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王湛主任醫(yī)師 上海長(zhǎng)征醫(yī)院 腫瘤科 ????BRAF基因突變，尤其是BRAFV600E突變，是導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞失控增殖的關(guān)鍵因素。這種突變使得癌細(xì)胞仿佛失去了基因“剎車”，導(dǎo)致它們瘋狂增殖，形成腫瘤。盡管這類患者在所有結(jié)直腸癌患者中所占比例不高，約為8%-12%，但他們的生存預(yù)后卻遠(yuǎn)不如其他患者。然而，近年來，隨著靶向治療、免疫治療和個(gè)體化治療方案的不斷進(jìn)步，科學(xué)家們正通過精準(zhǔn)醫(yī)療的手段，為BRAF突變晚期結(jié)直腸癌患者帶來新的希望。1.認(rèn)識(shí)BRAF突變—為什么它是“難纏的對(duì)手”？????如果將人體比作一輛精密的汽車，基因就是控制這輛車行駛的“交通信號(hào)燈”。在正常情況下，基因會(huì)嚴(yán)格調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂和死亡。然而，當(dāng)某些基因發(fā)生突變時(shí)，就像交通信號(hào)燈突然失靈，細(xì)胞開始瘋狂增殖，最終形成腫瘤。在結(jié)直腸癌中，BRAF基因突變就是這樣一個(gè)“失控信號(hào)燈”，尤其是BRAFV600E突變，它讓癌細(xì)胞獲得了“超速行駛”的能力。BRAF基因編碼的蛋白質(zhì)是MAPK信號(hào)通路的關(guān)鍵成員。正常情況下，這條通路負(fù)責(zé)傳遞細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的信號(hào)。但當(dāng)BRAF基因發(fā)生V600E突變時(shí)，這條通路會(huì)被持續(xù)激活，就像汽車的油門被一直踩著，導(dǎo)致癌細(xì)胞無限增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥，臨床表現(xiàn)出預(yù)后差、治療反應(yīng)低等特點(diǎn)。預(yù)后差指的是BRAFV600E突變患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是野生型患者的2倍，中位總生存期（OS）通常不足2年，且多伴隨腹膜轉(zhuǎn)移和廣泛擴(kuò)散。治療反應(yīng)低則是說傳統(tǒng)化療對(duì)這類患者效果有限，亟需精準(zhǔn)治療策略。2.為什么傳統(tǒng)化療“力不從心”？過去，化療（如FOLFOX、FOLFIRI）聯(lián)合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）是一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但客觀緩解率（ORR）僅40%左右，中位無進(jìn)展生存期（PFS）約半年左右。究其原因，BRAF突變腫瘤的生物學(xué)行為更具侵襲性，且容易對(duì)化療產(chǎn)生耐藥，而二線化療的有效率甚至低至個(gè)位數(shù)，所以很多患者經(jīng)歷多次化療后，腫瘤仍快速進(jìn)展。因此我們需要更精準(zhǔn)的武器。3.靶向治療的崛起—直擊“失控信號(hào)燈”2019年，BEACON研究改寫了BRAF突變患者的治療格局。該研究顯示，康奈非尼（BRAF抑制劑）+西妥昔單抗（EGFR抑制劑）的聯(lián)合方案，將后線治療的客觀緩解率提升至20%，中位OS延長(zhǎng)至9.3個(gè)月，顯著優(yōu)于化療?？的畏悄嶂苯右种仆蛔兊腂RAF蛋白，阻斷MAPK信號(hào)通路。西妥昔單抗阻斷EGFR受體，防止癌細(xì)胞通過旁路信號(hào)逃逸。因此EC方案成為全球指南推薦的后線治療方案。類似的方案還包括達(dá)拉非尼+帕尼單抗、維莫非尼+西妥昔單抗。中國(guó)數(shù)據(jù)支持方面，NAUTICALCRC研究證實(shí)，中國(guó)患者使用EC方案的療效與全球數(shù)據(jù)一致，中位PFS達(dá)4.2個(gè)月，疾病控制率（DCR）高達(dá)70%。4.四藥方案的“中國(guó)智慧”上海長(zhǎng)征醫(yī)院腫瘤科提出了均衡性創(chuàng)新四藥聯(lián)合方案—維莫非尼+西妥昔單抗+5-FU+伊立替康（IMPROVEMENT方案）。這一組合在單中心研究中表現(xiàn)驚艷：CR(完全緩解率)10%，ORR為85%，DCR為100%。如果把癌細(xì)胞比作“強(qiáng)盜”，IMPROVEMENT方案就像派出三支特種部隊(duì)——維莫非尼負(fù)責(zé)切斷敵軍的通訊（BRAF信號(hào)），西妥昔單抗堵住逃生通道（EGFR旁路），5-FU和伊立替康則直接發(fā)動(dòng)空襲（化療殺傷）。而2年之后的全球多中心BREAKWATER研究，使用了與IMPROVEMENT案相類似的雙化療(FOLFOX6)+雙靶向(康奈非尼+西妥昔單抗)治療方案，ORR為60%，療效也明顯高于傳統(tǒng)的方案。5.免疫治療的曙光大部分BRAF突變結(jié)直腸癌屬于MSS型（微衛(wèi)星穩(wěn)定），這類腫瘤對(duì)PD-1抑制劑單藥反應(yīng)率極低，被稱為“冷腫瘤”。但科學(xué)家們并未放棄，而是嘗試通過聯(lián)合治療“撕掉隱身衣”。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究探索了康奈非尼+西妥昔單抗+納武利尤單抗（PD-1抑制劑）的療效：ORR50%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)EC方案的20%；中位OS15.1個(gè)月，較歷史數(shù)據(jù)幾乎翻倍。BRAF抑制劑、抗EGFR單抗和PD-1抑制劑三者協(xié)同實(shí)現(xiàn)“聯(lián)合作戰(zhàn)”。6.未來方向—醫(yī)學(xué)的“星辰大海”全球有數(shù)十項(xiàng)針對(duì)BRAF突變的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，例如：CFT1946是一種口服BRAFV600E蛋白降解劑，能直接標(biāo)記突變蛋白并引導(dǎo)其被細(xì)胞“回收站”分解，早期數(shù)據(jù)顯示，其ORR優(yōu)于傳統(tǒng)抑制劑。還有泛BRAF抑制劑，對(duì)BRAFV600E在內(nèi)的多種BRAF突變均有抑制作用。我們也鼓勵(lì)合適的患者參加臨床試驗(yàn)，參加臨床試驗(yàn)就像“搶先體驗(yàn)未來科技”，或許你就是下一個(gè)醫(yī)學(xué)奇跡的見證者！BRAF突變晚期結(jié)直腸癌的治療曾是一片荊棘之地，但如今，靶向治療、免疫治療和個(gè)體化策略的進(jìn)步，已為患者開辟出一條希望之路?？茖W(xué)家的每一次突破、醫(yī)生的每一分努力、患者的每一刻堅(jiān)持，都在為這條道路鋪就新的磚石。確診BRAF突變或許令人恐懼，但請(qǐng)記住—醫(yī)學(xué)從未停止進(jìn)步。今天的“難治之癥”，可能正是明天“可愈之疾”。保持信心，與醫(yī)生緊密合作，未來永遠(yuǎn)值得期待。04月16日
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2022年05月18日678
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魏睦新主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 中醫(yī)科 近期魏睦新研究團(tuán)隊(duì)，腫瘤基礎(chǔ)研究方面又取得新的進(jìn)展。發(fā)現(xiàn)一個(gè)與腫瘤免疫腫瘤預(yù)后關(guān)聯(lián)的“Ras相關(guān)蛋白R(shí)ap1b”該文第一作者崔國(guó)良博士，林貞妍，團(tuán)隊(duì)成員馮小可，苗正月均為我學(xué)科骨干。目前在各自的崗位上致力于中西醫(yī)結(jié)合科研和臨床，發(fā)揮了科研骨干的作用。研究論文發(fā)表在權(quán)威刊物Bioengineered。這是一個(gè)在生物工程領(lǐng)域比較著名的SCI收錄刊物。2021年08月15日3108
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徐運(yùn)清主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 適用人群（一）在晚期姑息治療中的應(yīng)用1.專家意見：MSS/pMMR的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，且ECOG評(píng)分0~1分（≤70周歲）或0分（71~75周歲），推薦cmFOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗方案作為一線姑息治療的選擇。2.療程：cmFOLFOXIRI+貝伐珠單抗一線治療，每4周期進(jìn)行療效評(píng)估；8周期后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者進(jìn)入維持治療（5FU/LV或卡培他濱+貝伐珠單抗）。維持治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者進(jìn)入或再引入二線治療。若奧沙利鉑相關(guān)外周神經(jīng)毒性<2級(jí)，可推薦cmFOLFOXIRI +貝伐珠單抗再引入治療。3.說明：意大利GONO研究小組，2007年一項(xiàng)發(fā)表在J Clin Oncol的FOLFOXIRI方案對(duì)比FOLFIRI一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的三期多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOXIRI組緩解率（response rate，RR）顯著高于FOLFIRI組（60%比34%，P<0.0001）［4］。2014年Falcone團(tuán)隊(duì)發(fā)表的TRIBE研究首次證實(shí)，與FOLFIRI+貝伐珠單抗相比，一線FOLFOXIRI+貝伐珠單抗能顯著延長(zhǎng)晚期結(jié)直腸癌患者的PFS（12.1個(gè)月比9.7個(gè)月）和提高ORR（65%比53%），奠定了FOLFOXIRI+貝伐珠單抗在晚期結(jié)直腸癌姑息治療中強(qiáng)烈治療方案的基礎(chǔ)［5］。值得注意的是，對(duì)于RAS/BRAF野生型的轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌，NCCN指南推薦抗EGFR單抗聯(lián)合兩藥化療作為一線治療方案，而FOLFOXIRI聯(lián)合抗EGFR藥物是否可以作為左半野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線姑息治療策略，尚無足夠臨床數(shù)據(jù)。4.特殊人群的治療推薦： NCCN指南建議BRAFV600E突變、ECOG評(píng)分0~1分的結(jié)直腸癌患者一線治療使用FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗。（二）在轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用1.專家意見：初始不可切除、但僅有肝或（和）肺轉(zhuǎn)移或（和）可局部處理的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MSS/pMMR的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，且ECOG評(píng)分0~1分（≤70周歲）或0分（71~75周歲），推薦cmFOLFOXIRI +貝伐珠單抗方案作為轉(zhuǎn)化治療的選擇。其中RAS/BRAF野生型左半結(jié)直腸癌患者推薦cmFOLFOXIRI+抗EGFR單抗（西妥昔單抗）方案作為轉(zhuǎn)化治療的選擇。2、說明：METHEP研究納入125例初始不可切除或潛在可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)的兩藥化療相比，F(xiàn)OLFIRINOX顯示出更高的有效率，轉(zhuǎn)化率高達(dá)67%［14］。一項(xiàng)多個(gè)國(guó)家的二期隨機(jī)對(duì)照研究（OLIVIA研究）納入既往未經(jīng)治療、初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組（FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗）的ORR顯著高于對(duì)照組（mFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗）（81%比62%），R0切除率分別為49%和23%，總體手術(shù)切除率分別為61%和49%，中位PFS分別為18.6個(gè)月和11.5個(gè)月；試驗(yàn)組毒性雖高于對(duì)照組，但整體可控［15］。（三）改良三藥方案在新輔助治療中的應(yīng)用1.專家意見：對(duì)于局部晚期（cT3~4或N2）直腸癌患者，且其ECOG體力狀況評(píng)分0~1分（≤70周歲）或0分（71~75周歲），推薦cmFOLFOXIRI方案作為新輔助治療的選擇，通過強(qiáng)烈方案以達(dá)到腫瘤退縮的效果。2.療程：術(shù)前新輔助cmFOLFOXIRI方案4~6周期，通過盆腔增強(qiáng)MRI評(píng)估腫瘤退縮情況，各中心根據(jù)MDT討論和經(jīng)驗(yàn)選擇后續(xù)同步放化療治療。3.說明： FORTUNE研究是一項(xiàng)單臂二期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估術(shù)前cmFOLFOXIRI+選擇性放療在局部晚期直腸癌的療效。該研究共納入106例局部晚期直腸癌患者，術(shù)前應(yīng)用cmFOLFOXIRI化療4~6周期，根據(jù)退縮情況選擇性放療，病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）達(dá)20.4%（21/103），腫瘤降期率（ypT0~2N0M0）達(dá)42.7%（44/103），總體化療耐受性良好；cmFOLFOXIRI化療后共有12例患者進(jìn)行了長(zhǎng)程放化療，pCR率為41.7%（5/12）；92例未接受長(zhǎng)程放化療者（包括2例化療+短程放療）的pCR率為17.4%（16/92）［24］。這一研究成果被NCCN指南引用和采納［25］。目前，2020年版NCCN指南推薦cT4N+的局部晚期直腸癌可考慮單純FOLFOXIRI三藥新輔助化療12~16周后再進(jìn)行放化療［25］。暫無FOLFOXIRI三藥方案在結(jié)腸癌新輔助治療中的數(shù)據(jù)報(bào)道。二、改良三藥方案的用法與劑量1. cmFOLFOXIRI方案：奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注>120min，第1天；伊立替康150~165mg/m2靜脈滴注90min，第1天；亞葉酸400mg/m2靜脈滴注120min，第1天；5FU2400~2800mg/m2持續(xù)靜脈滴注46~48h；每2周重復(fù)。2.靶向藥物：貝伐珠單抗5mg/kg，首次靜脈滴注>90min，之后靜脈滴注30~60min，第1天，每2周重復(fù)；西妥昔單抗500mg/m2，首次靜脈滴注>120min，之后靜脈滴注>60min，第1天，每2周重復(fù)。在國(guó)內(nèi)，鄧艷紅教授團(tuán)隊(duì)基于中國(guó)人群特點(diǎn)、3個(gè)化療藥物的作用機(jī)制特點(diǎn)和前期研究數(shù)據(jù)，認(rèn)為鉑類是劑量依賴型藥物，劑量不宜調(diào)整，而5FU的范圍較廣取低值，伊立替康的毒性部分與5FU重疊，因此建議20%的劑量下調(diào)，形成了中國(guó)的改良三藥cmFOLFOXIRI方案，將原方案中的伊立替康由180mg/m2減少至150~165mg/m2，5FU由3200mg/m2減少至2400~2800mg/m2。該中心的一項(xiàng)回顧性研究共納入113例局部晚期和199例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，使用中國(guó)改良版cmFOLFOXIRI +靶向治療（貝伐珠單抗或西妥昔單抗）方案，對(duì)其中177例進(jìn)行了初步療效評(píng)估，疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）達(dá)93.8%，ORR達(dá)63.8%，部 分 緩 解 率（partial response，PR）達(dá)61.6%；3級(jí)以上粒細(xì)胞缺乏、疲勞及貧血發(fā)生率分別為22.1%、11.2%和8.9%，嚴(yán)重不良事件（粒缺性發(fā)熱、腸穿孔）發(fā)生率為6.4%［30］。三、不良反應(yīng)管理經(jīng)劑量改良后，cmFOLFOXIRI用于中國(guó)結(jié)直腸癌人群治療的不良反應(yīng)可控，安全性良好，其中常見的3級(jí)及以上不良事件主要包括中性粒細(xì)胞減少、腹瀉和乏力。TRIBE2研究中采用FOLFOXIRI方案的藥物劑量強(qiáng)度過高，在不良事件方面，一線治療期間FOLFOXIRI組最常見的3~4級(jí)不良事件是腹瀉（17%）和中性粒細(xì)胞減少（50%）［6］。而采用cmFOLFOXIRI在我國(guó)結(jié)直腸癌人群中的3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為42.5%，腹瀉、乏力以及惡心嘔吐發(fā)生率分別僅為2%、3.8%和8.5%，較標(biāo)準(zhǔn)劑量FOLFOXIRI方案的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，患者化療的完成率也得到有效提高［24，30］。參考文獻(xiàn)：［1］鄭榮壽，孫可欣，張思維，等. 2015年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析［J］. 中華腫瘤雜志，2019，41（1）：1928. 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李進(jìn)主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 作為一款我國(guó)自主原研的抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），呋喹替尼獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的治療，并被《CSCO結(jié)直腸癌診療指南（2019版）》以最高等級(jí)的1A類證據(jù)、最大力度的Ⅰ級(jí)推薦作為mCRC患者的三線治療標(biāo)準(zhǔn)方案，該推薦等級(jí)延續(xù)至今。 隨著研究的不斷深入，呋喹替尼在聯(lián)合用藥方面進(jìn)行了更多探索。在今年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）大會(huì)上，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院李進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)研究報(bào)告，探索了呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗在晚期結(jié)直腸癌（CRC）治療領(lǐng)域的初步應(yīng)用數(shù)據(jù)，將中國(guó)實(shí)力展現(xiàn)在國(guó)際舞臺(tái)，推動(dòng)了我國(guó)科研技術(shù)向“國(guó)際引領(lǐng)者”邁進(jìn)的步伐。在這個(gè)激動(dòng)人心的時(shí)刻，本報(bào)特邀李進(jìn)教授分享相關(guān)研究成果，展望抗腫瘤領(lǐng)域的未來前景。 研究名稱呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的Ib期研究初步結(jié)果 研究背景本研究的目的是探索呋喹替尼（VEGFR抑制劑）聯(lián)合信迪利單抗（PD-1單抗），治療晚期CRC及其他實(shí)體瘤患者的安全性和協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。 研究方法該研究為Ib期多中心臨床研究，納入了包括CRC在內(nèi)的各類型腫瘤，目前研究仍在進(jìn)行中，本次報(bào)告的為mCRC治療組。該治療組共納入44例至少經(jīng)氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康二線治療失敗的mCRC患者，接受呋喹替尼 [5 mg、每日一次、間歇性給藥（連續(xù)服藥2周、停藥1周），或3 mg、每日一次、連續(xù)給藥；每隊(duì)n=22] 和信迪利單抗（200 mg，每3周一次）聯(lián)合治療，旨在評(píng)估該聯(lián)合方案治療mCRC的安全性和協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。主要研究終點(diǎn)為安全性、耐受性及Ⅱ期臨床研究推薦劑量（RP2D），次要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）。 研究結(jié)果截至2021年1月5日，共有44例患者入選，呋喹替尼 [5 mg、每日一次、間歇性給藥（連續(xù)服藥2周、停藥1周）] 聯(lián)合信迪利單抗（200 mg，每3周一次）被確定為RP2D。在44例意向性治療（ITT）人群中，ORR為22.7%，疾病控制率（DCR）為86.4%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為5.6個(gè)月，中位總生存期（OS）為11.8個(gè)月。在RP2D隊(duì)列中，ORR為27.3%，DCR為95.5%，中位PFS為6.9個(gè)月。 研究結(jié)論呋喹替尼聯(lián)合信迪利治療用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不適合進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期CRC患者，安全可控、耐受性好，且顯示出極具前景的抗腫瘤活性。 呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗研究結(jié)果令人振奮 論壇報(bào)：本次ASCO會(huì)議上，您和您的團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一項(xiàng)呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的Ib期研究初步結(jié)果，首先想請(qǐng)您分享一下此時(shí)此刻您的感受？李進(jìn)教授：本研究是呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的前瞻性探索研究，得到全國(guó)多家中心的大力支持，相關(guān)成果已在本次ASCO會(huì)議報(bào)道。雖然入組病例不多，但卻獲得了令人振奮的成果。未來也將繼續(xù)探索該聯(lián)合方案在其他消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌等多種我國(guó)高發(fā)的實(shí)體腫瘤中的有效性和安全性，期待能夠有更多研究中心參與進(jìn)來，為廣大腫瘤患者帶來福音！ 單藥治療效果亮眼聯(lián)合治療再創(chuàng)佳績(jī) 論壇報(bào)：請(qǐng)問您及您的研究團(tuán)隊(duì)此次開展呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗研究的初衷是？呋喹替尼聯(lián)合PD-1單抗治療的優(yōu)勢(shì)有哪些？李進(jìn)教授：基于前期FRESCO研究的結(jié)果，呋喹替尼在2018年9月于我國(guó)獲批上市。在臨床實(shí)踐過程中發(fā)現(xiàn)，無論是臨床試驗(yàn)或是真實(shí)世界研究中，均有諸多證據(jù)表明呋喹替尼可以顯著延長(zhǎng)CRC患者三線治療的生存期和疾病控制持續(xù)時(shí)間。然而，呋喹替尼單藥為CRC患者帶來的獲益仍較為有限，尚需探索更多聯(lián)合治療策略以更好地幫助患者。 隨著免疫治療時(shí)代的到來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺癌、肝癌、淋巴瘤等多個(gè)瘤種的治療中取得了重大突破，實(shí)現(xiàn)了一定程度上的長(zhǎng)期生存，將抗腫瘤治療推向了新的高度?；诖?，研究者們不斷地進(jìn)行更多聯(lián)合治療方案的探索，以期進(jìn)一步提高免疫治療療效。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合小分子靶向藥物的聯(lián)合方案進(jìn)展迅速，但在CRC治療領(lǐng)域卻始終未曾取得令人滿意的成果，有效率不足20%，疾病控制時(shí)間也較短。鑒于FRESCO研究取得的亮眼成績(jī)，我們開展了呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的臨床研究，進(jìn)一步探索呋喹替尼聯(lián)合免疫治療的抗腫瘤效應(yīng)。 在本次匯報(bào)的Ib期研究中，對(duì)不同的用藥劑量和給藥間期進(jìn)行了探索，進(jìn)一步確定了呋喹替尼 [5 mg、每日一次、間歇性給藥（連續(xù)服藥2周、停藥1周）] 聯(lián)合信迪利單抗（200 mg，每3周一次）的用藥方案，可實(shí)現(xiàn)最佳的安全性和有效性。未來，我們也將采用這一聯(lián)合治療方式開展Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，或者針對(duì)CRC患者治療的頭對(duì)頭研究，如對(duì)比目前標(biāo)準(zhǔn)三線治療方案——呋喹替尼單藥與呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗的治療療效，期待為中國(guó)乃至全球患者帶來更多切實(shí)的幫助。 成為CRC領(lǐng)域里程碑為多瘤種治療奠定基礎(chǔ) 論壇報(bào)：請(qǐng)問此次公布的“雙國(guó)藥組合”方案，會(huì)對(duì)我國(guó)CRC臨床實(shí)踐提供哪些方面的指導(dǎo)和參考？李進(jìn)教授：所有的臨床研究都需經(jīng)過不斷的探索驗(yàn)證，再進(jìn)行臨床應(yīng)用。既往中國(guó)小分子靶向藥物聯(lián)合PD-1單抗在肝癌治療中已取得重要進(jìn)展，本項(xiàng)I期研究作為國(guó)產(chǎn)TKI聯(lián)合PD-1單抗治療CRC患者研究的領(lǐng)跑者，取得了振奮人心的成果，是中國(guó)新藥創(chuàng)新進(jìn)步和發(fā)展過程中鼓舞人心的里程碑事件。相信隨著未來研究成果在Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證，將為CRC治療領(lǐng)域帶來重大突破，也為呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療其他腫瘤患者打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。期待未來通過不斷的探索和創(chuàng)新，能夠最大化發(fā)揮藥物療效，讓更多患者從治療中獲益，這也是我們作為臨床醫(yī)生和科研工作者的初衷。 助力企業(yè)實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化期待早日實(shí)現(xiàn)健康中國(guó) 論壇報(bào)：可否請(qǐng)您談?wù)?，未來您和您的團(tuán)隊(duì)還會(huì)在哪些方面開展更多學(xué)術(shù)研究？您對(duì)于我國(guó)本土創(chuàng)新藥物的未來有哪些方面的期待？李進(jìn)教授：中國(guó)原研創(chuàng)新藥物從十余年前起步，到如今已經(jīng)取得了較大的成就。很多產(chǎn)品不僅為國(guó)內(nèi)患者帶來幫助，也進(jìn)入了國(guó)際醫(yī)藥領(lǐng)域，造福全球患者。毫無疑問，我們?cè)谛滤幯邪l(fā)的過程中經(jīng)歷了很多艱辛和困難，慶幸的是在全國(guó)民族制藥企業(yè)和廣大臨床專家的不懈堅(jiān)持和共同努力下，我國(guó)原研創(chuàng)新藥物不斷取得了重大突破。 然而，我們目前與西方發(fā)達(dá)國(guó)家水平仍有一些差距，我謹(jǐn)代表同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院臨床研究中心，期盼未來能夠通過不懈努力，為中國(guó)藥物創(chuàng)新作出更多貢獻(xiàn)。目前，我們中心有100余項(xiàng)臨床研究正在開展，其中I期研究多達(dá)70余項(xiàng)，期待未來能夠通過I期研究的優(yōu)異數(shù)據(jù)，快速幫助制藥企業(yè)提高新產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，通過真實(shí)可靠的研究數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)從“me-too / me-better”到“源頭創(chuàng)新”的模式轉(zhuǎn)化，并為進(jìn)一步的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究提供助力，為藥物創(chuàng)新增添支持力量。相信未來在國(guó)家大力的支持和推動(dòng)下，中國(guó)制藥創(chuàng)新將迎來新的高峰，助力推薦健康中國(guó)建設(shè)。2021年06月17日10390
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程麗萍主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 原創(chuàng)： 腫瘤資訊 轉(zhuǎn)自：良醫(yī)匯-腫瘤醫(yī)生APP 2019年3月22日—23日，由中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)和美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)攜手舉辦的2019年CSCO腫瘤免疫治療高峰論壇暨2019年CSCO-AACR免疫治療聯(lián)合研討會(huì)在上海隆重召開。會(huì)議期間【腫瘤資訊】采訪到中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的陳功教授，陳教授就微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型結(jié)直腸癌免疫治療的可能突破方向做了詳細(xì)介紹，最后強(qiáng)調(diào)未來免疫治療的突破必須是以基礎(chǔ)研究的突破為基礎(chǔ)。 陳功教授：目前能夠從免疫治療中獲益的結(jié)直腸癌患者中，以微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）結(jié)直腸癌患者最為突出，但此類患者比例只有5%～8%。中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院自2011年開始對(duì)所有手術(shù)切除的腸癌原發(fā)病灶標(biāo)本進(jìn)行免疫組化檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)（MMR）蛋白是否表達(dá)的研究，Ⅳ期腸癌中錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）腫瘤比例是4.7%，與國(guó)外報(bào)告的結(jié)果非常接近，再次表明此類患者較少的同時(shí)，也從另一個(gè)側(cè)面反映了MMR基因突變，由于新抗原的增多，使人體免疫系統(tǒng)仍處于比較正常的狀態(tài)，患者因此較少發(fā)展到Ⅳ期，Ⅱ期dMMR腫瘤比例比較高，為15%～20%。相對(duì)于MSI-H腫瘤是熱腫瘤，95%以上的結(jié)直腸腫瘤是冷腫瘤，目前免疫治療在冷腫瘤患者中的應(yīng)用非常困難，未來在以下兩個(gè)研究方向可能會(huì)有突破。 第一，除了MSI-H之外，找到一些新的標(biāo)志物，以便從微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）人群中甄別可對(duì)免疫治療有應(yīng)答的患者。PD-L1是篩選肺癌和黑色素瘤免疫治療獲益人群的很好指標(biāo)，但在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用卻是失敗的。比較有前途的兩個(gè)指標(biāo)是腫瘤突變總負(fù)荷（TMB）和新生抗原總負(fù)荷（TNB），實(shí)際上TMB 和TNB與dMMR有重疊交叉，也就是大部分錯(cuò)配修復(fù)正常（pMMR）患者的TMB是低的，但如果pMMR患者的TMB增高，可以考慮嘗試免疫治療。最有前途的標(biāo)志物可能是POLE和POLD基因突變，這兩個(gè)基因是DNA修復(fù)的最后一道關(guān)卡，一旦突變，腫瘤負(fù)荷會(huì)非常高。我們中心的腸癌病例觀察發(fā)現(xiàn)，POLE和POLD突變患者絕大多數(shù)都是MSS型，MSS型腸癌中POLE和POLD突變概率只有1%或更少，Ⅳ期腸癌可能更少，Ⅱ～Ⅲ期腸癌可能略高，也就是說如果患者是MSS，想嘗試免疫治療，現(xiàn)在比較有前途的證據(jù)只有TMB、POLE和POLD突變，如果有上述改變，可以考慮嘗試免疫治療，否則無論是PD-1單抗還是PD-L1單抗亦或是與CTLA-4單抗兩種免疫治療聯(lián)合，結(jié)果均不理想。 第二，確定是MSS型的結(jié)直腸腫瘤，同時(shí)也沒有任何一個(gè)可以考慮嘗試免疫治療的陽(yáng)性標(biāo)志，這樣的患者如何進(jìn)行免疫治療呢？概括一下主要有以下四種方法：一是聯(lián)合免疫治療，如PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4單抗或PDL-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4單抗，在2019年ASCO GI之前所有免疫聯(lián)合治療均失敗，伊匹木單抗不論是聯(lián)合納武利尤單抗還是帕博利珠單抗治療，結(jié)果均失敗。但在2019年ASCO GI上，來自加拿大的CCTG CO.26研究，第一次報(bào)道了陽(yáng)性結(jié)果，該研究中98%的患者都是經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的MSS型晚期腸癌，采用CTLA-4單抗tremelimumab聯(lián)合PD-L1單抗durvalumab治療，并與最佳支持治療對(duì)比，結(jié)果主要研究終點(diǎn)總生存時(shí)間（OS）達(dá)到，OS延長(zhǎng)2月余，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低也達(dá)到了研究預(yù)設(shè)的35%。但這項(xiàng)研究并未得到業(yè)界廣泛認(rèn)可，因?yàn)槠浣Y(jié)果并不像MSI-H患者那樣突出，研究中沒有患者獲得完全緩解（CR），治療反應(yīng)率不足1%，而 MSI-H患者治療反應(yīng)率為40%～50%，OS獲益很長(zhǎng)，一般都超過半年以上。所以這項(xiàng)研究結(jié)果雖然陽(yáng)性，但我個(gè)人認(rèn)為對(duì)現(xiàn)有治療并不會(huì)帶來太多改變。第二種嘗試就是把冷腫瘤變成熱腫瘤，也就是將免疫原性低的狀態(tài)變成免疫原性高的狀態(tài)，這主要通過聯(lián)合其他治療來實(shí)現(xiàn)，如抗血管生成治療以及一些靶向藥物。美國(guó)開展的一項(xiàng)抗血管生成治療聯(lián)合化療后再聯(lián)用PD-L1單抗治療的研究也已失敗告終，未能證明通過抗血管生成和化療調(diào)節(jié)逆轉(zhuǎn)免疫冷腫瘤狀態(tài)。第三種嘗試是MEK抑制劑。MEK是KRAS和EGFR的下游通路，MEK基因突變被阻滯后，MHC-I類抗原上調(diào)，從某種意義上講將冷腫瘤變成了熱腫瘤，所以羅氏公司采用MEK抑制劑cobimetinib聯(lián)合PD-L1單抗atezolizumab治療，Ⅱ期研究結(jié)果顯示，治療反應(yīng)率18%，但遺憾的是Ⅲ期研究失敗。第四種嘗試是與局部治療聯(lián)合，如放療。理論上認(rèn)為放療可導(dǎo)致腫瘤凝固性壞死，釋放新抗原，但在腸癌中聯(lián)合治療的效果如何仍待探索。此外，消融也可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死，但能否釋放新抗原仍是未知。綜上所述，正如陳列平教授所言，MSS免疫耐受型腫瘤或是冷腫瘤，要想有免疫治療上的突破，必須潛心基礎(chǔ)研究，沒有基礎(chǔ)研究的突破是不會(huì)有免疫治療上的根本突破。2021年01月30日1253
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彭慧主任醫(yī)師 中山六院 結(jié)直腸肛門外科 去醫(yī)院里面檢查的話，血常規(guī)是一項(xiàng)普通的再普通的基礎(chǔ)檢查。而最新研究發(fā)現(xiàn)，在血常規(guī)報(bào)告里竟也隱藏著癌癥發(fā)病的秘密。一般來說，我們?cè)谧鲅Ｒ?guī)的時(shí)候，最主要關(guān)注的都是C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)，來提示我們是否有疾病的發(fā)生。但是其中還有一項(xiàng)很重要的指數(shù)：血小板計(jì)數(shù)。 相信看過《工作細(xì)胞》的小伙伴都不會(huì)忘記那個(gè)萌萌噠的血小板的形象，沒錯(cuò)，今天我們要說的主角就是血小板。 在人體中，血小板承擔(dān)著一個(gè)很重要的職責(zé)，那就是凝血。我們的皮膚其實(shí)也是很脆弱的，在劃傷或者破損之后，血小板就會(huì)及時(shí)的隨著血液流動(dòng)到傷口處，開始發(fā)揮凝血作用，幫助傷口恢復(fù)。 但是讓人沒想到的是，血小板出現(xiàn)異常升高或許還和癌癥有關(guān)。近期一項(xiàng)刊登在《British Journal of General Practice》雜志上的文章就為我們揭開了這個(gè)血常規(guī)中的數(shù)據(jù)和癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系：老年男性血小板計(jì)數(shù)高于正常值的話，癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將大大增加。 這項(xiàng)最新的研究通過對(duì)臨床時(shí)間研究和國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)中心的癌癥患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，找出了其中接近30萬(wàn)名血小板水平超過正常水平的患者。 而讓人沒想到的是，這些數(shù)據(jù)最終的結(jié)果讓人大吃一驚：在這30萬(wàn)名血小板水平較高的患者中，在一年后診斷發(fā)現(xiàn)患有癌癥的概率大大增加。在一共68181名男性患者中，竟然有1869例患者在1年后被確診為癌癥，同時(shí)有720個(gè)患者被確診為高危癌癥，這個(gè)數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了正常比例。 同時(shí)，在進(jìn)一步的研究分析中發(fā)現(xiàn)：當(dāng)血小板升高的時(shí)候，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加的就是肺癌和結(jié)直腸癌——和對(duì)照組相比，如果超過正常值的話，那么肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將升高470%，結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將升高390%！ 在對(duì)男性群體的數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步的年齡分層分析，發(fā)現(xiàn)年齡是一個(gè)很重要的因素。對(duì)于年齡超過60歲的患者來說，如果血小板已經(jīng)接近或者超過正常值，那么提示患者的患癌風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。 我們都知道，對(duì)于癌癥來說，早診早治尤為重要。大多數(shù)腫瘤早期的生存率往往都可以超過90%，同時(shí)治療費(fèi)用也會(huì)大幅度的降低。但是一旦腫瘤邁過早期這個(gè)門檻，死亡率就會(huì)大幅度提升，即使是治療費(fèi)用大幅度升高也很難取得很好的治療效果。因此有一個(gè)簡(jiǎn)單的指標(biāo)可以幫助我們判斷患者是否有發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。 在此研究學(xué)者也呼吁，對(duì)于超過60歲的男性患者，如果在進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)的時(shí)候發(fā)現(xiàn)超過正常值，就應(yīng)該進(jìn)行癌癥篩查，更好地在早期發(fā)現(xiàn)癌癥。 而除了血小板之外，最近這些年，人們開發(fā)出了越來越多的檢測(cè)工具和指標(biāo)，幫助我們進(jìn)行癌癥的早期篩查，其中最引人矚目的就是ct DNA和CTC檢測(cè)。同樣是抽取血液進(jìn)行分析，從而發(fā)現(xiàn)早期癌癥的蛛絲馬跡，讓我們有了在超早期發(fā)現(xiàn)癌癥的可能，并且目前也在不斷地提高準(zhǔn)確度，相信隨著檢測(cè)技術(shù)的提升，將會(huì)幫助我們更好地落實(shí)癌癥患者的早診早治。2020年10月08日1214
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王曉輝主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 普通外科 結(jié)直腸癌患者一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肝臟轉(zhuǎn)移，肺臟轉(zhuǎn)移等），就是晚期，這也是患者死亡的主要原因。在首次就診時(shí)，大約20%的患者就已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而那些在初診時(shí)不是晚期的結(jié)直腸癌患者，接受根治性手術(shù)后的隨訪過程中，最終也將有30-40%的患者出現(xiàn)肝臟或者肺臟轉(zhuǎn)移。 其中，約有10-15%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者會(huì)攜帶BRAF基因突變，其中V600E位點(diǎn)突變是最常見的BRAF基因突變，攜帶BRAF V600E突變的這部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的預(yù)后非常差。由于既往缺乏有效藥物，具有該基因位點(diǎn)突變患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是攜帶野生型（未發(fā)生突變）BRAF基因患者的兩倍。但是，這種悲觀的結(jié)局得以逆轉(zhuǎn)。得益于一項(xiàng)晚期結(jié)直腸癌的大型研究-BEACON試驗(yàn)，該研究證實(shí)了在BRAF V600E突變的這部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，康奈非尼和比美替尼這兩個(gè)靶向藥物的有效性。在使用大腸癌治療清單中的老藥西妥昔單抗的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用康奈非尼和比美替尼，可以將晚期患者的總生存時(shí)間延長(zhǎng)約半年，副作用也可控。即使只聯(lián)合應(yīng)用康奈非尼，也取得了令人滿意的療效。BEACON研究開創(chuàng)了一個(gè)新時(shí)代，提供了一種全新思路與全新理論。靶向藥物的聯(lián)合治療為晚期結(jié)直腸癌患者帶來了福音。2020年08月09日3684
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陳志剛副主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤科 近年來，隨著生態(tài)環(huán)境及人類生產(chǎn)生活方式的改變，惡性腫瘤的發(fā)病率不斷上升。結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率及病死率極高的惡性腫瘤之一。據(jù)報(bào)道，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)僅次于肺癌及乳腺癌位居第3，病死率僅次于肺癌位居第2；在中國(guó)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率及病死率均位居第5，嚴(yán)重危害著人們的生命健康與安全。腹膜是結(jié)直腸癌第3常見的轉(zhuǎn)移部位，盡管近年來診療水平逐步提高，但仍有8%~15%的結(jié)直腸癌患者在診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)生了腹膜轉(zhuǎn)移。腹膜轉(zhuǎn)移后期常伴發(fā)惡性腹腔積液、腸梗阻，不僅使患者出現(xiàn)腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、食欲下降甚至呼吸困難等一系列嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的癥狀，且提示預(yù)后不良，結(jié)直腸癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為20%~25%，這些患者被確診后的中位生存期僅為6~9個(gè)月，發(fā)生惡性腹腔積液的患者1年生存率﹤10%。2016年10月，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)第八版癌癥分期系統(tǒng)在結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）的分期中新增了M1c期，即結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移（無論是否合并其他器官部位轉(zhuǎn)移），M1b期改為“轉(zhuǎn)移灶超出一個(gè)器官或部位，但沒有腹膜轉(zhuǎn)移”，以警示結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)后之差。本文就結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展作一綜述。蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科陳志剛1結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移及惡性腹腔積液的發(fā)病機(jī)制1.1腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移可源于術(shù)前腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，也可源于術(shù)中創(chuàng)傷所致的腫瘤細(xì)胞脫落、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)破裂、淋巴管癌栓破裂或術(shù)野出血等誘發(fā)的腹腔游離癌細(xì)胞著床腹膜。而右半結(jié)腸癌、腫瘤浸潤(rùn)腸腔超過1/2周、組織分化程度低、腫瘤浸潤(rùn)漿膜或漿膜外、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）10ng/ml是結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移的高危因素。另有研究表明，腹腔微環(huán)境中的多種細(xì)胞成分，如人腹膜間皮細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞構(gòu)成的腹腔微環(huán)境為腹膜轉(zhuǎn)移創(chuàng)建了適宜的土壤。1.2腹腔積液的產(chǎn)生腹腔積液的產(chǎn)生主要由血管的靜脈壓和通透性、血漿膠體滲透壓、水鈉潴留等因素決定。惡性腹腔積液的形成原因較為復(fù)雜，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移常通過腫瘤細(xì)胞造成淋巴結(jié)梗阻、淋巴回流受阻、腫瘤侵襲腹膜及腸壁，使血管內(nèi)皮受損、腹膜新生血管形成，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而造成惡性腹腔積液，進(jìn)一步降低患者的生存質(zhì)量，縮短其生存期。2結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷及評(píng)分2.1診斷已出現(xiàn)腹腔積液的結(jié)直腸癌患者可以通過腹腔穿刺液的細(xì)胞學(xué)檢查確診，其余患者可通過影像學(xué)診斷進(jìn)行評(píng)估，影像學(xué)評(píng)估是術(shù)前發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的重要手段18。目前國(guó)際上常用的影像學(xué)方法包括計(jì)算機(jī)斷層掃描（computertomography，CT）、正電子發(fā)射斷層顯像（PET-CT）、磁共振成像以及超聲，其確診率大約為40%19，但影像學(xué)對(duì)于體積較小的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的靈敏度僅為11%~48%20。血清腫瘤標(biāo)志物CEA、糖類抗原125（carbohydrateantigen，CA125）、糖類抗原19-9（carbohydrateantigen19-9，CA19-9）水平結(jié)合臨床特征對(duì)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移具有重要的診斷及監(jiān)測(cè)意義。但部分同時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移患者不會(huì)出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高，因此，腫瘤標(biāo)志物只能作為腹膜轉(zhuǎn)移的輔助診斷方法。此外，腹腔鏡檢查在診斷腹膜轉(zhuǎn)移及原發(fā)疾病分期方面具有諸多優(yōu)勢(shì)，診斷性腹腔鏡檢查、腹腔游離癌細(xì)胞檢查、腹腔積液或腹腔灌洗液檢查也是診斷腹膜轉(zhuǎn)移的重要方法，但靈敏度較低，診斷性腹腔鏡檢查結(jié)合腹腔游離癌細(xì)胞檢查可提高靈敏度。2.2評(píng)分2006年米蘭會(huì)議的一份共識(shí)指出：確診為結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者需完善全面的結(jié)腸鏡檢查、使用最大劑量對(duì)比劑的胸腹盆增強(qiáng)CT檢查，若病灶分布廣泛，可考慮行PET-CT檢查。目前臨床最常采用腹膜癌指數(shù)（PCI）分期系統(tǒng)對(duì)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估。PCI評(píng)分系統(tǒng)將腹部分為9個(gè)區(qū)域，將小腸進(jìn)一步分為4個(gè)區(qū)域，每個(gè)區(qū)域按腫瘤大小評(píng)分為0~3分，最大可能分值為39分，最小可能分值為0分。3 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者單純應(yīng)用全身化療后的中位生存期僅為5.2~7.0個(gè)月，而伴有惡性腸梗阻患者的中位生存期為3.0~3.5個(gè)月24。既往對(duì)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移通常采取保守治療，預(yù)后較差，之后所采用的針對(duì)晚期結(jié)直腸癌的含奧沙利鉑、伊立替康等藥物的一、二線化療也收效甚微。近年來隨著結(jié)直腸癌化療、靶向治療及免疫治療的進(jìn)展，越來越多的晚期結(jié)直腸癌患者可以獲得長(zhǎng)期生存。如可應(yīng)用于一、二線治療的抗血管生成藥物貝伐珠珠單抗、阿柏西普可提高患者的無病生存期（progressfreesurvival，PFS）及緩解率（responserate，RR），可應(yīng)用于三線治療的新藥瑞戈非尼、TAS-102、呋喹替尼可延長(zhǎng)患者的總生存期。作為針對(duì)BRAFV600E突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatelliteinstability，MSI）等特定基因的精準(zhǔn)治療藥物，BRAF抑制劑（達(dá)拉菲尼等）及程序性死亡受體1（programmedcelldeath1，PDCD1，也稱PD-1）程序性死亡受體配體1（programmedcelldeath1ligand1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑（Keytruda、Opdivo）也取得了可觀的獲益。學(xué)術(shù)界對(duì)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)在逐漸轉(zhuǎn)變，現(xiàn)在傾向于將其定義為局域性病變，積極而恰當(dāng)?shù)闹委熆梢允共糠只颊攉@得長(zhǎng)期生存。國(guó)際上新的研究結(jié)果及治療經(jīng)驗(yàn)證明了對(duì)于防治惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移及其伴發(fā)的惡性腹腔積液，細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductivesurgery，CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC）具有顯著的優(yōu)勢(shì)。2014年第九屆國(guó)際腹膜癌大會(huì)在荷蘭阿姆斯特丹召開，腹膜表面腫瘤國(guó)際協(xié)作組聯(lián)盟制定的《腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療的國(guó)際建議》將CRS/HIPEC治療模式作為經(jīng)選擇的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。目前以CRS+HIPEC為核心的治療方案已寫入多個(gè)腹膜轉(zhuǎn)移治療的專家共識(shí)中。3.1 CRSCRS是Sugarbaker建立的以盡可能地切除所有肉眼可見的位于腹膜的腫瘤結(jié)節(jié)為目的，以盡可能達(dá)到徹底減滅即R0切除為原則，從而治療腹膜轉(zhuǎn)移癌的復(fù)雜術(shù)式。腹膜及內(nèi)臟可切除范圍比較廣泛，應(yīng)根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的分布選擇相應(yīng)的范圍。在行HIPEC前要盡可能地實(shí)施CRS，最大程度地清除肉眼可見的病灶，為HIPEC提供良好的條件。CRS的完全性是保證療效的關(guān)鍵，CRS的完全性采用細(xì)胞減滅術(shù)完全性分級(jí)（completenessofcytoreduction，CC）進(jìn)行評(píng)估，其中又以Jacquet和Sugarbaker的CC分級(jí)系統(tǒng)應(yīng)用最為廣泛。Elias等通過大樣本的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CRS術(shù)后腹腔無肉眼可見殘留病灶患者的中位生存期為33個(gè)月，5年生存率為29%；殘留結(jié)節(jié)厚度﹤0.25cm的患者中位生存期為20個(gè)月，5年生存率為14%；殘留結(jié)節(jié)厚度0.25cm的患者中位生存期為7個(gè)月，5年生存率為0%。3.2 HIPECHIPEC是指將含化療藥物的灌注液精準(zhǔn)控溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔，并維持一定的時(shí)間，通過“腹膜-血漿屏障”、熱效應(yīng)及其與化療藥物的協(xié)同作用等機(jī)制以及大容量灌注液的機(jī)械沖洗作用來有效清除游離腫瘤細(xì)胞、亞臨床病灶和微小癌結(jié)節(jié)，以防治腹膜種植轉(zhuǎn)移。1980年Spratt等首次報(bào)道HIPEC，后經(jīng)學(xué)者不斷探索，其技術(shù)不斷發(fā)展，目前HIPEC已成為成熟的臨床應(yīng)用技術(shù)，對(duì)于防止結(jié)直腸癌以及胃癌、肝癌、胰腺癌、膽管癌、腹膜惡性間皮瘤等腹腔惡性腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移及其伴發(fā)的惡性腹腔積液具有獨(dú)特的療效。HIPEC能夠大容量清除或縮小腹膜轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)，改變腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性，抑制或消除惡性腹腔積液。3.3 CRS+HIEPC的適應(yīng)證和禁忌證歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南推薦對(duì)于PCI﹤12的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者可以采取CRS+HIPEC治療。2015年中國(guó)制定的《細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療治療腹膜表面腫瘤的專家共識(shí)》中提到腹膜轉(zhuǎn)移PCI評(píng)分﹤20可以考慮行CRS+HIPEC。對(duì)于高PCI的患者可以通過新輔助化療降期后行CRS+HIPEC或?qū)ΠY姑息性治療。CRS+HIPEC的禁忌證包括：①腹腔內(nèi)存在廣泛粘連；②吻合口存在愈合不良因素，如水腫、缺血等；③嚴(yán)重的多處多段腸梗阻；④有明顯肝腎功能不全或心血管系統(tǒng)病變者；⑤生命體征不穩(wěn)定或惡病質(zhì)患者。總之，PCI能夠幫助臨床醫(yī)師選擇適宜手術(shù)的患者，也能避免對(duì)高?；颊呤┬胁槐匾氖中g(shù)。3.4腹腔灌注化療常用藥物及機(jī)制有效的腹腔灌注化療藥物應(yīng)具備分子量大、腹膜通透性低、血漿清除速率快、腹膜刺激性小、水溶性及腫瘤組織穿透能力強(qiáng)等特點(diǎn)。目前可用于結(jié)直腸癌腹腔灌注化療的藥物包括鉑類、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）、雷替曲塞、絲裂霉素等，但關(guān)于用藥方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。3.4.1鉑類鉑類藥物具有相似的抗腫瘤作用機(jī)制，代表藥物有第一代的順鉑，第二代的卡鉑、奈達(dá)鉑，第三代的洛鉑、奧沙利鉑，其中順鉑、卡鉑腹腔灌注化療不僅能夠提高腹腔及門靜脈的藥物濃度，而且在腹膜組織和腫瘤組織內(nèi)具有一定的聚積性，對(duì)于殺滅腹腔亞臨床病灶、改善臨床分期、控制醫(yī)源性轉(zhuǎn)移、提高治愈率具有重要作用。而第三代鉑類洛鉑具有水溶性大、穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)，無腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性，消化道毒性也較輕，且與其他鉑類無交叉耐藥，理論上更適合腹腔灌注化療。3.4.2 5-Fu5-Fu是一種廣譜抗腫瘤藥物，已被證實(shí)腹腔內(nèi)注入可有效殺傷腹膜表面的微小病灶。安全性方面，有研究顯示，5-Fu緩釋劑注入后，其代謝主要發(fā)生在腫瘤內(nèi)部，而不能大量進(jìn)入血液循環(huán)中，故一般不會(huì)對(duì)正常組織產(chǎn)生較大損傷，相應(yīng)的不良反應(yīng)均在可耐受范圍內(nèi)。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌根治術(shù)中使用緩釋型氟尿嘧啶可顯著延長(zhǎng)患者的2年生存期，降低2年復(fù)發(fā)率，且未明顯增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。3.4.3雷替曲塞雷替曲塞是一種抗代謝類葉酸類似物，抑瘤活性較5-Fu更高43。進(jìn)展期胃腸道腫瘤術(shù)中使用雷替曲塞腹腔灌注具有良好的治療效果，但易引起骨髓抑制，帶來潛在的并發(fā)癥，使用時(shí)需要加強(qiáng)病情觀察。3.4.4絲裂霉素絲裂霉素由鏈霉素提取而來，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)胃腸道腫瘤具有很強(qiáng)的殺傷作用，但它在體內(nèi)代謝非常迅速，應(yīng)用時(shí)可以纖維蛋白凝膠作為緩釋載體，以降低其在外周血中的濃度，提高化療效果、減輕化療不良反應(yīng)。3.4.5貝伐珠單抗貝伐珠單抗是一種合成的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）的免疫球蛋白G1（immunoglobulinG1，IgG1）單克隆抗體，是治療轉(zhuǎn)移癌的常用藥物之一，被應(yīng)用于多種腫瘤并取得了良好的療效，目前廣泛應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌的強(qiáng)化治療和維持治療中。研究表明，惡性腹腔積液的形成原因之一是血管通透性增加導(dǎo)致壁層腹膜形成許多新生血管及糖蛋白。20世紀(jì)70年代Judah Folkman提出抗血管治療理論來抑制腫瘤生長(zhǎng)及惡性腹腔積液。貝伐珠單抗可特異性地抑制VEGF通路，使血管滲透壓下降，抑制血管生成。近年來貝伐珠單抗在惡性腹腔積液中的治療作用被不斷證實(shí)。研究表明，與接受常規(guī)腹腔灌注化療的結(jié)直腸癌患者相比，接受貝伐珠單抗聯(lián)合腹腔灌注化療患者的預(yù)后較好。3.4.6恩度恩度是一種新型的重組人血管內(nèi)皮抑制素，具有顯著的抗血管生成及抑制VEGF表達(dá)的作用，其主要機(jī)制為結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表面的蛋白并進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，從而影響內(nèi)皮細(xì)胞的信號(hào)通路及調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)，具有抗瘤譜廣、毒性低及不易產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點(diǎn)50。經(jīng)恩度治療后腹腔積液中VEGF水平明顯減少。恩度可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、侵襲和增殖，使血管內(nèi)皮細(xì)胞更易受到化療藥物的攻擊，與化療藥物具有協(xié)同作用。研究表明，恩度聯(lián)合順鉑、5-Fu等腹腔灌注治療非小細(xì)胞肺癌、卵巢上皮癌、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移及惡性胸腹腔積液療效確切，且不增加化療不良反應(yīng)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，與單純化療相比，恩度聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌具有較高的RR（60.0%vs33.64%，P﹤0.0001）和臨床獲益率（82.73%vs55.45%，P﹤0.0001），且不良反應(yīng)未見明顯增加。3.4.7其他生物制劑紅色諾卡氏菌的細(xì)胞壁骨架是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可增強(qiáng)體內(nèi)巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的免疫活性，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、減少腫瘤復(fù)發(fā)的作用，可顯著延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期。適用于各種腫瘤引起的胸腔積液、腹腔積液的控制，也可用于肺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、惡性淋巴瘤、晚期胃癌和食管癌的輔助治療。4小結(jié)隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及治療方案的不斷探索，現(xiàn)代醫(yī)療越來越能改善患者的整體健康及生活質(zhì)量。作為醫(yī)者，要不斷地致力于發(fā)病機(jī)制及治療方案的研究，以努力達(dá)到臨床治愈的終極目的。CRS聯(lián)合HIPEC的應(yīng)用已大大改善了結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后和生存期，但仍有很長(zhǎng)的路要走。一方面，應(yīng)進(jìn)一步深入腹腔微環(huán)境的研究，以期為腹膜轉(zhuǎn)移的治療提供更多的思路。另一方面，應(yīng)積極開展大樣本的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床研究以明確HIPEC的安全性，探索有效的藥物種類及合理的給藥方案，從而進(jìn)一步提高結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移及惡性腹腔積液的治療水平。2020年05月07日12254
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夏坤錕副主任醫(yī)師 鄭大一附院 結(jié)直腸肛門外科 微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）是指由于錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）蛋白缺失（deficient MMR，dMMR）導(dǎo)致微衛(wèi)星序列（通常由1-6個(gè)核苷酸為單位的串聯(lián)重復(fù)DNA序列）復(fù)制錯(cuò)誤不能被修復(fù)，當(dāng)錯(cuò)誤累積到一定程度即形成微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）。目前在結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）診療中已常規(guī)開展微衛(wèi)星穩(wěn)定性檢測(cè)，但其對(duì)CRC的臨床指導(dǎo)意義部分尚存在爭(zhēng)議。以下我們將提出并回答十個(gè)結(jié)直腸癌與微衛(wèi)星不穩(wěn)定的臨床問題，以期能引發(fā)一些思考并提供臨床參考建議。01哪些結(jié)直腸癌需要進(jìn)行MSI/MMR檢測(cè)?目前越來越多的證據(jù)顯示無論家族史和發(fā)病年齡，對(duì)CRC患者進(jìn)行林奇綜合癥（Lynch Syndrome，LS）的篩查有助于發(fā)現(xiàn)更多的LS患者，而MSI/MMR檢測(cè)是篩查的重要手段；對(duì)于II期CRC預(yù)后、高危II期輔助治療的選擇，以及IV期CRC免疫治療均有明確的指導(dǎo)作用。雖然微衛(wèi)星狀態(tài)對(duì)III期CRC的價(jià)值尚存在爭(zhēng)議，但氟尿嘧啶單藥輔助化療不獲益的結(jié)論對(duì)不能耐受含鉑方案的患者仍有重要提示價(jià)值。因此，美國(guó)NCCN指南及美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)均建議對(duì)所有CRC無論年齡及分期，都應(yīng)該進(jìn)行MSI/MMR檢測(cè)。02如何選擇MSI/MMR的檢測(cè)方法？目前檢測(cè)微衛(wèi)星狀態(tài)的方法主要有三種，包括免疫組化（immunohistochemistry，IHC）、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）以及二代測(cè)序（next-generation sequence，NGS）。（1） PCR采用PCR方法比較腫瘤組織和正常組織DNA中重復(fù)核苷酸序列長(zhǎng)度是最早確立檢測(cè)CRC微衛(wèi)星狀態(tài)的分子手段，也是MSI檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。目前最常用的Bethesda標(biāo)準(zhǔn)由2個(gè)單核苷酸重復(fù)序列（BAT-25和BAT-26）和3種二核苷酸重復(fù)序列（D5S346，D2S123和D17S250）構(gòu)成。就Bethesda標(biāo)準(zhǔn)而言，五個(gè)位點(diǎn)中出現(xiàn)2個(gè)或以上的不穩(wěn)定（Pentaplex panel出現(xiàn)3個(gè)及以上或更大panel中存在≥30%的重復(fù)不穩(wěn)定序列）為MSI-H，存在1個(gè)位點(diǎn)（或更大panel中10-30%的重復(fù)不穩(wěn)定序列）為微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（microsatellite instability-low，MSI-L），而無不穩(wěn)定位點(diǎn)（或更大panel中＜10%重復(fù)序列）則為微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）。既往研究表明MSI-L與MSS腫瘤生物學(xué)特點(diǎn)沒有明顯的差異，所以臨床中通常將MSI-L與MSS歸為一組微衛(wèi)星穩(wěn)定。雖然PCR是“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于不能提供準(zhǔn)確的突變基因、實(shí)驗(yàn)周期較長(zhǎng)等特點(diǎn)一定程度上限制了其臨床的使用。（2）IHC免疫組化以其簡(jiǎn)便快捷的優(yōu)勢(shì)成為目前最常用的檢測(cè)方式，通過使用相應(yīng)抗體檢測(cè)四種常見錯(cuò)配修復(fù)基因（MLH1，MSH2，MSH6和PMS2）在細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)的情況，明確是否存在錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷。存在1種或以上蛋白表達(dá)陰性即為dMMR，相當(dāng)于MSI-H；否則為錯(cuò)配修復(fù)蛋白完整（proficient MMR，pMMR），相當(dāng)于MSI-L/MSS。IHC檢測(cè)的MMR經(jīng)過嚴(yán)格質(zhì)控后可以達(dá)到與PCR檢測(cè)90-95%以上的一致率。另約有5-11%的MSI-H CRC其四個(gè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白可以完整表達(dá)，其原因包括錯(cuò)配修復(fù)基因一些少見的錯(cuò)義突變(多為MLH1和MSH6基因）雖然影響其蛋白功能，而蛋白翻譯和抗原性正常，仍能被抗體所識(shí)別，IHC檢測(cè)實(shí)為“假陽(yáng)性”；此外，由于錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的蛋白存在功能重疊（PMS2和PMS1、MSH6和MSH3），因此雖然蛋白表達(dá)缺失，IHC表現(xiàn)為dMMR，而PCR卻顯示MSS。免疫組化檢測(cè)本身也存在主觀性，且受檢測(cè)抗體質(zhì)量、檢測(cè)過程（固定、染色）等因素影響，導(dǎo)致各中心的檢測(cè)準(zhǔn)確率高低不一。（3）NGS隨著高通量測(cè)序技術(shù)在腫瘤領(lǐng)域的深入發(fā)展，NGS也開始應(yīng)用于MSI檢測(cè)。對(duì)于CRC而言，同時(shí)進(jìn)行MSI和RAS、RAF等靶向基因檢測(cè)可以減少組織樣本需求量。此外，檢測(cè)腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB）、胚系基因，并發(fā)現(xiàn)PCR不能測(cè)出的體細(xì)胞雜合性缺失突變以及其他基因結(jié)構(gòu)突變導(dǎo)致dMMR，也是NGS的優(yōu)勢(shì)。目前基于NGS檢測(cè)MSI狀態(tài)主要有兩種方式，其一是通過全外顯子測(cè)序檢測(cè)TMB估測(cè)MSI狀態(tài)，TMB高與MSI-H顯著相關(guān)。另一種方式是通過選擇一組位點(diǎn)的reads數(shù)目分布直接評(píng)估微衛(wèi)星不穩(wěn)定的程度(MSIsensor、mSINGS)。上述方法都證實(shí)了其對(duì)MSI狀態(tài)評(píng)估的準(zhǔn)確性，甚至部分方法經(jīng)過了免疫治療臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。來自浙江大學(xué)一項(xiàng)研究業(yè)已證實(shí)，相較于傳統(tǒng)PCR檢測(cè)，NGS-MSI（MSI-ColonCore）一致性高達(dá)99%。但目前NGS檢測(cè)MSI尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)檢測(cè)平臺(tái)的儀器、技術(shù)和生信分析能力有著更高的要求，昂貴的測(cè)序費(fèi)用也是臨床醫(yī)生必須考慮的問題。因此，三種檢測(cè)方法從臨床需求來說，我們通常首選IHC或PCR檢測(cè)；如果某些患者IHC或PCR檢測(cè)提示為pMMR/MSS，但具有發(fā)病年齡早（小于50歲）、強(qiáng)烈的腫瘤家族史、右半黏液腺/印戒細(xì)胞癌、對(duì)常規(guī)化療原發(fā)耐藥等特殊情況，可考慮行NGS復(fù)核其微衛(wèi)星狀態(tài)避免漏診。03同一腫瘤存在MSI/MMR的異質(zhì)性嗎?雖然MSI被認(rèn)為是CRC發(fā)生的早期事件，異質(zhì)性小，但MSI作為免疫治療療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)帕博麗珠單抗和納武利尤單抗的客觀緩解率（objective response rate, ORR）通常小于50%（28-52%），反映了該類腫瘤確實(shí)存在異質(zhì)性可能。目前已有CRC中原發(fā)灶腫瘤內(nèi)MSI異質(zhì)性的個(gè)案報(bào)道，但似乎對(duì)免疫治療沒有明顯影響，該結(jié)論可能還需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶MSI的異質(zhì)性數(shù)據(jù)也比較有限，大部分小樣本研究均得到在肝、肺、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶較一致率較高（92-100%），而腹膜及卵巢與原發(fā)灶一致率較低（75-78%、0%，分別）。但另一項(xiàng)回顧性分析40例腸癌肝轉(zhuǎn)移標(biāo)本，原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶一致率為85%（34/40）。2018年ASCO公布的一項(xiàng)研究顯示，331例CRC患者，23例dMMR原發(fā)灶患者中26.1%轉(zhuǎn)移灶檢出pMMR，而308例pMMR原發(fā)灶中，3.6%轉(zhuǎn)移灶檢出dMMR，研究認(rèn)為CRC原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶MMR狀態(tài)存在差異?？傮w來說，原發(fā)灶瘤內(nèi)和原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的MSI一致性比較高，通常對(duì)一處進(jìn)行微衛(wèi)星狀態(tài)評(píng)估即可。但對(duì)于術(shù)后較長(zhǎng)時(shí)間后才復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或經(jīng)過多線多療程治療后的患者，如果情況允許，也可考慮再次活檢評(píng)估微衛(wèi)星狀態(tài)。04液體活檢可以在MSI/MMR檢測(cè)中運(yùn)用嗎？通過NGS檢測(cè)外周血循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）的MSI（MSI from blood, bMSI）已逐漸嶄露頭角，這為晚期腫瘤患者標(biāo)本取材困難或不足提供了新的解決辦法。在一項(xiàng)大樣本（n=1145，近800例為CRC）對(duì)比循環(huán)DNA與組織DNA檢測(cè)MSI的研究中，相較于組織MSI，bMSI達(dá)到98.4%的一致率和95%的準(zhǔn)確率。另一個(gè)2019年在ASCO-GI公布的bMSISEA方法（NGS）通過ctDNA檢測(cè)了87例CRC樣本（43例MSI-H和44例MSS），當(dāng)血漿ctDNA含量>0.4%時(shí)，檢測(cè)靈敏度可達(dá)94.1%，準(zhǔn)確性達(dá)97.7%；當(dāng)血漿ctDNA含量>1%時(shí)，準(zhǔn)確性可達(dá)到100%。此外，由北京腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科沈琳教授牽頭的bMSI在以消化系統(tǒng)為主的多中心臨床療效驗(yàn)證隊(duì)列研究（IMPACT研究）業(yè)已進(jìn)入數(shù)據(jù)分析階段，結(jié)果值得期待。因此，對(duì)于腫瘤負(fù)荷大，ctDNA含量較高，而組織標(biāo)本取材困難時(shí)，液體活檢檢測(cè)可考慮作為一種替代方法。05高危II期MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌是否應(yīng)該行輔助化療？II期CRC中，MSI-H/dMMR發(fā)生率約15%，是明確的獨(dú)立良好預(yù)后指標(biāo)；氟尿嘧啶單藥在II期MSI-H/dMMR輔助化療不能獲益。無高危因素的II期MSI-H/dMMR CRC建議觀察，但對(duì)于高危II期CRC輔助化療，MSI-H/dMMR預(yù)測(cè)作用仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)結(jié)腸癌大樣本MSI-H/dMMR研究（n=433）亞組分析顯示高危II期的MSI-H/dMMR患者（n=149），氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑相較于單純手術(shù)治療有提高無疾病生存期（disease-free survival，DFS）的趨勢(shì)（HR=0.13，P=0.06），而氟尿嘧啶與單純手術(shù)治療比較無顯著DFS差異（HR=0.85， P=0.83）。另一項(xiàng)基于公共數(shù)據(jù)庫(kù)的II期結(jié)腸癌（n=3851）回顧性分析同樣證實(shí)在具有高危因素的MSI-H/dMMR患者（n=1906）中，無論單藥（HR 0.38，P=0.006）或聯(lián)合化療(HR 0.58，P=0.02)，均能延長(zhǎng)總生存時(shí)間（overall survival，OS）。但也有研究認(rèn)為即使在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高的pT4組中，MSI-H/dMMR患者單純手術(shù)、單藥及聯(lián)合化療對(duì)預(yù)后無顯著性差異（P=0.691）。鑒于II期MSI-H/dMMR輔助治療的數(shù)據(jù)多來自于回顧性研究的亞組分析，且樣本量有限，仍需要前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。目前NCCN指南建議高危II期MSI-H/dMMR單純觀察,而CSCO指南建議行聯(lián)合化療?？偟膩碚f，在免疫輔助治療時(shí)代來臨前，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)我們強(qiáng)烈推薦對(duì)高危II期MSI-H/dMMR患者進(jìn)行個(gè)體化的治療決策。對(duì)于老年、體質(zhì)偏弱或擔(dān)心化療相關(guān)不良反應(yīng)的患者，可以選擇定期觀察隨訪；而對(duì)于包含多個(gè)高危因素、相對(duì)年輕且治療積極的患者，在充分溝通獲益和風(fēng)險(xiǎn)后，我們傾向可以考慮行3個(gè)月聯(lián)合方案輔助化療。06MSI/MMR狀態(tài)對(duì)III期結(jié)直腸癌有預(yù)后及治療指導(dǎo)作用嗎？III期CRC中，MSI-H/dMMR約占10%，這一分期患者微衛(wèi)星狀態(tài)的預(yù)后及預(yù)測(cè)作用均存在爭(zhēng)議。部分研究認(rèn)為III期MSI-H/dMMR仍是預(yù)后良好的因素，也有數(shù)據(jù)顯示MMR狀態(tài)在III期結(jié)腸癌中與預(yù)后無關(guān)。結(jié)合CRC的異質(zhì)性，單一的標(biāo)志物較難準(zhǔn)確判斷預(yù)后。近年來提出的以II-III期結(jié)腸癌為基礎(chǔ)的結(jié)直腸癌共識(shí)分子分型（consensus molecular subtype，CMS）評(píng)分，其中MSI-H、BRAF突變等被歸類于CMS1型（免疫型），該型在III期CRC中預(yù)后較其他亞型更好。但MSI和BRAF對(duì)于III期CRC與預(yù)后所占權(quán)重仍無定論，就目前的證據(jù)來說，在接受FOLFOX方案輔助化療的患者中，MSS/BRAF突變型預(yù)后最差，MSI-H/BRAF野生型預(yù)后相對(duì)更好，而MSI-H/BRAF突變和MSS/BRAF野生型預(yù)后居中。此外，KRAS和左右半因素也應(yīng)納入?yún)f(xié)助判斷。同時(shí)，2019年ESMO報(bào)道的一項(xiàng)研究顯示術(shù)后ctDNA監(jiān)測(cè)可以識(shí)別III期腸癌高復(fù)發(fā)人群，綜合多個(gè)因素的預(yù)測(cè)模型或許是未來預(yù)后、預(yù)測(cè)療效探索方向。就其預(yù)測(cè)作用而言，大部分研究支持氟尿嘧啶單藥對(duì)MSI-H/dMMR結(jié)腸癌輔助治療不獲益的結(jié)論同樣適用于III期的患者。而奧沙利鉑在錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失情況下不影響其與DNA形成的螯合物發(fā)揮抗腫瘤作用。目前幾個(gè)大型輔助治療研究的匯總分析均顯示在接受奧沙利鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案輔助化療的III期CRC中，MSI-H/dMMR仍是一個(gè)預(yù)后良好的因素，且結(jié)合MSI-H/dMMR III期患者3年內(nèi)仍有近30-50%復(fù)發(fā)的可能性，因此目前仍建議這部分患者行術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合輔助化療。輔助免疫治療盡管沒有證據(jù)，目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照研究（NCT02912559），擬入組700例III期MSI-H/dMMR結(jié)腸癌，試驗(yàn)組接受6個(gè)月FOLFOX聯(lián)合Atezolizumab后使用Atezolizumab維持6個(gè)月，以DFS作為主要終點(diǎn)，該項(xiàng)研究預(yù)計(jì)在2020年12月完成。對(duì)于局部分期非常晚的MSI-H/dMMR CRC患者（尤其是ctDNA陽(yáng)性）是否是輔助免疫治療最能獲益的人群，我們期待其結(jié)果的公布。07MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌是否應(yīng)該行新輔助免疫治療？對(duì)于新輔助治療領(lǐng)域，F(xiàn)OxTROT研究對(duì)結(jié)腸癌患者進(jìn)行6周FOLFOX±帕尼單抗新輔助化療，術(shù)后病理顯示dMMR患者腫瘤退縮反應(yīng)明顯差于pMMR患者（P<0.001），因此不推薦常規(guī)行新輔助化療，但腫瘤最大程度退縮的時(shí)間、最佳化療周期以及對(duì)dMMR合適的化療藥物需要進(jìn)一步探索。此外，NICHE研究使用Nivolumab（3mg/kg，d1，d15）聯(lián)合小劑量Ipilimumab（1mg/kg，d1）作為新輔助方案治療I-III期結(jié)腸癌的初步結(jié)果顯示，患者在治療后6周內(nèi)接受手術(shù)，其中dMMR患者（n=7），57%（4/7）達(dá)到病理完全緩解，余下患者（3/7）殘留癌細(xì)胞比例均≤2%。該項(xiàng)研究結(jié)果為新輔助免疫治療提供了證據(jù)，但是否能轉(zhuǎn)化為生存獲益還需等待下一步的研究數(shù)據(jù)。同時(shí)，免疫治療的不良反應(yīng)也是是否行新輔助免疫治療必須考量的因素。雖然免疫治療單藥3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率多<3%，致死性不良反應(yīng)概率也較低（0.3-1.3%），但雙免疫治療時(shí)不良反應(yīng)會(huì)明顯增加?？紤]到可切除MSI-H/dMMR CRC整體預(yù)后較好，是否還需行新輔助免疫治療一定要慎重評(píng)估。因此，我們推薦在多學(xué)科指導(dǎo)下，對(duì)于局部分期晚（如T4b）、腫瘤負(fù)荷大且需要聯(lián)合臟器切除或者中低位直腸癌涉及保肛或肛周切緣陽(yáng)性問題的MSI-H/dMMR患者，可以考慮嘗試新輔助免疫單藥治療甚至聯(lián)合免疫治療。08MSI/MMR狀態(tài)對(duì)IV期結(jié)直腸癌有預(yù)后及治療指導(dǎo)作用嗎？（1）預(yù)后評(píng)估在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic CRC，mCRC）中，MSI-H/dMMR被認(rèn)為可能是預(yù)后不良的指標(biāo)，免疫檢查點(diǎn)（PD-1、PD-L1、CTLA-4等）的表達(dá)抵消了免疫浸潤(rùn)對(duì)生存的積極影響可能是潛在的機(jī)制。但該結(jié)論也仍然存在爭(zhēng)議，如CALGB/SWOG 80405研究認(rèn)為，MSI-H/dMMR并不是IV期CRC的不良預(yù)后因素。（2）化療療效預(yù)測(cè)意義兩個(gè)早期小樣本研究認(rèn)為5-FU對(duì)mCRC治療有效，但該結(jié)論并未得到后續(xù)研究的支持。一個(gè)多中心回顧性分析得到MSI-H/dMMR mCRC接受一線氟尿嘧啶單藥有效率僅14%，因此5-FU對(duì)MSI-H/dMMR的mCRC可能是療效不佳的。奧沙利鉑與伊立替康對(duì)MSI-H/dMMR mCRC的療效是目前另一個(gè)爭(zhēng)議點(diǎn)。伊立替康為基礎(chǔ)方案一線治療MSI-H/dMMR mCRC回顧性研究亞組分析顯示，患者反應(yīng)率為72%；而奧沙利鉑為基礎(chǔ)的治療反應(yīng)率僅22-33%。由于數(shù)據(jù)來自于不同研究的亞組分析，病例數(shù)有限，可比性較差。但如前文所述FOxTROT研究顯示FOLFOX方案新輔助化療的dMMR患者術(shù)后病理腫瘤退縮反應(yīng)明顯差于pMMR患者，因此該結(jié)果提示dMMR患者對(duì)奧沙利鉑治療反應(yīng)相對(duì)不敏感。另外，一項(xiàng)多中心回顧性研究納入284例MSI-H/dMMR CRC患者，F(xiàn)U為基礎(chǔ)、奧沙利鉑為基礎(chǔ)以及伊立替康為基礎(chǔ)的方案并未顯示出對(duì)中位PFS（3.9月、4.4月和3.0月，P=0.20）和OS（17.9月、16.8月和23.9月，P=0.14）的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但似乎伊立替康相對(duì)更有優(yōu)勢(shì)。（3）靶向治療療效預(yù)測(cè)意義就靶向治療而言，目前mCRC批準(zhǔn)使用的表皮因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）抑制劑和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制劑，據(jù)研究顯示：MSI-H/dMMR腫瘤啟動(dòng)子甲基化引起EGFR配體減少，使EGFR抑制劑療效降低；貝伐珠單抗可以通過抑制血管生成、血管正?；瘻p少免疫抑制細(xì)胞，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，故貝伐珠單抗療效可能優(yōu)于西妥昔單抗。CALGB/SWOG 80405研究一線FOLFOX聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗治療mCRC，分析顯示MSI-H/dMMR亞組中FOLFOX聯(lián)合貝伐珠單抗優(yōu)于聯(lián)合西妥昔單抗（中位OS 30個(gè)月 vs 11.9個(gè)月），印證了上述結(jié)論。此外，雖然靶向藥物在輔助治療研究中為陰性結(jié)果，NASBP C-08研究亞組分析得到II-III期CRC MSI-H患者FOLFOX+貝伐珠單抗優(yōu)于化療組。有限的研究的亞組分析顯示VEGF抑制劑對(duì)MSI-H/dMMR腫瘤可能有一定應(yīng)用前景。（4）免疫治療療效預(yù)測(cè)意義MSI-H/dMMR是包括CRC在內(nèi)的泛瘤種免疫治療療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。在KEYNOTE-158納入27種非CRC的不同部位腫瘤使用帕博麗珠單抗治療分析得到，子宮內(nèi)膜癌療效最佳（ORR 57.1%，中位PFS 25.7個(gè)月），胰腺相對(duì)較差（ORR 18.2%，中位PFS 2.1個(gè)月），而顱內(nèi)腫瘤對(duì)免疫治療基本沒有反應(yīng)。同時(shí)，單CRC腫瘤對(duì)免疫治療也存在療效差異，說明MSI-H/dMMR單獨(dú)作為免疫療效預(yù)測(cè)仍未滿足臨床需求。在MSI-H/dMMR CRC中，涉及免疫調(diào)節(jié)途徑和抗原呈遞途徑的基因常常發(fā)生突變，導(dǎo)致免疫逃逸，這或許是部分MSI-H腫瘤對(duì)免疫治療無效的原因之一。一項(xiàng)納入22例經(jīng)免疫治療的MSI-H的mCRC的研究顯示，TMB與ORR和PFS密切相關(guān)，所有高TMB患者（TMB＞41Muts/Mb）疾病得到控制、中位PFS尚未達(dá)到（中位隨訪時(shí)間超過18個(gè)月）；而低TMB者（TMB ＜37 Muts/Mb）疾病控制率（disease control rate，DCR）僅33.3%、中位PFS僅2個(gè)月，聯(lián)合MSI與其他指標(biāo)預(yù)測(cè)免疫反應(yīng)可能更具有前景。目前NCCN指南建議二線及以上或不能耐受強(qiáng)烈治療的一線MSI-H/dMMR mCRC進(jìn)行免疫治療。在2020年ASCO GI 公布Checkmate-142研究一線使用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗雙免疫治療MSI-H/dMMR CRC的ORR 達(dá)到64%，相較于其二線以上的治療結(jié)果仍有進(jìn)一步提高（ORR 55%），可見免疫治療奪取CRC一線治療領(lǐng)地是必然的趨勢(shì)。此外，納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗治療（ORR 66%）似乎也是優(yōu)于單藥納武利尤單抗（ORR 31.1%）或帕博麗珠單抗（ORR 33%）。因此，雙免疫治療也是“未來可期”的一種選擇。 09檢測(cè)不同錯(cuò)配修復(fù)基因的胚系突變對(duì)林奇綜合征攜帶者有哪些意義？林奇綜合征（LS）是與遺傳相關(guān)的一類疾病，以易患包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌等多種腫瘤和發(fā)病時(shí)間早為特點(diǎn)。LS是CRC致病機(jī)制之一，約占全部CRC的2-4%。在LS的致病基因中，MLH1占42%，MSH2約占33%，MSH6占18%，PMS2約占7.5%；此外，位于MSH2上游的EPCAM基因也可通過導(dǎo)致MSH2甲基化進(jìn)而導(dǎo)致LS，IHC表現(xiàn)為MSH2、MSH6蛋白缺失，比例約1-3%。通常認(rèn)為，檢測(cè)到MLH1甲基化可基本排除LS，而在受精卵至胚胎早期階段由非遺傳因素導(dǎo)致的MLH1甲基化，仍可歸于LS，并且該類型常常與年輕發(fā)病和多原發(fā)腫瘤相關(guān)，但這種情況極為罕見。LS中不同MMR基因胚系突變導(dǎo)致的CRC終身患病風(fēng)險(xiǎn)也不同，其中MLH1和MSH2為30-74%，MSH6僅10-22%，PMS2為15-20%。LS患者結(jié)腸癌切除術(shù)后10年內(nèi)再次出現(xiàn)CRC的概率為16-19%；接受全結(jié)腸癌切除術(shù)患者較部分切術(shù)患者生存期延長(zhǎng)，但年齡越大獲益越小。因此，對(duì)年輕、MLH1/MSH2胚系突變患者建議積極行全結(jié)腸切除。而MSH6和PMS2胚系突變是否需更激進(jìn)地行預(yù)防性切除目前還存在爭(zhēng)議。此外，CRC患者腸外腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也明顯升高，以子宮內(nèi)膜癌最為常見，其他包括卵巢癌、胃癌、前列腺癌等;其中卵巢癌中，由MSH6突變導(dǎo)致的概率高達(dá)71%，MLH1和MSH2突變導(dǎo)致的發(fā)生率為54%，PMS2為15%，因此建議已生育或40歲以上女性行預(yù)防性子宮附件切除術(shù)也可能要考慮胚系突變是來源于哪個(gè)MMR基因。LS的篩查意義更多在于對(duì)其近親家屬患病的及早發(fā)現(xiàn)，甚至預(yù)防。目前阿司匹林對(duì)CRC的預(yù)防作用已經(jīng)大量研究。阿司匹林對(duì)照安慰劑可減小LS患者CRC發(fā)生率，但阿司匹林具體劑量和治療持續(xù)時(shí)間尚有待進(jìn)一步研究。2019年的AACR年會(huì)上公布的一項(xiàng)基于錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)功能缺失導(dǎo)致染色體編碼區(qū)微衛(wèi)星序列移碼突變的累積而產(chǎn)生移碼突變衍生肽（frameshift-mutation-derived peptides，F(xiàn)SPs）新抗原疫苗的I/IIa期研究結(jié)果顯示：接種腫瘤抗原的Lynch綜合征小鼠模型，與未接種Lynch綜合征疫苗的小鼠相比，顯著降低了腸道腫瘤負(fù)荷；與單純接種相比，聯(lián)合注射非甾體抗炎藥萘普生，顯著提高了Lynch綜合征小鼠的總體生存率。雖然僅是一項(xiàng)臨床前研究，但該研究是開發(fā)Lynch綜合征患者預(yù)防腫瘤疫苗的第一步。10MSI-H/BRAFV600突變結(jié)直腸癌的治療如何選擇？BRAFV600E突變?cè)贑RC中發(fā)生率約5-10%。由于BRAF突變腫瘤與CpG島甲基化相關(guān)，而后者可以引起MLH1啟動(dòng)子的失活，因而BRAFV600E突變和MSI-H/dMMR關(guān)系較為密切，且以散發(fā)型MSI-H/dMMR CRC為主，僅1.4%出現(xiàn)在LS中，通常對(duì)BRAFV600E突變的患者不再建議進(jìn)一步行胚系突變的檢測(cè)。研究顯示，MSI-H/dMMR mCRC中BRAFV600E約占35-50%，BRAFV600E突變的mCRC中約20-55%為MSI-H/dMMR。BRAFV600E突變CRC腫瘤有較高水平的CD8+腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，預(yù)示著BRAFV600E突變型患者更可能從免疫治療獲益。KEYNOTE-164研究中，帕博麗珠單抗治療在MSI-H/dMMR CRC的亞組分析顯示：BRAFV600E突變組總緩解率達(dá)55%(5/9)；而在Checkmate-142研究中，雙免疫治療MSI-H/dMMR mCRC亞組分析顯示BRAF突變患者的ORR和DCR達(dá)55%（16/29）和79%(23/29)；單純從數(shù)值上比較，較聯(lián)合BRAFV600E、EGFR和MEK抑制劑的兩藥或三藥靶向治療更高（靶向治療ORR 12-26%）。但BRAF突變的靶向治療研究中未對(duì)MSI狀態(tài)進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析。在黑色素瘤中，目前建議腫瘤負(fù)荷較大的BRAFV600E突變患者先進(jìn)行BRAFV600E/MEK抑制劑達(dá)到快速縮小腫瘤目的，后進(jìn)行免疫治療，且基于BRAFV600E抑制劑有增強(qiáng)免疫反應(yīng)的臨床前試驗(yàn)結(jié)果，目前靶向聯(lián)合免疫治療的研究也在火熱進(jìn)行，并且取得了不錯(cuò)的結(jié)果。而靶向治療在BRAFV600E突變的CRC療效似乎沒有那么出彩，因此對(duì)于MSI-H/dMMR伴BRAFV600E突變的CRC患者，我們更傾向于優(yōu)先選擇免疫治療，進(jìn)展后考慮多靶點(diǎn)靶向治療。未來針對(duì)這個(gè)非常特殊的人群，免疫治療和靶向治療的使用先后順序甚至聯(lián)合使用都需進(jìn)一步臨床研究探索。綜上，MSI-H/dMMR是目前CRC全程管理中的重要指標(biāo)分子標(biāo)記物，無論是對(duì)患者的遺傳篩查、預(yù)后和治療決策的選擇均發(fā)揮了重要作用，因此建議對(duì)所有CRC患者進(jìn)行微衛(wèi)星檢測(cè)。同時(shí)，MSI-H/dMMR CRC還存在許多未知和爭(zhēng)議，仍需在臨床運(yùn)用中和基礎(chǔ)研究中不斷探索。2020年03月03日10012
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