽管癌。其中，肝細(xì)胞癌的發(fā)病率占比最高（75％～85％）。本文中的“肝癌”僅指肝細(xì)胞癌。2019年12月，國家衛(wèi)健委發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［1］，指導(dǎo)我國肝癌的診療規(guī)范和研究方向。近兩年來，肝癌領(lǐng)域的突破性研究成果和高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)結(jié)果層出不窮，在凝結(jié)了最新的循證學(xué)證據(jù)和專家意見后，2022年1月國家衛(wèi)健委再次更新并發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［2］，并將名稱由“規(guī)范”改為“指南”，現(xiàn)就新版指南的更新內(nèi)容進(jìn)行解讀。1對肝癌的早期篩查和診斷更加精準(zhǔn)全面對于肝癌患者的早期篩查和早期診斷是提高肝癌療效的關(guān)鍵一步。既往規(guī)范中建議對肝癌的高危人群定期開展影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物篩查，而在新版指南中，首次引入了一種適用于多種慢性肝病和各種族人群的肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型———aMAP評分（age－male－AlBi－plateletsscore）［3］，該模型僅需要年齡、性別、白蛋白、總膽紅素和血小板等5個(gè)指標(biāo)即可計(jì)算出肝癌的患病風(fēng)險(xiǎn)評分（0～100分）。aMAP評分可便捷地將肝病人群分為肝癌低風(fēng)險(xiǎn)（0～50分）、中風(fēng)險(xiǎn)（50～60分）和高風(fēng)險(xiǎn)（60～100分）組，各組肝癌的年發(fā)生率分別為0～0.2％、0.4％～1％和1.6％～4％，有助于快速確定肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群。在肝癌早期診斷和療效檢測的過程中，血清甲胎蛋白（AFP）依然是最常用的指標(biāo)。而對于AFP陰性患者，新版指南推薦使用GALAD模型及miRNA檢測試劑盒等進(jìn)行早期診斷，GALAD模型是基于年齡、性別、AFP、血清AFP異質(zhì)體（AFP－L3）、異常凝血酶原Ⅱ（PIVKAⅡ）構(gòu)建的預(yù)測模型，其在診斷早期肝癌的敏感度和特異度分別為85.6％和93.3％。miRNA試劑盒通過檢測血清中7種miRNA的含量，實(shí)現(xiàn)了對早期AFP陰性肝癌患者的診斷，敏感度和特異度分別達(dá)77.7％和84.5％［4］，使對早期肝癌的篩查和診斷更加精準(zhǔn)全面。在影像學(xué)方面，近年來在臨床上廣泛應(yīng)用的釓塞酸二鈉（gadoliniumethoxybenzyldiethylenetriaminepentaaceticacid，Gd－EOB－DTPA）增強(qiáng)MRI的意義同樣得到肯定。肝癌在Gd－EOB－DTPAMRI中肝膽期低信號、動(dòng)脈期強(qiáng)化和擴(kuò)散受限等特征明顯提高了直徑＜1cm的小肝癌的診斷敏感度，尤其適用于有肝硬化背景的患者，同時(shí)亦有助于鑒別高度異型增生結(jié)節(jié)等癌前病變。此外，作為金標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病理診斷內(nèi)容也有更新。新版指南規(guī)范了膽管細(xì)胞癌的命名，并新增了CD10、CD34、熱休克蛋白70等肝癌的免疫組化蛋白標(biāo)志物，以從病理上達(dá)到對肝癌的精準(zhǔn)診斷。2外科治療仍是肝癌各種治療方法中的基石在肝癌眾多治療方法中，外科治療仍然是使患者獲得長期生存的最重要的方法。在肝功能儲(chǔ)備良好的Ⅰa～Ⅱa期早期肝癌患者中，手術(shù)切除仍然是首選治療手段。即使對于復(fù)發(fā)性肝癌，手術(shù)切除的預(yù)后同樣優(yōu)于射頻消融等其他治療方式［5］。具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢的腹腔鏡和機(jī)器人手術(shù)技術(shù)的發(fā)展迅速，研究證實(shí)在選擇合適的患者中其與開腹手術(shù)的療效相當(dāng)。在手術(shù)技術(shù)上，新版指南指出寬切緣（≥1cm）的效果優(yōu)于窄切緣，解剖性切除的局部復(fù)發(fā)率低于非解剖型肝切除，尤其是對于伴有微血管浸潤的患者［6］。而對于Ⅱb期以上的中晚期肝癌患者，手術(shù)切除雖不作為首選推薦，但仍然占據(jù)一席之地。新版指南首次提出“轉(zhuǎn)化治療”的概念，并使用很大篇幅進(jìn)行闡述，即將原本不可切除的肝癌轉(zhuǎn)化為可切除肝癌，使中晚期患者有機(jī)會(huì)獲得根治性切除和長期生存。新版指南建議，對于潛在可切除的肝癌，可采用多模式、高強(qiáng)度的抗腫瘤策略促其轉(zhuǎn)化，同時(shí)兼顧治療的安全性和生活質(zhì)量。根據(jù)目的不同，轉(zhuǎn)化治療的方法可分為兩大類，一是針對腫瘤本身的轉(zhuǎn)化治療，二是針對殘肝體積不足的轉(zhuǎn)化治療。前者包括系統(tǒng)治療、局部治療等抗腫瘤策略，系統(tǒng)治療與局部治療聯(lián)用有望獲得更高的腫瘤緩解和腫瘤根治性切除率。而針對殘肝體積不足的轉(zhuǎn)化治療手段包括經(jīng)門靜脈栓塞和聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)等，可以誘導(dǎo)殘7201李照，等.《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》解讀余肝臟的增生。其中，門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)快速誘導(dǎo)余肝增生的能力強(qiáng)于經(jīng)門靜脈栓塞［7］。轉(zhuǎn)化治療理念的提出以及多種轉(zhuǎn)化手段的發(fā)展，使得越來越多中晚期肝癌患者獲得了根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。而對于肝癌的肝移植治療，新版指南沿用USCF標(biāo)準(zhǔn)，但對肝癌肝移植的等待者作了特別說明，即受體可以申請?jiān)缙诟伟┨乩u分，申請成功可以獲得MELD評分22分（≥12歲肝移植等待者），每3個(gè)月進(jìn)行特例評分續(xù)期。此外，新版指南首次提出了符合肝移植適應(yīng)證的肝癌患者在等待供肝期間可接受橋接治療，推薦通常用于肝癌姑息治療的手段均可應(yīng)用于橋接治療中，包括經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）、消融、立體定向放療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等，以控制腫瘤進(jìn)展，防止患者失去肝移植機(jī)會(huì)。對于部分腫瘤負(fù)荷超適應(yīng)證患者，可以通過降期治療將腫瘤負(fù)荷縮小，從而控制在適應(yīng)證以內(nèi)。有證據(jù)［8］表明，降期治療成功后的肝癌患者，肝移植術(shù)后療效預(yù)后優(yōu)于非肝移植患者。3系統(tǒng)抗腫瘤治療的突飛猛進(jìn)帶來肝癌治療理念更新新版指南在系統(tǒng)抗腫瘤治療方面有了較大的更新，主要得益于近年來免疫治療、靶向治療等創(chuàng)新藥物的飛速發(fā)展，涌現(xiàn)出大量高質(zhì)量的臨床循證學(xué)證據(jù)。首先，在藥物的選擇上，一二線抗腫瘤治療方案均有所擴(kuò)展。一線治療藥物在原有的侖伐替尼、索拉非尼、FOLFOX4方案系統(tǒng)化療外，新增阿替麗珠單抗聯(lián)合貝伐單抗、信迪利單抗聯(lián)合貝伐單抗類似物及多納非尼等方案。三者均在大規(guī)模的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中取得了優(yōu)于老牌一線藥物索拉非尼的臨床效果。二線治療藥物則在瑞戈非尼的基礎(chǔ)上新增了阿帕替尼、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等。新入選藥物的靶點(diǎn)包括程序性死亡受體1及其配體的免疫抑制劑（阿替麗珠單抗、信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗、替雷利珠單抗）、抗血管內(nèi)皮生長因子的抗血管生成藥物（貝伐單抗、阿帕替尼）以及多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑（多納非尼）。值得一提的是，新增藥物除阿替麗珠單抗和貝伐單抗外均為國產(chǎn)藥物，彰顯了國產(chǎn)抗腫瘤創(chuàng)新藥近年來的蓬勃發(fā)展。正是由于系統(tǒng)抗腫瘤治療發(fā)展突飛猛進(jìn)，帶來了肝癌治療理念上的更新。新版指南推薦對Ⅲa期肝癌，絕大多數(shù)患者不宜首選手術(shù)切除，而應(yīng)以系統(tǒng)抗腫瘤治療為主的非手術(shù)治療為首選，通過系統(tǒng)抗腫瘤治療聯(lián)合其他局部治療的方式可以實(shí)施轉(zhuǎn)化后再行手術(shù)切除，并進(jìn)一步延展到可手術(shù)切除患者圍術(shù)期新輔助治療領(lǐng)域中。新版指南指出，免疫治療聯(lián)合靶向藥物、免疫治療的單藥或聯(lián)合治療等策略用于可以手術(shù)切除肝癌的新輔助治療，有望進(jìn)一步提高手術(shù)療效［9］；術(shù)后利用免疫治療、靶向藥物、免疫調(diào)節(jié)劑等策略也正在積極探索中［10］；而系統(tǒng)治療的單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用亦是轉(zhuǎn)化治療的主要方式之一，不同的藥物組合對肝臟組織和后續(xù)手術(shù)安全性的影響，需要更多的探索［11］。4局部治療在肝癌圍手術(shù)期治療中扮演重要角色作為肝癌治療中不可或缺的一種方法，局部治療在肝癌的綜合治療中扮演了越來越重要的角色。首先，TACE的應(yīng)用場景進(jìn)一步拓寬，相比2019版規(guī)范，新版指南推薦將其用于具有高危復(fù)發(fā)因素（包括腫瘤多發(fā)、合并肉眼或鏡下癌栓、姑息性手術(shù)、術(shù)后AFP未降至正常等）的肝癌切除術(shù)后患者的輔助治療，初始不可切除肝癌患者的轉(zhuǎn)化治療，肝移植等候期患者的橋接治療和肝癌自發(fā)破裂患者的Ⅰ期治療，是肝癌圍手術(shù)期治療中的重要一環(huán)［12］。在TACE的技術(shù)上，新版指南提出了“精細(xì)TACE”的理念，其內(nèi)涵包括使用微導(dǎo)管超選擇性插管，術(shù)中使用錐形束CT技術(shù)作為輔助，個(gè)體化的選擇栓塞材料和栓塞治療終點(diǎn)等。通過精細(xì)化操作以減少腫瘤異質(zhì)性所引起的療效差異［13］，提出藥物洗脫微球TACE（drug－elutingbeads－TACE，dTACE），并與常規(guī)TACE（conventional－TACE，cTACE）區(qū)分開來。dTACE是指采用加載化療藥物的藥物洗脫微球?yàn)橹鞯乃ㄈ委?，其?yōu)勢在于既可以栓塞肝癌供血?jiǎng)用}使腫瘤缺血壞死，又可以作為化療藥物的載體，持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，使腫瘤局部達(dá)到較高血藥濃度。有證據(jù)表明，dTACE的客觀有效率高于cTACE。在治療理念上，新版指南指出TACE聯(lián)合手術(shù)治療、消融治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等手段時(shí)或能取得更好的療效。除TACE外，肝動(dòng)脈灌注化療、放療等其他局部治療的效果同樣值得期待，其中放療被推薦可用于Ⅲa期合并門靜脈癌栓患者圍手術(shù)期的新輔助治療和輔助治療，以及不可切除肝癌患者的姑息治療。5結(jié)語近年來，肝癌領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床研究取得了許多突破性的進(jìn)展，預(yù)測模型、液體活檢等方法的開發(fā)助力了肝癌的早期診斷，而免疫治療、靶向治療等系統(tǒng)抗腫瘤方案的日新月異則使中晚期肝癌患者的治療有了更多選擇，部分中晚期患者甚至可以達(dá)到轉(zhuǎn)化切除的根治性療效。然而，仍然有許多新的挑戰(zhàn)擺在面前，例如目前以靶向、免疫為基礎(chǔ)的系統(tǒng)治療療效已遭遇瓶頸期，肝癌患者的生存獲益邊際效應(yīng)減弱，迫切需要有突破性的全新治療方法的出現(xiàn)。這需要各個(gè)學(xué)科和多中心的通力合作，在新版肝癌診療指南的指導(dǎo)下，努力開展有創(chuàng)新意義的基礎(chǔ)研究和大規(guī)模高質(zhì)量的多中心臨床研究，進(jìn)一步提高我國肝癌的診治水平。2022年07月23日2742
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