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王湛主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 腫瘤科 ????BRAF基因突變，尤其是BRAFV600E突變，是導(dǎo)致結(jié)直腸癌細胞失控增殖的關(guān)鍵因素。這種突變使得癌細胞仿佛失去了基因“剎車”，導(dǎo)致它們瘋狂增殖，形成腫瘤。盡管這類患者在所有結(jié)直腸癌患者中所占比例不高，約為8%-12%，但他們的生存預(yù)后卻遠不如其他患者。然而，近年來，隨著靶向治療、免疫治療和個體化治療方案的不斷進步，科學(xué)家們正通過精準醫(yī)療的手段，為BRAF突變晚期結(jié)直腸癌患者帶來新的希望。1.認識BRAF突變—為什么它是“難纏的對手”？????如果將人體比作一輛精密的汽車，基因就是控制這輛車行駛的“交通信號燈”。在正常情況下，基因會嚴格調(diào)控細胞的生長、分裂和死亡。然而，當某些基因發(fā)生突變時，就像交通信號燈突然失靈，細胞開始瘋狂增殖，最終形成腫瘤。在結(jié)直腸癌中，BRAF基因突變就是這樣一個“失控信號燈”，尤其是BRAFV600E突變，它讓癌細胞獲得了“超速行駛”的能力。BRAF基因編碼的蛋白質(zhì)是MAPK信號通路的關(guān)鍵成員。正常情況下，這條通路負責傳遞細胞生長和存活的信號。但當BRAF基因發(fā)生V600E突變時，這條通路會被持續(xù)激活，就像汽車的油門被一直踩著，導(dǎo)致癌細胞無限增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥，臨床表現(xiàn)出預(yù)后差、治療反應(yīng)低等特點。預(yù)后差指的是BRAFV600E突變患者的死亡風險是野生型患者的2倍，中位總生存期（OS）通常不足2年，且多伴隨腹膜轉(zhuǎn)移和廣泛擴散。治療反應(yīng)低則是說傳統(tǒng)化療對這類患者效果有限，亟需精準治療策略。2.為什么傳統(tǒng)化療“力不從心”？過去，化療（如FOLFOX、FOLFIRI）聯(lián)合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）是一線治療的標準方案，但客觀緩解率（ORR）僅40%左右，中位無進展生存期（PFS）約半年左右。究其原因，BRAF突變腫瘤的生物學(xué)行為更具侵襲性，且容易對化療產(chǎn)生耐藥，而二線化療的有效率甚至低至個位數(shù)，所以很多患者經(jīng)歷多次化療后，腫瘤仍快速進展。因此我們需要更精準的武器。3.靶向治療的崛起—直擊“失控信號燈”2019年，BEACON研究改寫了BRAF突變患者的治療格局。該研究顯示，康奈非尼（BRAF抑制劑）+西妥昔單抗（EGFR抑制劑）的聯(lián)合方案，將后線治療的客觀緩解率提升至20%，中位OS延長至9.3個月，顯著優(yōu)于化療?？的畏悄嶂苯右种仆蛔兊腂RAF蛋白，阻斷MAPK信號通路。西妥昔單抗阻斷EGFR受體，防止癌細胞通過旁路信號逃逸。因此EC方案成為全球指南推薦的后線治療方案。類似的方案還包括達拉非尼+帕尼單抗、維莫非尼+西妥昔單抗。中國數(shù)據(jù)支持方面，NAUTICALCRC研究證實，中國患者使用EC方案的療效與全球數(shù)據(jù)一致，中位PFS達4.2個月，疾病控制率（DCR）高達70%。4.四藥方案的“中國智慧”上海長征醫(yī)院腫瘤科提出了均衡性創(chuàng)新四藥聯(lián)合方案—維莫非尼+西妥昔單抗+5-FU+伊立替康（IMPROVEMENT方案）。這一組合在單中心研究中表現(xiàn)驚艷：CR(完全緩解率)10%，ORR為85%，DCR為100%。如果把癌細胞比作“強盜”，IMPROVEMENT方案就像派出三支特種部隊——維莫非尼負責切斷敵軍的通訊（BRAF信號），西妥昔單抗堵住逃生通道（EGFR旁路），5-FU和伊立替康則直接發(fā)動空襲（化療殺傷）。而2年之后的全球多中心BREAKWATER研究，使用了與IMPROVEMENT案相類似的雙化療(FOLFOX6)+雙靶向(康奈非尼+西妥昔單抗)治療方案，ORR為60%，療效也明顯高于傳統(tǒng)的方案。5.免疫治療的曙光大部分BRAF突變結(jié)直腸癌屬于MSS型（微衛(wèi)星穩(wěn)定），這類腫瘤對PD-1抑制劑單藥反應(yīng)率極低，被稱為“冷腫瘤”。但科學(xué)家們并未放棄，而是嘗試通過聯(lián)合治療“撕掉隱身衣”。一項Ⅰ/Ⅱ期研究探索了康奈非尼+西妥昔單抗+納武利尤單抗（PD-1抑制劑）的療效：ORR50%，遠超傳統(tǒng)EC方案的20%；中位OS15.1個月，較歷史數(shù)據(jù)幾乎翻倍。BRAF抑制劑、抗EGFR單抗和PD-1抑制劑三者協(xié)同實現(xiàn)“聯(lián)合作戰(zhàn)”。6.未來方向—醫(yī)學(xué)的“星辰大?！比蛴袛?shù)十項針對BRAF突變的臨床試驗正在進行，例如：CFT1946是一種口服BRAFV600E蛋白降解劑，能直接標記突變蛋白并引導(dǎo)其被細胞“回收站”分解，早期數(shù)據(jù)顯示，其ORR優(yōu)于傳統(tǒng)抑制劑。還有泛BRAF抑制劑，對BRAFV600E在內(nèi)的多種BRAF突變均有抑制作用。我們也鼓勵合適的患者參加臨床試驗，參加臨床試驗就像“搶先體驗未來科技”，或許你就是下一個醫(yī)學(xué)奇跡的見證者！BRAF突變晚期結(jié)直腸癌的治療曾是一片荊棘之地，但如今，靶向治療、免疫治療和個體化策略的進步，已為患者開辟出一條希望之路?？茖W(xué)家的每一次突破、醫(yī)生的每一分努力、患者的每一刻堅持，都在為這條道路鋪就新的磚石。確診BRAF突變或許令人恐懼，但請記住—醫(yī)學(xué)從未停止進步。今天的“難治之癥”，可能正是明天“可愈之疾”。保持信心，與醫(yī)生緊密合作，未來永遠值得期待。04月16日
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徐運清主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 適用人群（一）在晚期姑息治療中的應(yīng)用1.專家意見：MSS/pMMR的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，且ECOG評分0~1分（≤70周歲）或0分（71~75周歲），推薦cmFOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗方案作為一線姑息治療的選擇。2.療程：cmFOLFOXIRI+貝伐珠單抗一線治療，每4周期進行療效評估；8周期后未出現(xiàn)疾病進展的患者進入維持治療（5FU/LV或卡培他濱+貝伐珠單抗）。維持治療期間出現(xiàn)疾病進展的患者進入或再引入二線治療。若奧沙利鉑相關(guān)外周神經(jīng)毒性<2級，可推薦cmFOLFOXIRI +貝伐珠單抗再引入治療。3.說明：意大利GONO研究小組，2007年一項發(fā)表在J Clin Oncol的FOLFOXIRI方案對比FOLFIRI一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的三期多中心隨機對照臨床試驗結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOXIRI組緩解率（response rate，RR）顯著高于FOLFIRI組（60%比34%，P<0.0001）［4］。2014年Falcone團隊發(fā)表的TRIBE研究首次證實，與FOLFIRI+貝伐珠單抗相比，一線FOLFOXIRI+貝伐珠單抗能顯著延長晚期結(jié)直腸癌患者的PFS（12.1個月比9.7個月）和提高ORR（65%比53%），奠定了FOLFOXIRI+貝伐珠單抗在晚期結(jié)直腸癌姑息治療中強烈治療方案的基礎(chǔ)［5］。值得注意的是，對于RAS/BRAF野生型的轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌，NCCN指南推薦抗EGFR單抗聯(lián)合兩藥化療作為一線治療方案，而FOLFOXIRI聯(lián)合抗EGFR藥物是否可以作為左半野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線姑息治療策略，尚無足夠臨床數(shù)據(jù)。4.特殊人群的治療推薦： NCCN指南建議BRAFV600E突變、ECOG評分0~1分的結(jié)直腸癌患者一線治療使用FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗。（二）在轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用1.專家意見：初始不可切除、但僅有肝或（和）肺轉(zhuǎn)移或（和）可局部處理的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MSS/pMMR的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，且ECOG評分0~1分（≤70周歲）或0分（71~75周歲），推薦cmFOLFOXIRI +貝伐珠單抗方案作為轉(zhuǎn)化治療的選擇。其中RAS/BRAF野生型左半結(jié)直腸癌患者推薦cmFOLFOXIRI+抗EGFR單抗（西妥昔單抗）方案作為轉(zhuǎn)化治療的選擇。2、說明：METHEP研究納入125例初始不可切除或潛在可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示，與標準的兩藥化療相比，F(xiàn)OLFIRINOX顯示出更高的有效率，轉(zhuǎn)化率高達67%［14］。一項多個國家的二期隨機對照研究（OLIVIA研究）納入既往未經(jīng)治療、初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示，試驗組（FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗）的ORR顯著高于對照組（mFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗）（81%比62%），R0切除率分別為49%和23%，總體手術(shù)切除率分別為61%和49%，中位PFS分別為18.6個月和11.5個月；試驗組毒性雖高于對照組，但整體可控［15］。（三）改良三藥方案在新輔助治療中的應(yīng)用1.專家意見：對于局部晚期（cT3~4或N2）直腸癌患者，且其ECOG體力狀況評分0~1分（≤70周歲）或0分（71~75周歲），推薦cmFOLFOXIRI方案作為新輔助治療的選擇，通過強烈方案以達到腫瘤退縮的效果。2.療程：術(shù)前新輔助cmFOLFOXIRI方案4~6周期，通過盆腔增強MRI評估腫瘤退縮情況，各中心根據(jù)MDT討論和經(jīng)驗選擇后續(xù)同步放化療治療。3.說明： FORTUNE研究是一項單臂二期臨床試驗，旨在評估術(shù)前cmFOLFOXIRI+選擇性放療在局部晚期直腸癌的療效。該研究共納入106例局部晚期直腸癌患者，術(shù)前應(yīng)用cmFOLFOXIRI化療4~6周期，根據(jù)退縮情況選擇性放療，病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）達20.4%（21/103），腫瘤降期率（ypT0~2N0M0）達42.7%（44/103），總體化療耐受性良好；cmFOLFOXIRI化療后共有12例患者進行了長程放化療，pCR率為41.7%（5/12）；92例未接受長程放化療者（包括2例化療+短程放療）的pCR率為17.4%（16/92）［24］。這一研究成果被NCCN指南引用和采納［25］。目前，2020年版NCCN指南推薦cT4N+的局部晚期直腸癌可考慮單純FOLFOXIRI三藥新輔助化療12~16周后再進行放化療［25］。暫無FOLFOXIRI三藥方案在結(jié)腸癌新輔助治療中的數(shù)據(jù)報道。二、改良三藥方案的用法與劑量1. cmFOLFOXIRI方案：奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注>120min，第1天；伊立替康150~165mg/m2靜脈滴注90min，第1天；亞葉酸400mg/m2靜脈滴注120min，第1天；5FU2400~2800mg/m2持續(xù)靜脈滴注46~48h；每2周重復(fù)。2.靶向藥物：貝伐珠單抗5mg/kg，首次靜脈滴注>90min，之后靜脈滴注30~60min，第1天，每2周重復(fù)；西妥昔單抗500mg/m2，首次靜脈滴注>120min，之后靜脈滴注>60min，第1天，每2周重復(fù)。在國內(nèi)，鄧艷紅教授團隊基于中國人群特點、3個化療藥物的作用機制特點和前期研究數(shù)據(jù)，認為鉑類是劑量依賴型藥物，劑量不宜調(diào)整，而5FU的范圍較廣取低值，伊立替康的毒性部分與5FU重疊，因此建議20%的劑量下調(diào)，形成了中國的改良三藥cmFOLFOXIRI方案，將原方案中的伊立替康由180mg/m2減少至150~165mg/m2，5FU由3200mg/m2減少至2400~2800mg/m2。該中心的一項回顧性研究共納入113例局部晚期和199例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，使用中國改良版cmFOLFOXIRI +靶向治療（貝伐珠單抗或西妥昔單抗）方案，對其中177例進行了初步療效評估，疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）達93.8%，ORR達63.8%，部 分 緩 解 率（partial response，PR）達61.6%；3級以上粒細胞缺乏、疲勞及貧血發(fā)生率分別為22.1%、11.2%和8.9%，嚴重不良事件（粒缺性發(fā)熱、腸穿孔）發(fā)生率為6.4%［30］。三、不良反應(yīng)管理經(jīng)劑量改良后，cmFOLFOXIRI用于中國結(jié)直腸癌人群治療的不良反應(yīng)可控，安全性良好，其中常見的3級及以上不良事件主要包括中性粒細胞減少、腹瀉和乏力。TRIBE2研究中采用FOLFOXIRI方案的藥物劑量強度過高，在不良事件方面，一線治療期間FOLFOXIRI組最常見的3~4級不良事件是腹瀉（17%）和中性粒細胞減少（50%）［6］。而采用cmFOLFOXIRI在我國結(jié)直腸癌人群中的3~4級中性粒細胞減少發(fā)生率為42.5%，腹瀉、乏力以及惡心嘔吐發(fā)生率分別僅為2%、3.8%和8.5%，較標準劑量FOLFOXIRI方案的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，患者化療的完成率也得到有效提高［24，30］。參考文獻：［1］鄭榮壽，孫可欣，張思維，等. 2015年中國惡性腫瘤流行情況分析［J］. 中華腫瘤雜志，2019，41（1）：1928. 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李進主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 作為一款我國自主原研的抗血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（VEGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），呋喹替尼獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的治療，并被《CSCO結(jié)直腸癌診療指南（2019版）》以最高等級的1A類證據(jù)、最大力度的Ⅰ級推薦作為mCRC患者的三線治療標準方案，該推薦等級延續(xù)至今。 隨著研究的不斷深入，呋喹替尼在聯(lián)合用藥方面進行了更多探索。在今年的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）大會上，同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院李進教授團隊發(fā)表了一項研究報告，探索了呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗在晚期結(jié)直腸癌（CRC）治療領(lǐng)域的初步應(yīng)用數(shù)據(jù)，將中國實力展現(xiàn)在國際舞臺，推動了我國科研技術(shù)向“國際引領(lǐng)者”邁進的步伐。在這個激動人心的時刻，本報特邀李進教授分享相關(guān)研究成果，展望抗腫瘤領(lǐng)域的未來前景。 研究名稱呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的Ib期研究初步結(jié)果 研究背景本研究的目的是探索呋喹替尼（VEGFR抑制劑）聯(lián)合信迪利單抗（PD-1單抗），治療晚期CRC及其他實體瘤患者的安全性和協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。 研究方法該研究為Ib期多中心臨床研究，納入了包括CRC在內(nèi)的各類型腫瘤，目前研究仍在進行中，本次報告的為mCRC治療組。該治療組共納入44例至少經(jīng)氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康二線治療失敗的mCRC患者，接受呋喹替尼 [5 mg、每日一次、間歇性給藥（連續(xù)服藥2周、停藥1周），或3 mg、每日一次、連續(xù)給藥；每隊n=22] 和信迪利單抗（200 mg，每3周一次）聯(lián)合治療，旨在評估該聯(lián)合方案治療mCRC的安全性和協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。主要研究終點為安全性、耐受性及Ⅱ期臨床研究推薦劑量（RP2D），次要終點為客觀緩解率（ORR）。 研究結(jié)果截至2021年1月5日，共有44例患者入選，呋喹替尼 [5 mg、每日一次、間歇性給藥（連續(xù)服藥2周、停藥1周）] 聯(lián)合信迪利單抗（200 mg，每3周一次）被確定為RP2D。在44例意向性治療（ITT）人群中，ORR為22.7%，疾病控制率（DCR）為86.4%，中位無進展生存期（PFS）為5.6個月，中位總生存期（OS）為11.8個月。在RP2D隊列中，ORR為27.3%，DCR為95.5%，中位PFS為6.9個月。 研究結(jié)論呋喹替尼聯(lián)合信迪利治療用于標準治療失敗或不適合進行標準治療的晚期CRC患者，安全可控、耐受性好，且顯示出極具前景的抗腫瘤活性。 呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗研究結(jié)果令人振奮 論壇報：本次ASCO會議上，您和您的團隊報告了一項呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的Ib期研究初步結(jié)果，首先想請您分享一下此時此刻您的感受？李進教授：本研究是呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的前瞻性探索研究，得到全國多家中心的大力支持，相關(guān)成果已在本次ASCO會議報道。雖然入組病例不多，但卻獲得了令人振奮的成果。未來也將繼續(xù)探索該聯(lián)合方案在其他消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌等多種我國高發(fā)的實體腫瘤中的有效性和安全性，期待能夠有更多研究中心參與進來，為廣大腫瘤患者帶來福音！ 單藥治療效果亮眼聯(lián)合治療再創(chuàng)佳績 論壇報：請問您及您的研究團隊此次開展呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗研究的初衷是？呋喹替尼聯(lián)合PD-1單抗治療的優(yōu)勢有哪些？李進教授：基于前期FRESCO研究的結(jié)果，呋喹替尼在2018年9月于我國獲批上市。在臨床實踐過程中發(fā)現(xiàn)，無論是臨床試驗或是真實世界研究中，均有諸多證據(jù)表明呋喹替尼可以顯著延長CRC患者三線治療的生存期和疾病控制持續(xù)時間。然而，呋喹替尼單藥為CRC患者帶來的獲益仍較為有限，尚需探索更多聯(lián)合治療策略以更好地幫助患者。 隨著免疫治療時代的到來，免疫檢查點抑制劑在肺癌、肝癌、淋巴瘤等多個瘤種的治療中取得了重大突破，實現(xiàn)了一定程度上的長期生存，將抗腫瘤治療推向了新的高度。基于此，研究者們不斷地進行更多聯(lián)合治療方案的探索，以期進一步提高免疫治療療效。其中，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合小分子靶向藥物的聯(lián)合方案進展迅速，但在CRC治療領(lǐng)域卻始終未曾取得令人滿意的成果，有效率不足20%，疾病控制時間也較短。鑒于FRESCO研究取得的亮眼成績，我們開展了呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的臨床研究，進一步探索呋喹替尼聯(lián)合免疫治療的抗腫瘤效應(yīng)。 在本次匯報的Ib期研究中，對不同的用藥劑量和給藥間期進行了探索，進一步確定了呋喹替尼 [5 mg、每日一次、間歇性給藥（連續(xù)服藥2周、停藥1周）] 聯(lián)合信迪利單抗（200 mg，每3周一次）的用藥方案，可實現(xiàn)最佳的安全性和有效性。未來，我們也將采用這一聯(lián)合治療方式開展Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，或者針對CRC患者治療的頭對頭研究，如對比目前標準三線治療方案——呋喹替尼單藥與呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗的治療療效，期待為中國乃至全球患者帶來更多切實的幫助。 成為CRC領(lǐng)域里程碑為多瘤種治療奠定基礎(chǔ) 論壇報：請問此次公布的“雙國藥組合”方案，會對我國CRC臨床實踐提供哪些方面的指導(dǎo)和參考？李進教授：所有的臨床研究都需經(jīng)過不斷的探索驗證，再進行臨床應(yīng)用。既往中國小分子靶向藥物聯(lián)合PD-1單抗在肝癌治療中已取得重要進展，本項I期研究作為國產(chǎn)TKI聯(lián)合PD-1單抗治療CRC患者研究的領(lǐng)跑者，取得了振奮人心的成果，是中國新藥創(chuàng)新進步和發(fā)展過程中鼓舞人心的里程碑事件。相信隨著未來研究成果在Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中得到進一步驗證，將為CRC治療領(lǐng)域帶來重大突破，也為呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療其他腫瘤患者打下堅實基礎(chǔ)。期待未來通過不斷的探索和創(chuàng)新，能夠最大化發(fā)揮藥物療效，讓更多患者從治療中獲益，這也是我們作為臨床醫(yī)生和科研工作者的初衷。 助力企業(yè)實現(xiàn)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化期待早日實現(xiàn)健康中國 論壇報：可否請您談?wù)?，未來您和您的團隊還會在哪些方面開展更多學(xué)術(shù)研究？您對于我國本土創(chuàng)新藥物的未來有哪些方面的期待？李進教授：中國原研創(chuàng)新藥物從十余年前起步，到如今已經(jīng)取得了較大的成就。很多產(chǎn)品不僅為國內(nèi)患者帶來幫助，也進入了國際醫(yī)藥領(lǐng)域，造福全球患者。毫無疑問，我們在新藥研發(fā)的過程中經(jīng)歷了很多艱辛和困難，慶幸的是在全國民族制藥企業(yè)和廣大臨床專家的不懈堅持和共同努力下，我國原研創(chuàng)新藥物不斷取得了重大突破。 然而，我們目前與西方發(fā)達國家水平仍有一些差距，我謹代表同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院臨床研究中心，期盼未來能夠通過不懈努力，為中國藥物創(chuàng)新作出更多貢獻。目前，我們中心有100余項臨床研究正在開展，其中I期研究多達70余項，期待未來能夠通過I期研究的優(yōu)異數(shù)據(jù)，快速幫助制藥企業(yè)提高新產(chǎn)品質(zhì)量標準，通過真實可靠的研究數(shù)據(jù)，實現(xiàn)從“me-too / me-better”到“源頭創(chuàng)新”的模式轉(zhuǎn)化，并為進一步的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究提供助力，為藥物創(chuàng)新增添支持力量。相信未來在國家大力的支持和推動下，中國制藥創(chuàng)新將迎來新的高峰，助力推薦健康中國建設(shè)。2021年06月17日10425
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程麗萍主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 原創(chuàng)： 腫瘤資訊 轉(zhuǎn)自：良醫(yī)匯-腫瘤醫(yī)生APP 2019年3月22日—23日，由中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)和美國癌癥研究協(xié)會(AACR)攜手舉辦的2019年CSCO腫瘤免疫治療高峰論壇暨2019年CSCO-AACR免疫治療聯(lián)合研討會在上海隆重召開。會議期間【腫瘤資訊】采訪到中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的陳功教授，陳教授就微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型結(jié)直腸癌免疫治療的可能突破方向做了詳細介紹，最后強調(diào)未來免疫治療的突破必須是以基礎(chǔ)研究的突破為基礎(chǔ)。 陳功教授：目前能夠從免疫治療中獲益的結(jié)直腸癌患者中，以微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）結(jié)直腸癌患者最為突出，但此類患者比例只有5%～8%。中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院自2011年開始對所有手術(shù)切除的腸癌原發(fā)病灶標本進行免疫組化檢測錯配修復(fù)（MMR）蛋白是否表達的研究，Ⅳ期腸癌中錯配修復(fù)缺陷（dMMR）腫瘤比例是4.7%，與國外報告的結(jié)果非常接近，再次表明此類患者較少的同時，也從另一個側(cè)面反映了MMR基因突變，由于新抗原的增多，使人體免疫系統(tǒng)仍處于比較正常的狀態(tài)，患者因此較少發(fā)展到Ⅳ期，Ⅱ期dMMR腫瘤比例比較高，為15%～20%。相對于MSI-H腫瘤是熱腫瘤，95%以上的結(jié)直腸腫瘤是冷腫瘤，目前免疫治療在冷腫瘤患者中的應(yīng)用非常困難，未來在以下兩個研究方向可能會有突破。 第一，除了MSI-H之外，找到一些新的標志物，以便從微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）人群中甄別可對免疫治療有應(yīng)答的患者。PD-L1是篩選肺癌和黑色素瘤免疫治療獲益人群的很好指標，但在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用卻是失敗的。比較有前途的兩個指標是腫瘤突變總負荷（TMB）和新生抗原總負荷（TNB），實際上TMB 和TNB與dMMR有重疊交叉，也就是大部分錯配修復(fù)正常（pMMR）患者的TMB是低的，但如果pMMR患者的TMB增高，可以考慮嘗試免疫治療。最有前途的標志物可能是POLE和POLD基因突變，這兩個基因是DNA修復(fù)的最后一道關(guān)卡，一旦突變，腫瘤負荷會非常高。我們中心的腸癌病例觀察發(fā)現(xiàn)，POLE和POLD突變患者絕大多數(shù)都是MSS型，MSS型腸癌中POLE和POLD突變概率只有1%或更少，Ⅳ期腸癌可能更少，Ⅱ～Ⅲ期腸癌可能略高，也就是說如果患者是MSS，想嘗試免疫治療，現(xiàn)在比較有前途的證據(jù)只有TMB、POLE和POLD突變，如果有上述改變，可以考慮嘗試免疫治療，否則無論是PD-1單抗還是PD-L1單抗亦或是與CTLA-4單抗兩種免疫治療聯(lián)合，結(jié)果均不理想。 第二，確定是MSS型的結(jié)直腸腫瘤，同時也沒有任何一個可以考慮嘗試免疫治療的陽性標志，這樣的患者如何進行免疫治療呢？概括一下主要有以下四種方法：一是聯(lián)合免疫治療，如PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4單抗或PDL-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4單抗，在2019年ASCO GI之前所有免疫聯(lián)合治療均失敗，伊匹木單抗不論是聯(lián)合納武利尤單抗還是帕博利珠單抗治療，結(jié)果均失敗。但在2019年ASCO GI上，來自加拿大的CCTG CO.26研究，第一次報道了陽性結(jié)果，該研究中98%的患者都是經(jīng)過標準治療失敗的MSS型晚期腸癌，采用CTLA-4單抗tremelimumab聯(lián)合PD-L1單抗durvalumab治療，并與最佳支持治療對比，結(jié)果主要研究終點總生存時間（OS）達到，OS延長2月余，死亡風險降低也達到了研究預(yù)設(shè)的35%。但這項研究并未得到業(yè)界廣泛認可，因為其結(jié)果并不像MSI-H患者那樣突出，研究中沒有患者獲得完全緩解（CR），治療反應(yīng)率不足1%，而 MSI-H患者治療反應(yīng)率為40%～50%，OS獲益很長，一般都超過半年以上。所以這項研究結(jié)果雖然陽性，但我個人認為對現(xiàn)有治療并不會帶來太多改變。第二種嘗試就是把冷腫瘤變成熱腫瘤，也就是將免疫原性低的狀態(tài)變成免疫原性高的狀態(tài)，這主要通過聯(lián)合其他治療來實現(xiàn)，如抗血管生成治療以及一些靶向藥物。美國開展的一項抗血管生成治療聯(lián)合化療后再聯(lián)用PD-L1單抗治療的研究也已失敗告終，未能證明通過抗血管生成和化療調(diào)節(jié)逆轉(zhuǎn)免疫冷腫瘤狀態(tài)。第三種嘗試是MEK抑制劑。MEK是KRAS和EGFR的下游通路，MEK基因突變被阻滯后，MHC-I類抗原上調(diào)，從某種意義上講將冷腫瘤變成了熱腫瘤，所以羅氏公司采用MEK抑制劑cobimetinib聯(lián)合PD-L1單抗atezolizumab治療，Ⅱ期研究結(jié)果顯示，治療反應(yīng)率18%，但遺憾的是Ⅲ期研究失敗。第四種嘗試是與局部治療聯(lián)合，如放療。理論上認為放療可導(dǎo)致腫瘤凝固性壞死，釋放新抗原，但在腸癌中聯(lián)合治療的效果如何仍待探索。此外，消融也可導(dǎo)致腫瘤細胞壞死，但能否釋放新抗原仍是未知。綜上所述，正如陳列平教授所言，MSS免疫耐受型腫瘤或是冷腫瘤，要想有免疫治療上的突破，必須潛心基礎(chǔ)研究，沒有基礎(chǔ)研究的突破是不會有免疫治療上的根本突破。2021年01月30日1256
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彭慧主任醫(yī)師 中山六院 結(jié)直腸外科 去醫(yī)院里面檢查的話，血常規(guī)是一項普通的再普通的基礎(chǔ)檢查。而最新研究發(fā)現(xiàn)，在血常規(guī)報告里竟也隱藏著癌癥發(fā)病的秘密。一般來說，我們在做血常規(guī)的時候，最主要關(guān)注的都是C反應(yīng)蛋白和白細胞計數(shù)，來提示我們是否有疾病的發(fā)生。但是其中還有一項很重要的指數(shù)：血小板計數(shù)。 相信看過《工作細胞》的小伙伴都不會忘記那個萌萌噠的血小板的形象，沒錯，今天我們要說的主角就是血小板。 在人體中，血小板承擔著一個很重要的職責，那就是凝血。我們的皮膚其實也是很脆弱的，在劃傷或者破損之后，血小板就會及時的隨著血液流動到傷口處，開始發(fā)揮凝血作用，幫助傷口恢復(fù)。 但是讓人沒想到的是，血小板出現(xiàn)異常升高或許還和癌癥有關(guān)。近期一項刊登在《British Journal of General Practice》雜志上的文章就為我們揭開了這個血常規(guī)中的數(shù)據(jù)和癌癥發(fā)病風險之間的關(guān)系：老年男性血小板計數(shù)高于正常值的話，癌癥發(fā)病風險將大大增加。 這項最新的研究通過對臨床時間研究和國家癌癥數(shù)據(jù)中心的癌癥患者數(shù)據(jù)進行分析，找出了其中接近30萬名血小板水平超過正常水平的患者。 而讓人沒想到的是，這些數(shù)據(jù)最終的結(jié)果讓人大吃一驚：在這30萬名血小板水平較高的患者中，在一年后診斷發(fā)現(xiàn)患有癌癥的概率大大增加。在一共68181名男性患者中，竟然有1869例患者在1年后被確診為癌癥，同時有720個患者被確診為高危癌癥，這個數(shù)據(jù)遠遠超過了正常比例。 同時，在進一步的研究分析中發(fā)現(xiàn)：當血小板升高的時候，發(fā)病風險會明顯增加的就是肺癌和結(jié)直腸癌——和對照組相比，如果超過正常值的話，那么肺癌的發(fā)病風險將升高470%，結(jié)直腸癌的發(fā)病風險將升高390%！ 在對男性群體的數(shù)據(jù)進行進一步的年齡分層分析，發(fā)現(xiàn)年齡是一個很重要的因素。對于年齡超過60歲的患者來說，如果血小板已經(jīng)接近或者超過正常值，那么提示患者的患癌風險會更高。 我們都知道，對于癌癥來說，早診早治尤為重要。大多數(shù)腫瘤早期的生存率往往都可以超過90%，同時治療費用也會大幅度的降低。但是一旦腫瘤邁過早期這個門檻，死亡率就會大幅度提升，即使是治療費用大幅度升高也很難取得很好的治療效果。因此有一個簡單的指標可以幫助我們判斷患者是否有發(fā)病的風險尤為重要。 在此研究學(xué)者也呼吁，對于超過60歲的男性患者，如果在進行血常規(guī)檢測的時候發(fā)現(xiàn)超過正常值，就應(yīng)該進行癌癥篩查，更好地在早期發(fā)現(xiàn)癌癥。 而除了血小板之外，最近這些年，人們開發(fā)出了越來越多的檢測工具和指標，幫助我們進行癌癥的早期篩查，其中最引人矚目的就是ct DNA和CTC檢測。同樣是抽取血液進行分析，從而發(fā)現(xiàn)早期癌癥的蛛絲馬跡，讓我們有了在超早期發(fā)現(xiàn)癌癥的可能，并且目前也在不斷地提高準確度，相信隨著檢測技術(shù)的提升，將會幫助我們更好地落實癌癥患者的早診早治。2020年10月08日1220
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王曉輝主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 普通外科 結(jié)直腸癌患者一旦出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移（肝臟轉(zhuǎn)移，肺臟轉(zhuǎn)移等），就是晚期，這也是患者死亡的主要原因。在首次就診時，大約20%的患者就已經(jīng)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。而那些在初診時不是晚期的結(jié)直腸癌患者，接受根治性手術(shù)后的隨訪過程中，最終也將有30-40%的患者出現(xiàn)肝臟或者肺臟轉(zhuǎn)移。 其中，約有10-15%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者會攜帶BRAF基因突變，其中V600E位點突變是最常見的BRAF基因突變，攜帶BRAF V600E突變的這部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的預(yù)后非常差。由于既往缺乏有效藥物，具有該基因位點突變患者的死亡風險是攜帶野生型（未發(fā)生突變）BRAF基因患者的兩倍。但是，這種悲觀的結(jié)局得以逆轉(zhuǎn)。得益于一項晚期結(jié)直腸癌的大型研究-BEACON試驗，該研究證實了在BRAF V600E突變的這部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，康奈非尼和比美替尼這兩個靶向藥物的有效性。在使用大腸癌治療清單中的老藥西妥昔單抗的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用康奈非尼和比美替尼，可以將晚期患者的總生存時間延長約半年，副作用也可控。即使只聯(lián)合應(yīng)用康奈非尼，也取得了令人滿意的療效。BEACON研究開創(chuàng)了一個新時代，提供了一種全新思路與全新理論。靶向藥物的聯(lián)合治療為晚期結(jié)直腸癌患者帶來了福音。2020年08月09日3695
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陳志剛副主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤科 近年來，隨著生態(tài)環(huán)境及人類生產(chǎn)生活方式的改變，惡性腫瘤的發(fā)病率不斷上升。結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率及病死率極高的惡性腫瘤之一。據(jù)報道，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)僅次于肺癌及乳腺癌位居第3，病死率僅次于肺癌位居第2；在中國，結(jié)直腸癌的發(fā)病率及病死率均位居第5，嚴重危害著人們的生命健康與安全。腹膜是結(jié)直腸癌第3常見的轉(zhuǎn)移部位，盡管近年來診療水平逐步提高，但仍有8%~15%的結(jié)直腸癌患者在診斷時已經(jīng)發(fā)生了腹膜轉(zhuǎn)移。腹膜轉(zhuǎn)移后期常伴發(fā)惡性腹腔積液、腸梗阻，不僅使患者出現(xiàn)腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、食欲下降甚至呼吸困難等一系列嚴重影響生活質(zhì)量的癥狀，且提示預(yù)后不良，結(jié)直腸癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為20%~25%，這些患者被確診后的中位生存期僅為6~9個月，發(fā)生惡性腹腔積液的患者1年生存率﹤10%。2016年10月，美國癌癥聯(lián)合委員會第八版癌癥分期系統(tǒng)在結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移（M）的分期中新增了M1c期，即結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移（無論是否合并其他器官部位轉(zhuǎn)移），M1b期改為“轉(zhuǎn)移灶超出一個器官或部位，但沒有腹膜轉(zhuǎn)移”，以警示結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)后之差。本文就結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究進展作一綜述。蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科陳志剛1結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移及惡性腹腔積液的發(fā)病機制1.1腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移可源于術(shù)前腫瘤細胞的擴散，也可源于術(shù)中創(chuàng)傷所致的腫瘤細胞脫落、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)破裂、淋巴管癌栓破裂或術(shù)野出血等誘發(fā)的腹腔游離癌細胞著床腹膜。而右半結(jié)腸癌、腫瘤浸潤腸腔超過1/2周、組織分化程度低、腫瘤浸潤漿膜或漿膜外、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）10ng/ml是結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移的高危因素。另有研究表明，腹腔微環(huán)境中的多種細胞成分，如人腹膜間皮細胞、腫瘤相關(guān)成纖維細胞、脂肪細胞及腫瘤相關(guān)巨噬細胞等免疫細胞構(gòu)成的腹腔微環(huán)境為腹膜轉(zhuǎn)移創(chuàng)建了適宜的土壤。1.2腹腔積液的產(chǎn)生腹腔積液的產(chǎn)生主要由血管的靜脈壓和通透性、血漿膠體滲透壓、水鈉潴留等因素決定。惡性腹腔積液的形成原因較為復(fù)雜，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移常通過腫瘤細胞造成淋巴結(jié)梗阻、淋巴回流受阻、腫瘤侵襲腹膜及腸壁，使血管內(nèi)皮受損、腹膜新生血管形成，促進基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和血管內(nèi)皮生長因子的表達，從而造成惡性腹腔積液，進一步降低患者的生存質(zhì)量，縮短其生存期。2結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷及評分2.1診斷已出現(xiàn)腹腔積液的結(jié)直腸癌患者可以通過腹腔穿刺液的細胞學(xué)檢查確診，其余患者可通過影像學(xué)診斷進行評估，影像學(xué)評估是術(shù)前發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的重要手段18。目前國際上常用的影像學(xué)方法包括計算機斷層掃描（computertomography，CT）、正電子發(fā)射斷層顯像（PET-CT）、磁共振成像以及超聲，其確診率大約為40%19，但影像學(xué)對于體積較小的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的靈敏度僅為11%~48%20。血清腫瘤標志物CEA、糖類抗原125（carbohydrateantigen，CA125）、糖類抗原19-9（carbohydrateantigen19-9，CA19-9）水平結(jié)合臨床特征對結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移具有重要的診斷及監(jiān)測意義。但部分同時性腹膜轉(zhuǎn)移患者不會出現(xiàn)腫瘤標志物升高，因此，腫瘤標志物只能作為腹膜轉(zhuǎn)移的輔助診斷方法。此外，腹腔鏡檢查在診斷腹膜轉(zhuǎn)移及原發(fā)疾病分期方面具有諸多優(yōu)勢，診斷性腹腔鏡檢查、腹腔游離癌細胞檢查、腹腔積液或腹腔灌洗液檢查也是診斷腹膜轉(zhuǎn)移的重要方法，但靈敏度較低，診斷性腹腔鏡檢查結(jié)合腹腔游離癌細胞檢查可提高靈敏度。2.2評分2006年米蘭會議的一份共識指出：確診為結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者需完善全面的結(jié)腸鏡檢查、使用最大劑量對比劑的胸腹盆增強CT檢查，若病灶分布廣泛，可考慮行PET-CT檢查。目前臨床最常采用腹膜癌指數(shù)（PCI）分期系統(tǒng)對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤負荷進行標準化評估。PCI評分系統(tǒng)將腹部分為9個區(qū)域，將小腸進一步分為4個區(qū)域，每個區(qū)域按腫瘤大小評分為0~3分，最大可能分值為39分，最小可能分值為0分。3 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者單純應(yīng)用全身化療后的中位生存期僅為5.2~7.0個月，而伴有惡性腸梗阻患者的中位生存期為3.0~3.5個月24。既往對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移通常采取保守治療，預(yù)后較差，之后所采用的針對晚期結(jié)直腸癌的含奧沙利鉑、伊立替康等藥物的一、二線化療也收效甚微。近年來隨著結(jié)直腸癌化療、靶向治療及免疫治療的進展，越來越多的晚期結(jié)直腸癌患者可以獲得長期生存。如可應(yīng)用于一、二線治療的抗血管生成藥物貝伐珠珠單抗、阿柏西普可提高患者的無病生存期（progressfreesurvival，PFS）及緩解率（responserate，RR），可應(yīng)用于三線治療的新藥瑞戈非尼、TAS-102、呋喹替尼可延長患者的總生存期。作為針對BRAFV600E突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatelliteinstability，MSI）等特定基因的精準治療藥物，BRAF抑制劑（達拉菲尼等）及程序性死亡受體1（programmedcelldeath1，PDCD1，也稱PD-1）程序性死亡受體配體1（programmedcelldeath1ligand1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑（Keytruda、Opdivo）也取得了可觀的獲益。學(xué)術(shù)界對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的認識在逐漸轉(zhuǎn)變，現(xiàn)在傾向于將其定義為局域性病變，積極而恰當?shù)闹委熆梢允共糠只颊攉@得長期生存。國際上新的研究結(jié)果及治療經(jīng)驗證明了對于防治惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移及其伴發(fā)的惡性腹腔積液，細胞減滅術(shù)（cytoreductivesurgery，CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC）具有顯著的優(yōu)勢。2014年第九屆國際腹膜癌大會在荷蘭阿姆斯特丹召開，腹膜表面腫瘤國際協(xié)作組聯(lián)盟制定的《腫瘤細胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療的國際建議》將CRS/HIPEC治療模式作為經(jīng)選擇的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的標準治療方法。目前以CRS+HIPEC為核心的治療方案已寫入多個腹膜轉(zhuǎn)移治療的專家共識中。3.1 CRSCRS是Sugarbaker建立的以盡可能地切除所有肉眼可見的位于腹膜的腫瘤結(jié)節(jié)為目的，以盡可能達到徹底減滅即R0切除為原則，從而治療腹膜轉(zhuǎn)移癌的復(fù)雜術(shù)式。腹膜及內(nèi)臟可切除范圍比較廣泛，應(yīng)根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的分布選擇相應(yīng)的范圍。在行HIPEC前要盡可能地實施CRS，最大程度地清除肉眼可見的病灶，為HIPEC提供良好的條件。CRS的完全性是保證療效的關(guān)鍵，CRS的完全性采用細胞減滅術(shù)完全性分級（completenessofcytoreduction，CC）進行評估，其中又以Jacquet和Sugarbaker的CC分級系統(tǒng)應(yīng)用最為廣泛。Elias等通過大樣本的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CRS術(shù)后腹腔無肉眼可見殘留病灶患者的中位生存期為33個月，5年生存率為29%；殘留結(jié)節(jié)厚度﹤0.25cm的患者中位生存期為20個月，5年生存率為14%；殘留結(jié)節(jié)厚度0.25cm的患者中位生存期為7個月，5年生存率為0%。3.2 HIPECHIPEC是指將含化療藥物的灌注液精準控溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔，并維持一定的時間，通過“腹膜-血漿屏障”、熱效應(yīng)及其與化療藥物的協(xié)同作用等機制以及大容量灌注液的機械沖洗作用來有效清除游離腫瘤細胞、亞臨床病灶和微小癌結(jié)節(jié)，以防治腹膜種植轉(zhuǎn)移。1980年Spratt等首次報道HIPEC，后經(jīng)學(xué)者不斷探索，其技術(shù)不斷發(fā)展，目前HIPEC已成為成熟的臨床應(yīng)用技術(shù)，對于防止結(jié)直腸癌以及胃癌、肝癌、胰腺癌、膽管癌、腹膜惡性間皮瘤等腹腔惡性腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移及其伴發(fā)的惡性腹腔積液具有獨特的療效。HIPEC能夠大容量清除或縮小腹膜轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)，改變腫瘤細胞的生物學(xué)特性，抑制或消除惡性腹腔積液。3.3 CRS+HIEPC的適應(yīng)證和禁忌證歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會指南推薦對于PCI﹤12的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者可以采取CRS+HIPEC治療。2015年中國制定的《細胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療治療腹膜表面腫瘤的專家共識》中提到腹膜轉(zhuǎn)移PCI評分﹤20可以考慮行CRS+HIPEC。對于高PCI的患者可以通過新輔助化療降期后行CRS+HIPEC或?qū)ΠY姑息性治療。CRS+HIPEC的禁忌證包括：①腹腔內(nèi)存在廣泛粘連；②吻合口存在愈合不良因素，如水腫、缺血等；③嚴重的多處多段腸梗阻；④有明顯肝腎功能不全或心血管系統(tǒng)病變者；⑤生命體征不穩(wěn)定或惡病質(zhì)患者?？傊琍CI能夠幫助臨床醫(yī)師選擇適宜手術(shù)的患者，也能避免對高?；颊呤┬胁槐匾氖中g(shù)。3.4腹腔灌注化療常用藥物及機制有效的腹腔灌注化療藥物應(yīng)具備分子量大、腹膜通透性低、血漿清除速率快、腹膜刺激性小、水溶性及腫瘤組織穿透能力強等特點。目前可用于結(jié)直腸癌腹腔灌注化療的藥物包括鉑類、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）、雷替曲塞、絲裂霉素等，但關(guān)于用藥方案尚無統(tǒng)一標準。3.4.1鉑類鉑類藥物具有相似的抗腫瘤作用機制，代表藥物有第一代的順鉑，第二代的卡鉑、奈達鉑，第三代的洛鉑、奧沙利鉑，其中順鉑、卡鉑腹腔灌注化療不僅能夠提高腹腔及門靜脈的藥物濃度，而且在腹膜組織和腫瘤組織內(nèi)具有一定的聚積性，對于殺滅腹腔亞臨床病灶、改善臨床分期、控制醫(yī)源性轉(zhuǎn)移、提高治愈率具有重要作用。而第三代鉑類洛鉑具有水溶性大、穩(wěn)定性好的優(yōu)點，無腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性，消化道毒性也較輕，且與其他鉑類無交叉耐藥，理論上更適合腹腔灌注化療。3.4.2 5-Fu5-Fu是一種廣譜抗腫瘤藥物，已被證實腹腔內(nèi)注入可有效殺傷腹膜表面的微小病灶。安全性方面，有研究顯示，5-Fu緩釋劑注入后，其代謝主要發(fā)生在腫瘤內(nèi)部，而不能大量進入血液循環(huán)中，故一般不會對正常組織產(chǎn)生較大損傷，相應(yīng)的不良反應(yīng)均在可耐受范圍內(nèi)。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌根治術(shù)中使用緩釋型氟尿嘧啶可顯著延長患者的2年生存期，降低2年復(fù)發(fā)率，且未明顯增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。3.4.3雷替曲塞雷替曲塞是一種抗代謝類葉酸類似物，抑瘤活性較5-Fu更高43。進展期胃腸道腫瘤術(shù)中使用雷替曲塞腹腔灌注具有良好的治療效果，但易引起骨髓抑制，帶來潛在的并發(fā)癥，使用時需要加強病情觀察。3.4.4絲裂霉素絲裂霉素由鏈霉素提取而來，屬于細胞周期非特異性藥物，對胃腸道腫瘤具有很強的殺傷作用，但它在體內(nèi)代謝非常迅速，應(yīng)用時可以纖維蛋白凝膠作為緩釋載體，以降低其在外周血中的濃度，提高化療效果、減輕化療不良反應(yīng)。3.4.5貝伐珠單抗貝伐珠單抗是一種合成的抗血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）的免疫球蛋白G1（immunoglobulinG1，IgG1）單克隆抗體，是治療轉(zhuǎn)移癌的常用藥物之一，被應(yīng)用于多種腫瘤并取得了良好的療效，目前廣泛應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌的強化治療和維持治療中。研究表明，惡性腹腔積液的形成原因之一是血管通透性增加導(dǎo)致壁層腹膜形成許多新生血管及糖蛋白。20世紀70年代Judah Folkman提出抗血管治療理論來抑制腫瘤生長及惡性腹腔積液。貝伐珠單抗可特異性地抑制VEGF通路，使血管滲透壓下降，抑制血管生成。近年來貝伐珠單抗在惡性腹腔積液中的治療作用被不斷證實。研究表明，與接受常規(guī)腹腔灌注化療的結(jié)直腸癌患者相比，接受貝伐珠單抗聯(lián)合腹腔灌注化療患者的預(yù)后較好。3.4.6恩度恩度是一種新型的重組人血管內(nèi)皮抑制素，具有顯著的抗血管生成及抑制VEGF表達的作用，其主要機制為結(jié)合內(nèi)皮細胞表面的蛋白并進入內(nèi)皮細胞，從而影響內(nèi)皮細胞的信號通路及調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的基因表達，具有抗瘤譜廣、毒性低及不易產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點50。經(jīng)恩度治療后腹腔積液中VEGF水平明顯減少。恩度可以抑制血管內(nèi)皮細胞的遷移、侵襲和增殖，使血管內(nèi)皮細胞更易受到化療藥物的攻擊，與化療藥物具有協(xié)同作用。研究表明，恩度聯(lián)合順鉑、5-Fu等腹腔灌注治療非小細胞肺癌、卵巢上皮癌、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移及惡性胸腹腔積液療效確切，且不增加化療不良反應(yīng)。一項薈萃分析顯示，與單純化療相比，恩度聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌具有較高的RR（60.0%vs33.64%，P﹤0.0001）和臨床獲益率（82.73%vs55.45%，P﹤0.0001），且不良反應(yīng)未見明顯增加。3.4.7其他生物制劑紅色諾卡氏菌的細胞壁骨架是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可增強體內(nèi)巨噬細胞和自然殺傷細胞的免疫活性，具有抑制腫瘤細胞增殖、減少腫瘤復(fù)發(fā)的作用，可顯著延長腫瘤患者的生存期。適用于各種腫瘤引起的胸腔積液、腹腔積液的控制，也可用于肺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、惡性淋巴瘤、晚期胃癌和食管癌的輔助治療。4小結(jié)隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及治療方案的不斷探索，現(xiàn)代醫(yī)療越來越能改善患者的整體健康及生活質(zhì)量。作為醫(yī)者，要不斷地致力于發(fā)病機制及治療方案的研究，以努力達到臨床治愈的終極目的。CRS聯(lián)合HIPEC的應(yīng)用已大大改善了結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后和生存期，但仍有很長的路要走。一方面，應(yīng)進一步深入腹腔微環(huán)境的研究，以期為腹膜轉(zhuǎn)移的治療提供更多的思路。另一方面，應(yīng)積極開展大樣本的前瞻性、隨機對照、多中心臨床研究以明確HIPEC的安全性，探索有效的藥物種類及合理的給藥方案，從而進一步提高結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移及惡性腹腔積液的治療水平。2020年05月07日12298
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夏坤錕副主任醫(yī)師 鄭大一附院 結(jié)直腸肛門外科 微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）是指由于錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）蛋白缺失（deficient MMR，dMMR）導(dǎo)致微衛(wèi)星序列（通常由1-6個核苷酸為單位的串聯(lián)重復(fù)DNA序列）復(fù)制錯誤不能被修復(fù)，當錯誤累積到一定程度即形成微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）。目前在結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）診療中已常規(guī)開展微衛(wèi)星穩(wěn)定性檢測，但其對CRC的臨床指導(dǎo)意義部分尚存在爭議。以下我們將提出并回答十個結(jié)直腸癌與微衛(wèi)星不穩(wěn)定的臨床問題，以期能引發(fā)一些思考并提供臨床參考建議。01哪些結(jié)直腸癌需要進行MSI/MMR檢測?目前越來越多的證據(jù)顯示無論家族史和發(fā)病年齡，對CRC患者進行林奇綜合癥（Lynch Syndrome，LS）的篩查有助于發(fā)現(xiàn)更多的LS患者，而MSI/MMR檢測是篩查的重要手段；對于II期CRC預(yù)后、高危II期輔助治療的選擇，以及IV期CRC免疫治療均有明確的指導(dǎo)作用。雖然微衛(wèi)星狀態(tài)對III期CRC的價值尚存在爭議，但氟尿嘧啶單藥輔助化療不獲益的結(jié)論對不能耐受含鉑方案的患者仍有重要提示價值。因此，美國NCCN指南及美國胃腸病協(xié)會均建議對所有CRC無論年齡及分期，都應(yīng)該進行MSI/MMR檢測。02如何選擇MSI/MMR的檢測方法？目前檢測微衛(wèi)星狀態(tài)的方法主要有三種，包括免疫組化（immunohistochemistry，IHC）、聚合酶鏈式反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）以及二代測序（next-generation sequence，NGS）。（1） PCR采用PCR方法比較腫瘤組織和正常組織DNA中重復(fù)核苷酸序列長度是最早確立檢測CRC微衛(wèi)星狀態(tài)的分子手段，也是MSI檢測的金標準。目前最常用的Bethesda標準由2個單核苷酸重復(fù)序列（BAT-25和BAT-26）和3種二核苷酸重復(fù)序列（D5S346，D2S123和D17S250）構(gòu)成。就Bethesda標準而言，五個位點中出現(xiàn)2個或以上的不穩(wěn)定（Pentaplex panel出現(xiàn)3個及以上或更大panel中存在≥30%的重復(fù)不穩(wěn)定序列）為MSI-H，存在1個位點（或更大panel中10-30%的重復(fù)不穩(wěn)定序列）為微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（microsatellite instability-low，MSI-L），而無不穩(wěn)定位點（或更大panel中＜10%重復(fù)序列）則為微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）。既往研究表明MSI-L與MSS腫瘤生物學(xué)特點沒有明顯的差異，所以臨床中通常將MSI-L與MSS歸為一組微衛(wèi)星穩(wěn)定。雖然PCR是“金標準”，但由于不能提供準確的突變基因、實驗周期較長等特點一定程度上限制了其臨床的使用。（2）IHC免疫組化以其簡便快捷的優(yōu)勢成為目前最常用的檢測方式，通過使用相應(yīng)抗體檢測四種常見錯配修復(fù)基因（MLH1，MSH2，MSH6和PMS2）在細胞核內(nèi)表達的情況，明確是否存在錯配修復(fù)功能缺陷。存在1種或以上蛋白表達陰性即為dMMR，相當于MSI-H；否則為錯配修復(fù)蛋白完整（proficient MMR，pMMR），相當于MSI-L/MSS。IHC檢測的MMR經(jīng)過嚴格質(zhì)控后可以達到與PCR檢測90-95%以上的一致率。另約有5-11%的MSI-H CRC其四個錯配修復(fù)蛋白可以完整表達，其原因包括錯配修復(fù)基因一些少見的錯義突變(多為MLH1和MSH6基因）雖然影響其蛋白功能，而蛋白翻譯和抗原性正常，仍能被抗體所識別，IHC檢測實為“假陽性”；此外，由于錯配修復(fù)系統(tǒng)的蛋白存在功能重疊（PMS2和PMS1、MSH6和MSH3），因此雖然蛋白表達缺失，IHC表現(xiàn)為dMMR，而PCR卻顯示MSS。免疫組化檢測本身也存在主觀性，且受檢測抗體質(zhì)量、檢測過程（固定、染色）等因素影響，導(dǎo)致各中心的檢測準確率高低不一。（3）NGS隨著高通量測序技術(shù)在腫瘤領(lǐng)域的深入發(fā)展，NGS也開始應(yīng)用于MSI檢測。對于CRC而言，同時進行MSI和RAS、RAF等靶向基因檢測可以減少組織樣本需求量。此外，檢測腫瘤突變負荷（tumor mutation burden, TMB）、胚系基因，并發(fā)現(xiàn)PCR不能測出的體細胞雜合性缺失突變以及其他基因結(jié)構(gòu)突變導(dǎo)致dMMR，也是NGS的優(yōu)勢。目前基于NGS檢測MSI狀態(tài)主要有兩種方式，其一是通過全外顯子測序檢測TMB估測MSI狀態(tài)，TMB高與MSI-H顯著相關(guān)。另一種方式是通過選擇一組位點的reads數(shù)目分布直接評估微衛(wèi)星不穩(wěn)定的程度(MSIsensor、mSINGS)。上述方法都證實了其對MSI狀態(tài)評估的準確性，甚至部分方法經(jīng)過了免疫治療臨床試驗的驗證。來自浙江大學(xué)一項研究業(yè)已證實，相較于傳統(tǒng)PCR檢測，NGS-MSI（MSI-ColonCore）一致性高達99%。但目前NGS檢測MSI尚缺乏統(tǒng)一的標準，對檢測平臺的儀器、技術(shù)和生信分析能力有著更高的要求，昂貴的測序費用也是臨床醫(yī)生必須考慮的問題。因此，三種檢測方法從臨床需求來說，我們通常首選IHC或PCR檢測；如果某些患者IHC或PCR檢測提示為pMMR/MSS，但具有發(fā)病年齡早（小于50歲）、強烈的腫瘤家族史、右半黏液腺/印戒細胞癌、對常規(guī)化療原發(fā)耐藥等特殊情況，可考慮行NGS復(fù)核其微衛(wèi)星狀態(tài)避免漏診。03同一腫瘤存在MSI/MMR的異質(zhì)性嗎?雖然MSI被認為是CRC發(fā)生的早期事件，異質(zhì)性小，但MSI作為免疫治療療效的預(yù)測指標，對帕博麗珠單抗和納武利尤單抗的客觀緩解率（objective response rate, ORR）通常小于50%（28-52%），反映了該類腫瘤確實存在異質(zhì)性可能。目前已有CRC中原發(fā)灶腫瘤內(nèi)MSI異質(zhì)性的個案報道，但似乎對免疫治療沒有明顯影響，該結(jié)論可能還需大樣本研究進一步證實。原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶MSI的異質(zhì)性數(shù)據(jù)也比較有限，大部分小樣本研究均得到在肝、肺、遠處淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶較一致率較高（92-100%），而腹膜及卵巢與原發(fā)灶一致率較低（75-78%、0%，分別）。但另一項回顧性分析40例腸癌肝轉(zhuǎn)移標本，原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶一致率為85%（34/40）。2018年ASCO公布的一項研究顯示，331例CRC患者，23例dMMR原發(fā)灶患者中26.1%轉(zhuǎn)移灶檢出pMMR，而308例pMMR原發(fā)灶中，3.6%轉(zhuǎn)移灶檢出dMMR，研究認為CRC原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶MMR狀態(tài)存在差異?？傮w來說，原發(fā)灶瘤內(nèi)和原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的MSI一致性比較高，通常對一處進行微衛(wèi)星狀態(tài)評估即可。但對于術(shù)后較長時間后才復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或經(jīng)過多線多療程治療后的患者，如果情況允許，也可考慮再次活檢評估微衛(wèi)星狀態(tài)。04液體活檢可以在MSI/MMR檢測中運用嗎？通過NGS檢測外周血循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）的MSI（MSI from blood, bMSI）已逐漸嶄露頭角，這為晚期腫瘤患者標本取材困難或不足提供了新的解決辦法。在一項大樣本（n=1145，近800例為CRC）對比循環(huán)DNA與組織DNA檢測MSI的研究中，相較于組織MSI，bMSI達到98.4%的一致率和95%的準確率。另一個2019年在ASCO-GI公布的bMSISEA方法（NGS）通過ctDNA檢測了87例CRC樣本（43例MSI-H和44例MSS），當血漿ctDNA含量>0.4%時，檢測靈敏度可達94.1%，準確性達97.7%；當血漿ctDNA含量>1%時，準確性可達到100%。此外，由北京腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科沈琳教授牽頭的bMSI在以消化系統(tǒng)為主的多中心臨床療效驗證隊列研究（IMPACT研究）業(yè)已進入數(shù)據(jù)分析階段，結(jié)果值得期待。因此，對于腫瘤負荷大，ctDNA含量較高，而組織標本取材困難時，液體活檢檢測可考慮作為一種替代方法。05高危II期MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌是否應(yīng)該行輔助化療？II期CRC中，MSI-H/dMMR發(fā)生率約15%，是明確的獨立良好預(yù)后指標；氟尿嘧啶單藥在II期MSI-H/dMMR輔助化療不能獲益。無高危因素的II期MSI-H/dMMR CRC建議觀察，但對于高危II期CRC輔助化療，MSI-H/dMMR預(yù)測作用仍存在爭議。一項結(jié)腸癌大樣本MSI-H/dMMR研究（n=433）亞組分析顯示高危II期的MSI-H/dMMR患者（n=149），氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑相較于單純手術(shù)治療有提高無疾病生存期（disease-free survival，DFS）的趨勢（HR=0.13，P=0.06），而氟尿嘧啶與單純手術(shù)治療比較無顯著DFS差異（HR=0.85， P=0.83）。另一項基于公共數(shù)據(jù)庫的II期結(jié)腸癌（n=3851）回顧性分析同樣證實在具有高危因素的MSI-H/dMMR患者（n=1906）中，無論單藥（HR 0.38，P=0.006）或聯(lián)合化療(HR 0.58，P=0.02)，均能延長總生存時間（overall survival，OS）。但也有研究認為即使在復(fù)發(fā)風險最高的pT4組中，MSI-H/dMMR患者單純手術(shù)、單藥及聯(lián)合化療對預(yù)后無顯著性差異（P=0.691）。鑒于II期MSI-H/dMMR輔助治療的數(shù)據(jù)多來自于回顧性研究的亞組分析，且樣本量有限，仍需要前瞻性研究進一步證實。目前NCCN指南建議高危II期MSI-H/dMMR單純觀察,而CSCO指南建議行聯(lián)合化療。總的來說，在免疫輔助治療時代來臨前，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)我們強烈推薦對高危II期MSI-H/dMMR患者進行個體化的治療決策。對于老年、體質(zhì)偏弱或擔心化療相關(guān)不良反應(yīng)的患者，可以選擇定期觀察隨訪；而對于包含多個高危因素、相對年輕且治療積極的患者，在充分溝通獲益和風險后，我們傾向可以考慮行3個月聯(lián)合方案輔助化療。06MSI/MMR狀態(tài)對III期結(jié)直腸癌有預(yù)后及治療指導(dǎo)作用嗎？III期CRC中，MSI-H/dMMR約占10%，這一分期患者微衛(wèi)星狀態(tài)的預(yù)后及預(yù)測作用均存在爭議。部分研究認為III期MSI-H/dMMR仍是預(yù)后良好的因素，也有數(shù)據(jù)顯示MMR狀態(tài)在III期結(jié)腸癌中與預(yù)后無關(guān)。結(jié)合CRC的異質(zhì)性，單一的標志物較難準確判斷預(yù)后。近年來提出的以II-III期結(jié)腸癌為基礎(chǔ)的結(jié)直腸癌共識分子分型（consensus molecular subtype，CMS）評分，其中MSI-H、BRAF突變等被歸類于CMS1型（免疫型），該型在III期CRC中預(yù)后較其他亞型更好。但MSI和BRAF對于III期CRC與預(yù)后所占權(quán)重仍無定論，就目前的證據(jù)來說，在接受FOLFOX方案輔助化療的患者中，MSS/BRAF突變型預(yù)后最差，MSI-H/BRAF野生型預(yù)后相對更好，而MSI-H/BRAF突變和MSS/BRAF野生型預(yù)后居中。此外，KRAS和左右半因素也應(yīng)納入?yún)f(xié)助判斷。同時，2019年ESMO報道的一項研究顯示術(shù)后ctDNA監(jiān)測可以識別III期腸癌高復(fù)發(fā)人群，綜合多個因素的預(yù)測模型或許是未來預(yù)后、預(yù)測療效探索方向。就其預(yù)測作用而言，大部分研究支持氟尿嘧啶單藥對MSI-H/dMMR結(jié)腸癌輔助治療不獲益的結(jié)論同樣適用于III期的患者。而奧沙利鉑在錯配修復(fù)蛋白缺失情況下不影響其與DNA形成的螯合物發(fā)揮抗腫瘤作用。目前幾個大型輔助治療研究的匯總分析均顯示在接受奧沙利鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案輔助化療的III期CRC中，MSI-H/dMMR仍是一個預(yù)后良好的因素，且結(jié)合MSI-H/dMMR III期患者3年內(nèi)仍有近30-50%復(fù)發(fā)的可能性，因此目前仍建議這部分患者行術(shù)后標準的聯(lián)合輔助化療。輔助免疫治療盡管沒有證據(jù)，目前正在進行的一項III期隨機對照研究（NCT02912559），擬入組700例III期MSI-H/dMMR結(jié)腸癌，試驗組接受6個月FOLFOX聯(lián)合Atezolizumab后使用Atezolizumab維持6個月，以DFS作為主要終點，該項研究預(yù)計在2020年12月完成。對于局部分期非常晚的MSI-H/dMMR CRC患者（尤其是ctDNA陽性）是否是輔助免疫治療最能獲益的人群，我們期待其結(jié)果的公布。07MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌是否應(yīng)該行新輔助免疫治療？對于新輔助治療領(lǐng)域，F(xiàn)OxTROT研究對結(jié)腸癌患者進行6周FOLFOX±帕尼單抗新輔助化療，術(shù)后病理顯示dMMR患者腫瘤退縮反應(yīng)明顯差于pMMR患者（P<0.001），因此不推薦常規(guī)行新輔助化療，但腫瘤最大程度退縮的時間、最佳化療周期以及對dMMR合適的化療藥物需要進一步探索。此外，NICHE研究使用Nivolumab（3mg/kg，d1，d15）聯(lián)合小劑量Ipilimumab（1mg/kg，d1）作為新輔助方案治療I-III期結(jié)腸癌的初步結(jié)果顯示，患者在治療后6周內(nèi)接受手術(shù)，其中dMMR患者（n=7），57%（4/7）達到病理完全緩解，余下患者（3/7）殘留癌細胞比例均≤2%。該項研究結(jié)果為新輔助免疫治療提供了證據(jù)，但是否能轉(zhuǎn)化為生存獲益還需等待下一步的研究數(shù)據(jù)。同時，免疫治療的不良反應(yīng)也是是否行新輔助免疫治療必須考量的因素。雖然免疫治療單藥3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率多<3%，致死性不良反應(yīng)概率也較低（0.3-1.3%），但雙免疫治療時不良反應(yīng)會明顯增加?？紤]到可切除MSI-H/dMMR CRC整體預(yù)后較好，是否還需行新輔助免疫治療一定要慎重評估。因此，我們推薦在多學(xué)科指導(dǎo)下，對于局部分期晚（如T4b）、腫瘤負荷大且需要聯(lián)合臟器切除或者中低位直腸癌涉及保肛或肛周切緣陽性問題的MSI-H/dMMR患者，可以考慮嘗試新輔助免疫單藥治療甚至聯(lián)合免疫治療。08MSI/MMR狀態(tài)對IV期結(jié)直腸癌有預(yù)后及治療指導(dǎo)作用嗎？（1）預(yù)后評估在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic CRC，mCRC）中，MSI-H/dMMR被認為可能是預(yù)后不良的指標，免疫檢查點（PD-1、PD-L1、CTLA-4等）的表達抵消了免疫浸潤對生存的積極影響可能是潛在的機制。但該結(jié)論也仍然存在爭議，如CALGB/SWOG 80405研究認為，MSI-H/dMMR并不是IV期CRC的不良預(yù)后因素。（2）化療療效預(yù)測意義兩個早期小樣本研究認為5-FU對mCRC治療有效，但該結(jié)論并未得到后續(xù)研究的支持。一個多中心回顧性分析得到MSI-H/dMMR mCRC接受一線氟尿嘧啶單藥有效率僅14%，因此5-FU對MSI-H/dMMR的mCRC可能是療效不佳的。奧沙利鉑與伊立替康對MSI-H/dMMR mCRC的療效是目前另一個爭議點。伊立替康為基礎(chǔ)方案一線治療MSI-H/dMMR mCRC回顧性研究亞組分析顯示，患者反應(yīng)率為72%；而奧沙利鉑為基礎(chǔ)的治療反應(yīng)率僅22-33%。由于數(shù)據(jù)來自于不同研究的亞組分析，病例數(shù)有限，可比性較差。但如前文所述FOxTROT研究顯示FOLFOX方案新輔助化療的dMMR患者術(shù)后病理腫瘤退縮反應(yīng)明顯差于pMMR患者，因此該結(jié)果提示dMMR患者對奧沙利鉑治療反應(yīng)相對不敏感。另外，一項多中心回顧性研究納入284例MSI-H/dMMR CRC患者，F(xiàn)U為基礎(chǔ)、奧沙利鉑為基礎(chǔ)以及伊立替康為基礎(chǔ)的方案并未顯示出對中位PFS（3.9月、4.4月和3.0月，P=0.20）和OS（17.9月、16.8月和23.9月，P=0.14）的統(tǒng)計學(xué)差異，但似乎伊立替康相對更有優(yōu)勢。（3）靶向治療療效預(yù)測意義就靶向治療而言，目前mCRC批準使用的表皮因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）抑制劑和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制劑，據(jù)研究顯示：MSI-H/dMMR腫瘤啟動子甲基化引起EGFR配體減少，使EGFR抑制劑療效降低；貝伐珠單抗可以通過抑制血管生成、血管正常化減少免疫抑制細胞，增強免疫反應(yīng)，故貝伐珠單抗療效可能優(yōu)于西妥昔單抗。CALGB/SWOG 80405研究一線FOLFOX聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗治療mCRC，分析顯示MSI-H/dMMR亞組中FOLFOX聯(lián)合貝伐珠單抗優(yōu)于聯(lián)合西妥昔單抗（中位OS 30個月 vs 11.9個月），印證了上述結(jié)論。此外，雖然靶向藥物在輔助治療研究中為陰性結(jié)果，NASBP C-08研究亞組分析得到II-III期CRC MSI-H患者FOLFOX+貝伐珠單抗優(yōu)于化療組。有限的研究的亞組分析顯示VEGF抑制劑對MSI-H/dMMR腫瘤可能有一定應(yīng)用前景。（4）免疫治療療效預(yù)測意義MSI-H/dMMR是包括CRC在內(nèi)的泛瘤種免疫治療療效預(yù)測指標。在KEYNOTE-158納入27種非CRC的不同部位腫瘤使用帕博麗珠單抗治療分析得到，子宮內(nèi)膜癌療效最佳（ORR 57.1%，中位PFS 25.7個月），胰腺相對較差（ORR 18.2%，中位PFS 2.1個月），而顱內(nèi)腫瘤對免疫治療基本沒有反應(yīng)。同時，單CRC腫瘤對免疫治療也存在療效差異，說明MSI-H/dMMR單獨作為免疫療效預(yù)測仍未滿足臨床需求。在MSI-H/dMMR CRC中，涉及免疫調(diào)節(jié)途徑和抗原呈遞途徑的基因常常發(fā)生突變，導(dǎo)致免疫逃逸，這或許是部分MSI-H腫瘤對免疫治療無效的原因之一。一項納入22例經(jīng)免疫治療的MSI-H的mCRC的研究顯示，TMB與ORR和PFS密切相關(guān)，所有高TMB患者（TMB＞41Muts/Mb）疾病得到控制、中位PFS尚未達到（中位隨訪時間超過18個月）；而低TMB者（TMB ＜37 Muts/Mb）疾病控制率（disease control rate，DCR）僅33.3%、中位PFS僅2個月，聯(lián)合MSI與其他指標預(yù)測免疫反應(yīng)可能更具有前景。目前NCCN指南建議二線及以上或不能耐受強烈治療的一線MSI-H/dMMR mCRC進行免疫治療。在2020年ASCO GI 公布Checkmate-142研究一線使用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗雙免疫治療MSI-H/dMMR CRC的ORR 達到64%，相較于其二線以上的治療結(jié)果仍有進一步提高（ORR 55%），可見免疫治療奪取CRC一線治療領(lǐng)地是必然的趨勢。此外，納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗治療（ORR 66%）似乎也是優(yōu)于單藥納武利尤單抗（ORR 31.1%）或帕博麗珠單抗（ORR 33%）。因此，雙免疫治療也是“未來可期”的一種選擇。 09檢測不同錯配修復(fù)基因的胚系突變對林奇綜合征攜帶者有哪些意義？林奇綜合征（LS）是與遺傳相關(guān)的一類疾病，以易患包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌等多種腫瘤和發(fā)病時間早為特點。LS是CRC致病機制之一，約占全部CRC的2-4%。在LS的致病基因中，MLH1占42%，MSH2約占33%，MSH6占18%，PMS2約占7.5%；此外，位于MSH2上游的EPCAM基因也可通過導(dǎo)致MSH2甲基化進而導(dǎo)致LS，IHC表現(xiàn)為MSH2、MSH6蛋白缺失，比例約1-3%。通常認為，檢測到MLH1甲基化可基本排除LS，而在受精卵至胚胎早期階段由非遺傳因素導(dǎo)致的MLH1甲基化，仍可歸于LS，并且該類型常常與年輕發(fā)病和多原發(fā)腫瘤相關(guān)，但這種情況極為罕見。LS中不同MMR基因胚系突變導(dǎo)致的CRC終身患病風險也不同，其中MLH1和MSH2為30-74%，MSH6僅10-22%，PMS2為15-20%。LS患者結(jié)腸癌切除術(shù)后10年內(nèi)再次出現(xiàn)CRC的概率為16-19%；接受全結(jié)腸癌切除術(shù)患者較部分切術(shù)患者生存期延長，但年齡越大獲益越小。因此，對年輕、MLH1/MSH2胚系突變患者建議積極行全結(jié)腸切除。而MSH6和PMS2胚系突變是否需更激進地行預(yù)防性切除目前還存在爭議。此外，CRC患者腸外腫瘤發(fā)生風險也明顯升高，以子宮內(nèi)膜癌最為常見，其他包括卵巢癌、胃癌、前列腺癌等;其中卵巢癌中，由MSH6突變導(dǎo)致的概率高達71%，MLH1和MSH2突變導(dǎo)致的發(fā)生率為54%，PMS2為15%，因此建議已生育或40歲以上女性行預(yù)防性子宮附件切除術(shù)也可能要考慮胚系突變是來源于哪個MMR基因。LS的篩查意義更多在于對其近親家屬患病的及早發(fā)現(xiàn)，甚至預(yù)防。目前阿司匹林對CRC的預(yù)防作用已經(jīng)大量研究。阿司匹林對照安慰劑可減小LS患者CRC發(fā)生率，但阿司匹林具體劑量和治療持續(xù)時間尚有待進一步研究。2019年的AACR年會上公布的一項基于錯配修復(fù)系統(tǒng)功能缺失導(dǎo)致染色體編碼區(qū)微衛(wèi)星序列移碼突變的累積而產(chǎn)生移碼突變衍生肽（frameshift-mutation-derived peptides，F(xiàn)SPs）新抗原疫苗的I/IIa期研究結(jié)果顯示：接種腫瘤抗原的Lynch綜合征小鼠模型，與未接種Lynch綜合征疫苗的小鼠相比，顯著降低了腸道腫瘤負荷；與單純接種相比，聯(lián)合注射非甾體抗炎藥萘普生，顯著提高了Lynch綜合征小鼠的總體生存率。雖然僅是一項臨床前研究，但該研究是開發(fā)Lynch綜合征患者預(yù)防腫瘤疫苗的第一步。10MSI-H/BRAFV600突變結(jié)直腸癌的治療如何選擇？BRAFV600E突變在CRC中發(fā)生率約5-10%。由于BRAF突變腫瘤與CpG島甲基化相關(guān)，而后者可以引起MLH1啟動子的失活，因而BRAFV600E突變和MSI-H/dMMR關(guān)系較為密切，且以散發(fā)型MSI-H/dMMR CRC為主，僅1.4%出現(xiàn)在LS中，通常對BRAFV600E突變的患者不再建議進一步行胚系突變的檢測。研究顯示，MSI-H/dMMR mCRC中BRAFV600E約占35-50%，BRAFV600E突變的mCRC中約20-55%為MSI-H/dMMR。BRAFV600E突變CRC腫瘤有較高水平的CD8+腫瘤淋巴細胞浸潤，預(yù)示著BRAFV600E突變型患者更可能從免疫治療獲益。KEYNOTE-164研究中，帕博麗珠單抗治療在MSI-H/dMMR CRC的亞組分析顯示：BRAFV600E突變組總緩解率達55%(5/9)；而在Checkmate-142研究中，雙免疫治療MSI-H/dMMR mCRC亞組分析顯示BRAF突變患者的ORR和DCR達55%（16/29）和79%(23/29)；單純從數(shù)值上比較，較聯(lián)合BRAFV600E、EGFR和MEK抑制劑的兩藥或三藥靶向治療更高（靶向治療ORR 12-26%）。但BRAF突變的靶向治療研究中未對MSI狀態(tài)進一步進行亞組分析。在黑色素瘤中，目前建議腫瘤負荷較大的BRAFV600E突變患者先進行BRAFV600E/MEK抑制劑達到快速縮小腫瘤目的，后進行免疫治療，且基于BRAFV600E抑制劑有增強免疫反應(yīng)的臨床前試驗結(jié)果，目前靶向聯(lián)合免疫治療的研究也在火熱進行，并且取得了不錯的結(jié)果。而靶向治療在BRAFV600E突變的CRC療效似乎沒有那么出彩，因此對于MSI-H/dMMR伴BRAFV600E突變的CRC患者，我們更傾向于優(yōu)先選擇免疫治療，進展后考慮多靶點靶向治療。未來針對這個非常特殊的人群，免疫治療和靶向治療的使用先后順序甚至聯(lián)合使用都需進一步臨床研究探索。綜上，MSI-H/dMMR是目前CRC全程管理中的重要指標分子標記物，無論是對患者的遺傳篩查、預(yù)后和治療決策的選擇均發(fā)揮了重要作用，因此建議對所有CRC患者進行微衛(wèi)星檢測。同時，MSI-H/dMMR CRC還存在許多未知和爭議，仍需在臨床運用中和基礎(chǔ)研究中不斷探索。2020年03月03日10023
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