【概述】MYH9（非肌性肌球蛋白重鏈9）相關(guān)疾病(MYH9-RD)是一組常染色體顯性遺傳性疾病，所有患者均以“血小板巨大、血小板減少及Dohle體樣中性粒細胞包涵體為特征[1]。隨著時間推移，大多數(shù)患者會出現(xiàn)非先天性的血液系統(tǒng)外表現(xiàn)，如感音神經(jīng)性聽力受損、早老性白內(nèi)障和腎病，往往進展為終末期腎病和慢性肝損傷[2,3]。MYH9-RD是由MYH9基因突變引起的，MYH9基因位于染色體22q12.3-13.1上，由41個編碼外顯子組成，這些外顯子編碼非肌性肌球蛋白重鏈IIA(NMMHC-IIA)[4-6]，這是一種參與胞質(zhì)分裂、吞噬作用、細胞遷移和細胞形狀維持的細胞骨架收縮蛋白[2,7–9]。MYH9基因突變可影響造血系統(tǒng)以外的其他器官系統(tǒng)，尤其是內(nèi)耳、晶狀體和腎臟的足細胞。在2000年發(fā)現(xiàn)致病基因MYH9[6]之前，根據(jù)不同臨床表現(xiàn)組合，MYH9-RD患者被診斷為May-Hegglin異常、Sebastian綜合征、Epstein綜合征或Fechtner綜合征[6,10,11]。這四種綜合征不是不同的疾病實體，自2003年始被認為是一種單一疾病統(tǒng)稱為MYH9-RD[1]。MYH9-RD一詞涵蓋了所有具有MYH9基因致病性變異的個體，這些個體呈現(xiàn)出典型的先天性血液學(xué)特征即巨血小板減少癥和中性粒細胞中MYH9蛋白的聚集（Dohle體樣包涵體），并可能在生命過程中出現(xiàn)該病的一種或多種血液外表現(xiàn)。MYH9-RD被認為是一種罕見病，但又是遺傳性血小板減少癥中最常見的一種類型，MYH9-RD已在世界范圍內(nèi)得到診斷，沒有證據(jù)表明不同人群的患病率存在差異。既往認為該病發(fā)病率約為1/100000，意大利MYH9-RD登記處的一項研究顯示患病率至少為3.75:1,000,000。由于輕癥患者通常偶然被發(fā)現(xiàn)，而重癥患者常被誤診為其他疾病，因此預(yù)計實際患病率會更高（1/20000~25000），其中新發(fā)突變約占30%［1213］。Rabbolini等［14］報道NGS確診的17例MYH9RD患者有16例誤診，其中6例被誤診為ITP。北京兒童醫(yī)院報道的一組病例中新發(fā)突變多見（5/7），缺乏陽性家族史，骨髓細胞形態(tài)學(xué)與ITP相似，該組患兒年齡偏小，因此非血液系統(tǒng)并發(fā)癥檢出率低，早期僅表現(xiàn)為血小板減少，與ITP難鑒別。7例患兒均存在誤診誤治，1例患兒甚至因免疫治療無效行脾栓塞術(shù)。該病由于血小板體積巨大，MPV超出檢測上限，血細胞分析儀難以識別，誤認為其他細胞致使機測血小板計數(shù)減少及MPV測不出，但通過人工顯微鏡下目測發(fā)現(xiàn)血小板實際值減少并不明顯，出血表現(xiàn)多輕微，故在臨床工作中亟需提高對該病的識別，避免不當(dāng)甚至錯誤的治療。[15]【臨床表現(xiàn)】MYH9-RD的臨床特征包括出生時即出現(xiàn)的血液學(xué)特征，即巨大血小板（超過40%的血小板直徑＞3.9μm）、血小板減少癥（血小板計數(shù)＜150×109/L)，以及MYH9蛋白在中性粒細胞胞漿中聚集而形成的包涵體。大多數(shù)患者在其一生中會出現(xiàn)一種或多種血液系統(tǒng)外表現(xiàn)，包括感覺神經(jīng)性聽力受損、腎臟疾?。ㄗ畛醣憩F(xiàn)為腎小球腎?。?、早老性白內(nèi)障及肝酶升高。[16.17]1.血液系統(tǒng)表現(xiàn)：所有MYH9-RD患者從出生起就存在巨大血小板?！把“鍦p少”可以從輕微到嚴重。血小板計數(shù)通常保持穩(wěn)定。少數(shù)患者血小板計數(shù)處于正常范圍下限，巨大血小板和中性粒細胞MYH9蛋白包涵體是這些患者的唯一表現(xiàn)。自發(fā)性出血傾向是否存在和嚴重程度與血小板減少的程度相關(guān)。大多數(shù)患者無自發(fā)性出血或只是容易“瘀青”，只有在外傷、手術(shù)及有創(chuàng)操作后才有明顯出血風(fēng)險。大約30%的MYH9-RD患者有自發(fā)性皮膚黏膜出血，主要是月經(jīng)過多、鼻出血和牙齦出血。危及生命的出血很少見。2.血液系統(tǒng)外表現(xiàn)：一項研究顯示約有50%的患者存在感音神經(jīng)性聽力受損，平均發(fā)病年齡為31歲。并且隨著時間的推移，預(yù)計大多數(shù)患者都會發(fā)生感音神經(jīng)性聽力受損[16]。從10歲到60歲，聽力受損的發(fā)病率是均勻分布的。在出現(xiàn)聽力受損的患者中，36%在20歲之前出現(xiàn)，33%在20至40歲之間出現(xiàn)，31%在40歲后出現(xiàn)。聽力受損通常是雙側(cè)的。診斷后，盡管少數(shù)患者聽力受損程度保持穩(wěn)定，但多數(shù)患者聽力受損程度通常會隨著時間推移而進展。早發(fā)性聽力受損通常進展得更快，并可導(dǎo)致重度耳聾[19]。聽力受損影響日常生活的比例高達90%[16]。腎小球腎病可表現(xiàn)為蛋白尿和鏡下血尿。然而，在MYH9-RD中，血尿也可能由血小板減少而非腎小球病變引起，因此，蛋白尿是腎小球受累的更可靠證據(jù)。腎小球腎病的平均發(fā)病年齡為27歲，72%的患者在35歲之前被診斷。大多數(shù)患者的腎損傷將進展為終末期腎病(ESRD)，進展為ESRD的總體年發(fā)生率為6.79%。中位隨訪36個月后，64%發(fā)展為慢性腎病，43%發(fā)展為ESRD[16]。在某些情況下，腎損傷也可能發(fā)生較晚或進展較慢。白內(nèi)障的平均發(fā)病年齡為37歲，但也有先天性白內(nèi)障的報道。大多數(shù)患者的白內(nèi)障是雙側(cè)的且隨著時間的推移而進展。肝酶水平升高：升高的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和/或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）通常隨時間保持穩(wěn)定。一些患者的肝酶水平正常。尚未有任何進展為肝衰竭的報告[18,20]。3.基因型與臨床表型的關(guān)系：與存在MYH9尾部結(jié)構(gòu)域致病變異的患者相比，具有MYH9頭部結(jié)構(gòu)域致病變異的患者常存在更嚴重的血小板減少癥。發(fā)生腎損傷、聽力受損以及白內(nèi)障的風(fēng)險取決于特定的MYH9致病性變異[16]。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)與“肝酶升高”顯著相關(guān)的基因型[18]。（1）MYH9蛋白的精氨酸殘基702密碼子中的致病變異（位于頭部結(jié)構(gòu)域的短功能SH1螺旋中）與最嚴重的表型相關(guān)。具有Arg702替換的患者會出現(xiàn)嚴重的血小板減少癥（血小板計數(shù)通常＜50×109/L），并且預(yù)計所有患者都會在40歲之前發(fā)生腎病和嚴重的聽力受損。此外，這些患者的腎病通常會迅速進展為ESRD。（2）隨著時間推移，p.Asp1424His替換的患者發(fā)生血液外表現(xiàn)呈中高風(fēng)險。預(yù)計所有這類患者均會在60歲之前出現(xiàn)聽力受損，大多數(shù)患者在60歲之前發(fā)生腎病，白內(nèi)障風(fēng)險高于其他基因型患者。（3）編碼SH3樣基序與頭部結(jié)構(gòu)域上部50-kd子結(jié)構(gòu)域之間連接殘基的致病變異或?qū)е戮彼釟埢?165替換的變異與聽力受損的高風(fēng)險相關(guān)（預(yù)計所有患者均會在60歲之前發(fā)生聽力受損），但腎病和白內(nèi)障的風(fēng)險較低。（4）p.Asp1424Asn與p.Glu1841Lys替換，以及導(dǎo)致MYH9蛋白羧基末端非螺旋尾段改變的無義或移碼致病突變，與隨著時間推移發(fā)生臨床表現(xiàn)的低風(fēng)險相關(guān)。因此，巨血小板減少癥通常是這類患者終生唯一與臨床相關(guān)的疾病特征[16]。4.外顯率：對于以下先天性特征，外顯率是完全的。這些特征包括（1）伴有巨血小板的大血小板增多癥，（2）中性粒細胞中MYH9蛋白聚集體（包涵體），（3）除極少數(shù)患者血小板計數(shù)剛好高于臨界值(150×109/L)以外，絕大多數(shù)患者存在血小板減少癥。但感覺神經(jīng)性耳聾、腎小球腎病、早老性白內(nèi)障和肝酶升高的發(fā)病和嚴重程度不同。5.術(shù)語演變：過去，MYH9-RD曾被稱為Epstein綜合征、Fechtner綜合征、May-Hegglin異常、Sebastian綜合征（Sebastian血小板綜合征）和常染色體顯性耳聾17（DFNA17）。前四種表型均以血小板減少癥伴巨血小板為特征，根據(jù)血涂片中性粒細胞中D?hle樣小體的存在以及MYH9-RD其他表現(xiàn)的不同組合進行分類（見表2）。DFNA17最初被認為源自單一NM_002473.5:c.2114G＞A(p.Arg705His)致病性變異導(dǎo)致的感覺神經(jīng)性聽力受損[26]。然而，隨后的研究發(fā)現(xiàn)，“p.Arg705His替代”雜合子患者也可出現(xiàn)MYH9-RD的其他典型表現(xiàn)[27,28]?！緦嶒炇覚z查】1.血小板異常血小板減少：血小板計數(shù)＜150×109/L大血小板增多：出生時即出現(xiàn)大血小板增多是MYH9-RD的標志，是重要的提示信息。據(jù)報道，125名MYH9-RD患者的平均血小板直徑為4.5μm（95%置信區(qū)間，4.2-4.8μm），而55名健康對照者的平均血小板直徑為2.6μm（95%置信區(qū)間，2.4-2.7）[21]。在MYH9-RD患者的血涂片檢查中，總能出現(xiàn)巨大血小板（即比紅細胞大的血小板）。此外，平均血小板直徑＞3.7μm和/或＞40%的血小板直徑大于3.9μm（相當(dāng)于紅細胞直徑的一半）在MYH9-RD與其他血小板減少癥的鑒別方面具有很好的敏感性與特異性[21]。需要注意的是“血細胞分析儀”無法識別MYH9-RD患者的最大血小板，因此低估了血小板計數(shù)和大小。MYH9致病性變異通常與血小板功能缺陷無關(guān)，因此MYH9-RD患者的血小板功能通常正常。2.中性粒細胞異常Dohle樣小體：MYH9-RD患者的外周血涂片經(jīng)常規(guī)染色后在顯微鏡下可觀察到中性粒細胞胞漿中“模糊的”、略嗜堿性的包涵體（類似于感染患者的Dohle小體，系異常MYH9蛋白的聚集體，而正常MYH9蛋白在中性粒細胞胞漿中是均勻分布的）。需要注意的是，只能在42%-84%的MYH9-RD患者中發(fā)現(xiàn)Dohle樣小體，因其可能非常模糊或微小[22，1,17]。在MYH9-RD患者免疫熒光染色的外周血涂片中可以觀察到中性粒細胞胞漿中存在MYH9蛋白的典型聚集體（即Dohle樣小體）。這種包涵體在患者出生時及整個生命周期都存在，可以在所有MYH9-RD患者中檢測到。因此，中性粒細胞胞漿的“免疫熒光染色”已被確定為MYH9-RD的診斷試驗，其特異性和敏感性均接近100%[22,23,24,25]。3.肝酶升高血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和/或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，偶見血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高。4.基因檢測（1）單基因檢測：首先進行MYH9的序列分析以檢測小的基因內(nèi)缺失/插入、錯義、無義以及剪接點突變。需要注意的是，由于測序方法的局限性，可能無法檢測到單外顯子、多外顯子以及全基因缺失或重復(fù)。因此，如果沒有檢測到變異，下一步應(yīng)進行“靶向的”基因缺失及重復(fù)分析，以檢測外顯子和全基因缺失或重復(fù)。（2）包含MYH9以及其他與鑒別診斷相關(guān)的多基因組合檢測：最有可能以最合理的成本識別疾病的遺傳病因，同時能限定性識別意義不確定的變異以及無法解釋的臨床表型所涉及的基因致病變異。（3）基因組檢測不需要臨床醫(yī)生確定可能涉及的基因。最常應(yīng)用全外顯子組測序，有時也可以應(yīng)用全基因組測序。【診斷】對具有“提示性”臨床表現(xiàn)及實驗室特征的患者進行分子遺傳學(xué)檢測鑒定出MYH9基因存在雜合性致病變異即可診斷。值得注意的是，如果發(fā)現(xiàn)意義未明的雜合性MYH9基因變異并不能確定或排除診斷。在這種情況下，通過對血涂片進行免疫熒光染色尋找中性粒細胞中是否存在MYH9蛋白的典型聚集體（包涵體）是評估變異致病性的有用工具[25]。分子遺傳學(xué)檢測方法包括基因靶向檢測（單基因檢測和多基因組檢測）和全基因組檢測（外顯子組測序和基因組測序）的組合，具體如何選擇取決于臨床表型?；虬邢驒z測要求臨床醫(yī)生確定可能涉及哪些基因，而基因組檢測則不然。具有“提示性特征”的患者可以應(yīng)用基因靶向檢測進行診斷，反之可應(yīng)用基因組檢測進行診斷?！捐b別診斷】MYH9-RD的鑒別診斷包括獲得性和其他遺傳性血小板減少癥以及膠原蛋白IV相關(guān)腎病。1.獲得性血小板減少癥主要應(yīng)與特發(fā)性（自身免疫性）血小板減少性紫癜（ITP）鑒別。作為最常見的獲得性血小板減少癥，ITP與MYH9-RD的鑒別具有挑戰(zhàn)性，MYH9-RD經(jīng)常被誤診為ITP。誤診常會導(dǎo)致錯誤的治療（如應(yīng)用免疫抑制劑和脾切除術(shù)），不僅對MYH9-RD無效，且可能有害。來自意大利MYH9-RD登記處的資料顯示，大約60%的MYH9-RD病例曾被診斷為ITP，30%接受了不適當(dāng)?shù)闹委?，包括脾切除術(shù)[17]。如果家族史缺乏或不明確，可以通過顯微鏡下檢測外周血涂片來鑒別[21]：MYH9-RD患者的血小板明顯大于ITP患者，以平均血小板直徑＞3.7μm區(qū)分MYH9-RD和ITP，敏感性為86%，特異性為87%。另外，“超過40%的血小板＞3.9μm（大約是紅細胞直徑的一半）”用以區(qū)分MYH9-RD與ITP，其敏感性和特異性分別是85%與87%。通過免疫熒光染色檢測中性粒細胞中的MYH9蛋白也可用于鑒別。分子遺傳學(xué)檢測可確定MYH9-RD的診斷。2.其他遺傳性血小板減少癥3.遺傳性腎炎Alport綜合征的腎臟受累范圍從孤立的非進行性血尿到以血尿、蛋白尿、慢性腎病和終末期腎病為特征的進行性腎病?；颊咄ǔ４嬖诟幸羯窠?jīng)性聽力受損和特征性眼部異常。極少數(shù)患者伴有主動脈疾病或彌漫性平滑肌瘤病。Alport綜合征是由COL4A3、COL4A4或COL4A5的致病性變異導(dǎo)致的，遺傳方式為X連鎖、常染色體顯性或常染色體隱性遺傳。當(dāng)腎病與“巨血小板減少癥”同時存在時，強烈提示MYH9-RD?！局委煛拷ㄗh由相關(guān)學(xué)科專家進行多學(xué)科管理，包括具有止血專業(yè)知識的血液科醫(yī)生以及腎臟科醫(yī)生、耳鼻喉科醫(yī)生和眼科醫(yī)生等。1.血小板減少和/或出血傾向（1）局部止血措施是大多數(shù)皮膚黏膜出血的一線治療，通常足以控制輕度或中度出血。局部止血措施包括鼻腔填塞或內(nèi)窺鏡燒灼出血部位以治療鼻出血；通過縫合外傷或手術(shù)傷口止血；用浸有氨甲環(huán)酸的紗布加壓貼敷，以治療淺表創(chuàng)面出血；應(yīng)用氨甲環(huán)酸的漱口水治療牙齦出血等。（2）血小板輸注：可暫時提高血小板計數(shù)，并可有效止血。然而，血小板輸注也存在輸血反應(yīng)、感染性疾病傳播以及同種異體免疫導(dǎo)致血小板輸注無效等缺點。因此，血小板輸注應(yīng)僅限于治療無法以其他方式控制的活動性出血、危及生命的出血以及重要部位的出血。血小板輸注也可作為預(yù)防措施，為手術(shù)和分娩等“止血挑戰(zhàn)”做準備。（3）艾曲泊帕（Eltrombopag）是一種口服血小板生成素（TPO）受體激動劑，而血小板生成素是一種刺激血小板生成的天然激素。兩項前瞻性II期臨床試驗表明，應(yīng)用艾曲泊帕3~6周可使大多數(shù)MYH9-RD患者的血小板計數(shù)有效提高從而減少或消除出血傾向。第一項研究顯示11/12名患者對該藥有反應(yīng)[32]。最近的一項研究顯示所有9名患者都對艾曲泊帕有反應(yīng)[33]。兩項研究均顯示患者對治療的耐受性良好。最近一項來自單中心的回顧性病例系列報道了MYH9-RD伴嚴重血小板減少癥的高出血風(fēng)險患者的11次連續(xù)手術(shù)，應(yīng)用艾曲泊帕進行術(shù)前準備。在其中的10次手術(shù)中，無出血增多或其他并發(fā)癥發(fā)生，亦未輸注血小板[34]。因此認為在MYH9-RD患者中短期應(yīng)用艾曲泊帕，以暫時增加血小板計數(shù)，為擇期手術(shù)或其他侵入性手術(shù)做準備是可行的。（4）抗纖溶藥物：如氨甲環(huán)酸或ε-氨基己酸，可以用于治療輕至中度皮膚黏膜出血[3]?？估w溶藥物也被經(jīng)驗性地用于手術(shù)或其他“止血挑戰(zhàn)”前，尤其是低出血風(fēng)險手術(shù)[35]。（5）去氨加壓素（1-deamino-8-D-argininevasopressin；DDAVP）：可使MYH9-RD患者的出血時間縮短[36]。也有報道在應(yīng)用DDAVP進行預(yù)防后成功進行了手術(shù)[37]。然而，目前仍然缺乏針對MYH9-RD的相關(guān)臨床研究。（6）口服避孕藥：通?？捎行ьA(yù)防及控制月經(jīng)過多。但需要關(guān)注應(yīng)用含雌激素的口服避孕藥相關(guān)的血栓風(fēng)險。（7）定期的牙齒護理和良好的口腔衛(wèi)生對于預(yù)防牙齦出血至關(guān)重要。2.感音神經(jīng)性聽力受損（1）助聽器可用于臨床上有明顯聽力受損的患者。（2）人工耳蝸植入：對10名患者的回顧性分析以及一些病例報告顯示，對于大多數(shù)重度耳聾的MYH9-RD患者，人工耳蝸植入可有效恢復(fù)聽力功能[37,17]。3.腎?。?）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和/或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)。一些回顧性觀察顯示，在MYH9-RD患者腎病早期給予ACEI和/或ARB可能會減少尿蛋白[38,39]，進而延緩腎損害的進展。（2）腎臟替代療法（透析和腎移植）：是進展為終末期腎病的MYH9-RD患者的唯一治療方法。4.白內(nèi)障有指征時可進行白內(nèi)障手術(shù)?！镜湫筒±炕純?，男，5歲，主因“血小板減少1月”人院?；純?月前因“發(fā)熱半天”行血常規(guī)檢查偶然發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)減少，為49×109／L，白細胞和血紅蛋白正常。在外院診斷“特發(fā)性血小板減少性紫癜”，給予丙種球蛋白2g／kg×2天、潑尼松lmg／kg×2周治療，無效。平時無出血傾向。入院查體：全身皮膚黏膜無出血點、瘀斑，心肺腹和神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常發(fā)現(xiàn)?；純焊福?9歲，20年前曾因“上消化道大出血并發(fā)出血性休克”而急診住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，既往無消化道潰瘍和肝病史，住院檢查首次發(fā)現(xiàn)血小板減少，同時發(fā)現(xiàn)左眼視網(wǎng)膜色素變性，曾做骨髓穿刺檢查報告血小板體積大(具體不祥)，藥物治療無效(用藥不詳)。后曾經(jīng)至天津某醫(yī)院就診，診斷為“巨大血小板綜合征”。近20年血小板在20×109／L左右，但無皮膚出血點、瘀斑、鼻衄和齒齦出血等。2年前外傷后，雙眼視網(wǎng)膜色素變性。聽力正常?；純焊赣?個姐姐和1個弟弟，曾經(jīng)查血小板計數(shù)均正常。患兒祖母健在，曾經(jīng)查血小板計數(shù)正常?；純鹤娓?0余年前死于外傷后的顱內(nèi)出血，血小板計數(shù)不詳?；純旱募蚁祱D見圖l。否認腎功能衰竭、耳聾和白內(nèi)障家族史。患兒母親家系中無同類疾病?；純簷C測外周血白細胞計數(shù)為9．06×109／L，血紅蛋白140g／L，血小板47×109／L，平均血小板體積無法測出。人工血小板計數(shù)50×109／L。外周血涂片：(1)白細胞分類未見異常。(2)中性粒細胞胞漿中可見藍色包涵體，包涵體特征為：藍色，形狀呈梭形、小棒形、橢圓形或不規(guī)則形，每個細胞內(nèi)可有l(wèi)～3個，分布在胞漿邊緣或胞漿內(nèi)(圖3)。(3)血小板散在易見，大小不等，部分血小板個體偏大，直徑約6μm(正常血小板直徑2—4μm)，大血小板占31％(圖3)。骨髓細胞形態(tài)學(xué)檢查：增生明顯活躍，粒系共占56％，部分中性晚幼粒細胞及以下各階段均可見藍色包涵體，紅系和淋巴系未見異常，巨核細胞數(shù)量增多，可見核漿發(fā)育不平衡現(xiàn)象，部分成熟巨核細胞產(chǎn)生巨大畸形血小板。尿常規(guī)，凝血功能和肝、腎功能均正常。血小板膜糖蛋白分析：GPIb66．5％(參考值95．1％一97．5％)，GPIIb71．8％(參考值95．5％一97．3％)，GPIIIa72．0％(參考值95．1％一97．5％)，GPIx71．0％(參考值95．5％一98．3％)。胸部和雙側(cè)尺橈骨正位X線攝片未見異常。電測聽正常。左、右眼視力均為1．0，眼底檢查未見異常。透射電鏡檢查：見多量紅細胞、體積較大的血小板、少量淋巴細胞及中性粒細胞。中性粒細胞內(nèi)有較多顆粒，在細胞漿周邊及細胞核周圍見界限清楚的、無單位膜包繞的小體，其內(nèi)為排列不規(guī)則的微絲及散在的核糖體，未見其他細胞器(圖4)。掃描電鏡檢查：見多量紅細胞、體積較大的血小板及少量淋巴細胞(圖5)?；純焊傅耐庵苎科瑱z查：白細胞分類未見異常，大部分中性粒細胞胞漿中可見藍色包涵體，血小板大小不等，大部分血小板個體偏大，直徑約5—6μm。左、右眼視力均為0.1，晶體密度大，雙眼底視網(wǎng)膜可見骨細胞沉積，考慮雙視網(wǎng)膜色素變性。尿常規(guī)：尿蛋白微量，隱血微量，鏡檢未見異常。肝、腎功能檢查未見異常。粗測聽力未見異常。血小板膜糖蛋白分析：GPIb68．4％，GPIIb71．2％，GPIIIa73．2％，GPIX72．1％?；純杭捌涓改傅幕蚍治鼋Y(jié)果：擴增患者MHY9cDNA，其中一個片段DNA經(jīng)測序顯示存在雜合的C＞T的堿基轉(zhuǎn)換，該堿基轉(zhuǎn)換位于基因組DNA第40外顯子序列內(nèi)(圖6A)。進而擴增患者MHY9基因的第40外顯子，經(jīng)DNA測序發(fā)現(xiàn)第40外顯子第5797位堿基c轉(zhuǎn)換為T(g．5797c＞T，圖6B)，且呈雜合狀態(tài)，與cDNA測序結(jié)果一致，該堿基轉(zhuǎn)換使第1933位密碼子由CGA轉(zhuǎn)為TGA，編碼的氨基酸由精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻K止密碼子。經(jīng)DNA測序發(fā)現(xiàn)，患者父親第40外顯子發(fā)生了同樣改變，也呈雜合狀態(tài)(圖6C)，而其母親第40外顯子序列正常(圖6D)?；純涸\斷：MHY9相關(guān)疾病?！緟⒖嘉墨I】1.SeriM,PecciA,DiBariF,CusanoR,SavinoM,PanzaE,etal.MYH9-relateddisease:May–Hegglinanomaly,Sebastiansyndrome,Fechtnersyndrome,andEpsteinsyndromearenotdistinctentitiesbutrepresentavariableexpressionofasingleillness.Medicine(Baltimore).2003;82(3):203–15.2.SellersJR.Myosins:adivsersesuperfamily.BiochimBiophysActa.2000;1496(1):3–22.3.AlthausK,GreinacherA.MYH9-relatedplateletdisorders.SeminThrombHaemost.2009;35(2):189–203.4.ToothakerLE,GonzalezDA,TungN,LemonsRS,LeBeauMM,ArnaoutMA,etal.Cellularmyosinheavychaininhumanleukocytes:isolationof5′cDNAclones,characterizationoftheprotein,chromosomallocalization,andupregulationduringmyeloiddifferentiation.Blood.1991;78(7):1826–33.5.KunishimaS,KojimaT,TanakaT,KamiyaT,OzawaK,NakamuraY,etal.MappingofageneforMay–Hegglinanomalytochromosome22q.HumGenet.1999;105(5):379–83.6.SeriM,CusanoR,GangarossaS,CaridiG,BordoD,LoNigroC,etal.MutationinMYH9resultintheMay–Hegglin,anomalyandFechtnerandSebastiansyndromes.TheMay-Hegglin/FechtnerSyndromeConsortium.NatGenet.2000;26(1):103–57.HodgeT,CopeMJ.Amyosinfamilytree.JCellSci.2000;113(19):3353–4.8.AlthausK,GreinacherA.MYH-9relatedplateletdisorders:strategiesformanagementanddiagnosis.TransfusMedHemother.2010;37(5):260–7.9.Vicente-ManzanaresM,MaX,AdelsteinRS,HorwitzAR.NonmusclemyosinIItakescentrestageincelladhesionandmigration.NatRevMolCellBiol.2009;10(11):778–9010..HeathKE,Campos-BarrosA,TorenA,Rozenfeld-GranotG,CarlssonLE,SavigeJ,etal.NonmusclemyosinheavychainIIAmutationsdefneaspectrumofautosomaldominantmacrothrombocytopenias:May–HegglinanomalyandFechtner,Sebastian,Epstein,andAlport-Likesyndromes.AmJHumGenet.2001;69(5):1033–45.11.SeriM,SavinoM,BordoD,CusanoR,RoccaB,MeloniI,etal.Epsteinsyndrome:anotherrenaldisorderwithmutationsinthenonmusclemyosinheavychain9gene.HumGenet.2002;110(2):182–6.12.DongF,LiS,PujolMoixN,etal.GenotypephenotypecorrelationinMYH9relatedthrombocytopenia[J].BrJHaematol,2005,130(4):620627.DOI:10.1111/j.13652141.2005.05658.x.13.FernandezPradoR,CarriazoJulioSM,TorraR,etal.MYH9relateddisease:itdoesexist,maybemorefrequentthanyouthinkandrequiresspecifictherapy[J].ClinKidneyJ,2019,12(4):488493.DOI:10.1093/ckj/sfz103.14.RabboliniDJ,ChunY,LatimerM,etal.DiagnosisandtreatmentofMYH9RDinanAustralasiancohortwiththrombocytopenia[J].Platelets,2018,29(8):793800.DOI:10.1080/09537104.2017.135692015.胡玉、馬靜瑤、劉會青等.兒童MYH9相關(guān)疾病七例臨床及遺傳學(xué)特點分析.中華兒科雜志,2021,59(11):968-97216.PecciA,KlersyC,GreseleP,LeeKJ,DeRoccoD,BozziV,RussoG,HellerPG,LoffredoG,BallmaierM,FabrisF,BeggiatoE,KahrWH,Pujol-MoixN,PlatokoukiH,VanGeetC,NorisP,YerramP,HermansC,GerberB,EconomouM,DeGrootM,ZiegerB,DeCandiaE,FraticelliV,KersseboomR,PiccoliGB,ZimmermannS,FierroT,GlembotskyAC,VianelloF,ZaninettiC,NicchiaE,GüthnerC,BaronciC,SeriM,KnightPJ,BalduiniCL,SavoiaA.MYH9-relateddisease:anovelprognosticmodeltopredicttheclinicalevolutionofthediseasebasedongenotype-phenotypecorrelations.HumMutat.2014a;35:236–47.17.PecciA,MaX,SavoiaA,AdelsteinRS.MYH9:Structure,functionsandroleofnon-musclemyosinIIAinhumandisease.Gene.2018;664:152–167.18.PecciA,BiinoG,FierroT,BozziV,MezzasomaA,NorisP,RamenghiU,LoffredoG,FabrisF,MomiS,MagriniU,PirastuM,SavoiaA,BalduiniC,GreseleP,etal.AlterationofliverenzymesisafeatureoftheMYH9-relateddiseasesyndrome.PLoSOne.2012;7:e35986.19.VerverEJJ,TopsakalV,KunstHPM,HuygenPLM,HellerPG,Pujol-MoixN,SavoiaA,BenazzoM,FierroT,GrolmanW,GreseleP,PecciA.NMMHC-IIAmutationpredictsseverityandprogressionofsensorineuralhearinglossinpatientswithMYH9-relateddisease.EarHear.2016;37:112–20.20.FavierR,DiFeoA,HezardN,FabreM,BedossaP,MartignettiJA.AnewfeatureoftheMYH9-relatedsyndrome:chronictransaminaseelevation.Hepatology.2013;57:1288–9.21.NorisP,BiinoG,PecciA,CivaschiE,SavoiaA,SeriM,MelazziniF,LoffredoG,RussoG,BozziV,NotarangeloLD,GreseleP,HellerPG,Pujol-MoixN,KunishimaS,CattaneoM,BusselJ,DeCandiaE,CagioniC,RamenghiU,BarozziS,FabrisF,BalduiniCL.Plateletdiametersininheritedthrombocytopenias:analysisof376patientswithallknowndisorders.Blood.2014a;124:e4–e10.22.KunishimaS,MatsushitaT,KojimaT,SakoM,KimuraF,JoEK,InoueC,KamiyaT,SaitoH.Immunofluorescenceanalysisofneutrophilnonmusclemyosinheavychain-A(NMMHCA)inMYH9disorders:associationofsubcellularlocalizationwithMYH9mutations.LabInvest.2003;83:115–22.23.SavoiaA,DeRoccoD,PanzaE,BozziV,ScandellariR,LoffredoG,MumfordA,HellerPG,NorisP,DeGrootMR,GianiM,FreddiP,ScognamiglioF,RiondinoS,Pujol-MoixN,FabrisF,SeriM,BalduiniCL,PecciA.Heavychainmyosin9-relateddisease(MYH9-RD):neutrophilinclusionsofmyosin-9asapathognomonicsignofthedisorder.ThrombHaemost.2010;103:826–3224.KitamuraK,YoshidaK,ShiraishiY,ChibaK,TanakaH,FurukawaK,MiyanoS,OgawaS,KunishimaS.NormalneutrophilmyosinIIAlocalizationinanimmunofluorescenceanalysiscanruleoutMYH9disorders.JThrombHaemost.2013;11:2071–3.25.GreinacherA,PecciA,KunishimaS,AlthausK,NurdenP,BalduiniCL,BakchoulT.Diagnosisofinheritedplateletdisordersonabloodsmear:atooltofacilitateworldwidediagnosisofplateletdisorders.JThrombHaemost.2017;15:1511–21.26.LalwaniAK,GoldsteinJA,KelleyMJ,LuxfordW,CasteleinCM,MhatreAN.HumannonsyndromichereditarydeafnessDFNA17isduetoamutationinnonmusclemyosinMYH9.AmJHumGenet.2000;67:1121–8.27.SaposnikB,BinardS,FenneteauO,NurdenA,NurdenP,Hurtaud-RouxMF,SchlegelN.FrenchMYH9networka.Mutationspectrumandgenotype-phenotypecorrelationsinalargeFrenchcohortofMYH9-relateddisorders.MolGenetGenomicMed.2014;2:297–312.28.VerverE,PecciA,DeRoccoD,Ryh?nenS,BarozziS,KunstH,TopsakalV,SavoiaA.R705HmutationofMYH9isassociatedwithMYH9-relateddiseaseandnotonlywithnon-syndromicdeafnessDFNA17.ClinGenet.2015;88:85–9.29.VassalloP,WestburySK,MumfordAD.FLNAvariantsassociatedwithdisordersofplateletnumberorfunction.Platelets.2020;31:1097–100.30.FuttererJ,DalbyA,LoweGC,JohnsonB,SimpsonMA,MotwaniJ,WilliamsM,WatsonSP,MorganNV,etal.MutationinGNEisassociatedwithseverecongenitalthrombocytopenia.Blood.2018;132:1855–8.31.SivapalaratnamS,WestburySK,StephensJC,GreeneD,DownesK,KellyAM,LentaigneC,AstleWJ,HuizingaEG,NurdenP,PapadiaS,PeerlinckK,PenkettCJ,PerryDJ,RoughleyC,SimeoniI,StirrupsK,HartDP,TaitRC,MumfordAD,LaffanMA,FresonK,OuwehandWH,KunishimaS,TurroE,etal.RarevariantsinGP1BBareresponsibleforautosomaldominantmacrothrombocytopenia.Blood.2017;129:520–4.32.PecciA,GreseleP,KlersyC,SavoiaA,NorisP,FierroT,BozziV,MezzasomaAM,MelazziniF,BalduiniCL.EltrombopagforthetreatmentoftheinheritedthrombocytopeniaderivingfromMYH9mutations.Blood.2010;116:5832–7.33.ZaninettiC,GreseleP,BertomoroA,KlersyC,DeCandiaE,VeneriD,BarozziS,FierroT,AlberelliMA,MusellaV,NorisP,FabrisF,BalduiniCL,PecciA.Eltrombopagforthetreatmentofinheritedthrombocytopenias:aphaseIIclinicaltrial.Haematologica.2020;105:820–8.34.ZaninettiC,BarozziS,BozziV,GreseleP,BalduiniCL,PecciA.EltrombopaginpreparationforsurgeryinpatientswithsevereMYH9-relatedthrombocytopenia.AmJHematol.2019;94:E199–E201.35.OrsiniS,NorisP,BuryL,HellerPG,SantoroC,KadirRA,ButtaNC,FalcinelliE,CidAR,FabrisF,FouassierM,MiyazakiK,LozanoML,Zú?igaP,FlaujacC,PoddaGM,BermejoN,FavierR,HenskensY,DeMaistreE,DeCandiaE,MumfordAD,OzdemirGN,EkerI,NurdenP,BayartS,LambertMP,BusselJ,ZiegerB,TosettoA,MelazziniF,GlembotskyAC,PecciA,CattaneoM,SchlegelN,GreseleP,etal.Bleedingriskofsurgeryanditspreventioninpatientswithinheritedplateletdisorders.Haematologica.2017;102:1192–1203.36.BalduiniCL,NorisP,BellettiS,SpediniP,GambaG.Invitroandinvivoeffectsofdesmopressinonplateletfunction.Haematologica.1999;84:891–6.37.PecciA,VerverEJ,SchlegelN,CanziP,BoccioCM,PlatokoukiH,KrauseE,BenazzoM,TopsakalV,GreinacherA.CochlearimplantationissafeandeffectiveinpatientswithMYH9-relateddisease.OrphanetJRareDis.2014b;9:100.38.PecciA,GranataA,FioreCE,BalduiniCL.Renin-angiotensinsystemblockadeiseffectiveinreducingproteinuriaofindividualswithprogressivenephropathycausedbyMYH9mutations(Fechtner-Epsteinsyndrome).NephrolDialTransplant.2008;23:2690–2.39.SekineT,KonnoM,SasakiS,MoritaniS,MiuraT,WongWS,NishioH,NishiguchiT,OhuchiMY,TsuchiyaS,MatsuyamaT,KaneganeH,IdaK,MiuraK,HaritaY,HattoriM,HoritaS,IgarashiT,SaitoH,KunishimaS.PatientswithEpstein-FechtnersyndromesowingtoMYH9R702mutationsdevelopprogressiveproteinuricrenaldisease.KidneyInt.2010;78:207–14.

免疫性血小板減少癥多發(fā)于兒童與育齡女性，發(fā)生原因目前不明確，常認為與自身免疫調(diào)節(jié)異常有關(guān)。劉風(fēng)主任中藥治療ITP特色血小板＞30×10^9/L可以純中藥治療【一般資料】政XX性別：女年齡：16歲【診斷】免疫性血小板減少癥（ITP）【病史】患者于2021年08月發(fā)現(xiàn)血小板減少，血小板最低是11×10^9/L。激素和TPO治療有效【治療經(jīng)過】2021.11.26初診血常規(guī)血紅蛋白HB：145g/L白細胞WBC：9.29×10^9/L血小板PLT：39×10^9/L中藥治療2021.12.24復(fù)診血常規(guī)血小板PLT：25×10^9/L中藥治療配合激素2022.1.15復(fù)診血常規(guī)血小板PLT：100×10^9/L中藥治療激素已停2022.2.19復(fù)診血常規(guī)血小板PLT：267×10^9/L中藥治療2022.3.26復(fù)診血常規(guī)血小板PLT：284×10^9/L中藥治療2022.5.7復(fù)診血小板PLT：336×10^9/L中藥治療結(jié)語：該患者中藥配合激素治療2個月后減停激素，在治療兩個月后血小板就開始回升，治療期間一直按時服用中藥，沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況。希望各位患者都可以早日康復(fù).