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沈露俊副主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 微創(chuàng)介入治療科 2022年我國原發(fā)性肝癌發(fā)病率全國第5，死亡率全國第2。（第1頁）①CT和MR部分：進一步強調了Gd-EOB-DTPA增強MRI（普美顯MRI）在早期肝癌、小肝癌診斷中的重要作用。新增定義：直徑≤1.0cm的肝癌定義為亞厘米肝癌（subcentimeterhepatocellularcarcinoma，scHCC）。根據文獻報道，scHCC局部切除術后5年生存率為98.5%，明顯高于直徑1.0～2.0cm的小肝癌（5年生存率為89.5%）。推薦使用Gd-EOB-DTPA增強MRI來診斷scHCC。（第12頁）②肝癌血液分子標志物更新：相比于上一版本，異常凝血酶原與基于7個microRNA組合的檢測試劑盒的地位得到了提高，在全文中更頻繁與AFP一起被提及。（第15-16頁）③肝癌診斷路線圖新增路徑：在肝癌高危人群、至少每6個月進行1次超聲顯像及血清AFP檢測的前提下，發(fā)現肝內直徑≤1cm結節(jié)，動態(tài)增強MRI、動態(tài)增強CT、超聲造影3種檢查中至少1項檢查以及Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查同時顯示“快進快出”的肝癌典型特征，則可以做出肝癌的臨床診斷；若不符合上述要求，可以進行每2～3個月的影像學檢查隨訪并結合血清AFP、DCP、7個microRNA組合以明確診斷，必要時進行肝病灶穿刺活檢。其余對發(fā)現肝內1-2cm結節(jié)、＞2cm結節(jié)、AFP持續(xù)升高的肝癌高危人群診斷路徑相比上版本都做出了一些改進。（第29-31頁）肝癌CNLC分期較上版本無變化。（第32-34頁）①治療路線選擇：CNLCIIIa期的首選治療從“TACE”更新成了“TACE/+系統抗腫瘤治療”，也就是說可以首選TACE，也可以TACE聯合系統治療。其他分期治療選擇無變化。（第34頁）②新增外科術后隨訪標準：肝癌術后1～2個月患者需復診1次，之后需每隔3個月密切監(jiān)測影像學（超聲顯像，必要時選擇動態(tài)增強CT、動態(tài)增強MRI掃描以及Gd-EOB-DTPA增強MRI掃描）及血清AFP、DCP和7個microRNA組合等腫瘤學標志物的改變，2年后可適當延長至3～6個月，持續(xù)時間建議終身隨訪。目前證據不支持更頻繁的隨訪對生存的益處。（第37-38頁）③肝癌轉化治療：主要指不適合手術切除肝癌患者剩余肝體積的轉化以及腫瘤學轉化（降期）。指南對這兩部分內容都做了一部分的更新。在腫瘤轉化中，指南提出局部治療TACE或HAIC與系統抗腫瘤治療的聯合可進一步提高轉化率。對于腫瘤負荷較大或合并門脈癌栓（尤其是主干癌栓），暫時不能接受外科手術治療的肝癌患者，多項臨床研究顯示HAIC治療具有較高的客觀緩解率，部分患者經HAIC治療后腫瘤體積縮小或門脈癌栓退縮，提高了轉化治療的成功率。HAIC聯合TACE、放療、靶向藥物和/或免疫治療可能進一步提高轉化的成功率。（第45頁）④肝癌新輔助治療的定義更新：新輔助治療是指對于適合手術切除但具有術后高危復發(fā)轉移風險的肝癌患者（CNLCⅠb～Ⅱa期和部分CNLCⅡb、Ⅲa期），在術前先進行局部治療或系統抗腫瘤治療，以期消滅微小病灶、降低術后復發(fā)轉移率、延長生存期。術前評估的高危復發(fā)轉移因素包括：血管侵犯、單發(fā)腫瘤直徑＞5cm、多發(fā)腫瘤、鄰近臟器受累、術前AFP水平較高、術前血清HBVDNA高載量等。（第46頁）⑤肝癌輔助治療：新增術后評估高危復發(fā)轉移因素：腫瘤破裂、腫瘤直徑＞5cm、多發(fā)腫瘤、微血管侵犯、大血管侵犯、淋巴結轉移、切緣陽性或窄切緣、組織分化EdmondsonⅢ～Ⅳ級等。對于具有術后高危復發(fā)轉移風險的患者，目前尚無國際標準的輔助治療方案。對于適合手術切除同時具有術后高危復發(fā)轉移風險的肝癌患者，術后可采取抗病毒、TACE、HAIC、放射治療、系統抗腫瘤治療等輔助治療以降低術后復發(fā)轉移率，延長生存時間。新增舉例：采用氟尿嘧啶/奧沙利鉑/亞葉酸鈣（mFOLFOX）方案的HAIC可以降低合并微血管侵犯的肝癌患者復發(fā)轉移，改善生存。IMbrave050研究結果顯示，阿替利珠單克隆抗體聯合貝伐珠單克隆抗體可以減少28%的術后復發(fā)轉移風險。（第47-48頁）⑥肝移植新增：新指南認為局部治療在肝癌肝移植的降期治療或橋節(jié)治療中有重要作用。（第52頁）⑦新增冷凍消融的介紹：CRA治療途徑與RFA和MWA相同，可經皮、經腹腔鏡或開腹直視下完成。CRA治療≤2cm肝癌效果與MWA、RFA治療手段相似。（第57頁）⑧消融后輔助治療：新增IMbrave050研究結果，在以治愈為目的的手術切除或消融后具有術后高危復發(fā)轉移風險的肝癌患者中，阿替利珠單克隆抗體聯合貝伐珠單克隆抗體與主動監(jiān)測相比，提高了無復發(fā)生存率。此項研究中，消融后高危復發(fā)轉移風險的標準定義為：單個腫瘤且最大腫瘤直徑＞2cm且≤5cm或多發(fā)腫瘤≤4個且最大腫瘤直徑≤5cm。（第60頁）⑨血管介入部分：將上一版“經動脈化療栓塞”篇幅改成了“經動脈介入治療”，依然是主要介紹TACE，但新增了HAIC的展開描述以及TARE的名詞解釋。（第61-62頁）⑩TACE新增：1.強調規(guī)范的動脈造影。2.cTACE與DEB-TACE治療的總體療效無顯著差異，但腫瘤的客觀有效率方面DEB-TACE具有一定的優(yōu)勢。3.治療前確定個體化的TACE治療目標至關重要。對于局限于肝段或直徑＜5cm的肝癌，應使腫瘤完全去血管化和/或周邊門靜脈小分支顯影，達到肝動脈和門靜脈雙重栓塞效果。對于巨塊型肝癌需結合患者的肝功能、體能狀態(tài)、門靜脈通暢等情況，盡量使腫瘤去血管化。對于腫瘤累及全肝且腫瘤負荷較高的患者，可采用分次TACE治療，先處理負荷較高肝葉的腫瘤，待2～4周患者肝功能恢復后再處理剩余腫瘤，以減少患者肝功能損傷，提高TACE治療的安全性。（第66頁）?TACE聯合治療：TACE聯合消融治療、TACE聯合外放射治療、TACE聯合手術治療、TACE聯合HAIC治療、TACE聯合系統治療都有較多新增描述。（第68-71頁）?新增HAIC介紹：HAIC作為一種經動脈介入治療方式，目前尚未形成統一治療技術標準。近年來，我國學者采用mFOLFOX為基礎的灌注方案使晚期肝癌患者HAIC療效得以提高。研究表明，mFOLFOX-HAIC治療對于多次TACE治療產生抵抗、肝癌伴門靜脈癌栓、肝外寡轉移的肝癌患者，療效優(yōu)于索拉非尼治療；另外對肝癌伴門靜脈癌栓患者（CNLCⅢa期）采用HAIC聯合索拉非尼治療療效優(yōu)于單用索拉非尼治療。（第71頁）?一線系統治療：新增甲磺酸阿帕替尼聯合卡瑞利珠單克隆抗體（雙艾）、替雷利珠單抗。一線系統抗腫瘤治療方案可以優(yōu)先選擇阿替利珠單克隆抗體聯合貝伐珠單克隆抗體、信迪利單克隆抗體聯合貝伐珠單克隆抗體類似物或甲磺酸阿帕替尼聯合卡瑞利珠單克隆抗體。多納非尼、侖伐替尼、替雷利珠單克隆抗體、索拉非尼或者FOLFOX4方案的系統化療仍然用于肝癌的一線治療。一線系統治療進展方面重點提及HIMALAYA研究：度伐利尤單抗（PD-L1）+替西木單抗(CTLA-4)(STRIDE方案，雙免聯合方案)，該方案在美國FDA、歐盟、日本批準用于不可切除肝癌的治療，優(yōu)勢是不增加門靜脈高壓導致的出血風險，在我國未獲批。（第80-83頁，第95頁）?二線系統治療：新增雷莫西尤單抗（抗VEGFR2）、帕博利珠單抗。目前二線系統治療方案獲批是基于一線索拉菲尼或系統化療失敗后與安慰劑對照的III期臨床研究，在我國可以選擇瑞戈非尼、阿帕替尼、帕博利珠單克隆抗體、雷莫西尤單克隆抗體（血清AFP水平≥400μg/L）、卡瑞利珠單克隆抗體和替雷利珠單克隆抗體。對于一線接受免疫聯合方案、免疫單藥或酪氨酸激酶抑制劑單藥治療的患者，二線治療方案選擇可根據疾病進展方式和具體一線方案不同，選擇批準的二線治療藥物，也可選擇未曾使用過的一線治療的藥物。（第84-85頁，第95-96頁）?對最近6個月發(fā)生胃腸出血和內鏡檢查提示高危靜脈曲張的病人，在使用貝伐單抗前要充分治療食管胃底靜脈曲張，或換其他治療。系統抗腫瘤治療對于中重度肝功能不全患者（Child-Pugh評分7以上）的研究數據有限，此類患者需在醫(yī)師指導下謹慎使用，并嚴密監(jiān)測肝功能。（第87頁）?經動脈治療進展：盡管目前普遍認為TACE療效優(yōu)于HAIC，但有一項針對不伴血管浸潤或肝外轉移的不可切除大肝癌患者的隨機對照研究顯示mFOLFOX-HAIC療效優(yōu)于TACE。新增許多項TACE聯合系統治療的研究描述。（第105-109頁，附錄5）?新增對TARE治療進展的描述：盡管TARE是肝癌患者有效的血管內介入治療方法，已經在國外臨床應用了20余年，但國內目前仍未獲批用于原發(fā)性肝癌患者的治療，也缺乏中國肝癌患者TARE的數據。期待90Y微球的獲批和臨床應用，為我國肝癌患者增加新的治療方法。（第110-111頁，附錄6）感謝鄭光磊師弟對于本公眾號的支持，并細心準備本次材料。2024年05月15日
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李濤主任醫(yī)師 山東大學齊魯醫(yī)院 肝膽外科 指南與共識|原發(fā)性肝癌轉化及圍手術期治療中國專家共識（2024版）原創(chuàng)中華消化外科雜志中華消化外科雜志2024-04-2214:17云南如何引用中國抗癌協會肝癌專業(yè)委員會轉化治療協作組.原發(fā)性肝癌轉化及圍手術期治療中國專家共識（2024版）[J].中華消化外科雜志,2024,23(4):492-513.DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240228-00135.●本文發(fā)表在《中華消化外科雜志》2024年第23卷第4期，歡迎閱讀、引用《原發(fā)性肝癌轉化及圍手術期治療中國專家共識（2024版）》定稿發(fā)布會，2024年3月2日，上海作者中國抗癌協會肝癌專業(yè)委員會轉化治療協作組通信作者樊嘉，復旦大學附屬中山醫(yī)院復旦大學肝癌研究所，上海摘要我國目前仍有超過一半的肝癌患者在初診時即為中晚期，喪失手術切除機會，而部分可手術患者術后復發(fā)轉移率高，導致患者總體生存較差。隨著外科手術技術的革新、系統治療和局部治療手段的豐富和進步，通過多模式綜合治療策略為腫瘤轉化提供可能、使患者獲得手術切除機會，同時有效降低術后復發(fā)轉移率，從而實現患者長期生存獲益。此外，近年來研究者對轉化及圍手術期治療過程中手術時機的選擇、病灶評估、療效預測、并發(fā)癥處理等方面進行了進一步有益探索。在原有共識的基礎上修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌轉化及圍手術期治療中國專家共識（2024版）》，提出了在肝癌轉化治療和圍手術期治療領域的治療策略和實施過程需要解決的問題，以期為推動該領域研究和臨床實踐奠定基礎。關鍵詞肝腫瘤；轉化治療；圍手術期治療；共識；中國隨著《肝癌轉化治療中國專家共識（2021版）》《基于免疫聯合靶向方案的晚期肝細胞癌轉化治療中國專家共識（2021版）》《肝細胞癌新輔助及轉化治療中國專家共識》《肝癌術后輔助治療中國專家共識》的發(fā)布，轉化及圍手術期治療理念在肝癌治療的臨床實踐中被進一步推廣應用［1］。經過實踐探索，在轉化及圍手術期治療方面涌現出更多符合循證醫(yī)學原則的高級別證據，尤其是適應中國國情的研究成果相繼問世。為進一步理清概念、規(guī)范治療，改善原發(fā)性肝癌患者預后，中華醫(yī)學會腫瘤學分會聯合中國抗癌協會肝癌專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協會外科醫(yī)師分會、中國醫(yī)療保健國際交流促進會肝臟腫瘤學分會等組織全國肝癌領域的多學科專家，修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌轉化及圍手術期治療中國專家共識（2024版）》（以下簡稱共識）。本共識由執(zhí)筆專家通過搜索PubMed、EMBASE、Cochrane和中國生物醫(yī)學文獻數據庫以及近年來國際會議收錄的論文摘要［主要來源于美國臨床腫瘤學會（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）和歐洲腫瘤內科學會（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）］等公共數據庫，以“肝細胞癌”“轉化治療”“新輔助治療”“輔助治療”“圍手術期治療”“經動脈介入治療”“系統治療”“局部治療”“放療”等作為檢索詞，將主題詞與自由詞相結合，進行中英文檢索；結合《肝癌轉化治療中國專家共識（2021版）》相關內容、熱點問題和近年國內專家實際臨床應用情況，對共識進行修訂。本共識證據等級評價及推薦參考國家衛(wèi)生健康委員會《原發(fā)性肝癌診療指南（2024版）》，循證醫(yī)學證據等級評估參照證據評價與推薦意見分級、制定和評價方法學（gradingofrecommendations，assessment，developmentandevaluation，GRADE）的指導原則，采用《牛津循證醫(yī)學中心分級2011版》作為輔助工具具體執(zhí)行證據分級（證據等級1~5），見附錄1。在從證據轉換成推薦意見的方法上，本共識主要參考GRADE對推薦意見分級的指導原則，同時結合ASCO指南的分級方案對推薦意見分級做了部分修改（附錄2）。本共識中將推薦意見分為A（強推薦）、B（中等程度推薦）和C（弱推薦）3個等級。本共識采用電子投票方式計算共識度。表決意見分為5級：A級為完全同意；B級為同意，但有小修改意見；C級為同意，但有較大修改意見；D級為中立；E級為不同意。共識度%=（A+B）專家位數/所有專家位數×100%。對共識度的權衡應兼顧患者獲益（有效性和安全性）方案的可及性和效價比、患者意愿、資源的合理利用以及證據等級等。若共識度≥80%，則視為達成共識并通過；若共識度＜80%，則在討論會現場征詢意見，會后執(zhí)筆專家根據討論結果形成新陳述，并以函詢的方式再次進行投票計算共識度。本共識經討論初步達成20條共識意見。2023年11月11日，97位專家組成員共同參與討論會并逐條對相關陳述進行討論和共識度投票，最終更新共達成18條共識意見。一、肝癌轉化及圍手術期治療現狀原發(fā)性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康［2］。原發(fā)性肝癌中75%~85%為肝細胞癌（以下簡稱肝癌）。外科根治性治療仍是肝癌實現長期生存最有效的治療手段。早期肝癌［中國肝癌分期（Chinalivercancerstaging，CNLC）Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期］首選手術切除、局部消融、肝移植等根治性治療，中位生存時間可＞5年。然而，肝癌患者術后5年復發(fā)轉移率高達70%［3］。約64%的中國肝癌患者在初診時已屬于中晚期（CNLCⅡb期、Ⅲa期和Ⅲb期）［4］。此類患者預后差，雖有部分患者仍能從手術切除中獲益，但絕大多數患者已不適合首選手術切除，需通過轉化及圍手術期治療等多學科綜合治療方式，以進一步提高遠期生存率。近年來，肝癌的非手術治療取得顯著進展。系統抗腫瘤治療，特別是靶向藥物與免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）的聯合應用，如阿替利珠單克隆抗體（以下簡稱單抗）聯合貝伐珠單抗（IMbrave150研究）、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物（IBI305）（ORIENT-32研究）、曲美木單抗聯合度伐利尤單抗（HIMALAYA研究）、卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼（CARES?310研究）等用于晚期或不可切除肝癌可獲得20%~30%（基于RECIST1.1）的客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR），中位生存時間提高至約20個月［5］。另一方面，TACE、肝動脈灌注化療（hepaticarteryinfusionchemotherapy，HAIC）和放射治療等局部治療手段也通過技術和藥物的改進、與其他治療方式的聯合，在縮小腫瘤、控制癌栓、改善預后等方面較以往取得更好的效果?；谏鲜鎏剿鳎沧R編審委員會以多學科參與、多方案共存、多元化結論為特點，結合既有方案以及客觀可信的數據，形成肝癌轉化及圍手術期治療路線圖（圖1）。二、肝癌轉化及圍手術期治療相關定義的再認識轉化治療概念：依據國家衛(wèi)生健康委員會頒布的《原發(fā)性肝癌診療指南（2022版）》［2］，肝癌手術切除的基本原則包括：（1）徹底性：完整切除腫瘤，切緣無殘留腫瘤。（2）安全性：保留足夠體積且有功能的肝組織（具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流）以保證術后肝功能代償，減少手術并發(fā)癥、降低病死率?；诖耍軌虬凑丈鲜龌驹瓌t行手術切除的肝癌患者被認為是適合手術切除的患者，反之則不適合手術切除。轉化治療即指不適合手術切除的肝癌患者，經過干預后獲得適合手術切除的機會，干預手段主要包括有功能的剩余肝臟體積（futureliverremnant，FLR）轉化和腫瘤學轉化。轉化治療的適用人群主要是CNLCⅠb~Ⅲa期、不適合手術切除但具有潛在切除可能的肝癌患者。圍手術期治療概念：圍繞肝癌手術全過程的治療，其目的是進一步降低肝癌切除術后的復發(fā)轉移率、提高遠期生存率。圍手術期治療主要包括新輔助治療、術中相關治療以及術后輔助治療等。對于明確存在術后高危復發(fā)轉移風險的患者，如微血管侵犯（microvascularinvasion，MVI）、肉眼癌栓、多發(fā)腫瘤、衛(wèi)星結節(jié)、腫瘤長徑＞5cm、鄰近臟器受累等，建議行積極的圍手術期治療。新輔助治療的適用人群主要是CNLCⅠb~Ⅲa期適合手術切除但具有術后高危復發(fā)轉移風險的肝癌患者。術后輔助治療的適用人群依據臨床特征、術后病理學及分子分型等綜合判定。轉化治療與圍手術期治療兩者是內在統一的，其實質或最終目的都是為了實現患者的治愈性轉化，從而使患者獲得長期無瘤生存。共識1：轉化治療指不適合手術切除的肝癌患者，經過干預后獲得適合手術切除機會，干預手段主要包括有功能的FLR轉化和腫瘤學轉化。共識2：圍手術期治療指圍繞肝癌手術全過程的治療，其目的是為了進一步降低手術切除術后的復發(fā)轉移率、提高遠期生存率，主要包括新輔助治療、術中相關治療以及術后輔助治療等。三、肝癌轉化治療中有功能的FLR轉化實施手術切除的必要條件包括：肝功能Child-PughA級、ICGR15＜30%；FLR須占標準肝臟體積（standardlivervolume，SLV）的40%以上（伴有慢性肝病、肝實質損傷或肝硬化者）或30%以上（無肝纖維化或肝硬化者）。有肝功能損害者，則需保留更多的FLR。有功能的FLR不足是肝癌外科學無法手術切除的重要原因。對于這類患者，轉化治療的目標就是將有功能的FLR不足轉變?yōu)橛泄δ艿腇LR足夠［2，6］。（一）門靜脈栓塞術（portalveinembolization，PVE）PVE是指經門靜脈栓塞腫瘤所在的半肝，使剩余肝臟代償性增生后再切除腫瘤的一種治療方式，其轉化成功率為60%~80%，并發(fā)癥發(fā)生率為10%~20%。PVE后剩余肝臟增生耗時相對較長（通常需4~6周），約有＞20%的患者因等待增生期間腫瘤進展或有功能的FLR增生不足而最終失去手術機會［7-8］。對于這部分患者，目前的治療策略有聯合TACE、肝靜脈栓塞、動脈結扎，以期進一步促進FLR增生并控制腫瘤進展［9］或者行拯救性聯合肝實質分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）切除腫瘤［10］。PVE的禁忌證包括門靜脈主干或一級分支癌栓，腫瘤廣泛轉移，合并嚴重的門靜脈高壓癥和凝血功能障礙。對于預期有功能的FLR增生時間較長（如較嚴重的肝硬化、年齡較大的患者），腫瘤進展可能較快的患者，需謹慎使用PVE。（二）ALPPSALPPS是近年來肝膽外科領域的重要創(chuàng)新之一，通常可在1~2周誘導產生47%~192%的剩余肝臟增生率，高于PVE，為有功能的FLR不足的患者提供短時期內手術治療機會。因兩期手術間隔時間短，故能最大程度減少腫瘤進展風險，腫瘤切除率達95%~100%［11-12］。盡管隨著手術技術的進步和經驗積累，與ALPPS相關的手術并發(fā)癥及病死率已較ALPPS開展初期減少，但對于并發(fā)癥的處理仍值得關注。近年來已出現多種ALPPS改進手術方式，主要集中于一期手術肝斷面分隔的操作（部分分隔和使用射頻消融、微波、止血帶等方式分隔）以及采用腹腔鏡微創(chuàng)入路行ALPPS，進一步提高了ALPPS手術安全性。ALPPS聯合挽救性肝動脈栓塞對于合并輕中度肝硬化的肝癌患者，能夠達到近100%的手術切除率［13］。近期的RCT結果顯示：ALPPS較PVE在誘導FLR增生的能力方面具有顯著優(yōu)勢［14］。ALPPS通常應限定于以下患者：年齡＜65歲、肝功能正常（Child-PughA級，ICGR15＜20%）、FLR不足（正常肝臟者，FLR/SLV＜30%；伴有慢性肝病和肝損傷者，FLR/SLV＜40%）、一般狀態(tài)良好、手術耐受力良好、無嚴重肝硬化、無嚴重脂肪變性肝病、無嚴重門靜脈高壓癥。共識3：有功能的FLR轉化是指針對有功能的FLR不足的肝癌患者，短期內增加有功能的FLR。其具體方式包括ALPPS、PVE，ALPPS較PVE具有較高的轉化效率（證據等級2，推薦A）。四、肝癌轉化治療中的腫瘤學轉化（一）系統抗腫瘤治療在腫瘤學轉化中的應用肝癌的系統抗腫瘤治療歷經了化療、靶向、ICIs和靶向免疫聯合之路。目前我國已獲批用于中晚期肝癌系統抗腫瘤治療一線適應證的靶向藥物包括：索拉非尼、侖伐替尼和多納非尼；獲批的化療方案為含奧沙利鉑的FOLFOX4方案；獲批的ICIs包括阿替利珠單克隆抗體（以下簡稱單抗）、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和替雷利珠單抗。鑒于以ICIs為基礎的聯合治療方案其近、遠期療效均優(yōu)于ICIs單藥治療，目前指南和共識一致優(yōu)先推薦的方案為PD?1/PD?L1單抗聯合抗血管生成藥物以及PD?L1單抗聯合細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）單抗［15-17］，相應的聯合方案包括阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物、卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼、曲美木單抗聯合度伐利尤單抗。此外，尚有ICIs聯合抗血管生成藥物的Ⅲ期臨床研究（派安普利單抗聯合安羅替尼、特瑞普利單抗聯合侖伐替尼或貝伐珠單抗、HLX10聯合HLX04、SCT-I10A聯合SCT510等），ICIs聯合化療的Ⅲ期臨床研究（卡瑞利珠單抗聯合FOLFOX4）以及ICIs聯合ICIs的Ⅲ期臨床研究（納武利尤單抗聯合伊匹木單抗、信迪利單抗聯合IBI310）等正在進行中，部分已完成入組，結果值得期待。中晚期肝癌系統抗腫瘤治療的療效提升進一步促進了早中期肝癌聯合治療模式的發(fā)展，系統抗腫瘤治療已成為轉化及圍手術期應用的重要手段。通過搜索公共數據庫，與轉化治療相關的系統抗腫瘤治療方案概覽見表1?；嵌瓤疾煜到y抗腫瘤治療方案，最重要的考量因素是ORR和緩解方式，包括腫瘤進展率、至緩解時間、病灶緩解持續(xù)時間和緩解程度。國內外研究者在轉化治療方案的選擇上存在差異。基于藥物可及性和強抗腫瘤活性等原因，我國學者大多采納PD?1單抗聯合酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors，TKIs）的系統抗腫瘤治療方案（表1）。而在國外臨床實踐中，部分非病毒相關肝癌可單用侖伐替尼獲得轉化機會；部分晚期肝癌則采用阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗。目前，由于肝癌轉化治療的適用人群標準不一、轉化方案不同，轉化成功率波動范圍大，根據分期路徑選擇轉化治療的方案尚不成熟。綜合表1所述的小樣本報道，單從系統抗腫瘤治療方案選擇的角度，需鑒別無法行手術切除的原因，重視病因學的處理，在多學科診療模式（multi?disciplinaryteam，MDT）框架下，關注腫瘤緩解持續(xù)時間和緩解程度，密切觀察系統抗腫瘤治療的毒性及其對轉化后手術切除的可能影響，積極探索轉化治療前后腫瘤免疫微環(huán)境的變化，積極開展具有高級別循證醫(yī)學證據的大型臨床研究，力爭使患者最大程度獲益。共識4：抗血管生成藥物聯合ICIs是肝癌轉化治療的重要手段（證據等級3，推薦A）。建議在MDT框架下，關注腫瘤緩解的持續(xù)時間和緩解程度，密切觀察系統抗腫瘤治療的毒性及其對轉化后手術切除的可能影響（證據等級3，推薦B）。（二）經動脈介入治療在腫瘤學轉化中的應用1.TACETACE是針對中晚期不可切除肝癌常用的治療方法，也是有效的肝癌轉化傳統治療手段。目前TACE術中化療藥物的選擇廣泛，建議根據患者的腫瘤負荷、體表面積、既往用藥及合并疾病等情況選擇配伍與用量［35］。此外，除了傳統TACE以外，藥物洗脫微球TACE的出現，使得在栓塞血管的同時能緩慢持久地釋放化療藥物，并在中晚期肝癌的治療中發(fā)揮著重要的作用［36］。經TACE轉化后接受手術切除的患者5年生存率為25%~57%，與初始可切除患者大致相當［37］。1項納入831例中國肝癌患者的回顧性研究表明，對于其中82例經TACE治療后獲得部分緩解的患者，手術切除組較保守治療組總生存時間（overallsurvival，OS）延長（49個月比31個月，P=0.027）、5年生存率提高（26%比10%，P=0.019）［38］。TACE治療后的ORR（尤其是部分緩解率＞90%）是影響序貫外科治療長期生存的關鍵因素［39］。多次TACE可能引起肝功能損害，且治療緩解率下降。有研究結果顯示：首次TACE的療效是影響長期預后的重要因素［40］。若經過連續(xù)≥3次TACE治療后仍處于疾病進展狀態(tài)，則為TACE抵抗，需及時調整治療方案。采用精細TACE可以減少TACE異質性，以提高ORR［41］。TACE聯合其他局部治療可進一步提高轉化成功率。1項研究納入接受TACE聯合HAIC治療的初始不可手術切除肝癌患者，其中56.1%的患者腫瘤長徑≥10cm，結果顯示：TACE聯合HAIC的轉化率高于單用TACE（48.8%比9.5%，P＜0.001）［42］。另外，TACE聯合PVE降低腫瘤負荷同時，促使FLR代償性快速增生，為轉化切除創(chuàng)造條件［43］。2023年我國1項多中心、回顧性、真實世界研究（CHANCE001）結果顯示：對于不可切除肝癌，TACE聯合TKIs和PD?1/PD?L1單抗治療的臨床療效優(yōu)于單用TACE治療，ORR顯著提高（60.1%比32.0%，P＜0.001，基于改良RECIST）［44］。LAUNCH研究（NCT03905967）結果顯示：侖伐替尼聯合TACE相較于侖伐替尼單藥可提高晚期肝癌患者的臨床獲益，侖伐替尼聯合TACE組中有26例（15.3%）患者轉化為手術切除，其中2例患者獲得病理學完全緩解（pathologicalcompleteresponse，pCR）［45］。另1項多中心回顧性研究納入181例接受TACE聯合侖伐替尼及PD?1單抗治療的不可切除肝癌患者，其中77例患者成功轉化，中位轉化時間為4.3個月［46］。2023年ASCO報道的1項前瞻性、單臂Ⅱ期臨床試驗結果顯示：TACE聯合多納非尼及卡瑞利珠單抗治療不可切除肝癌，ORR為81.3%（基于改良RECIST），轉化率為80%［47］。TACE與系統抗腫瘤治療聯合需注意肝功能保護，宜優(yōu)先選擇對肝功能影響小的藥物。共識5：采用精細TACE以提高ORR，同時應適當控制TACE次數，避免多次TACE引起肝功能損害。TACE與其他局部治療或系統抗腫瘤治療的聯合應用可以進一步提高轉化率（證據等級2，推薦A）。2.HAIC近年來，我國研究者以FOLFOX方案（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣）為基礎的HAIC治療在中晚期肝癌患者中取得較好療效。Lyu等［41］報道的1項針對晚期肝癌Ⅲ期臨床研究結果顯示：HAIC較索拉非尼顯示出較高的有效率（ORR：31.5%比1.5%，P＜0.001，基于RECIST1.1）和轉化率（12.3%比0.8%）。我國另外1項針對315例不可手術切除肝癌患者（肝內腫瘤長徑≥7cm）的Ⅲ期臨床研究結果顯示：HAIC組ORR（46%比18%，P＜0.001，基于RECIST1.1）及轉化切除率（24%比12%，P=0.002）均優(yōu)于TACE組［48］。此外，HAIC聯合系統抗腫瘤治療可以進一步提高療效。1項針對合并門靜脈癌栓肝癌患者的RCT結果顯示：HAIC聯合索拉非尼組OS、無進展生存時間（progression-freesurvival，PFS）均較索拉非尼單藥組延長，ORR提高（40.8%比2.5%，P＜0.001，基于RECIST1.1），同時聯合組的手術轉化成功率也高于索拉非尼單藥組（12.8%比0.8%，P＜0.001）［49］。另1項針對合并Vp3/Vp4門靜脈癌栓肝癌患者的Ⅱ期臨床研究結果顯示：對比索拉非尼，HAIC聯合索拉非尼取得較高的ORR（41%比3%，P＜0.001，基于RECIST1.1）［50］。以HAIC治療為基礎，聯合靶向和ICIs三聯方案的臨床研究逐漸增多。1項回顧性研究結果顯示：與侖伐替尼單藥比較，HAIC聯合侖伐替尼和特瑞普利單抗可獲得較高的ORR（59.2%比9.3%，P＜0.001，基于RECIST1.1）和較高的轉化率（12.7%比0）［51］。2022年ASCO更新的2項三聯治療同樣取得了較好的療效。在1項報道HAIC聯合阿帕替尼與卡瑞利珠單抗的Ⅱ期臨床研究（TRIPLET）中，ORR達到70.96%（基于RECIST1.1）［52］。另1項Ⅱ期臨床研究中，HAIC聯合信迪利單抗和貝伐珠單抗類似物（IBI305）治療初始不可切除肝癌的ORR則為66.7%（基于改良RECIST），轉化成功率為66.7%［53］。2023年ASCO更新的兩項回顧性分析結果顯示：侖伐替尼+卡瑞利珠單抗聯合HAIC的ORR為56.3%（基于RECIST1.1），轉化率為31.25%［54］。侖伐替尼+替雷利珠單抗聯合HAIC的ORR為94.4%（基于改良RECIST），轉化率為38.9%［55］。2023年ESMO報道的Ⅱ期臨床研究結果顯示：多納非尼+信迪利單抗聯合HAIC的ORR為80.6%（基于改良RECIST），轉化率為58.3%［56］。以上結果或應限定于巨大肝癌、彌漫性肝癌或合并門靜脈癌栓的患者，在其他腫瘤負荷的肝癌中，TACE仍為主要的治療方案。共識6：對于腫瘤負荷較大或合并門靜脈癌栓不可手術切除的肝癌患者，HAIC治療具有較高的ORR和轉化率（證據等級2，推薦B）。目前HAIC治療推薦的化療方案為FOLFOX，通常需要連續(xù)完成≥4次的療程。在HAIC基礎上聯合靶向和（或）免疫治療，可以進一步提高轉化率（證據等級2，推薦B）。（三）放射治療在腫瘤學轉化中的應用肝癌對于放射治療敏感，中等劑量的放療即可獲得較好的腫瘤緩解率。對于不適合手術切除的肝癌患者，接受放療后如能轉化為手術切除，可獲得更長的生存時間。2014年韓國Lee等［57］回顧性分析264例肝癌患者行同步放化療的療效，結果顯示：肝內病灶接受大約DT45Gy/25分次放療，聯合使用5?FU+順鉑化療，最終有18例患者獲得手術切除機會，術后中位OS為40個月。1項回顧性研究納入了接受放療聯合HAIC治療的局部晚期初始不可切除肝癌患者，其中41例（16.9%）患者轉化成功后接受手術切除，手術組和未手術組5年總生存率分別為49.6%和9.8%（P＜0.001）［58］。近期韓國1項研究收集2005—2016年637例局部晚期肝癌患者行放療同步HAIC治療的數據，根據放療劑量分為＜72Gy組和≥72Gy組，結果顯示：＜72Gy組和≥72Gy組治療后轉化率分別為12%和20%（P=0.03）；轉化成功后手術組患者較未手術切除組患者的中位OS顯著延長，分別為104個月比11個月（P＜0.001）［59］。放療可聯合靶向及ICIs進行轉化治療。近期，香港大學瑪麗醫(yī)院開展了1項前瞻性研究，探索TACE+立體定向放療（stereotacticbodyradiotherapy，SBRT）+PD?L1單抗（avelumab）序貫治療不可切除肝癌的結局，12%（4/33）的患者經過三聯療法后，獲得了根治性治療（2例手術、2例消融），術后24個月總生存率為100%［60］。另1項傾向評分匹配分析結果顯示：與單獨行SBRT的患者比較，SBRT聯合侖伐替尼治療的患者的中位OS（16.8個月比11.0個月，P=0.043）、ORR（54.29%比22.86%，P=0.007，基于改良RECIST）均顯著提高，有望成為轉化治療的可選方案［61］。共識7：在其他局部治療、系統抗腫瘤治療的基礎上，聯合放射治療，可以進一步提高轉化治療成功率（證據等級3，推薦B）。五、轉化治療的必要性、時機選擇和注意事項（一）轉化成功后手術切除的必要性轉化治療的意義在于使患者獲得手術切除的機會，繼而獲得較長的無瘤生存時間及OS，縮短藥物維持治療的時間。目前轉化治療研究多以短期獲益（如手術切除率、術后復發(fā)率等）作為主要觀察指標，以長期生存作為主要研究終點的研究不多。部分回顧性研究結果顯示：轉化切除后的生存率較TACE等姑息性治療手段長期獲益更高，如Fan等［62］的研究顯示：肝癌患者經TACE轉化切除后1、3、5年總生存率分別為80%、65%、56%。Kulik等［63］發(fā)現經動脈放射栓塞（transcatheterarterialradio?embolization，TARE）轉化切除后患者1、2、3年總生存率分別為84%、54%、27%。Lewandowski等［64］的研究結果顯示：采用TACE和TARE兩種治療手段的患者術后無瘤生存時間分別為7.1個月和17.7個月。Shindoh等［65］和Kaneko等［66］發(fā)現接受TKIs類藥物轉化切除患者的無瘤生存時間和OS均顯著延長。Zhu等［27］發(fā)現經TKIs類藥物聯合ICIs轉化切除后，在中位隨訪時間達到11個月時，8例患者無瘤生存，且4例已停藥。Zhu等［24］對接受TKIs聯合ICIs轉化切除患者的長期生存進行了隨訪，在中位隨訪時間達21.5個月時，接受手術切除組患者的OS長于未接受手術切除組的患者（中位OS：未達到比15.9個月，P＜0.001）；接受手術切除的患者1、2年總生存率分別為95.8%和95.8%，未接受手術切除的患者1、2年總生存率分別為53.2%和35.8%；24例接受手術切除的患者中，14例（60.9%）患者已停藥。但這些回顧性研究可能存在選擇偏倚，且對于不可切除肝癌的定義以及手術切除的標準未統一，從而影響生存數據的可比性。Zhang等［23］近期發(fā)表的1項前瞻性Ⅱ期臨床試驗結果顯示：侖伐替尼聯合PD?1單抗轉化治療后，12個月的無復發(fā)生存（recurrencefreesurvival，RFS）率為47.6%，術后中位OS為31.4個月（95%CI為12.6個月至未達到）。在接受轉化治療的患者中，已發(fā)現強效系統抗腫瘤治療可實現pCR［27，29，67?68］。目前尚無證據支持獲得pCR的肝癌患者繼續(xù)采用非手術治療后長期生存的數據。但如未行手術治療，也無法證實患者達到pCR。對于經過治療達到影像學緩解的患者，是否需手術亦無定論。目前研究結果顯示：大多數出現影像學緩解的患者，即使持續(xù)用藥也會在1~1.5年左右進展，例如侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療的中位緩解持續(xù)時間（durationofresponse，DoR）為16.6個月［69］，貝伐珠單抗聯合阿替利珠單抗的中位DoR為18.1個月［5］。總結腸癌肝轉移的經驗，即使是化療后影像上消失（影像學完全緩解）的病灶，在持續(xù)隨訪過程中，也有＞50%病灶出現復發(fā)［70］。因此，預期手術切除可使患者獲得更長的無瘤生存時間和OS。此外，轉化切除對減少藥物暴露和相關的不良反應同樣具有重要意義。與化療比較，靶向聯合ICIs治療的緩解程度可能更高，但治療后影像學上消失或對比劑填充消失的非活性病灶是否仍需手術切除，需前瞻性的對照研究予以回答。與此同時，還需評估手術切除本身的風險與創(chuàng)傷。共識8：手術切除是轉化成功后患者獲得長期生存的重要手段。手術切除不僅可以消滅潛在殘留腫瘤細胞，且術后病理學檢查可為后續(xù)輔助治療提供指導意見（證據等級3，推薦A）。（二）轉化成功后手術切除的時機1.基于腫瘤反應選擇合適的手術時機許多學者認為，針對不適合手術切除的患者，一旦達到手術切除標準，就應盡早切除。然而研究結果顯示：肝癌轉化切除后患者的無瘤生存時間與病理學緩解程度相關，出現病理學緩解的患者術后無瘤生存時間更長［67，71］。因此，轉化成功的標志不僅在于是否適合手術切除，還應評估腫瘤緩解程度，后者與術后復發(fā)和長期生存更為相關。轉化治療使腫瘤達到客觀緩解（縮瘤或者降期）或保持病灶穩(wěn)定一段時間（如3~4個月），可能是切除后獲得較好抗腫瘤學效果的前提條件。共識9：轉化成功的標志不僅在于是否適合手術切除，還應評估腫瘤緩解程度，后者與術后復發(fā)和長期生存更為相關（證據等級3，推薦B）。2.基于安全性選擇合適的手術時機轉化治療的手術時機還應考慮手術的安全性。術前治療手段不同，轉化成功后手術時機也各不相同。針對系統抗腫瘤治療，少有研究明確術前需停藥的時間。小分子靶向藥物為持續(xù)性用藥，目前無明確術前停藥時間。根據已有文獻報告，術前持續(xù)用藥不會導致術后并發(fā)癥發(fā)生率增加［72?73］，部分案例報告中術前停藥1周后即可進行手術［74］。貝伐珠單抗半衰期約為20d，且其抗血管生成作用可能導致手術出血增加并影響傷口愈合［75］。從腸癌肝轉移行肝切除的經驗來看，針對貝伐珠單抗，術前通常需停藥＞4周，以保證肝切除的安全性。ICIs治療常為周期性用藥方案，已有文獻報告建議肝癌轉化手術在最后用藥周期結束后的4周內進行［76?77］。若在靶向治療或ICIs治療用藥期間出現藥物不良反應，則應在停藥直至不良反應恢復至Ⅰ級或正常后進行手術。另外，由于免疫性肝炎可能增加手術死亡風險，因此對于經PD?1/PD?L1單抗轉化治療的患者，手術安全性評估時需重點考慮是否存在免疫性肝炎。對于免疫性肝炎的評估，除了常規(guī)的ALT和AST等肝細胞損傷指標之外，必要時做肝臟穿刺活組織病理學檢查，觀察炎癥細胞和淋巴細胞浸潤，以及肝細胞壞死的情況。目前抗血管生成藥物聯合PD?1/PD?L1單抗治療對術后肝臟功能以及手術安全性影響的相關研究較少，仍需積累更多數據以確定合理的術前評估策略。Shen等［78］的研究結果顯示：與同期直接接受手術切除的肝癌患者比較，接受PD?1單抗聯合TKIs轉化后切除的肝癌患者術中出血量更多、住院時間更長，但兩組患者術后30d發(fā)病率和90d病死率相似。Luo等［79］以局部治療聯合TKIs類藥物和PD?1單抗作為轉化治療方案的研究也得出了類似結論。因此，對擬行轉化后切除的患者需行精細術前評估和圍手術期管理，以保證手術切除的安全性。既往研究發(fā)現：術前TACE可導致肝臟炎癥反應，增加術中出血量及手術操作難度［80］。但更多學者指出：在末次TACE與手術間隔時間足夠長時，TACE對手術的影響較小，對圍手術期的并發(fā)癥發(fā)生率、病死率等無明顯影響，并建議術前末次TACE與手術間隔≥4周（中位時間間隔為6周）［81-82］。盡管TACE后數周內部分患者存在肝周炎性粘連，但其對手術操作及手術短期預后無明顯負面影響。在部分TACE聯合PVE作為轉化治療的患者中，研究者建議在PVE結束后每2周評估FLR，當FLR及ICGR15達到手術指征時可采取手術［83］。在TACE治療期間易出現肝功能受損的情況，應在肝功能恢復后進行手術。門靜脈主干癌栓放療與肝切除手術之間的時間間隔一般為8周，可以最大程度減少肝功能受損、術中出血量及術后肝功能衰竭的發(fā)生率［84］。共識10：手術安全性是轉化切除前評估的重要內容，不僅需評估通常肝切除手術必備的安全性檢查項目，還需重點評估前期轉化治療對肝臟造成的潛在影響。手術前，小分子靶向藥物建議停藥＞1周，PD-1/PD-L1單抗建議停藥＞2周，貝伐珠單抗建議停藥＞4周；若行TACE，需在末次TACE治療4周后進行手術；門靜脈主干癌栓放療與肝切除手術之間的時間間隔通常為8周（證據等級4，推薦B）。六、轉化成功后手術切除的后續(xù)治療對于轉化成功達到手術切除標準的患者，其術前轉化治療方案已被證實確切有效，因此術后首選繼續(xù)使用原轉化治療方案進行輔助治療。但術后輔助治療方案的使用應遵循有效性和安全性并重的原則。結合肝癌轉化治療相關文獻報道及其他腫瘤轉化治療經驗，若轉化治療方案為多種藥物的聯合，如靶免治療，雙免疫聯合等，應根據患者的體力狀況、不良反應及治療耐受情況，酌情選擇原方案或原方案中的部分藥物。若轉化治療方案為藥物聯合局部治療，因術后靶病灶消失，可考慮術后進行1~2次預防性TACE/HAIC治療后再予藥物治療維持［79，85］，或僅使用原轉化方案中的藥物治療并根據實際情況進行藥物調整。對于轉化成功手術切除后輔助治療的持續(xù)時間，目前亦缺乏充足的數據。結合可切除肝癌術后輔助治療研究及目前普遍應用的轉化治療方案無進展生存數據，建議術后輔助治療持續(xù)6~12個月。此外，建議每3個月隨訪1次，密切觀察患者腫瘤標志物及影像學檢查變化。若連續(xù)2次影像學檢查結果顯示無腫瘤轉移復發(fā)，連續(xù)3個月腫瘤標志物正常且無上升趨勢，可考慮停藥。輔助治療過程中應密切觀察不良反應，一旦出現嚴重不良反應或患者不能耐受，應減藥或停藥。對于切除腫瘤標本達到pCR的患者，可考慮縮短術后輔助治療時間。由于肝癌轉化切除后輔助治療的循證依據不足，鼓勵國內有條件的大型醫(yī)學中心開展符合倫理規(guī)范的超指南與共識的有益探索與創(chuàng)新研究。如當前國內正在開展的晚期肝癌轉化TALENTOP研究。共識11：肝癌成功轉化后，可繼續(xù)使用原轉化治療方案進行輔助治療，但需根據患者體力、不良反應及耐受情況酌情調整方案；建議術后輔助治療持續(xù)6~12個月，且每3個月隨訪1次；連續(xù)2次影像學檢查顯示無腫瘤轉移復發(fā)且腫瘤標志物保持正常達3個月且無上升趨勢可以考慮停藥（證據等級3，推薦A）。七、未獲得成功轉化患者的后續(xù)治療對于中晚期肝癌患者，無論是否能夠經過轉化治療而獲得手術切除的機會，其治療的主要目標均為延長患者生存時間，同時關注患者生命質量。經過轉化治療后是否能夠獲得手術切除機會，不僅取決于腫瘤的縮小，也與腫瘤的位置、患者的肝功能狀態(tài)、體能狀態(tài)等密切相關。因此，對于未能夠獲得轉化切除的患者，應根據患者的具體情況，在相關指南的指導下，以高級別證據為基礎采用個體化的治療方案。對于一線治療失敗的患者（包括腫瘤進展及治療不耐受），應及時更換為二線治療方案，也可選擇未曾使用過的一線治療藥物，或聯合其他治療模式（如局部治療等），也可考慮參加臨床試驗。如一線應用PD?1/PD?L1單抗聯合貝伐珠單抗，后續(xù)可采用侖伐替尼或索拉非尼等TKIs類藥物作為進展后的治療選擇［86?87］。對于一線應用PD-1/PD-L1單抗治療失敗的患者，也可聯合CTLA-4抗體治療［88］。一線治療如采用TKIs，如索拉非尼或侖伐替尼等，二線可換用瑞戈非尼或阿帕替尼等［89?91］；或換用ICIs治療，包括卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、帕博利珠單抗等［92?94］。對于TACE治療抵抗或進展的患者，應聯合系統抗腫瘤治療或轉換為單獨系統抗腫瘤治療的模式。對于腫瘤部分緩解或穩(wěn)定但仍無手術切除機會者，可維持目前治療。對于局部進展的患者，除了轉換二線治療方案外，也可聯合局部治療。同時，對于中晚期肝癌發(fā)生疾病進展的患者，也需重視對基礎疾病的隨訪和治療。如對HBV-DNA進行密切監(jiān)測，若發(fā)現HBV?DNA載量水平升高，應及時調整抗病毒治療藥物，換用更高效的抗HBV藥物。共識12：未能成功轉化患者的后續(xù)治療，需兼顧基礎肝病、前期治療方式、腫瘤進展特征和患者意愿等因素綜合決策。根據疾病進展的方式，及時更換為二線治療方案，也可選擇未曾使用過的一線治療藥物，或聯合其他治療模式，或參加合適的臨床研究（證據等級2，推薦A）。八、圍手術期治療（一）新輔助治療1.新輔助治療的價值新輔助治療是指對于適合手術切除但合并高危復發(fā)轉移風險的肝癌患者，在術前進行系統抗腫瘤或局部治療，以期減少術后復發(fā)轉移的發(fā)生率。新輔助治療的價值已在惡性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤中得到了證實，其意義在于：（1）早期處理隱匿病灶及微小轉移灶，減少術后復發(fā)轉移風險。（2）改善局部晚期患者的預后。（3）使患者術前體能狀況良好，對治療更耐受。（4）因腫瘤尚未切除，新輔助治療可促進釋放更多腫瘤新抗原，其中免疫治療療效更佳。（5）了解腫瘤對藥物的敏感性，判斷腫瘤生物學行為，為術后輔助治療方案的選擇提供依據。（6）可收集及分析治療前后組織及血液學標本，有助于更好地開展相關研究，發(fā)現與治療相關的標志物，探索耐藥機制等。2.新輔助治療適用人群新輔助治療適用人群包括適合手術切除但術后合并高危復發(fā)轉移風險的CNLCⅠb~Ⅱa期和部分CNLCⅡb、Ⅲa期的肝癌患者，術前評估的高危復發(fā)轉移因素包括：肉眼癌栓、腫瘤長徑＞5cm，多發(fā)腫瘤，鄰近臟器受累、術前AFP水平較高以及術前血清HBVDNA高載量等。3.新輔助治療策略新輔助治療有望消滅微小轉移灶從而降低術后復發(fā)轉移風險，但也存在風險，例如：相關的不良反應可能導致手術延遲或失去手術機會、增加術后并發(fā)癥發(fā)生風險、無法進行術后輔助治療、以及新輔助治療過程中因腫瘤進展而失去手術機會等。因此，新輔助治療應嚴格選擇適宜人群，同時根據新輔助治療的目標選擇合適的治療方案。關于治療方案的選擇，在考慮ORR的同時應考慮選擇更高疾病控制率的方案，以免患者因疾病進展而失去手術機會。同時，也應選擇相對安全、不良反應小的治療手段，避免增加并發(fā)癥的發(fā)生風險。新輔助治療的目的不是縮小腫瘤，而是在提高無復發(fā)生存時間的同時不影響手術計劃。因此，新輔助治療的周期應嚴格把握，通常為1.5~3個月，最長不超過4個月。肝癌新輔助治療研究多為小樣本Ⅱ期臨床試驗，高級別循證醫(yī)學證據有限。中山大學腫瘤防治中心的1項多中心、前瞻性Ⅲ期RCT結果顯示：HAIC新輔助治療超米蘭標準的BCLCA/B期肝癌患者，可獲得63.6%的ORR（基于改良RECIST）；新輔助治療組OS及PFS均顯著改善（3年總生存率：63.5%比46.3%，P=0.016；中位PFS：14.1個月比8.9個月，P=0.017）［95］。Wei等［96］比較術前放療聯合手術治療與單純手術治療CNLCⅢa期肝癌患者的療效，放療組中17例（20.7%）患者門靜脈癌栓從程氏癌栓分型Ⅲ型降到Ⅱ型或從Ⅱ型降到Ⅰ型，術前放療聯合手術治療較單純手術治療OS顯著延長（24個月，總生存率27.4%比9.4%，P＜0.001）。日本北海道大學將肝癌合并門靜脈主干癌栓或一級分支癌栓的患者分為放療聯合手術組和單獨手術組，放療劑量30~36Gy/10~12次。術后病理學檢查結果顯示：83.3%（5/6）的門靜脈主干癌栓達到pCR；放療聯合手術組的5年生存率為34.8%，單獨手術組為13.1%（P=0.0359）［97］。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院的1項前瞻性Ⅱ期臨床研究結果顯示：38例中央型肝癌接受調強適形放療作為新輔助治療，16例（42.1%）患者部分緩解，22例（57.9%）疾病穩(wěn)定，無疾病進展患者。13例（34.2%）患者達到主要病理學緩解（majorpathologicresponse，MPR），其中5例（13.2%）pCR。1、3、5年總生存率分別為94.6%、75.4%、69.1%；無進展生存率分別為70.3%、54.1%、41.0%［98］。近年來系統抗腫瘤治療療效不斷提高，靶向、ICIs或靶免聯合方案在新輔助治療中的探索積極進行，但多為小樣本Ⅱ期探索性研究，主要結局指標多為病理學緩解率而非總生存，尚待更多前瞻性多中心臨床研究驗證。近期，來自復旦大學附屬中山醫(yī)院的1項將卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼用于可手術切除的CNLCⅠb~Ⅲa期肝癌圍手術期治療的Ⅱ/Ⅲ期序貫研究結果顯示：在新輔助治療患者中，40%的患者可達到MPR［99］。共識13：新輔助治療是指對于適合手術切除但合并高危復發(fā)轉移風險的肝癌患者，在術前進行系統抗腫瘤或局部治療，以期減少術后復發(fā)轉移風險。但新輔助治療也存在風險，應嚴格選擇適宜人群，同時根據新輔助治療的目標選擇合適治療方案（證據等級2，推薦B）。（二）術后輔助治療1.術后輔助治療適用人群術后輔助治療是降低惡性腫瘤復發(fā)，提高遠期生存的重要手段。相比于新輔助治療，術后輔助治療可根據術后病理及分子分型更進一步精準選擇治療人群及個體化治療方案，且無延遲手術風險。術后輔助治療的人群主要是適合手術切除且合并高危復發(fā)轉移風險的肝癌患者。雖然不同研究定義的因素不同，但術后評估高危復發(fā)轉移的因素通常包括：腫瘤破裂、腫瘤長徑＞5cm、多發(fā)腫瘤、MVI、大血管侵犯、切緣陽性或窄切緣、組織分化EdmondsonⅢ~Ⅳ級等［100?102］。2.術后輔助治療策略對于具有術后高危復發(fā)轉移風險的患者，目前尚無國際標準輔助治療方案。兩項RCT結果顯示：術后TACE治療可有效減少復發(fā)，延長患者生存［103?104］。中山大學腫瘤防治中心1項多中心Ⅲ期RCT結果顯示：采用FOLFOX?HAIC可降低合并MVI的肝癌患者復發(fā)風險，改善生存［105］。另1項前瞻性多中心Ⅲ期RCT結果顯示：中藥槐耳顆?？蓽p少術后復發(fā)，延長生存［106］。一項單臂、多中心、前瞻性研究結果顯示：術后侖伐替尼單藥輔助治療的中位RFS為19.33個月［107］。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院一項前瞻性Ⅱ期臨床研究結果顯示：對于窄切緣（切緣＜1cm）的肝癌患者，輔助放療術后5年總生存率為72.2%，無疾病生存率為51.6%［108］。韓國1項前瞻性多中心Ⅲ期RCT結果顯示：對于手術切除、射頻消融或無水乙醇注射的肝癌患者，活化CIK細胞治療可顯著延長中位PFS，治療組和對照組中位RFS時間分別為44個月和30個月［109］。另外，對于HBV感染的肝癌患者，核苷類似物抗病毒治療有助于降低術后復發(fā)，應長期服用［110］。對于病毒性肝炎相關肝癌患者，術后輔助使用聚乙二醇化干擾素，可提高OS及RFS，且不會帶來嚴重不良反應［111］。近年來，系統抗腫瘤治療在肝癌輔助治療中的研究不斷深入，多項Ⅲ期臨床研究正處于積極探索中，例如IMbrave050研究（阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗對比主動監(jiān)測），JUPIER?04（特瑞普利單抗對比安慰劑），EMERALD-2（度伐利尤單抗聯合貝伐珠單抗對比安慰劑），KEYNOTE937（帕博利珠單抗對比安慰劑），CheckMate-9DX（納武利尤單抗對比安慰劑），SHR-1210-Ⅲ-325（卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼對比主動監(jiān)測）。其中，IMbrave050研究結果顯示：阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗可以減少28%的復發(fā)風險［112］。共識14：對于適合手術切除同時具有高危復發(fā)轉移風險的肝癌患者，術后可采取抗病毒、TACE、HAIC、靶向聯合ICIs、放射治療以及中藥槐耳顆粒等輔助治療以減少術后復發(fā)轉移、提高遠期生存率（證據等級1，推薦B）。九、轉化及圍手術期治療過程中對病灶的評估（一）病理學評估轉化及圍手術期治療后手術標本的病理切片一般由病理科醫(yī)師進行獨立評估，評估內容包括與治療相關的組織學形態(tài)比例及殘留腫瘤比例。大體取材時對腫瘤主體進行全貌觀察，初步評估殘留活性腫瘤比例并描述于巨檢中。對HE染色切片進行鏡下觀察，評估腫瘤瘤床非活性腫瘤區(qū)域，包括壞死反應、纖維化反應、出血反應、泡沫細胞反應、膽固醇結晶現象、腫瘤浸潤淋巴細胞及三級淋巴結構組織學形態(tài)，并計算鏡下殘留活性腫瘤區(qū)域比例。評估殘留腫瘤比例需分別對退行床（病理學緩解）區(qū)域進行百分比評估，以5%為最小增值進行評估，原腫瘤主體減去各種治療反應比例之和為殘留腫瘤比例，即殘留腫瘤比例（%）=殘留腫瘤區(qū)域（1?退行床）/總瘤床區(qū)域×100%。免疫相關病理應答標準（immunologicalrelatedpathologicalresponsecriteria，irPRC）應用于最終手術清掃淋巴結的評估當中。相比于當前應用于淋巴結成分的AJCC分期以及用于新輔助治療“殘留腫瘤負擔計算器”的計算方法，irPRC具有更高的分辨率，且提供了一個衡量腫瘤細胞能否實現任何免疫介導的新輔助治療清除的標準。轉化及圍手術期治療后切除標本取材時，依據影像學及大體所見，存在大片壞死應在大體描述時準確描述出范圍及百分比，并拍照。對于腫瘤長徑≤3cm的小肝癌應全部取材；腫瘤長徑＞3cm的取材方式：需間隔0.5~1cm連續(xù)剖開，分別記錄各切面肉眼所見壞死比例，再選擇代表性切面參照七點取材方案充分取材，其他層面選擇性取材并拍照。有條件可采用大包埋盒及大切片。另外，治療后淋巴結及癌栓應全部取材，多結節(jié)病灶取材可按照單結節(jié)病灶取材模式。臨床上針對肝癌的轉化及圍手術期治療方案的效果評估中，生存率及ORR等數據的統計需對患者隨訪數年時間，而病理學反應評估能在數周或者數月內提供較為準確的早期反饋，還可確定是否需在切除術后進行輔助治療，更具應用優(yōu)勢。由于肝癌新輔助治療病理學評估并沒有統一的評分標準，依據非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤等實體腫瘤的新輔助病理學評估，目前可根據病理學緩解情況將患者分為MPR、pCR。MPR是指存活腫瘤細胞的比例減少到具有顯著臨床意義的界值以下，在肺癌研究中常將MPR定義為腫瘤床殘留腫瘤細胞減少到≤10%［113］，這與肝癌術前經TACE治療后，腫瘤壞死程度與預后的相關性研究結果相同［39］。但MPR的界值在不同組織學類型中有差異［114］，因此肝癌MPR定義尚未確定，通常應至少減少50%以上。建議對初診為MPR的腫瘤標本進一步擴大取材范圍加以明確。肝臟原發(fā)腫瘤很少或沒有存活腫瘤細胞，而淋巴結/癌栓中有存活轉移灶（ypT0、N1、2或3），也可被歸類為MPR，但其預后和治療意義尚不清楚［113］。pCR定義為原瘤床、脈管癌栓及淋巴結中未見到殘留腫瘤組織，指在完整評估切除的標本，包括所有取樣的區(qū)域淋巴結、癌栓和遠處轉移灶，并審核所有切片后，沒有發(fā)現任何存活腫瘤細胞。初步的臨床證據顯示，獲得MPR或pCR的患者術后生存情況優(yōu)于未獲得MPR或pCR的患者，但仍需更多證據積累［67］。此外，如何通過影像學或其他臨床指標預測MPR或pCR也是亟待解決的問題。Huang等［115］的研究結果顯示：影像學完全緩解不是pCR的必要條件；根據改良RECIST標準的測量方法，術前腫瘤強化面積相比基線縮小≥80%能夠較好地預測pCR，聯合AFP變化可更好地預測pCR。共識15：MPR是指存活腫瘤細胞的比例減少到具有顯著臨床意義的界值以下。pCR的標本應充分取材、謹慎評估。監(jiān)測影像學和腫瘤標志物的動態(tài)變化預測腫瘤的病理學緩解程度是需進一步研究的課題（證據等級3，推薦B）。（二）影像學評估CT和MRI檢查是判斷肝癌轉化及圍手術期治療療效、選擇手術時機和判斷轉化手術可切除性的常規(guī)檢查方法。MRI檢查軟組織分辨率高且信號不受碘油影響，與動態(tài)增強CT檢查比較，MRI檢查在判斷腫瘤活性范圍的準確性上更具優(yōu)勢，同時動態(tài)增強MRI檢查尤其是使用肝膽特異對比劑對于小肝癌檢出率更高［116］。而CT檢查空間分辨率高，在巨大肝癌患者中精準計算FLR/總肝體積比及模擬肝切除中的優(yōu)勢明顯，可降低轉化治療的手術風險。評估治療反應時推薦在基線和后續(xù)檢查中使用相同的影像學檢查方法，以減少系統誤差。相比較傳統的RECIST1.1標準，評估肝癌治療反應更適合使用改良RECIST標準［2］。Seymour等［117］的研究結果顯示：改良RECIST標準較RECIST1.1標準可更好區(qū)分肝癌靶向治療的客觀緩解情況，其結果與患者生存相關。同時改良RECIST標準評價腫瘤緩解與病理學改變相關，但是影像學強化組織不能鑒別腫瘤組織與炎癥反應，對于預測腫瘤病理學緩解程度有一定的限度，聯合血清學AFP、異常凝血酶原、7個miRNA組合等檢查有望進一步提高pCR預測的準確性［115］。同時免疫治療增加了肝癌治療反應的復雜性，需結合iRECIST標準綜合評估。通過影像組學、人工智能等醫(yī)工結合技術對圖像數據進行深入挖掘，提取生物學相關信息，有望實現個體化預測肝癌療效反應和預后。1項多中心研究結果顯示：治療前基于動態(tài)增強MRI檢查的影像組學與OS和PFS相關，可用于預測肝癌患者經靶免聯合治療后的療效［118］。共識16：優(yōu)先推薦動態(tài)增強MRI檢查及改良RECIST標準作為肝癌轉化及圍手術期治療療效的影像學評估方法（證據等級1，推薦A）。十、轉化及圍手術期治療過程中并發(fā)癥的處理在應用聯合治療方案作為轉化及圍手術期治療方案前，應對患者開展臨床檢查并評估患者基線情況。治療過程中應密切觀察不良反應及并發(fā)癥的發(fā)生情況，做到及時預防、及時發(fā)現和及時處理。靶向藥物的常見不良反應包括手足皮膚反應、高血壓、腹瀉、食欲減退、體質量下降、蛋白尿、以及皮疹、肝功能異常、PLT減少、甲狀腺功能減退等［89，91，119-120］。使用ICIs時，發(fā)生免疫相關不良反應（immunerelatedadverseevent，irAE）最常見器官或系統包括皮膚、結腸、肝臟和內分泌系統，其他相對少見但會威脅生命的irAE包括間質性肺炎和免疫性心肌炎。不同ICIs對應的irAE譜不同：CTLA?4抗體的嚴重irAE主要為結腸炎，PD?1/PD?L1單抗常見嚴重irAE為間質性肺炎、肝炎和神經毒性［121］。靶向藥物與ICIs聯合使用時部分不良反應發(fā)生率可能增加，例如皮膚毒性、腹瀉、乏力、甲狀腺功能減退等［122?124］。ICIs聯合貝伐珠單抗常見不良反應包括高血壓、AST升高、蛋白尿、乏力等［15］。使用貝伐珠單抗時需警惕出血、穿孔及血栓栓塞等事件的發(fā)生。治療期間，建議定期觀察不良反應。并根據《美國國家癌癥研究所不良事件常用術語標準5.0版》（NCI-CTCAE5.0）《中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南2021》、《肝細胞癌分子靶向藥物臨床應用中國專家共識（2022版）》等相關指南和共識的診斷與治療原則，對不良反應進行及時診斷和積極治療，酌情調整藥物劑量、暫?；蚪K止治療［125-127］。有條件的醫(yī)學中心可組建不良反應多學科診斷與治療MDT團隊，對不良反應進行多學科管理。共識17：肝癌轉化及圍手術期治療過程中應密切觀察不良反應及并發(fā)癥的發(fā)生情況，做到及時預防、發(fā)現和處理（證據等級1，推薦A）。十一、轉化及圍手術期治療療效的預測以及相關機制探索轉化治療起效是實施轉化切除的必要條件，因此在啟動轉化治療手段之前，預測患者轉化治療的反應尤為重要。目前尚缺少廣泛認可的標志物用于預測靶向治療、免疫治療、局部治療或聯合治療的療效，但有部分報道可以提供借鑒。利用患者臨床特征、實驗室及影像學檢查預測系統抗腫瘤治療的療效具有一定的臨床價值。有報道顯示：血清PIVKA-Ⅱ和轉移狀態(tài)的聯合評分［128］、WBC計數與淋巴細胞比例的比值［129］、外周血中幼稚CD8+T細胞數目［130］、以及患者在接受治療前的增強MRI或增強CT檢查的影像組學數據［118，131］，可以預測侖伐替尼聯合或不聯合PD-1/PD-L1單抗治療的腫瘤緩解程度。目前貝伐珠單抗與PD-L1單抗聯合已經成為了晚期或不可切除肝癌優(yōu)選的一線治療方案。多項報道顯示：外周血中的細胞分群可幫助預測患者接受阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗的療效。盡管各研究結果不完全一致，但整體而言，基線或短期治療后中性粒細胞與淋巴細胞的比值較高的患者腫瘤緩解率低、疾病進展發(fā)生率高，PFS和OS短［132-137］。此外，部分探索性生物標志物研究值得關注。有研究報道：CD274（PD-L1）的表達、效應性T細胞標志物、腫瘤組織中的CD8+T細胞的密度與良好預后相關；而調節(jié)性T細胞與效應性T細胞的比值、磷脂酰肌醇蛋白聚糖?3（Glypican-3，GPC3）和AFP的表達水平則與治療后不良預后相關［138］。血清CD137濃度較高的患者PFS更長；腫瘤組織中M1型巨噬細胞（CD68陽性CD163陰性）浸潤密度較高的患者ORR更高、PFS更長［139］。治療前血清骨橋蛋白和AFP水平較高的患者治療后評估為疾病進展的比例更高、PFS和OS均較短［140］。但需要注意的是，這些標志物還缺少充分的臨床驗證。根據患者肝臟腫瘤的特征可以幫助在TACE和HAIC等局部治療方法中做出選擇。目前臨床上存在多項建立在肝臟腫瘤負荷基礎上的標準來篩選適合TACE治療的患者。通常認為，肝臟腫瘤負荷超過up-to-7標準（最大腫瘤的最大徑與腫瘤數目的累加≤7）或超過six-and-twelve標準［141］的患者行TACE治療的獲益較少。適合HAIC和適合TACE的人群存在較大重疊，但兩者可以相互補充，可以參考《肝動脈灌注化療治療肝細胞癌中國專家共識（2021版）》，在TACE和HAIC之間作出合理選擇，從而使肝臟腫瘤病灶達到最大限度的控制。除腫瘤對治療方案的敏感性，初始腫瘤負荷也會影響患者接受轉化治療后手術切除的機會。1項回顧性研究表明，具備如下特征的患者有更高的機會在靶免聯合治療后成功轉化、從而接受手術切除［25］，包括：（1）ECOGPS評分為0~1分，肝功能Child-PughA級。（2）腫瘤局限在某一個肝葉；若對側的肝葉存在腫瘤，對側肝葉的腫瘤符合米蘭標準（單發(fā)腫瘤長徑≤5cm；多發(fā)腫瘤＜3枚，最大徑≤3cm）。（3）若存在血管癌栓，需對側門靜脈分支無癌栓或者癌栓未延續(xù)至腸系膜上靜脈，肝靜脈癌栓未延續(xù)至右心房。（4）無肝外轉移。同時符合上述條件的患者，在接受侖伐替尼聯合PD-1單抗治療后有近50%的機會成功轉化、接受手術切除；不符合者手術切除的機會≤10%。在臨床實踐中，選擇符合該標準的患者進行強度較高的系統抗腫瘤治療，聯合或不聯合局部治療，以達到更高的轉化切除率；超過該標準的患者后續(xù)手術切除的可能性相對較小，應在充分評估治療對生命質量影響的基礎上，將治療目標設定為延長生存時間。十二、MDT與轉化及圍手術期治療（一）MDT在肝癌轉化及圍手術期治療中的作用目前用于肝癌轉化及圍手術期治療的手段包括局部治療（經動脈介入、放療等）及系統性藥物治療等。不同治療方法存在各自的優(yōu)劣勢，適應證有重疊，且治療手段的實施常涉及多個學科。肝癌生物學行為異質性高，不同個體肝臟疾病背景以及預后影響因素均存在較大差異。目前關于肝癌轉化及圍手術期治療的適用人群、具體方式和方案、手術時機的把握、圍手術期治療維持時間等尚缺乏明確的指引和規(guī)范，需在實踐中逐步總結經驗，不同學科間反復溝通討論，求同存異形成共識。因此，開展肝癌轉化及圍手術期治療過程中MDT的合作及溝通十分重要，可考慮建立相對固定的MDT團隊，形成通暢便捷的溝通渠道，以保證可以根據患者的病情變化及時對治療方案進行調整，使患者最大程度獲益。（二）肝癌轉化及圍手術期治療過程中MDT各專業(yè)人員的協調分工肝癌轉化及圍手術期治療的短期目標是創(chuàng)造適合手術切除的機會，以及提高手術療效，預防和減少復發(fā)，最終目標是使患者獲得高質量長期無瘤生存。在轉化及圍手術期治療過程中，各學科醫(yī)務人員應謹記該目標，遵循肝癌MDT的“三要三不要”原則（要以患者為中心、要以療效為目的、要以循證醫(yī)學為依據；不要以自己一技之長決定患者的治療方案、不要過多的單一治療、不要以經濟利益來決定治療方案），通過MDT為肝癌患者提供個體化的優(yōu)化決策。肝癌轉化及圍手術期治療過程中涉及的學科及分工主要包括：（1）外科：是實施肝癌轉化手術及圍手術期治療的主導學科，負責推選適合的患者、判斷患者是否具備手術機會、決定手術時機、實施手術以及圍手術期處理等。（2）介入科和放療科：是實施肝癌轉化及圍手術期治療的主要學科，負責為患者實施以經動脈介入治療或放療為主的局部治療，對轉化治療后的非手術患者實施補充治療。（3）腫瘤內科：是實施肝癌轉化及圍手術期治療的主要學科，負責為患者實施以系統抗腫瘤治療為主的轉化及圍手術期治療，并負責治療期間的隨訪、評估等。（4）感染科或肝病科：負責治療全程中基礎肝?。ǜ窝住⒏斡不┘跋嚓P并發(fā)癥的評估和管理，對轉化及圍手術期治療的具體方案及手術耐受性提出建議，以及轉化成功術后患者的長期隨訪及管理。（5）影像科（含超聲）：負責患者的影像學診斷及療效評價，協助主管醫(yī)師準確評估治療前、治療過程中及治療后的腫瘤情況（腫瘤大小、活性范圍、病灶數目、腫瘤與脈管關系、術前3D規(guī)劃等），為患者選擇及手術時機、手術方式的選擇提供重要參考意見。（6）病理科（含分子檢測）：負責患者的組織學診斷和療效評價，以及協助對部分不良反應的原因及程度進行判斷（如免疫性肝炎等），并協助探索可用于轉化及圍手術期治療療效預測及適宜人群篩選的分子指標。（7）其他學科：除以上常規(guī)參與MDT的學科外，在肝癌轉化及圍手術期治療過程中可能還需其他多個學科的參與，如麻醉科、ICU協助圍手術期評估及管理，心內科、呼吸內科、內分泌科、消化內科、皮膚科等協助并發(fā)癥及不良反應的處理，中醫(yī)科、營養(yǎng)科協助調理患者全身情況，護理團隊協助指導患者的日常護理及隨訪等。總之，MDT合作貫穿肝癌轉化及圍手術期治療全程。在治療不同階段，主導或具體負責的學科會發(fā)生變化，需多個學科的醫(yī)務人員根據患者的病情發(fā)展及時溝通和協調，實現以患者為中心的個體化全程管理，為更多肝癌患者贏得高質量的長期無瘤生存。共識18：肝癌轉化及圍手術期治療全程提倡MDT合作，需多學科的醫(yī)務人員根據患者病情發(fā)展及時溝通和協作，實現以患者為中心的個體化全程管理，為更多肝癌患者贏得高質量的長期無瘤生存（證據等級2，推薦A）。十三、總結盡管肝癌早期篩查在肝癌的早期診斷中發(fā)揮重要作用，但我國仍有64%的肝癌患者在初診時已為中晚期，失去手術切除機會，從而影響長期生存。外科技術的進步（如ALPPS、PVE）、系統抗腫瘤治療新模式的涌現（如抗血管生成聯合免疫治療等）以及傳統局部治療的升級（HAIC聯合TACE）等可以顯著提高ORR，這為無法手術切除肝癌患者轉化治療帶來重要契機，使部分中晚期肝癌患者獲得長期生存機會。但如何合理選擇這些手段、如何把握轉化治療后手術時機、如何合理選擇合適人群等方面，是當前肝癌轉化治療領域的重要課題。尚需通過更多臨床實踐和相關機制研究探索進一步改善中晚期肝癌患者預后的理想治療模式。影響肝癌患者長期生存的另一個重要因素是術后高復發(fā)轉移率。已有證據顯示，以免疫治療為代表，單藥或聯合治療可作為新輔助或術后輔助治療手段，降低腫瘤的生物學行為和術后復發(fā)轉移風險。采取免疫治療聯合靶向藥物、免疫治療單藥或其他聯合治療策略用于具有高危復發(fā)轉移風險的肝癌新輔助或術后輔助治療，有望進一步提高伴高危復發(fā)轉移因素肝癌患者的療效。目前已有多項相關Ⅲ期臨床研究正在進行中，結果值得期待。綜上所述，靶免時代的到來以及新技術和新手段的不斷革新為肝癌治療帶來了新曙光。但是，未來仍需開展更多的臨床和相關基礎研究，不斷探索更有效、安全、可及的肝癌轉化及圍手術期治療模式，從而改善患者的長期生存。2024年04月22日202
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）-國家衛(wèi)計委武漢市第六醫(yī)院腫瘤科簡介-20240319原發(fā)性肝癌（PHC）外放射治療/放療（EBRT）的歷史沿革——放療敏感腫瘤肝癌放射治療/放療(RT)進入肝癌的診療規(guī)范-TOMO可以比擬質子治療（PBT）效果肝癌伴門靜脈/下腔靜脈癌栓的放射治療1例（女/61歲）原發(fā)性肝癌骨轉移放療-TOMO放療1例（男/53歲）肝細胞癌綜合治療后8年進展-立體定向放療/SBRT-TOMO放療-來自-天門肝癌的治療手段一、概述國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政司委托中華醫(yī)學會腫瘤學分會，聯合中國抗癌協會肝癌專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協會介入醫(yī)師分會、中國醫(yī)師協會外科醫(yī)師分會和中華醫(yī)學會超聲醫(yī)學分會等組織全國肝癌領域的多學科專家，結合肝癌臨床診治和研究的最新實踐，再次修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）》（以下簡稱指南），以更好地規(guī)范肝癌的診療行為，反映肝癌診治的最新進展，提升肝癌患者的總體生存率，進一步推動落實并達成中國政府《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》中實現總體癌癥5年生存率提高15%的目標。注：PS為患者體能狀態(tài)；CNLC為中國肝癌分期；MDT為多學科診療團隊；TACE為經導管動脈化療栓塞術。系統抗腫瘤治療包括一線治療：阿替利珠單克隆抗體+貝伐珠單克隆抗體、信迪利單克隆抗體+貝伐珠單克隆抗體類似物、甲磺酸阿帕替尼+卡瑞利珠單克隆抗體、多納非尼、侖伐替尼、替雷利珠單克隆抗體、索拉非尼、FOLFOX4。二線治療：瑞戈非尼、阿帕替尼、雷莫西尤單克隆抗體（血清甲胎蛋白水平≥400μg/L）、帕博利珠單克隆抗體、卡瑞利珠單克隆抗體、替雷利珠單克隆抗體。二、治療肝癌治療的特點是多學科參與、多種治療方法共存，其常見治療方法包括肝切除術、肝移植術、消融治療、血管內介入治療、放射治療、系統性抗腫瘤治療、中醫(yī)藥治療等多種手段，各種治療手段均存在其特有的優(yōu)勢和局限性，且適應證互有重疊。規(guī)范而準確的治療決策應基于指南及高級別循證醫(yī)學證據，同時也需兼顧各領域的最新進展及研究結果，而單一學科對其他領域治療方法的知識更新可能存在局限性和滯后性，因此，肝癌診療須重視多學科診療團隊（multidisciplinaryteam，MDT）的溝通與合作，以確保為患者選擇最適合的治療決策，并不斷推動肝癌治療的進步。目前肝癌MDT的重要性與必要性已成為業(yè)界廣泛共識，然而受實際條件的影響，不同地區(qū)和不同單位之間肝癌MDT的實施方式和水平仍存在較大差異。建議開展肝癌診療工作的各級醫(yī)院將MDT管理納入醫(yī)療質量管理體系，由醫(yī)療行政主管部門和指定的MDT負責人共同管理，以固定時間、固定地點、固定人員的多學科會診模式開展，基層醫(yī)院如因條件所限難以自行組織MDT，可通過“醫(yī)聯體”或者“遠程醫(yī)療”等方式實施。隨著國家癌癥中心《中國肝癌規(guī)范診療質量控制指標（2022版）》的公布和實施，將進一步推進全國肝癌診療的規(guī)范性與同質化。（一）外科治療肝癌的外科治療是肝癌患者獲得長期生存的重要手段（證據等級2，推薦A），主要包括肝切除術和肝移植。肝癌根治性切除標準（1）術中判斷標準：①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓；②無鄰近臟器侵犯，無肝門淋巴結或遠處轉移；③肝臟切緣距腫瘤邊界≥1cm；如切緣＜1cm，則切除肝斷面組織學檢查無腫瘤細胞殘留，即切緣陰性。（2）術后判斷標準：①術后1～2個月行超聲、CT、MRI檢查（必須有其中兩項）未發(fā)現腫瘤病灶；②如術前血清AFP、DCP和7個microRNA組合等腫瘤標志物升高者，則要求術后2～3個月腫瘤標志物定量測定，其水平降至正常范圍內。術后腫瘤標志物如AFP下降速度，可以早期預測手術切除的徹底性[147]。肝癌轉化治療中的腫瘤學轉化A.局部治療在腫瘤學轉化中的應用TACE[181]、肝動脈灌注化療（hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC）[182]、放療等局部治療手段為初始不可切除肝癌患者創(chuàng)造手術切除機會，并且能夠轉化為生存獲益（證據等級3，推薦B）。TACE或HAIC與系統抗腫瘤治療的聯合可進一步提高轉化率[183,184]。對于腫瘤負荷較大或合并門脈癌栓（尤其是主干癌栓），暫時不能接受外科手術治療的肝癌患者，多項臨床研究顯示HAIC治療具有較高的客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR），部分患者經HAIC治療后腫瘤體積縮小或門脈癌栓退縮，提高了轉化治療的成功率（證據等級3，推薦C）。HAIC聯合TACE[185]、放療[186]、靶向藥物和/或免疫治療可能進一步提高轉化的成功率。B.系統抗腫瘤治療在腫瘤學轉化中的應用抗血管生成藥物聯合免疫治療、靶向藥物和/或聯合免疫治療已成為不可切除或中晚期肝癌的重要治療方式，也是肝癌轉化治療的重要手段（證據等級4，推薦B）。單從系統抗腫瘤治療方案選擇的角度，需要鑒別無法行根治切除的原因、重視病因學的處理、在MDT框架下嚴格隨訪腫瘤緩解的持續(xù)時間和緩解深度，嚴密監(jiān)測系統抗腫瘤治療的毒性及對轉化治療手段的可能影響，積極探索轉化治療前后腫瘤免疫微環(huán)境的變化，積極開展高級別循證醫(yī)學證據的大型臨床研究，力爭使患者最大程度獲益。匯總：（1）肝切除術是肝癌患者獲得長期生存的重要手段（2）完善的術前肝臟儲備功能評估與腫瘤學評估非常重要。一般認為肝功能Child-PughA級、ICG-R15＜30%是實施手術切除的必要條件；FLR須占SLV的40%以上（伴有慢性肝病、肝實質損傷或肝硬化者）或30%以上（無肝纖維化或肝硬化者），也是實施手術切除的必要條件。有肝功能損害者，則需保留更多FLR。術前評估，還包括肝臟硬度、門靜脈高壓程度的測定等。（3）肝臟儲備功能良好的CNLCⅠa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌的首選治療是手術切除。在CNLCⅡb期和Ⅲa期肝癌患者中，經MDT評估，部分患者仍有機會從手術切除中獲益。（4）肝切除時經常采用入肝（肝動脈和門靜脈）和出肝（肝靜脈）血流控制技術；術前三維可視化技術有助于提高肝切除的準確性；腹腔鏡技術具有創(chuàng)傷小和術后恢復快等優(yōu)點，但對于巨大肝癌、多發(fā)肝癌、位于困難部位及中央區(qū)緊鄰重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建議經嚴格選擇后由經驗豐富的醫(yī)師實施。（5）肝癌術后患者需每隔3個月密切監(jiān)測影像學（超聲顯像，必要時選擇動態(tài)增強CT、動態(tài)增強MRI掃描以及Gd-EOB-DTPA增強MRI掃描）及AFP、DCP和7個microRNA組合等腫瘤學標志物的改變，2年之后可適當延長至3～6個月，建議終身隨訪。（6）轉化治療指不適合手術切除的肝癌患者，經過干預后獲得手術切除的機會，干預手段包括有功能的FLR轉化、腫瘤學轉化等。對于FLR不足的肝癌患者，在合適人群中采用ALPPS或PVE以短期內增加有功能的FLR；ALPPS較PVE具有更高的轉化效率。系統抗腫瘤治療和/或聯合局部治療已成為不可切除或中晚期肝癌的重要治療方式，也是肝癌轉化治療的重要手段。（7）新輔助治療是指對于適合手術切除但具有術后高危復發(fā)轉移風險的肝癌患者，在術前先進行局部治療或系統抗腫瘤治療，以期消滅微小病灶，降低術后復發(fā)率、延長生存期；但新輔助治療也存在風險，應嚴格選擇適宜人群，同時根據新輔助治療的目標選擇適宜的治療方案。（8）對于適合手術切除同時具有術后高危復發(fā)轉移風險的肝癌患者，術后可采取抗病毒、TACE、HAIC、放射治療、系統抗腫瘤治療等輔助治療以降低術后復發(fā)轉移率，延長生存時間。（二）放射治療（1）外放射治療適應證①CNLCⅠa、部分Ⅰb期肝癌患者，如無手術切除或消融治療適應證或不愿接受有創(chuàng)治療，可以考慮采用SBRT作為有效治療手段（證據等級2，推薦B）；②CNLCⅡaⅡb期肝癌患者，TACE聯合外放射治療，可以改善局部控制率、延長生存時間，較單用TACE、索拉非尼或TACE聯合索拉非尼治療的療效好，可以適當采用[294,318，324-330]（證據等級2，推薦B）；③CNLCⅢa期肝癌患者，可以切除的伴門靜脈癌栓的肝癌行術前新輔助放射治療[331]或術后輔助放射治療，延長生存[145，332]（證據等級2，推薦B）；對于不能手術切除的，可行姑息性放射治療，或放射治療與TACE等聯合治療，尤其TACE前放療，可顯著延長患者生存時間[294，329，330，333，334]（證據等級2，推薦B）；④CNLCⅢb期肝癌患者，部分寡轉移灶者，可以行SBRT，延長生存時間；淋巴結、肺、骨、腦或腎上腺等轉移灶，外放射治療可以減輕轉移灶相關疼痛、梗阻或出血等癥狀，延長生存時間[295,335-337]（證據等級3，推薦B）；⑤放療可與手術聯合，能改善部分肝癌患者生存。外放射治療可用于等待肝癌肝移植術前的橋接治療[338,339]（證據等級2，推薦B）；與可切除門靜脈癌栓的肝癌類似，部分中央型肝癌（指緊鄰肝門，距離主要的血管結構＜1cm的肝癌，其通常位于CouinaudI、IV、V、VIII段，或者位于中央段的交界處）可行術前新輔助放療，其療效較好且患者耐受性佳[340]；放射治療可聯合介入或免疫檢查點抑制劑治療[300]，使部分無法手術切除的肝癌患者，在腫瘤縮小或降期后轉化為手術切除[295,320]（證據等級3，推薦B）；肝癌術后病理提示有MVI者、肝癌手術切緣距腫瘤≤1cm的窄切緣者，術后輔助放射治療可以減少病灶局部復發(fā)或遠處轉移延長患者無瘤生存期[341-344]（證據等級2，推薦B）；⑥放療可與分子靶向類、免疫檢查點抑制劑聯合：部分CNLCⅢ期或伴MVI等不良預后因素的患者，放射治療前、后使用索拉非尼[345]等分子靶向藥可能延長生存時間[346-348]，但同步使用這類藥物須謹慎[349,350]；免疫檢查點抑制劑聯合SBRT治療肝癌，有研究結果提示可能起到相互協同增效的作用[351-355]（證據等級3，推薦C）。（2）外放射治療禁忌證肝癌患者如肝內病灶彌散分布，或CNLCⅣ期者，不建議行外放射治療。（3）外放射治療實施原則與要點肝癌外放射治療實施原則為綜合考慮腫瘤照射劑量，周圍正常組織耐受劑量，以及所采用的放射治療技術。肝癌外放射治療實施要點為：①放射治療計劃制定時，肝內病灶在增強CT中定義，必要時參考MRI影像等多種影像資料，可以利用正常肝組織的增生能力，放射治療時保留部分正常肝不受照射，以期部分正常肝組織獲得增生。②肝癌照射劑量，與患者生存時間及局部控制率密切相關，基本取決于周邊正常組織的耐受劑量[186,356]。肝癌照射劑量：SBRT一般推薦≥45～60Gy/3～10分次（fraction，Fx）[357]、放射治療生物等效劑量（biologicaleffectivedose，BED）≥80Gy（α/β比值取10Gy），病灶可獲得較好的放療效果[317]；常規(guī)分割放射治療為50～75Gy；新輔助放射治療門靜脈癌栓的劑量可以為3Gy×6Fx[145]。具有圖像引導放射治療（imageguidedradiationtherapy，IGRT）技術條件者，部分肝內病灶、癌栓或肝外淋巴結、肺、骨等轉移灶可行低分割放射治療者盡量采用低分割放療，以提高單次劑量、縮短放射治療時間、療效不受影響甚至可以提高[358-360]；非SBRT的低分割外放射治療，可以利用模型計算BED，有HBV感染患者的肝細胞α/β比值取8Gy，腫瘤細胞α/β比值取10～15Gy，作為劑量換算參考[186,295,361]。③正常組織耐受劑量需考慮：放射治療分割方式、肝功能Child-Pugh分級、正常肝（肝臟－腫瘤）體積[362]、胃腸道淤血和凝血功能狀況等（附錄7）；④肝癌放射治療技術：建議采用三維適形或調強放射治療、IGRT或SBRT等技術。IGRT優(yōu)于非IGRT技術[356]，螺旋斷層放射治療適合多發(fā)病灶的肝癌患者。呼吸運動是導致肝臟腫瘤在放射治療過程中運動和形變的主要原因，目前可以采取多種技術以減少呼吸運動帶來的影響，如門控技術、實時追蹤技術、呼吸控制技術以及腹部加壓結合4D-CT確定內靶區(qū)技術等[363]。⑤目前尚缺乏較高級別的臨床證據以支持肝癌患者質子放射治療的生存率優(yōu)于光子放射治療[318]。（4）放療療效評估肝癌放療的療效可以參考EASL或mRECIST標準進行評價[318]。增強CT和/或動態(tài)增強MRI掃描常用來評價肝癌放療后療效。放療后早期（3周～3個月）腫瘤多為凝固壞死，縮小緩慢，療效評價多為穩(wěn)定[364]；放療后期（約3～6個月后），腫瘤壞死被逐漸吸收表現為腫瘤明顯縮小，可平均縮小36%以上，腫瘤動脈期強化顯著降低或不強化[365]。（4）內放射治療是肝癌局部治療的一種方法放療療效評估肝癌放療的療效可以參考EASL或mRECIST標準進行評價[318]。增強CT和/或動態(tài)增強MRI掃描常用來評價肝癌放療后療效。放療后早期（3周～3個月）腫瘤多為凝固壞死，縮小緩慢，療效評價多為穩(wěn)定[364]；放療后期（約3～6個月后），腫瘤壞死被逐漸吸收表現為腫瘤明顯縮小，可平均縮小36%以上，腫瘤動脈期強化顯著降低或不強化[365]。外放射治療主要并發(fā)癥：放射性肝病（radiation-inducedliverdisease，RILD）是肝臟外放射治療的劑量限制性并發(fā)癥，分典型性和非典型性兩種：①典型RILD：堿性磷酸酶升高＞2倍正常值上限、無黃疸性腹腔積液、肝腫大；②非典型RILD：堿性磷酸酶＞2倍正常值上限、谷丙轉氨酶＞正常值上限或治療前水平5倍、肝功能Child-Pugh評分下降≥2分，但是無肝大和腹腔積液。診斷RILD必須排除肝腫瘤進展、病毒性或藥物性所致臨床癥狀和肝功能損害[295,362]。臨床影像學所見局灶放射性肝損傷是對應于肝臟受到較高劑量照射的區(qū)域，如在此基礎上出現RILD相關臨床癥狀體征、實驗室指標異常，并需臨床干預治療，才可診斷放射性肝病。早期，局灶放射性肝損傷CT表現多為邊界清楚肝內低密度區(qū)，MRI表現為T1加權成像低信號/T2加權成像高信號，T1加權成像增強動脈期強化下降[364]。晚期，增強CT或MRI均表現為病變區(qū)局部萎縮、動脈及延遲期呈不均質強化，該強化退出緩慢[366-368]，隨訪時需與局部復發(fā)或進展相鑒別[295，369]。指南參考：原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）2024年04月16日706
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易勇副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 近年來，隨著系統治療方案在肝癌領域探索的逐步深入，靶向聯合免疫藥物的治療方案已成為晚期肝癌一線治療的重要模式之一。基于此，靶免聯合方案在肝癌圍術期治療領域的探索同樣如火如荼地開展，但目前尚未有大型III期研究取得成果并為臨床實踐提供高級別循證證據，表明肝癌圍術期治療領域尚存較大空白亟待填補。本期將為大家分享“雙艾”組合用于肝癌患者圍手術期治療的經典案例。病例一般情況介紹病歷資料:患者男，36歲。主訴：體檢發(fā)現肝占位兩周。首次入院時間：2022年11月05日?，F病史：患者2022年10月22日因“腹痛”就診當地醫(yī)院，查CT提示肝內占位；進一步檢查上腹部增強MRI：肝右前葉占位，8.55.8?cm，考慮惡性腫瘤。2022-10-28在上海某醫(yī)院查血提示異常凝血酶原（PIVKA-II）2537.0?mAU/mL?；甲胎蛋白（AFP）2.10ng/mL；癌胚抗原（CEA）6.04μg/L；CA19910.1；上腹部增強MRI：肝右前葉占位，首先考慮肝惡性腫瘤。否認腹痛、腹脹、無惡心、嘔吐，無發(fā)熱、黃疸，無尿急、尿頻及肉眼血尿，無胸悶、咳嗽及呼吸困難等不適。患者病程中，精神、食納及睡眠可，大小便正常，體重無明顯下降。既往史：患者既往有乙肝病史，一周前開始口服恩替卡韋抗乙肝病毒治療。輔助檢查體格檢查：無陽性體征。生化檢查：影像學檢查：胸部CT：兩肺上葉微小炎性結節(jié)，隨訪。心臟超聲：靜息狀態(tài)下超聲心動圖未見異常。超聲彈性成像：顯示肝右葉實質的彈性硬度測值平均為9.9kPa。下肢靜脈彩超：下肢深靜脈血流通暢。腹部MRI：肝右葉惡性腫瘤可能大（病灶大小約8.36.2cm）；病灶位于肝右前葉VIII段，腫瘤緊貼Glisson系統VIII段腹側支及背側支。結合患者腹痛表現，局部肝包膜及膈肌侵犯可能大。雙腎小囊腫。腹盆腔CT：肝右葉占位，肝細胞癌機會大，門脈右支部分遠端分支受壓推移，建議MRI增強檢查；門-腔靜脈間隙及腹膜后稍大淋巴結；膽囊底部腺肌癥機會大。盆腔CT未見明顯異常。臨床診斷1.?原發(fā)性肝癌CNLCIb期，肝功能ChildA級2.?慢性乙型病毒性肝炎治療方案考量該患者確診原發(fā)性肝癌，首選手術切除，綜合考慮患者具有切除術后復發(fā)高危因素，包括腫瘤大于5cm、病灶侵犯肝包膜、可能合并微血管癌栓。遂采取阿帕替尼+卡瑞利珠單抗（“雙艾”）治療2周期后手術，再用“雙艾”輔助治療以降低術后復發(fā)風險。治療經過12022-11-26、2022-12-09阿帕替尼250mgpoqd+卡瑞利珠單抗200mgivgtt，共2周期。治療過程中未見藥物相關不良反應。療效評價1療2周期治療后復查：根據RECIST1.1標準，評效疾病穩(wěn)定（SD），病灶出現部分壞死，表現為動脈期強化減弱；靜脈期減退更為明顯。治療經過22023年1月5日，行肝右葉部分切除術（特殊肝段（VIII段））＋膽囊切除+膈肌修補＋廣泛腸粘連松解術。術中探查：腹腔無腹水，肝臟輕度硬化，肝臟周圍粘連，肝右葉VIII段巨大腫瘤一枚，大小9.587cm，腫瘤與膈肌粘連，膽囊底部腺肌癥形成，肝門淋巴結無腫大，門脈主干及分支無栓子。胃、腸、脾等腹腔其他器官未見異常。術后病理：1.（治療后，肝VIII段）肝細胞癌，II級，伴大片出血壞死，少量炎癥細胞浸潤，多核巨細胞反應，符合治療后改變，殘留癌組織約占原瘤床30%；2.肝切緣未見癌累及；3.周圍肝組織未見結節(jié)性肝硬化（G2S2）。免疫組化(N23-000412):?23S000476-004:AFP(-);ARG1(+);?ARID1α(+);?CD34(血竇豐富);CD56(-);CK19(-);CK7(-);GPC3(+);GS(彌漫+);Hepa(+);Ki-67(40%陽性);P53{D07}(-,突變型):S-100P(-)。特殊染色:23S000476-007:網染(網狀纖維稍增生)。維持治療及隨訪患者術后恢復可，術后一月復查上腹部增強MRI提示肝內無復發(fā)轉移，療效評價（RECIST?1.1標準）：完全緩解（CR）。術后繼續(xù)“雙艾”輔助治療，至末次隨訪2023年12月22日（術后一年），患者無復發(fā)跡象。療效評價：無瘤生存(NED)。治療期間腫瘤標志物變化AFP變化：PIVKA-II變化：診療歷程病例小結本例患者因腹痛、發(fā)現肝占位兩周入院，完善相關檢查后確診為原發(fā)性肝癌（CNLCIb期ChildA級），綜合評估患者具有切除術后復發(fā)高危因素，遂采用“雙艾新輔助治療+手術+雙艾輔助治療”圍術期綜合管理方案。新輔助2周期后，病灶出現部分壞死，療效評價SD，后行肝右葉部分切除術（特殊肝段切除（VIII段））＋膽囊切除+膈肌修補＋廣泛腸粘連松解術。術后患者恢復可，輔助治療階段繼續(xù)采用“雙艾”方案，期間多次復查提示肝內無復發(fā)轉移，評效CR，用藥期間安全性良好，未見藥物相關不良反應，患者獲益十分顯著。借鑒與思考1、臨床上，肝癌患者的手術治療面臨著可切除患者比例低和術后復發(fā)率高等困難?；诖爽F狀，選擇快速起效、療效顯著、安全耐受的圍術期方案則至關重要。2、以“雙艾”組合應用于肝癌圍手術期治療，有望實現縮瘤、降期、提高R0手術切除率及降低術后復發(fā)率，且安全性良好，對于可手術肝癌患者的結局改善具有重要意義。2024年03月09日663
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易勇副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 原發(fā)性肝癌合并下腔靜脈癌栓預后極差，盡管有部分合并下腔靜脈癌栓的病人接受手術切除，大部分患者術后常發(fā)生腫瘤復發(fā)或肺轉移，長期生存病例較少。近年來，隨著靶向聯合免疫治療的進展，使得部分初始不可手術切除的肝癌合并下腔靜脈癌栓的病人獲得轉化切除機會，并獲得長期生存。此案例中患者腫瘤巨大（直徑15cm），合并下腔靜脈癌栓及肝門淋巴結轉移，屬于晚期肝癌。經過靶免聯合治療后，腫瘤獲得明顯的緩解，下腔靜脈癌栓退縮，肝門淋巴結消失，隨后接受的根治性手術。術后病理證實腫瘤完全壞死，屬于病理完全緩解?；颊咝g后恢復順利，術后繼續(xù)沿用原方案治療。目前已無瘤生存近兩年半，近期隨訪各項指標均正常，預計患者可獲得長期生存。轉化治療是的初始不可手術切除的晚期肝癌患者獲得手術切除機會，本案例的轉化成功不僅得益于靶向聯合免疫治療的良好療效，也依賴于外科手術技術的精準把握，特別是對全肝血流阻斷、解剖性切除技術、精準斷肝技術的熟練掌握和靈活應用，使得病人化險為夷、轉危為安。時間：周三上午、周五上午地點：中山醫(yī)院東院區(qū)16號樓2樓5號診室（上海市徐匯區(qū)斜土路1609號）專長：肝腫瘤腹腔鏡微創(chuàng)治療；肝癌轉化治療；復雜肝癌的外科切除；肝門部膽管癌、肝內膽管癌的外科治療及綜合治療。2022年12月07日1590
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張琳副主任醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 肝膽介入科 嗯，呃，有的朋友問就是E90對鹽分性肝效果更好嗎？結算肝轉移做的效果怎么樣？實際上我們的體會呢，是，呃，呃大家也看到就是對一九年維修治療的話，呃，首先批的一個指征不是原發(fā)性肝癌，而是結腸癌肝轉移的效果，所以說結腸癌肝轉移是一九的維修治療的首要的一個指征，還首要的一個指征。 呃，我剛才也回答了，就是說，呃，我們，嗯，轉移性肝癌的話，呃，跟原先原發(fā)性肝癌最大的一個區(qū)別是什么？就是我們要制定一個比較好的一個治療的一個規(guī)劃，哎，什么樣的治療規(guī)劃，就是說那么多發(fā)性的轉移我們怎么去處理，病灶太多的我們怎么處理，然后這個分布在各個干業(yè)的我們怎么處理，制定優(yōu)化的治療方案，給到充足的這種，呃，190V球的這個輻射劑量，我們才能夠保證它最好的這種療效，所以說原發(fā)性肝癌和轉性肝癌都可以得到非常好的治療效果的，這就需要我們對于病灶，對于全身狀況和肝腎功能綜合的評估，制定一個最佳的治療的方案是非常重要的。2022年10月09日167
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李廣欣主治醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 放射治療科 好。 下一個問題，是不是轉移到肝的適合用被閥，輪閥適合用于原閥性的肝癌，那么被閥如果減量影影響效果嗎？是這樣的啊，這個目前來說，結直腸癌肝轉移基本上是用到被伐主膽抗啊，結直腸癌肝轉移會用到被伐豬單抗，原發(fā)性肝癌的話，輪發(fā)替尼是目前比較好的一個靶向藥，當然現在一線藥肝原發(fā)性肝癌的一線藥里頭，T加a方案的這個a也是被伐出單抗，相當于是原發(fā)性肝癌里面被伐出單抗，聯合著p done也是或者是p done也是有這個明確的適應癥的好吧，但是呢，貝伐豬單抗目前從實驗上來說，目前從臨床實驗上來說，還是跟劑量是有一定的聯系的，還是跟劑量的有有一定聯系，所以說減量有可能會。 嗯，影響到一定的效果好。2022年08月09日210
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高福磊副主任醫(yī)師 江陰市人民醫(yī)院 介入科 ?原發(fā)性肝癌包括肝細胞癌、膽管細胞癌和混合型肝細胞癌－膽管癌。其中，肝細胞癌的發(fā)病率占比最高（75％～85％）。本文中的“肝癌”僅指肝細胞癌。2019年12月，國家衛(wèi)健委發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［1］，指導我國肝癌的診療規(guī)范和研究方向。近兩年來，肝癌領域的突破性研究成果和高質量的臨床試驗結果層出不窮，在凝結了最新的循證學證據和專家意見后，2022年1月國家衛(wèi)健委再次更新并發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［2］，并將名稱由“規(guī)范”改為“指南”，現就新版指南的更新內容進行解讀。1對肝癌的早期篩查和診斷更加精準全面對于肝癌患者的早期篩查和早期診斷是提高肝癌療效的關鍵一步。既往規(guī)范中建議對肝癌的高危人群定期開展影像學和腫瘤標志物篩查，而在新版指南中，首次引入了一種適用于多種慢性肝病和各種族人群的肝癌風險預測模型———aMAP評分（age－male－AlBi－plateletsscore）［3］，該模型僅需要年齡、性別、白蛋白、總膽紅素和血小板等5個指標即可計算出肝癌的患病風險評分（0～100分）。aMAP評分可便捷地將肝病人群分為肝癌低風險（0～50分）、中風險（50～60分）和高風險（60～100分）組，各組肝癌的年發(fā)生率分別為0～0.2％、0.4％～1％和1.6％～4％，有助于快速確定肝癌高風險人群。在肝癌早期診斷和療效檢測的過程中，血清甲胎蛋白（AFP）依然是最常用的指標。而對于AFP陰性患者，新版指南推薦使用GALAD模型及miRNA檢測試劑盒等進行早期診斷，GALAD模型是基于年齡、性別、AFP、血清AFP異質體（AFP－L3）、異常凝血酶原Ⅱ（PIVKAⅡ）構建的預測模型，其在診斷早期肝癌的敏感度和特異度分別為85.6％和93.3％。miRNA試劑盒通過檢測血清中7種miRNA的含量，實現了對早期AFP陰性肝癌患者的診斷，敏感度和特異度分別達77.7％和84.5％［4］，使對早期肝癌的篩查和診斷更加精準全面。在影像學方面，近年來在臨床上廣泛應用的釓塞酸二鈉（gadoliniumethoxybenzyldiethylenetriaminepentaaceticacid，Gd－EOB－DTPA）增強MRI的意義同樣得到肯定。肝癌在Gd－EOB－DTPAMRI中肝膽期低信號、動脈期強化和擴散受限等特征明顯提高了直徑＜1cm的小肝癌的診斷敏感度，尤其適用于有肝硬化背景的患者，同時亦有助于鑒別高度異型增生結節(jié)等癌前病變。此外，作為金標準的肝癌病理診斷內容也有更新。新版指南規(guī)范了膽管細胞癌的命名，并新增了CD10、CD34、熱休克蛋白70等肝癌的免疫組化蛋白標志物，以從病理上達到對肝癌的精準診斷。2外科治療仍是肝癌各種治療方法中的基石在肝癌眾多治療方法中，外科治療仍然是使患者獲得長期生存的最重要的方法。在肝功能儲備良好的Ⅰa～Ⅱa期早期肝癌患者中，手術切除仍然是首選治療手段。即使對于復發(fā)性肝癌，手術切除的預后同樣優(yōu)于射頻消融等其他治療方式［5］。具有創(chuàng)傷小、術后恢復快等優(yōu)勢的腹腔鏡和機器人手術技術的發(fā)展迅速，研究證實在選擇合適的患者中其與開腹手術的療效相當。在手術技術上，新版指南指出寬切緣（≥1cm）的效果優(yōu)于窄切緣，解剖性切除的局部復發(fā)率低于非解剖型肝切除，尤其是對于伴有微血管浸潤的患者［6］。而對于Ⅱb期以上的中晚期肝癌患者，手術切除雖不作為首選推薦，但仍然占據一席之地。新版指南首次提出“轉化治療”的概念，并使用很大篇幅進行闡述，即將原本不可切除的肝癌轉化為可切除肝癌，使中晚期患者有機會獲得根治性切除和長期生存。新版指南建議，對于潛在可切除的肝癌，可采用多模式、高強度的抗腫瘤策略促其轉化，同時兼顧治療的安全性和生活質量。根據目的不同，轉化治療的方法可分為兩大類，一是針對腫瘤本身的轉化治療，二是針對殘肝體積不足的轉化治療。前者包括系統治療、局部治療等抗腫瘤策略，系統治療與局部治療聯用有望獲得更高的腫瘤緩解和腫瘤根治性切除率。而針對殘肝體積不足的轉化治療手段包括經門靜脈栓塞和聯合肝臟分割和門靜脈結扎的二步肝切除術等，可以誘導殘7201李照，等.《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》解讀余肝臟的增生。其中，門靜脈結扎的二步肝切除術快速誘導余肝增生的能力強于經門靜脈栓塞［7］。轉化治療理念的提出以及多種轉化手段的發(fā)展，使得越來越多中晚期肝癌患者獲得了根治性手術切除的機會。而對于肝癌的肝移植治療，新版指南沿用USCF標準，但對肝癌肝移植的等待者作了特別說明，即受體可以申請早期肝癌特例評分，申請成功可以獲得MELD評分22分（≥12歲肝移植等待者），每3個月進行特例評分續(xù)期。此外，新版指南首次提出了符合肝移植適應證的肝癌患者在等待供肝期間可接受橋接治療，推薦通常用于肝癌姑息治療的手段均可應用于橋接治療中，包括經肝動脈化療栓塞術（TACE）、消融、立體定向放療、系統抗腫瘤治療等，以控制腫瘤進展，防止患者失去肝移植機會。對于部分腫瘤負荷超適應證患者，可以通過降期治療將腫瘤負荷縮小，從而控制在適應證以內。有證據［8］表明，降期治療成功后的肝癌患者，肝移植術后療效預后優(yōu)于非肝移植患者。3系統抗腫瘤治療的突飛猛進帶來肝癌治療理念更新新版指南在系統抗腫瘤治療方面有了較大的更新，主要得益于近年來免疫治療、靶向治療等創(chuàng)新藥物的飛速發(fā)展，涌現出大量高質量的臨床循證學證據。首先，在藥物的選擇上，一二線抗腫瘤治療方案均有所擴展。一線治療藥物在原有的侖伐替尼、索拉非尼、FOLFOX4方案系統化療外，新增阿替麗珠單抗聯合貝伐單抗、信迪利單抗聯合貝伐單抗類似物及多納非尼等方案。三者均在大規(guī)模的隨機對照臨床試驗中取得了優(yōu)于老牌一線藥物索拉非尼的臨床效果。二線治療藥物則在瑞戈非尼的基礎上新增了阿帕替尼、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等。新入選藥物的靶點包括程序性死亡受體1及其配體的免疫抑制劑（阿替麗珠單抗、信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗、替雷利珠單抗）、抗血管內皮生長因子的抗血管生成藥物（貝伐單抗、阿帕替尼）以及多靶點的酪氨酸激酶抑制劑（多納非尼）。值得一提的是，新增藥物除阿替麗珠單抗和貝伐單抗外均為國產藥物，彰顯了國產抗腫瘤創(chuàng)新藥近年來的蓬勃發(fā)展。正是由于系統抗腫瘤治療發(fā)展突飛猛進，帶來了肝癌治療理念上的更新。新版指南推薦對Ⅲa期肝癌，絕大多數患者不宜首選手術切除，而應以系統抗腫瘤治療為主的非手術治療為首選，通過系統抗腫瘤治療聯合其他局部治療的方式可以實施轉化后再行手術切除，并進一步延展到可手術切除患者圍術期新輔助治療領域中。新版指南指出，免疫治療聯合靶向藥物、免疫治療的單藥或聯合治療等策略用于可以手術切除肝癌的新輔助治療，有望進一步提高手術療效［9］；術后利用免疫治療、靶向藥物、免疫調節(jié)劑等策略也正在積極探索中［10］；而系統治療的單獨或聯合應用亦是轉化治療的主要方式之一，不同的藥物組合對肝臟組織和后續(xù)手術安全性的影響，需要更多的探索［11］。4局部治療在肝癌圍手術期治療中扮演重要角色作為肝癌治療中不可或缺的一種方法，局部治療在肝癌的綜合治療中扮演了越來越重要的角色。首先，TACE的應用場景進一步拓寬，相比2019版規(guī)范，新版指南推薦將其用于具有高危復發(fā)因素（包括腫瘤多發(fā)、合并肉眼或鏡下癌栓、姑息性手術、術后AFP未降至正常等）的肝癌切除術后患者的輔助治療，初始不可切除肝癌患者的轉化治療，肝移植等候期患者的橋接治療和肝癌自發(fā)破裂患者的Ⅰ期治療，是肝癌圍手術期治療中的重要一環(huán)［12］。在TACE的技術上，新版指南提出了“精細TACE”的理念，其內涵包括使用微導管超選擇性插管，術中使用錐形束CT技術作為輔助，個體化的選擇栓塞材料和栓塞治療終點等。通過精細化操作以減少腫瘤異質性所引起的療效差異［13］，提出藥物洗脫微球TACE（drug－elutingbeads－TACE，dTACE），并與常規(guī)TACE（conventional－TACE，cTACE）區(qū)分開來。dTACE是指采用加載化療藥物的藥物洗脫微球為主的栓塞治療，其優(yōu)勢在于既可以栓塞肝癌供血動脈使腫瘤缺血壞死，又可以作為化療藥物的載體，持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，使腫瘤局部達到較高血藥濃度。有證據表明，dTACE的客觀有效率高于cTACE。在治療理念上，新版指南指出TACE聯合手術治療、消融治療、系統抗腫瘤治療等手段時或能取得更好的療效。除TACE外，肝動脈灌注化療、放療等其他局部治療的效果同樣值得期待，其中放療被推薦可用于Ⅲa期合并門靜脈癌栓患者圍手術期的新輔助治療和輔助治療，以及不可切除肝癌患者的姑息治療。5結語近年來，肝癌領域的基礎和臨床研究取得了許多突破性的進展，預測模型、液體活檢等方法的開發(fā)助力了肝癌的早期診斷，而免疫治療、靶向治療等系統抗腫瘤方案的日新月異則使中晚期肝癌患者的治療有了更多選擇，部分中晚期患者甚至可以達到轉化切除的根治性療效。然而，仍然有許多新的挑戰(zhàn)擺在面前，例如目前以靶向、免疫為基礎的系統治療療效已遭遇瓶頸期，肝癌患者的生存獲益邊際效應減弱，迫切需要有突破性的全新治療方法的出現。這需要各個學科和多中心的通力合作，在新版肝癌診療指南的指導下，努力開展有創(chuàng)新意義的基礎研究和大規(guī)模高質量的多中心臨床研究，進一步提高我國肝癌的診治水平。2022年07月23日2737
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