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蔣真副主任醫(yī)師 淮安市第一人民醫(yī)院 免疫風(fēng)濕科 免疫系統(tǒng)異?？梢杂绊懭砀鱾€系統(tǒng)或器官，肝臟也不例外，經(jīng)典的自身免疫性肝病包括：自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化癥膽管炎、IgG4相關(guān)性肝炎、重疊綜合征等。大多數(shù)自身免疫性肝病表現(xiàn)隱匿，進行性發(fā)展，癥狀不特異，有部分患者就診時就已經(jīng)存在肝硬化。因此每年健康體檢非常重要，可以早期發(fā)現(xiàn)異常，早期診斷，及時實施干預(yù)，另外，肝功能損害如果不能用病毒性肝炎、藥物性肝損害解釋者，要考慮自身免疫性肝病的可能，要及時就診風(fēng)濕免疫科，查抗核抗體、ENA抗體譜、自免肝抗體、免疫球蛋白、肝臟影像檢查等，如果這些檢查仍不能明確診斷或分類，要考慮肝穿刺病理檢查以明確病因和病情！自身免疫性肝病合適的干預(yù)可逆轉(zhuǎn)或穩(wěn)定病情！2024年09月05日
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2024年03月31日697
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鄧偉明主任醫(yī)師 廣東省第二人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 自身免疫性肝?。ˋILD）是由于體內(nèi)自身免疫異常引起的一組肝膽損傷性疾病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）以及其中兩種同時存在的重疊綜合征。此外，系統(tǒng)性IgG4相關(guān)疾病的一種——IgG4相關(guān)性膽管炎也屬于自身免疫性肝病。不同自身免疫性肝病的發(fā)病率和好發(fā)人群有所差異，AIH多見于30-50歲的女性，男女比例為1:4；PBC多見于中老年女性，大多于40-60歲起病，男女比例為1:9；PSC多于中青年起病，男女比例為2:1，約50-70%的患者伴發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎；IgG4相關(guān)肝膽疾病多見于老年男性，男女比例約（2-4）：1。自身免疫性肝病的臨床表現(xiàn)多種多樣，多數(shù)患者起病隱匿，早期通常因無癥狀而不易被發(fā)現(xiàn)，病情進展后可出現(xiàn)乏力、嗜睡、皮膚瘙癢、食欲減退、黃疸（皮膚、鞏膜黃染）、肝脾腫大、腹水等癥狀體征。懷疑自身免疫性肝病應(yīng)該做哪些檢查？1、肝臟生化檢查：AIH患者常有谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）的輕度到中度升高。PBC和PSC患者常有血清堿性磷酸酶（ALP）及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高，進展期可膽紅素升高。2、免疫學(xué)檢查：AIH患者血清中可檢測到自身抗體，包括抗核抗體（ANA）和抗平滑肌抗體（ASMA）等，IgG水平升高；90-95%PBC患者血清中可檢測到抗線粒體抗體（AMA），IgM水平升高。PSC患者尚無特異性自身抗體。而IgG4相關(guān)肝膽疾病患者的血清IgG4水平升高。3、影像學(xué)檢查：超聲、CT、磁共振成像檢查（MRI）、經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影（ERCP）、磁共振胰膽管造影（MRCP）可用于排除肝膽系統(tǒng)的腫瘤和結(jié)石等膽道疾病。此外，ERCP為診斷PSC的“金標(biāo)準(zhǔn)”，而MRCP由于無創(chuàng)性，是診斷PSC的首選。4、肝組織學(xué)活檢：通過肝臟穿刺獲取少量的肝臟組織，在顯微鏡下觀察組織病變的類型和程度，可用于鑒別診斷肝損傷的病因，評估組織損傷程度。簡要診斷標(biāo)準(zhǔn)：1.自身免疫性肝炎：國際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）1999年修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷積分系統(tǒng)2.原發(fā)性膽汁性肝硬化：堿性磷酸酶大于正常值兩倍；抗線粒體抗體2型陽性；病理提示膽管呈肉芽腫改變。以上3條符合2條。3、原發(fā)性硬化性膽管炎：影像學(xué)提示膽管明顯狹窄或阻塞。2024年03月28日561
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熊清芳主任醫(yī)師 南京市第二醫(yī)院 肝病科 ??女，60歲，病人7年前出現(xiàn)食欲下降，進食少。在當(dāng)?shù)胤弥兴幹委煟ň唧w不詳）無顯著改善。后在當(dāng)?shù)刈≡翰楦喂δ茱@示谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶稍微升高，而谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶升高達500~600iu/L，并肝穿刺提示自身免疫性肝病，給以熊去氧膽酸等藥物治療。后復(fù)查肝功能顯示谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶正常，患者認為肝病恢復(fù)，自行停用熊去氧膽酸，也未再復(fù)查。2022年黃疸進行性上升，最高164微摩爾/升。轉(zhuǎn)到我們醫(yī)院，診斷肝硬化失代償，慢性肝衰竭；給與熊去氧膽酸以及對癥保肝、利尿、支持綜合治療；病人黃疸難以下降，并反復(fù)出現(xiàn)感染、消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥，反復(fù)出院，讓病人借來當(dāng)?shù)氐貌±砬衅l(fā)現(xiàn)7年前還是膽管炎，并沒有肝硬化，因為7年的不治療，最終進入肝硬化、肝功能衰竭出現(xiàn)各種并發(fā)癥，最終導(dǎo)致死亡。?肝功能檢查中谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高意味著肝細胞的損傷，而谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶升高常常意味著膽管細胞的損傷，飲酒會導(dǎo)致單純的谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，而免疫性膽管炎或者於膽、膽管梗阻、遺傳性等會導(dǎo)致谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶同時升高，這個病人為免疫估計“自己”導(dǎo)致的原發(fā)性膽汁性膽管炎；在疾病的早期，給予病因治療，能控制疾病的進展。假如不給與治療，就會導(dǎo)致毛細膽管的閉塞，而再生的毛細膽管并不是有效的膽汁流出通道，最終導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭。重視這2個轉(zhuǎn)氨酶升高的治療，不僅僅是病人，對不是肝病科的醫(yī)生而言，也應(yīng)該給與足夠的重視。2024年03月08日690
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 與2型糖尿病和肥胖發(fā)生率日益上升同步，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患病率大幅增長，成為最常見的慢性肝病類型。NAFLD包括非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFL表現(xiàn)為簡單可逆的脂肪變性，伴有輕度炎癥和肝纖維化，而NASH是一種由于炎癥、肝細胞損傷和細胞死亡而導(dǎo)致的更加嚴重的肝損傷形式，是NAFL的“高級”階段。AIH重疊NAFLD的診治對臨床醫(yī)生來極具挑戰(zhàn)性。首先從診斷的角度來看，部分NAFLD患者本身存在非器官特異性自身免疫現(xiàn)象，表現(xiàn)為ANA陽性、免疫球蛋白G（IgG）增高，給確診是否真正的AIH帶來難度。關(guān)于這點，我們在之前的一篇文章中曾有分享當(dāng)AIH遇上脂肪肝：自身抗體能否鑒別？。另外，從治療的角度，AIH的標(biāo)準(zhǔn)治療方法糖皮質(zhì)激素可能會一定程度加重NAFLD。但AIH重疊NAFLD仍然不可避免。這兩種慢性肝病重疊有哪些臨床特征？是否會導(dǎo)致更嚴重的疾病表型和更差的預(yù)后？診治有哪些注意點？以下分享幾項相關(guān)的研究結(jié)果。最早的一項系統(tǒng)性研究來自美國研究團隊于2016年發(fā)表在《Digestivediseaseandscience》期刊上1。本研究共納入73名AIH患者，分為AIH組、AIH合并單純性脂肪變性組（SS）、AIH合并非酒精性脂肪性肝炎組（NASH）三個組。研究結(jié)果顯示：73例AIH患者中，30%的AIH患者合并NAFLD，其中14%合并SS，16%合并NASH。AIH合并NAFLD的肝穿刺活檢年份明顯晚于AIH隊列。AIH合并NASH患者中50%在肝穿活檢時就有肝硬化，而單純AIH患者中僅18%的患者有肝硬化。NASH與II型糖尿病、高脂血癥和高血壓顯著相關(guān)。從治療應(yīng)答率看，各組的應(yīng)答率沒有顯著差異。AIH合并NASH組患者不良事件（肝相關(guān)死亡率、全因死亡率和肝臟相關(guān)不良后果）發(fā)生率顯著增加，但AIH合并SS的死亡風(fēng)險和肝臟相關(guān)不良后果風(fēng)險沒有明顯增加。因此，作者提出合并NASH的AIH患者更有可能伴隨肝硬化，更有可能出現(xiàn)不良臨床結(jié)果并導(dǎo)致生存率下降。2018年日本AIH研究小組在《JGHopen》期刊上發(fā)表了一項規(guī)模更大的研究結(jié)果2。共納入1151名AIH患者，發(fā)現(xiàn)NAFLD的總患病率為17.0%。與無NAFLD患者相比，AIH合并NAFLD患者明顯年齡更大，總膽紅素和肝酶水平，如天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GTP）更低。肝臟組織學(xué)特征顯示，無NAFLD的AIH患者的急性發(fā)作率往往比有NAFLD高。在沒有NAFLD的患者中，漿細胞浸潤和小葉壞死/炎癥更明顯，但合并NAFLD患者的纖維化進展更快。治療后生化應(yīng)答上，盡管沒有NAFLD的AIH患者治療前的生化異常更明顯，在治療后生化改善更顯著。患有NAFLD的AIH患者治療后的AST、ALT、ALP、總膽紅素和IgG水平顯著高于非NAFLD患者。但這有可能是治療方案差異的原因，因為AIH合并NAFLD患者接受糖皮質(zhì)激素治療的比例相對較低。如果只比較都接受糖皮質(zhì)激素治療的患者，無NAFLD和有NAFLD的患者之間ALP、總膽紅素和IgG水平?jīng)]有顯著差異。本研究強調(diào)，患有NAFLD的AIH患者，不會因加用糖皮質(zhì)激素而導(dǎo)致NAFLD惡化。但患有NAFLD的AIH患者治療后肝酶仍然偏高，可能提示加用硫唑嘌呤等免疫抑制劑對于此類患者更有意義。2023年9月，《JHEPreports》發(fā)表了來自國際AIH研究小組的最新研究成果。這項國際多中心大規(guī)?；仡櫺匝芯考{入了來自希臘、加拿大、日本、德國、荷蘭和西班牙共6個中心的640名患者，發(fā)現(xiàn)22.8%的AIH患者存在NAFLD，其中AIH合并NAFL比例為18%，AIH合并NASH比例為4.8%。與之前的研究結(jié)果一致，AIH合并NAFLD患者年齡較大，更常伴隨超重或肥胖、高血壓、2型糖尿病等情況，血甘油三酯和白蛋白水平較高，但急性發(fā)作和SLA/LP陽性率較低，血AST、ALT、ALP和IgG水平較低。AIH是否合并NAFLD對治療應(yīng)答反應(yīng)、肝移植發(fā)生率、肝臟相關(guān)死亡、肝癌發(fā)生率、肝纖維化肝硬化進展和總體疾病進展等參數(shù)沒有差異。AIH合并NASH患者在初診時肝硬化更普遍，與僅患有AIH肝硬化的患者相比，患有AIH合并NAFLD的肝硬化患者的失代償發(fā)生率更高。AIH合并2型糖尿病或者血脂異常的患者在隨訪期間進展為肝硬化發(fā)生率更高，具有更高的肝臟相關(guān)死亡頻率或肝移植發(fā)生率，并且總體疾病進展更迅速。此外，患有血脂異常的患者更容易出現(xiàn)治療應(yīng)答不佳或無應(yīng)答。總結(jié)：AIH患者隊列中NAFLD發(fā)生率與普通人群相似。同時患有AIH和NAFLD的患者是否增加肝臟相關(guān)死亡和肝臟相關(guān)不良后果的風(fēng)險尚不明確。但對于肝硬化患者來說，合并NAFLD代表疾病進展更快，且AIH伴有2型糖尿病和血脂異常的患者病情會更嚴重，預(yù)后更差。對于這些人群應(yīng)該更加強臨床干預(yù)和監(jiān)測。2024年01月23日129
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 自身免疫性肝病的診斷往往需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)、肝臟病理組織學(xué)和影像學(xué)共同做出判斷。根據(jù)上述這些檢查，大部分患者可以明確診斷為原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）或自身免疫性肝炎（AIH），但有部分患者同時具有AIH和PBC的疾病特征，即PBC-AIH重疊綜合征。以下分享一例PBC-AIH重疊綜合癥病例診治經(jīng)過?；颊?，章，因“乏力厭油1月”于2022年10月收住我科。患者1月前出現(xiàn)乏力，厭食油膩食物，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查肝功能異常，ALT847，AST608，抗核抗體陽性，抗線粒體抗體陽性。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院護肝治療后肝功能指標(biāo)下降不理想，為進一步診治來我院。我院住院期間相關(guān)檢查結(jié)果如下：肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）425，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）243，堿性磷酸酶（ALP）186，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）246，總膽紅素18.5，直接膽紅素6.7。自身抗體：抗核抗體（ANA）1:160，抗可溶性核蛋白抗體陽性，抗SSA抗體陽性，抗Ro-52抗體陽性，抗著絲點抗體陽性?？咕€粒體抗體（AMA）陽性，AMA-M2陽性。肝膽B(tài)超：未見明顯異常?；颊咦≡浩陂g我們給予患者熊去氧膽酸及其他護肝支持治療，同時完善肝穿刺活檢。肝臟病理結(jié)果顯示慢性肝炎G2S1，首先考慮自身免疫性肝炎，另外由于AMA陽性且個別固有膽管損傷，不能除外重疊原發(fā)性膽汁性膽管炎。結(jié)合患者相關(guān)檢查結(jié)果，診斷PBC-AIH重疊綜合征，對治療方案進行調(diào)整。在熊去氧膽酸及護肝治療的基礎(chǔ)上給予了糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍）誘導(dǎo)治療，隨后肝功能指標(biāo)迅速好轉(zhuǎn)恢復(fù)。但在甲潑尼龍減量的過程中，肝酶出現(xiàn)反彈，于是繼續(xù)將甲潑尼龍用回到誘導(dǎo)劑量外，同步加用了免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯）。但患者對外貌要求較高，無法忍受甲潑尼龍的不良反應(yīng)，要求將甲潑尼龍改為布地奈德。調(diào)整為布地奈德后，肝功能又有輕度反彈，將嗎替麥考酚酯適當(dāng)加量后肝功能恢復(fù)為穩(wěn)定低值。什么是PBC-AIH重疊綜合征？PBC/AIH重疊綜合征的診斷需要同時各自符合這2種疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但在臨床上，患者病程的發(fā)展往往沒有明確的界限，部分患者可能是以PBC或AIH特征開始，然后逐漸表現(xiàn)出另一種疾病的特征，也有一些PBC患者具有一些AIH患者的自身免疫性特征，但不符合診斷重疊綜合征的巴黎標(biāo)準(zhǔn)。這些中間狀態(tài)的存在會給臨床診治工作帶來一定的難度。PBC/AIH重疊綜合征的治療包括每日13-15mg/kg體重的熊去氧膽酸治療PBC，及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑（硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素等）治療AIH，約47%的患者能夠獲得完全緩解?？傮w來說，PBC/AIH重疊綜合征的患者預(yù)后比單純PBC的要差，發(fā)生肝臟相關(guān)不良事件更多。參考文獻：SCHIFF肝臟病學(xué)（第12版）。2023年12月11日683
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程進明副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-四川 中醫(yī)科 在肝病的眾多類型中，藥物性肝炎和自身免疫性肝炎是兩種常見的疾病。盡管它們都可能導(dǎo)致肝臟損傷，但它們的發(fā)病機制、癥狀、診斷和治療方法卻大相徑庭。因此，正確地區(qū)分這兩種疾病對于病人的治療和預(yù)后至關(guān)重要。本文將詳細介紹藥物性肝炎和自身免疫性肝炎的區(qū)別。首先，我們來了解一下藥物性肝炎。藥物性肝炎是由藥物引起的肝臟炎癥反應(yīng)，這些藥物包括抗生素、抗病毒藥、抗癲癇藥、非甾體抗炎藥等。藥物性肝炎的發(fā)病機制主要是藥物對肝臟的直接毒性作用，或者是藥物代謝過程中產(chǎn)生的毒性代謝物對肝臟的損害。藥物性肝炎的癥狀包括乏力、食欲不振、惡心、黃疸等，嚴重的藥物性肝炎可能會導(dǎo)致肝硬化或肝癌。接下來，我們來看看自身免疫性肝炎。自身免疫性肝炎是一種免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊自身肝臟的疾病，導(dǎo)致肝臟炎癥和損傷。自身免疫性肝炎的發(fā)病機制尚不完全清楚，可能與遺傳、環(huán)境因素和免疫系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)。自身免疫性肝炎的癥狀包括疲勞、食欲不振、肝區(qū)疼痛、黃疸等，嚴重的自身免疫性肝炎可能會導(dǎo)致肝硬化或肝癌。那么，如何區(qū)分藥物性肝炎和自身免疫性肝炎呢？以下是一些關(guān)鍵的區(qū)分點：1.病史：藥物性肝炎通常有明確的用藥史，尤其是近期使用過可能引起肝損傷的藥物。而自身免疫性肝炎則沒有特定的用藥史。2.實驗室檢查：藥物性肝炎的血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT和AST）通常會升高，且常伴有膽紅素升高。而自身免疫性肝炎的血清轉(zhuǎn)氨酶可能會正常或輕度升高，但通常不會出現(xiàn)膽紅素升高。此外，自身免疫性肝炎患者的血清抗核抗體（ANA）和抗平滑肌抗體（SMA）通常會陽性。3.肝臟病理：藥物性肝炎的肝臟病理主要表現(xiàn)為肝細胞壞死和炎癥，而自身免疫性肝炎的肝臟病理則主要表現(xiàn)為肝臟淋巴細胞浸潤和肝小葉結(jié)構(gòu)破壞。4.治療反應(yīng)：藥物性肝炎在停用致病藥物后，肝功能通常會逐漸恢復(fù)。而自身免疫性肝炎則需要長期使用免疫抑制劑進行治療。總的來說，藥物性肝炎和自身免疫性肝炎雖然都是肝臟疾病，但它們的發(fā)病機制、癥狀、診斷和治療方法都有所不同。因此，病人在接受治療前，應(yīng)該接受詳細的病史詢問、全面的實驗室檢查和精確的病理診斷，以確保得到正確的診斷和有效的治療。2023年11月10日276
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 今天分享一例妊娠期間出現(xiàn)肝功能異常并在產(chǎn)后迅速加重的病例，經(jīng)過肝穿活檢及綜合評估，診斷為AMA陰性PBC，熊去氧膽酸治療半年后加用二線藥物苯扎貝特后肝功能指標(biāo)逐漸恢復(fù)?；颊?，陳，女性，28歲，因“肝功能異常8個月，加重伴膚黃眼黃3天”于2022年11月收住浙大一院感染科。起病經(jīng)過如下：8個月前（2022年3月）孕期體檢發(fā)現(xiàn)肝功能輕度異常，當(dāng)時谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT93，谷草轉(zhuǎn)氨酶AST53，堿性磷酸酶ALP176，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGT230，總膽汁酸2。因孕期未服用護肝藥物，定期復(fù)查肝功能，基本穩(wěn)定。2022年10月產(chǎn)前檢查肝功能ALT38，AST32，ALP363，GGT105，總膽汁酸54，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行剖宮產(chǎn)。產(chǎn)后半個月開始出現(xiàn)眼黃尿黃伴皮膚瘙癢，復(fù)查肝功能ALT477，AST275，ALP1137，GGT515，總膽紅素48.5，直接膽紅素29.5，總膽汁酸55。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院護肝治療后復(fù)查肝功能持續(xù)增高，遂轉(zhuǎn)至浙大一院感染科進一步診治。既往身體健康，8年前曾有全身多關(guān)節(jié)疼痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮結(jié)締組織病可能，對癥處理后好轉(zhuǎn)，未長期服用藥物。我院相關(guān)檢查如下：查抗核抗體ANA1:20，AMA-M2<2，GP210、SP100等其他自身免疫性肝炎抗體均陰性。甲肝、乙肝、丙肝及戊肝病毒檢測陰性。免疫球蛋白：IgG824mg/dL（正常范圍860-1740），IgM387mg/dL（正常范圍50-280）?肝穿刺活檢：慢性肝炎G2S0-1，結(jié)合臨床考慮AMA陰性PBC可能。病情分析：患者產(chǎn)后肝功能急性加重，黃疸，發(fā)病前未服用可能肝損藥物，排除藥物性肝損可能。綜合肝穿結(jié)果及臨床指標(biāo)，符合PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷“AMA陰性PBC”。另外對照自身免疫性肝炎評分標(biāo)準(zhǔn)，不考慮重疊自身免疫性肝炎（AIH）。治療經(jīng)過：住院期間按照PBC治療指南繼續(xù)熊去氧膽酸足量（13-15mg/kg體重）改善膽汁淤積，加用消膽胺改善皮膚瘙癢。2周后復(fù)查肝功能ALT109，AST73，ALP542，GGT182，總膽紅素102，直接膽紅素97.9，總膽汁酸22，遂予出院。出院后繼續(xù)熊去氧膽酸口服，間斷服用消膽胺（根據(jù)瘙癢情況）。治療6個月后肝功能較前有好轉(zhuǎn)，但仍較正常值偏高，ALT、AST約100，ALP波動于300-400之間，GGT波動于150-200之間。考慮熊去氧膽酸治療應(yīng)答不佳，遂于2023年4月起加用苯扎貝特口服，復(fù)查肝功能逐漸穩(wěn)定下降至接近正常水平。治療期間肝功能檢測系列數(shù)據(jù)：文獻回顧：既往研究已經(jīng)證實妊娠與PBC具有密切關(guān)聯(lián)，可能與妊娠期性激素水平（包括雌激素、孕激素、泌乳素等）變化，體內(nèi)免疫內(nèi)環(huán)境改變，促使膽汁酸蓄積引起線粒體損傷，以及自身免疫耐受平衡打破有關(guān)系。既往多個回顧性研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PBC患者妊娠期間肝功能指標(biāo)保持穩(wěn)定，但約60-70%的患者產(chǎn)后出現(xiàn)生化指標(biāo)波動，少部分患者在分娩后出現(xiàn)病情迅速進展，極少數(shù)患者甚至需要肝移植。思考：這個病例我院住院期間查ANA1:20，AMA-M2<2,治療期間外院檢查顯示ANA1:100陽性，近期再次在我院查復(fù)查ANA1:40，AMA-M218.7（參考范圍1-20），自身抗體尤其是AMA-M2較前似乎有增高趨勢，后續(xù)AMA是否轉(zhuǎn)陽還有待進一步隨訪觀察。因此，對于妊娠期間發(fā)現(xiàn)肝功能異常的人群，在產(chǎn)后仍應(yīng)定期監(jiān)測肝功能指標(biāo)及自身抗體等，以便及早發(fā)現(xiàn)潛在自身免疫性肝臟疾病。參考文獻：SunY,HaapanenK,LiB,ZhangW,VandeWaterJ,GershwinME.Womenandprimarybiliarycirrhosis.ClinRevAllergyImmunol.2015Jun;48(2-3):285-300.2023年09月03日364
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 接下來想跟大家分享一些我們治療過的免疫性肝病患者的真實案例，歡迎同道及患者朋友一起來交流探討。今天分享的這位患者是一例熊去氧膽酸應(yīng)答不佳的PBC患者，經(jīng)過治療調(diào)整，異常了7年的肝功能首次全部恢復(fù)到了正常范圍。陸，女性，55歲，因“反復(fù)肝功能異常7年”于2022年9月門診就診。此前病情及診治經(jīng)過如下：2015年4月體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，當(dāng)時谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT97，谷草轉(zhuǎn)氨酶AST55，堿性磷酸酶ALP251，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGT125，病毒性肝炎指標(biāo)陰性。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院服用護肝藥物治療。2015-2020年期間多次復(fù)查肝功能，指標(biāo)均異常，ALT波動于50-100之間，AST30-110之間，ALP波動于140-220之間，GGT波動于60-125之間。為了進一步明確診斷，2021年5月肝穿刺活檢，肝穿病理提示慢性輕度肝炎G1S0。查自身免疫性肝炎抗體ASMA陽性，AMA陰性，其余自身抗體均陰性，IgG正常范圍。結(jié)合病理及免疫球蛋白水平等診斷自身免疫性肝炎依據(jù)不足。因患者肝功能指標(biāo)中以ALP升高為主，符合肝內(nèi)膽汁淤積表現(xiàn)，肝穿活檢后2022.6月開始加用熊去氧膽酸每日3顆治療。隨后一年內(nèi)多次復(fù)查肝功能指標(biāo)ALT和AST基本恢復(fù)正常，ALP仍偏高，波動于160-190之間，GGT波動于38-75之間。因為肝功能指標(biāo)持續(xù)異常，為獲得進一步診治，患者來到我的門診。通過仔細查看患者既往的資料，建議患者攜肝穿病理切片來我院會診，經(jīng)與我院病理科孫珂主任共同閱片討論，發(fā)現(xiàn)患者病理上表現(xiàn)為匯管區(qū)輕度擴大，小葉間膽管上皮細胞變性、排列不整齊，以小葉間膽管炎癥為主，未見明顯界面炎及漿細胞浸潤等自身免疫性肝炎特征。結(jié)合患者病史，考慮診斷為AMA陰性PBC。按照巴黎標(biāo)準(zhǔn)，熊去氧膽酸治療12個月，ALP仍高于正常上限1.5倍值，應(yīng)考慮為UDCA應(yīng)答不佳PBC，建議啟動二線藥物治療。2022年11月開始加用二線貝特類藥物，隨后ALP持續(xù)下降，到2023年8月復(fù)查所有肝功能指標(biāo)均恢復(fù)正常。以下為歷次檢查肝功能指標(biāo)變化情況（紅色為異常值）：除了肝功能指標(biāo)改善外，一直困擾患者的胃腸功能也得到了改善，自我感覺很好，對治療效果十分滿意。總結(jié)：這個案例帶來的一點啟發(fā)：1.對于持續(xù)肝功能異常的患者病理結(jié)果非常重要，沒有AIH特征的患者并不能從激素治療中獲益，是否加用激素治療應(yīng)嚴格按照指征；2.熊去氧膽酸應(yīng)答不佳的PBC患者，及時加用二線藥物能夠有效控制肝功能指標(biāo)，改善膽管炎癥。2023年08月20日853
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 1.什么是自身免疫性肝?。孔陨砻庖咝愿尾∈且唤M體內(nèi)免疫功能異常的特殊類型的慢性肝病，主要包括：自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）三類，以及同時具備上述兩種疾病特征的重疊綜合征。此外自身免疫性肝病家族的新成員--IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎，，它屬于系統(tǒng)性IgG4相關(guān)疾病的一種局部表現(xiàn)形式，。這幾類自身免疫性肝病在臨床表現(xiàn)和治療方面均有明顯差異，在臨床診治過程中需仔細鑒別。自身免疫性肝病不是感染性疾病，不會傳染。?2.什么情況要考慮自身免疫性肝??？在沒有病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝等基礎(chǔ)疾病的前提下，反復(fù)肝功能異常（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶或谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高）的患者需要考慮自身免疫性肝病。除了常規(guī)的抽血檢查肝功能以外，還需要抽血檢測各種抗體（抗核抗體ANA系列、自身免疫性肝炎抗體、抗線粒體抗體AMA、ANCA抗體等），免疫球蛋白（IgG、IgM、IgG4等），同時需要做腹部B超或彈性B超，腹部磁共振，甚至住院做肝穿刺活檢等檢查。?3.什么是自身免疫性肝炎（AIH）？AIH是由自身免疫系統(tǒng)攻擊肝細胞導(dǎo)致的慢性肝病。多見于中年女性。臨床特點除了乏力、腹脹、腹部疼痛，食欲不佳、皮膚眼睛發(fā)黃這些共同的表現(xiàn)以外，主要以血氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高、免疫球蛋白G升高、血清自身抗體陽性為特征，肝穿刺活檢發(fā)現(xiàn)中重度界面性肝炎和漿細胞浸潤。AIH的標(biāo)準(zhǔn)治療以糖皮質(zhì)激素（潑尼松龍）為主，由于AIH具有易反復(fù)發(fā)作的特點，治療療程一般需維持3年以上，為減少復(fù)發(fā)和避免激素副作用，可在病情緩解后加用硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯維持治療。如不治療，可能會發(fā)展成肝硬化，甚至肝功能衰竭。4.什么是原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）？PBC是肝臟內(nèi)小膽管慢性進展性的炎癥導(dǎo)致的膽汁淤積性疾病。既往稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化，歐洲及美國肝病研究協(xié)會2015年將其更改為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”。本病也多見于女性。起病比較隱匿，發(fā)展緩慢。早期可無明顯癥狀，部分患者以“明顯的乏力”或“皮膚瘙癢”為首發(fā)癥狀而就醫(yī)。臨床特點包括血清堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，抗線粒體抗體AMA陽性，免疫球蛋白M升高，肝穿刺活檢組織學(xué)主要表現(xiàn)為肝內(nèi)小膽管的慢性非化膿性炎癥。PBC治療以熊去氧膽酸為主，治療劑量需達13-15mg/kg體重/天。同時PBC患者易合并骨質(zhì)疏松，建議常規(guī)補充維生素D及鈣劑。5.什么是原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）？PSC是一種病程緩慢、較為罕見、目前仍然發(fā)病原因不明的膽道病變。與PBC不同，PSC主要病變在中膽管和大膽管。它主要表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管系統(tǒng)的彌漫性纖維性增厚、管腔狹窄?；颊叨酁橹星嗄昴行?，大多數(shù)最終發(fā)展成肝硬化，甚至肝衰竭。臨床特點包括血清堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高、腹部磁共振顯示肝內(nèi)膽管“串珠樣改變”，即多發(fā)性狹窄和節(jié)段性擴張，肝穿刺活檢組織學(xué)上表現(xiàn)為洋蔥皮樣膽管纖維化。約80%的PSC患者合并炎癥性腸病，如潰瘍性結(jié)腸炎，所以考慮PSC的病人都建議做腸鏡檢查。PSC治療以熊去氧膽酸為主，對于反復(fù)膽道感染患者可加用利福昔明幫助腸道去污，內(nèi)鏡介入治療可以緩解PSC患者膽管梗阻癥狀。6.什么是IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎（IgG4-SC）？IgG4相關(guān)性疾病是一種累計全身系統(tǒng)的疾病，比如可以累及淚腺、腮腺、胰腺、膽管、后腹膜等，如果累及膽管，則稱之為IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎。它可以造成膽管壁增厚，膽管狹窄。主要見于中老年男性，臨床特點包括血清IgG4水平升高。穿刺活檢可見膽管周圍IgG4陽性的漿細胞浸潤和席紋狀纖維化形成。血生化和膽管影像方面，IgG4-SC與PSC表現(xiàn)相似。IgG4-SC治療以糖皮質(zhì)激素（潑尼松龍）為主，大部分患者對激素治療效果良好，部分應(yīng)答不佳的患者可以酌情加用硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯聯(lián)合治療。?7.什么是自身免疫性肝病重疊綜合征？自身免疫性肝病重疊綜合征（overlapsyndrome）是自身免疫性肝病的特殊類型,其特征是在PBC或PSC的基礎(chǔ)上兼有AIH的臨床特征，主要包括PBC/AIH重疊和PSC/AIH重疊綜合征兩種類型，治療一般需要聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和熊去氧膽酸治療。?8.自身免疫性肝病一定要肝穿刺嗎？對于血檢指標(biāo)、影像學(xué)檢查已經(jīng)較為明確的PBC、PSC患者，不一定要做肝穿。但對血檢表現(xiàn)不典型，不能做出診斷的自身免疫性肝病患者，肝活檢可以直接了解組織病理變化，做出較為精確的診斷，是反復(fù)發(fā)生及不明原因的肝病進行診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。它的診斷價值遠高于血檢指標(biāo)或影像學(xué)檢查。肝穿刺可以發(fā)現(xiàn)纖維化或早期肝硬化，對于判斷疾病的治療療效和預(yù)后有著不可替代的作用。?9.糖皮質(zhì)激素治療有什么副作用？長期大量使用糖皮質(zhì)激素可引起高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松、繼發(fā)感染、消化道出血等副作用，但治療自身免疫性肝病一般使用的激素劑量較小，大部分患者沒有明顯副作用。但是為了最大程度減少激素副作用的發(fā)生，在激素治療時注意加強監(jiān)測血壓、血糖，保護胃粘膜，監(jiān)測骨密度，同時輔以維生素D、鈣劑及抑酸劑的使用。10.自身免疫性肝病日常要注意什么？自身免疫性肝病是慢性疾病，平常要注意定期復(fù)查，遵醫(yī)囑服藥，避免隨意停藥。飲食方面不宜進食脂肪含量過高的食物，如肥肉、動物內(nèi)臟等，多吃新鮮蔬菜水果和魚蝦瘦肉等優(yōu)質(zhì)蛋白食物，保持營養(yǎng)均衡；不建議吃成分不明的補藥和土方。免疫性肝病是指免疫功能異常，并非免疫功能低下，不建議盲目進補。另外，由于自身免疫性肝病的病因和發(fā)病機制目前尚未完全清楚，自然病程較長，如果反復(fù)肝功能異常，但未做自身抗體檢測和肝穿刺，導(dǎo)致很多患者不能及時發(fā)現(xiàn)和診治，耽誤了病情。在此，建議大家在檢查時如有發(fā)現(xiàn)肝功能異常時，應(yīng)及時到醫(yī)院就診，早期診斷、及時治療可以明顯延緩疾病進展，改善生活質(zhì)量。?浙大一院免疫性肝病?？崎T診：每周四上午慶春院區(qū)9號樓2樓網(wǎng)上預(yù)約掛號：支付寶搜索“浙大一院小程序”，選擇：預(yù)約掛號--慶春院區(qū)--感染病科--免疫性肝病?？崎T診（慶春）2023年03月28日1528
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